PT99593A

PT99593A - Processo de preparacao de uma composicao portadora liquida a base de eter de celulose e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT99593A
Application number: PT99593A
Authority: PT
Inventors: Anders Carlsson; Conny Bogentoft
Original assignee: Kabi Pharmacia Ab
Priority date: 1990-11-22
Filing date: 1991-11-22
Publication date: 1992-10-30
Also published as: WO1992009307A1; DK0558586T3; JPH06505705A; FI103714B1; SE466134B; FI932325A; SE9003712L; NO931852D0; NO931852L; ATE147273T1; DE69124109T2; EP0558586B1; ES2095964T3; JP2694166B2; DE69124109D1; SE9003712D0; CA2095728A1; IE65545B1; EP0558586A1; AU660157B2

Description

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HeL/MR 31659 -2

MEMÓRIA O presente invento refere-se ao processo de preparação de una composição portadora, que é liquida à temperatura ambiente ou abaixo desta, e forma uma camada de elevada viscosidade ou um gel, à temperatura do corpo. O invento também se refere a uma composição farmacêutica, contendo uma substância farmacologica-mente activa, em combinação com a referida composição portadora. As composições mencionadas, podem sér administradas oral ou localmente, à pele, à membrana mucosa, ao olho ou a uma cavidade do corpo.

Para a administração local de uma droga a diferentes regiões do corpo humano, de modo a obter-se um efeito farmacológico local ou sistémico, a droga é combinada .normalmente com um portador se-mi-sólido ou líquido, para optimizar a administração e incorporação da droga. Para muitas vias de administração não parenterais há muitas vezes a necessidade de prolongar a duração da residência da forma de dosagem. Isto pode ser conseguido por utilização de um sistema bioadesivo, em que a forma de dosagem, pelo facto de possuir um polímero bioadesivo, adere à pele ou à mucosa, até o polímero se dissolver ou ser substituído.

Os polímeros que têm propriedades bioadesivas, são por exemplo os derivados de celulose solúveis em água, tal como a carboximetilcelulose de sódio e poli(ácidos acrílicos), que são utilizados em muitas preparações farmacêuticas para melhorar o contacto entre a droga e o corpo. Se estes polímeros forem administrados numa forma líquida, são, não obstante, removidos muito rapidamente. Se é utilizada uma forma de dosagem sólida ou viscosa, para administração local das drogas, haverá, por outro lado, limitações às vias de administração e de utilização na prática clínica.

As drogas oftálmicas administradas topicamente ao olho, têm. habitualmente uma baixa biodisponibilidade. A perda rápida da instilada, através da drenagem pelo aparelho de drenagem, tem uma influência considerável. Esta perda conduz a um curto tempo de 73 320 HeL/MR 31659 3-

contacto entre a droga e a córnea, tornando a droga menos disponível para a absorção no olho. Uma abordagem bem conhecida para melhorar a biodisponibilidade de drogas administradas topicamente é a de prolongar o seu tempo de contacto na córnea. A incorporação melhorada, tem sido conseguida com a utilização de veículos contendo polímeros para aumento de viscosidade, tais como os derivados de celulose, poli(álcool vinílico) e polivinilpirrolidona. Postulou-se gue o aumento de viscosidade resulta numa redução da drenagem da preparação instilada, aumentando deste modo a biodisponibilidade da droga.

As preparações farmacêuticas termogelificáveis estão descritas, por exemplo, nas patentes americanas US 4 478 822, US 4 474 751, 4 474 752 e 4 474 753. As patentes mencionadas, referem um sistema de distribuição de uma droga, gue à temperatura ambiente tem as propriedades de um líquido, mas forma um gel semi-sólido às temperaturas do corpo humano.

As composições a serem administradas, compreendem 10 a 50% em peso de um polímero, gue é um derivado tetra-substituído de certas diaminas, contendo aproximadamente 40 a 80% de poli(oxie-tileno) e aproximadamente 20 a 60% de poli(oxipropileno), como veículo de distribuição da droga. Neste sistema, a temperatura de transição de gel e/ou a rigidez do gel podem ser modificados por ajuste do pH. São conhecidos outros sistemas, em gue a gelificaçâo é induzida por um aumento da quantidade de electrólitos ou por uma mudança de pH.

Verificou-se agora surpreendentemente, que certos éteres de celulose não iónicos, solúveis em água, em combinação com um surfactante carregado e aditivos opcionais em água, têm a propriedade de serem líquidos à temperatura ambiente e de formarem um gel guando aquecidos à temperatura do corpo. O processo é reversível. Estes éteres de celulose também têm mostrado ter excelentes propriedades bioadesivas. Estas características, podem ser utilizadas para a distribuição especializada de drogas. A

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HeL/MR 31659 droga, pode ser introduzida no ou dentro do corpo como uma solução gue gelificará e aderirá aos tecidos do corpo apenas por efeito da elevação da temperatura - não sendo requeridos gradientes de pH ou altos teores em electrólito para a gelificação. A composição portadora do invento é caracterizada por compreender um éter de celulose solúvel em água, não iónico, tendo um ponto de turvação não superior a 40°c, preferencialmente não superior a 35 ec, um surfactante carregado e aditivos opcionais em água. A composição portadora do invento é também caracterizada por compreender uma concentração muito baixa de polímero, ou seja, a concentração combinada do éter de celulose e do surfactante é inferior a 3% em peso, e preferencialmente 0,5-1,5% em peso.

Os éteres de celulose não iónicos da composição do invento, são baseados em celulose gue foi quimicamente modificada, de modo a conseguir-se solubilidade em água, por substituição de vários grupos na estrutura da celulose. Os tipos e números de substi-tuintes devem ser escolhidos de tal modo gue dêem ao éter de celulose uma solubilidade limitada, no gue respeita a aumentos de temperatura. Deste modo, as soluções aquosas dos éteres de celulose, têm uma temperatura particular acima da gual é formado um sistema de duas fases, gue inicialmente causa uma forte dispersão da luz, e assim o sistema tem uma aparência turva - esta temperatura é habitualmente referida como temperatura do ponto de turvação (CP).

As temperaturas do ponto de turvação (CP), são determinadas num espectrofotómetro Mettler FP5 + FP51. A solução amostra (solução aquosa de éter de celulose a 1% em peso, num tubo capilar) é aquecida a uma taxa de 10'C/min. O CP é então determinado graficamente como o ponto de inflexão na curva de registo da ab-sorvância versus tempo.

Para serem líquidos à temperatura ambiente e um gel à tempe-

73 320 HeL/MR ratura do corpo# ou seja, a cerca de 37 "C, os éteres de celulose devem possuir um CP não superior a 35°C. Se for suficiente a formação de uma camada de elevada viscosidade, o ponto de turva-ção pode ser até 40"C. Às propriedades dos éteres de celulose são determinadas pelos tipos de substituintes e também pelo seu número e distribuição ao longo da molécula.

Os derivados da celulose mais apropriados são não iónicos, em que os grupos alquilo e/ou hidroxialquilo estão ligados às unidades anidroglucose, através de ligações éter, ou seja al-quil-hidroxialquilceluloses, em que os grupos alquilo têm de 1 a 4 átomos de carbono.

Os éteres de celulose representativos são a metilcelulose (MC), metil-hidroxietilcelulose (MHEC), metil-hidroxipropilcelu-lose (MHPC), etil-hidroxietilcelulose (EHEC), e hidroxipropilce-lulose (HPC). Todos estes polímeros têm substituintes que são não polares (por exemplo metilo), ou fracamente polares (por exemplo hidroxietilo), que em combinação com a estrutura hidrofílica da celulose, dão origem a um polímero anfifílico.

Um éter de celulose preferido é a EHEC, que tem a fórmula química fC6H702(0H)x(0C2H5)y[0(CH2CH2O)InH]z]n em que n é o grau de polimerização, ϊ é o grau de substituição de etilo (DSet^lo), e (m+z) é a substituição molar (MSE0) de hidroxietilo (óxido de etileno; EO). Os valores médios de y e (m+z) podem variar de 1,2 até 2,5 e de 0,5 a 1,5, respectivamente; os valores reais são dependentes de n e da heterogeneidade da substituição. A substituição da EHEC é assim caracterizada pelos valores DSetiio e mseo: ° Primeiro valor, iguala o número médio de grupos hidroxilo na unidade anidroglucose, que foram substituídos por grupos etilo, enquanto que o último, corresponde ao número médio total de grupos de óxido de etileno, substituídos na unidade

73 320 HeL/MR 31659 anidroglucose. O óxido de etileno (hidroxietilo) pode formar cadeias oligo(óxido de etileno) curtas e deste modo MSE0 £ DSE0. A massa molecular, isto é, o grau de polimerização (n), do éter de celulose parece ser menos importante para a obtenção do efeito de gelificação. Isto pode acontecer porgue todas as soluções empregues são semi-diluí das, isto é, as concentrações do éter de celulose excedem consideravelmente a assim chamada concentração de sobreposição.

Uma EHEC preferida para utilizar numa composição do invento é a EHEC de grau médico (Berol Nobel, Suécia), ou seja, os éteres de etil-hidroxietilcelulose, que possuem um ponto de turvação de 30-35eC, especialmente 32-35eC. Estes éteres de celulose têm normalmente um DSet^^0 de 1,2-2,5 e um MSE0 de O#5”1#5/ aas também podem conter quantidades menores de outros substituintes, tal como metilo ou hidroxipropilo, o grau de polimerização do mencionado éter de celulose pode ser de 200-600, preferencialmente de 500-600. Ά viscosidade da mencionada EHEC é de 30-400 cP numa solução aquosa a 1%, medida de acordo com Brookfi-eld LV, 12 rpm a 20 °C. A EHEC de grau médico é mais hidrofóbica do que os graus de EHEC que estão hoje comercialmente disponíveis.

Os testes mostraram que a EHEC tem propriedades bioadesivas, quer na presença quer na ausência de surfactantes. 0 presente invento refere-se também à utilização de uma solução aquosa de etil-hidroxietilcelulose, tendo um valor DSetiio ãe 1/2-2,5, um valor de MSE0 de 0,5-1,5 e um ponto de turvação de 30-35 "C, como um portador para a administração de uma substância farmacologicamente activa.

Os éteres de celulose são geralmente não tóxicos, e os graus de alta pureza da maior parte dos produtos comerciais estão aprovados como aditivos alimentares e para utilização em cosméticos, assim como em composições farmacêuticas.

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HeL/MR 31659 0 surfactante deve conter um grupo frontal carregado, positivamènte ou negativamente. Exemplos dos primeiros surfactantes são.os compostos de alquilamónio (por exemplo, hexadeciltrimetilamónio, sais tetradecilbetainato e hexadecil-piridina, por exemplo cloreto e brometo). Exemplos dos últimos são os sulfatos de alquilo (dodecilsulfato de sódio), os alquiléter-sulfatos (dodecilmonoetileno-óxido-sulfato de sódio), os sulfonatos de alquilo (dodecilsulfonato de sódio), os fosfa-tos de alquilo (dodecilfosfato de sódio), os fosfonatos de alquilo (dodecilfosfonato de sódio), os sulfonatos de alquilarilo (p-dodecilbenzeno-sulfonato de sódio) e os sais de ácidos gordos saturados ou insaturados (dodecanoato, tetradecanoato, hexadeca-noato, octadecanoato, 9-hexadecenoato, cis-9-octadecenoato de potássio e de sódio). Os exemplos acima mencionados contêm normalmente uma cadeia de hidrocarboneto simples que deve conter entre 10 e 20 átomos de carbono de forma a interagirem de modo suficientemente forte com o polímero. Outros exemplos são os surfactantes à base de aminoácidos e de hidratos de carbono, por exemplo os glutamatos de acilo e os sais de ésteres de acilarginina (éster metílico de N-miristoil-L-argina, hidrocloreto), e glicéridos de puranosilo, respectivamente. É também possível utilizar surfactantes iónicos de cadeia dupla e lípidos com mais de 8 átomos de carbono por cadeia, tais como fosfolípidos (por exemplo fosfatidilgliceróis, fosfati-dilserinas e fosfatidilinositóis), compostos de dialquilamónio, diglicéridos de dipuranosilo (por exemplo diglicérido de digalac-tosilo), e Aerosol OT (bis-(2-etil-hexil)-sulfo-succinato de sódio). A quantidade de surfactante é da mesma ordem de grandeza da concentração crítica da micela numa solução isenta de polímeros. A concentração óptima do surfactante na composição do invento é da ordem de 0,2 - 5 vezes a concentração crítica da micela.

De acordo com outro aspecto do invento o surfactante carregado pode ser uma droga anfifílica, uma droga iónica derivada com uma cadeia hidrocarboneto, saturada ou insaturada, de comprimento

320 HeL/MR suficiente para causar a formação do gel de EHEC com o aumento de temperatura, ou uma droga lipofílica derivada com um grupo iónico. A droga derivada é por definição uma pró-droga. Dependendo da natureza da pró-droga, poderá ser possível controlar o destino do gel após a pró-droga ter sido convertida na sua correspondente droga progenitora. Após a conversão e a libertação da droga progenitora, a parte lipofílica restante da pró-droga pode ser carregada, caso em gue o gel é mantido, ou não carregada, conduzindo à destruição do gel. Por exemplo, se a pró-droga consistir numa cadeia alifática longa, ligada à droga progenitora através de uma ligação éster, o hidrolisado pode consistir na droga e num ácido gordo dissociado, ou na droga e num álcool gordo.

Por este facto, o surfactante carregado, gue é apenas usado para originar um gel, e pode não ser desejável do ponto de vista toxicológico, pode ser pelo menos parcialmente omitido. Outras vantagens com este sistema é gue a libertação da droga pode ser melhor controlada; uma combinação da droga e da pró-droga pode originar um bólus e um efeito prolongado; e a droga pode ser melhor protegida da degradação ao ser adsorvida na EHEC. Este último aspecto pode ser importante, por exemplo em relação aos propéptidos e outras pró-drogas de macromoléculas. A origem da formação do gel é uma forte interacção hidrofó-bica entre o polímero e o surfactante, gue é naturalmente cooperativo, e assim se assemelha à formação normal de micela. Os cachos de surfactantes formados deste modo, podem então actuar como reticulações entre as diferentes cadeias poliméricas, dando origem a uma extensa estrutura tridimensional de gel. A repulsão electrostática entre os diferentes cachos de surfactante, podem conduzir à expansão da cadeia do polímero, o gue pode também contribuir para um aumento da gelificação/viscosidade. Além disso, e mais importante, verificou-se que a atracção hidrofóbica entre as duas espécies era promovida por um aumento da temperatura - um facto experimental surpreendente - explicada como resultado da hidrofobicidade acrescida do polímero por aquecimento. Todo o processo é reversível: ao arrefecer o sistema

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HeL/MR 31659 -9- retoma as suas propriedades originais. É possível controlar a formação do gel, assim como a temperatura à gual a máxima viscosidade e a força do gel ocorrem, por diferentes meios. Isto é realizado por variação da concentração do éter de celulose ou do surfactante. Alternativamente, a força de formação do gel, pode ser alterada por substituição do surfactante por outro, gue se ligue menos ou mais fòrtemente ao polímero. Um surfactante mais anfifílico, o gue se reflecte por ter uma cadeia alguílica mais longa e deste modo uma menor concentração crítica da micela, ligar-se-ía mais fortemente ao polímero e daria origem a um gel mais forte por aguecimento, a uma concentração menor de surfactante, do gue o que seria produzido por um surfactante menos anfifílico. A razão entre o surfactante e o éter de celulose deve ser 1:5 a 1:25 em peso. Geralmente esta razão é de cerca de 1:10. A concentração total do éter de celulose e do surfactante na composição é comparativamente baixa, não devendo exceder 3% em peso e sendo preferivelmente de 0,5 a 1,5% em peso.

Uma vez gue o gel esteja formado, é muito resistente aos efeitos de elevadas concentrações de sal; efectivamente, o sal promove a estabilidade do gel de diferentes modos. Em primeiro lugar, a adsorção de surfactantes na cadeia do polímero é favorecida pela diminuição da repulsão electrostática entre os grupos frontais carregados, causada pela adição de contra-iões; isto leva a uma diminuição da concentração de moléculas do surfactante dispersas isoladamente. Em segundo lugar, um elevado teor em sal conduz a uma solubilidade do polímero reduzida, reflectida em atracções interpoliméricas acrescidas; tudo considerado, a construção da rede tridimensional com as cadeias do polímero e os cachos do surfactante é fortalecido.

Contudo, se está presente sal na solução do polímero durante a preparação, por exemplo em concentrações fisiológicas, são necessárias concentrações mais elevadas de surfactante.

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De acordo com uma concretização específica do invento, a composição portadora, especialmente para administração oral, também compreende um composto de baixa massa molecular, não iónico, numa concentração isotónica eficaz, tal como sacarose, glucose e glicerol. Isto produz um gel isotónico que não sofre retracção num meio fisiológico. A composição portadora pode adicionalmente conter aditivos opcionais conhecidos na arte, para melhorar diferentes aspectos da composição tais como agentes saborizantes, corantes e conservantes. À temperatura ambiente, òu abaixo desta, a composição portadora, por exemplo um sistema EHEC-surfactante em água, é uma solução aquosa, límpida, de baixa viscosidade, sem sabor ou cheiro desagradáveis. 0 teor em água pode ser tão elevado como 99% em peso, o que quer dizer que a composição portadora é fácil de beber, instilar ou pulverizar. 0 portador do invento pode ser usado para administração oral ou local de uma droga ou uma pró-droga à pele, à mucosa, ao olho ou a uma cavidade do corpo, tal como a boca, ouvido, nariz, vagina , recto. o sistema portador líquido tem uma viscosidade que permite a pulverização, destilação, escoamento, bebida ou dispersão da forma de dosagem, na cavidade biológica ou parte do corpo pretendida. Por administração, a composição portadora líquida aderirá ao muco ou à membrana biológica e formará uma camada de elevada viscosidade ou de gel.

Ensaios in vitro. assim como in vivo, mostraram que a composição do invento gelifica no suco gástrico e que este gel é também retido no suco intestinal. Isto implica que na administração oral de uma droga com o portador do invento, for-mar-se-á um gel no tracto gastrintestinal originando uma libertação lenta da substância activa, assim como uma biodisponibilidade melhorada. Para se fòrmar um gel nos

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HeL/MR 31659 -11- intestinos deve ser usado um surfactante catiónico ou um surfactante aniónico, que não seja protonado a baixo pH. Uma droga anti-asma, tal como a teofilina, pode então ser incorporada sem afectar o mecanismo de gelificação. Uma vez que o gel esteja formado, é muito resistente à rotura por sal ou mecânica e o tempo de esvaziamento gástrico será prolongado. A difusão da droga no seio dá massa do gel não é normalmente restringida (excepto para drogas que tenham uma carga oposta à do surfactante) - em vez disso, a fronteira entre a baixa concentração de sal (gel) e a alta concentração de sal (meio fisiológico) serve como barreira de difusão.

As propriedades bio(muco)adesivas inerentes à EHEC, tomam-na adequada como um constituinte em substitutos da saliva. Foram elaboradas avaliações objectivas (medições de fricção), e subjectivas (questionário) de solução de EHEC com e sem surfactante iónico, em pacientes sofrendo de xerostomia* Foi mostrado que as soluções de EHEC aliviam os sintomas de secura da boca, com boas propriedades lubrificantes. Isto é explicado como um resultado da elevada capacidade de retenção de água e da estrutura tipo gel do sistema EHEC.

Estudos de muco-adesão in vitro (medição da força de separação), mostraram que ambas as soluções de EHEC e de EHEC-surfactante iónico, aderem fortemente a um modelo de gel mucoso a 37“C.

Se uma solução para lavagem da boca, contiver um surfactante aniónico adequado, é possível incorporar iões fluoreto (F“) para tratamento anti-cárié. O teor de fluoreto (sob a forma de NaF) pode variar entre 0,05 e 0,2% em peso, sem afectar significativamente o comportamento de gelificação, se for utilizado do-decil-sulfato de sódio (SDS). Após ter sido aquecida na boca, a solução é transformada num gel que se cola à membrana mucosa, numa camada fina. 0 gel pode então proporcionar uma fonte de iões F“ que são lentamente libertados para a saliva. O produto ideal terá uma baixa viscosidade à temperatura am-

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HeL/MR 31659 -12- biente, de modo a poder ser tomado oralmente. À temperatura da boca o produto deve tornar-se viscoso, ligando-se deste modo ao palato e às gengivas. Contudo, não deve gelificar na boca, de modo a ter uma elevada condescendência dos pacientes.

Quando utilizado para tratar condições no olho, nariz ou ouvido, o portador líquido pode ser administrado por qualquer meio convencional de distribuição de formulações em gotas.

Adicionar um surfactante iónico a uma solução de éter de celulose não iónica, melhora o portador do ponto de vista da biodisponibilidade. O surfactante modifica o portador no que respeita ao facto de sofrer uma transformação dependente da temperatura, de uma solução de baixa viscosidade para uma solução de elevada viscosidade, mas mantendo o seu comportamento pseudo-plástico. Isto quer dizer que à temperatura ambiente, a solução é fácil de administrar como gotas para os olhos, uma vez què a solução tem baixa viscosidade e em contacto com o olho (35*C) tomará uma consistência mais parecida com a do gel. O surfactante diminui a tensão superficial da solução do polímero e de acordo com o tamanho das gotas administradas por um conta-gotas. Isto é também uma vantagem, tuna vez que numerosos estudos mostraram que a taxa de drenagem pré-córnea de solução no olho, aumenta linearmente com o volume instilado. Por outras palavras, a redução do volume instilado aumenta a biodisponibilidade da droga ocular. A EHEC apresenta várias vantagens sobre outros polímeros propostos como veículos oculares, em que a viscosidade acrescida é dependente de factores externos, tais como o pH e os electrólitos. 0 ácido tranexâmico, utilizado como agente homostático, pode ser dissolvido numa solução EHEC-surfactante para dar origem a um sistema de uma fase, altamente viscosa. As concentrações típicas do ácido tranexâmico e de EHEC-surfactante são 10 e 1% em peso, respectivamente, o que resulta numa solução isotónica possuindo um pH apropriado de 7. Uma dose em cada cavidade nasal (2 x 100 73 320 HeL/MR 31659

-13- μΐ), corresponderá então a 20 mg de ácido tranexâmico. Após ser aplicada como gota, quer utilizando uma embalagem de dose unitária individual ou uma pipeta, a solução torna-se viscosa o que deste modo prolonga a acção da droga. Pode-se usar o mesmo princípio de misturar o ácido tranexâmico com a solução EHEC-surfactante para qualquer tratamento homostático, por exemplo, úlceras gástricas ou do cólon.

Os polipéptidos é os polissacáridos podem também ser administrados através do veículo termogel de EHEC. A distribuição nasal de insulina pode servir como um exemplo. As formulações de EHEC-surfactante, possuindo concentrações terapêuticas relevantes de insulina, melhoram a absorção de insulina, devido ao acrescido tempo de contacto entre a mucosa e a droga. Isto foi determinado através de medições do nível de glucose no sangue, em ratazanas. Além disso, os perfis de libertação in vitro, confirmam que também as macromoléculas podem ser eficientemente sustidas, quando se usa o sistema termogel baseado na EHEC e no surfactante iónico. O papel do surfactante é, para além de tomar parte na estrutura do gel, o de aumentar a penetração da droga através da membrana mucosa. Outra vantagem deste sistema, é o facto de o gel não sofrer separação de fase, tal como acontece com outros sistemas poliméricos termo-reversíveis. A capacidade do gel de EHEC-surfactante de manter o seu teor em água após ser aplicado, pode facilitar a penetração.

Quando utilizado para administração rectal, uretral ou vaginal, o portador líquido é administrado através de qualquer meio convencional, por exemplo uma seringa.

As propriedades de bioadesão farão com que a droga permaneça em contacto com o tecido por um tempo superior. A administração local pode ser efectuada para servir o propósito de aumentar a absorção sistémica. Um objectivo, podè ser o de evitar o metabolismo de primeira passagem. A libertação da droga pode ser controlada dentro de certos

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HeL/MR 31659 -14 limites, para permitir um nível mais regular de concentração no sangue. Esta, pode tornar possível reduzir o número de administrações e aumentar a aceitação. A composição farmacêutica do invento, que é um líquido à temperatura ambiente e abaixo desta e forma uma camada de elevada viscosidade ou um gel à temperatura do corpo, compreende uma substância farmacologicamente activa em combinação com uma ; composição portadora, tal como descrito atrás.

Qualquer material farmacologicamente activo que seja solúvel em água, pode ser distribuído com o sistema de distribuição de droga deste invento. Preferencialmente, a droga é não carregada. Os sais de uma droga, podem também ser utilizados, mesmo que isto requeira concentrações superiores de surfactante. A este respeito, pode ser mais vantajoso utilizar uma forma não carregada, por exemplo a forma básica de uma amina contendo a droga em vez do seu sal correspondente, desde que a base seja solúvel em água.

Se se incorporar um sal, sem reparar no facto de ser orgânico ou inorgânico, existe um limite superior para a concentração. Elevadas concentrações de sal, durante ò procedimento de mistura, levam à precipitação do portador líquido da droga, o que assim limita a sua aplicabilidade a elevadas cargas de droga. Contudo, o tempo de contacto mais longo e a incorporação da droga melhorada a partir do portador líquido da droga, comparada com uma solução aquosa, significa que pode ser utilizada uma menor concentração de droga. A droga pode também ser insolúvel em água e pode ser suspensa no sistema de distribuição da droga. O polímero e o surfactante, são anfifílicos e são adsorvidos nas partículas sólidas e protegem apenas da sedimentação. 0 presente invento providencia um ainda melhor efeito de estabilização quando são suspensas partículas finamente moídas, uma vez que o sistema portador é uma combinação do polímero com o surfactante iónico.

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De acordo com uma concretização específica da composição farmacêutica, o surfactante carregado pode ser substituído, em parte ou totalmente, por uma droga anfifílica. A preparação do portador líquido da droga é descrita abaixo, e os exemplos apropriados que se seguem são todos efectuados de acordo com este procedimento. 0 componente polimérico do sistema portador líquido, dissolve-se melhor a baixas temperaturas, e deste modo ò polímero é dispersado em água quente, de modo a evitar a formação de aglomerados e, então, é colocado preferencialmente num local fresco, tal como um frigorífico ou um recipiente termostatizado. A mistura deve ser agitada, para facilitar a dissolução do polímero. Todo o procedimento é completado em 2 h, mas normalmente a solução é envelhecida durante a noite num local frio. O segundo componente do portador líquido, o surfactante iónico, é então adicionado em quantidades apropriadas, geralmente numa razão de surfactante para polímero de cerca de 1:10 em peso. A substância da droga e vários aditivos, tais como os conservantes e compostos não iónicos, de baixa massa molecular, são então adicionados numa concentração isotónica eficaz.

As drogas que podem ser administradas com o sistema de distribuição de drogas do presente invento são: substâncias antibacterianas tais como o ácido p-aminosali-cíclico, N-formamidoiltienarnicina, penicilina, tetraciclina, cloranfenicol, neomicina, bacitracina e semelhantes; sulfa-metazina, ácido sulfanílico, sulfafenazolo, sulfasimazina, sulfa-moxolo, sulfamipirina e semelhantes; antibióticos aminoglicósidos tais como gentamicina, canami-cina, amicacina, sisomicina e tobramicina e semelhantes; norfloxacina e semelhantes; anti-histamínicos e descongestionantes tais como pirilamina, maleato de feniramina, zolamina, antazolina e semelhantes; substâncias anti-inflamatórias tais como os corticosterói-des, como cortisona, hidrocortisóna, hidrocortisona-succinato de sódio, hidrocortisona-fosfáto de sódio, prednisolona, me-

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HeL/MR 31659 -16-tilprednisolona, triamcinolona, dexametasona, budesónido; fenil-butazona, ibuprofeno, indometacina e os seus sais, sulindac, alo-purinol, oxifenobutazona e semelhantes; várias hormonas peptídicas tais como a insulina, somatosta-tina e análogos destas drogas, e semelhantes; compostos an-tiparasíticos tais como a ivermectina; compostos antivirais tais como aciclovir e interferão; analgésicos tais como aspirina, ácido salicílico, difluni-sal, morfina e os seus sais, e semelhantes; substâncias antissépticas tais como cloreto de cetilpiridí-nio, cloreto de benzalcónio, cloro-hexidina e semelhantes; substâncias antimicóticas tais como o brometo de cetiltri-metilamónio. e semelhantes; antifúngicos tais como os non.ilfenóis de polioxietileno, sulfonatos de alguilarilo, nitrato de miconazolo, metromidazolo, trimetoprima e semelhantes; antiprotozoários tais como o cloranfenicol, sulfametoxazolo e semelhantes; anestésicos locais tais como . os sais de procaxna, benzocaí-na, lidocaina, bupivacaína, tetracaína, xilocaína, mepivacaína e seus sais e semelhantes; drogas antiasmáticas tais como adrenalina, efedrina, epinefrina, aminofilina, teofilina e semelhantes; desinfectantes do tracto urinário tais como trimetroprim, nitrofurantoína, norfloxacina e semelhantes; anticoagulantes tais como a heparina e os seus sais, tais como a heparina de cálcio e de sódio, a bis-hidroxicumarina e semelhantes; anticonvulsivantes tais como diapazem, feniltoína de sódio e semelhantes; antidiabéticos tais como insulina, tolbutamida, somatos-tatina e os seus análogos, tolazanida, aceto-hexamida, clorpropa-mida e semelhantes; anti-hipertensivos tais como metildopa, hidralazina, clo-nidina, clorotiazida, timolol, propanolol, metroprolol, hidrocloreto de prazosina, furosemida e semelhantes; relaxadores musculares tais como o cloreto de succinilcoli-na, danbroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol, - diazepam e 73 320 HeL/MR 31659 -17

semelhantes; vitaminas tais como a B6, B12 e C e semelhantes; auxiliares de diagnóstico tais como o oleato de sódio e semelhantes (função pancreática) e semelhantes; meios de contraste tais como BaS04, io-hexol e outras substâncias gue contêm iodo e semelhantes (raios X), partículas de óxido de ferro (II, III) e outros materiais ferromagnéticos (visualização de imagens por ressonância magnética).

EXEMPLOS

Os derivados não iónicos de celulose e os surfactantes iónicos, são misturados em água, para originar uma solução relativamente fluida à temperatura ambiente. Os surfactantes podem ser carregados, quer positivamente, quer negativamente. Se um tal sistema, contendo os tipos e as quantidades apropriadas do éter de celulose e co-solutos, é aquecido a 30-42“C, em particular a 37 *C, as suas propriedades reológicas serão drasticamente alteradas, conduzindo a uma formação reversível de um gel rígido e transparente. Os sistemas representativos estão descritos abaixo. Põem-se, também, em evidência que os derivados não iónicos de celulose que têm um ponto de turvação acima de 35'C não formam um gel à temperatura do corpo.

Nos exemplos seguintes, os valores de viscosidade, νη, refe- . rem-se a medições de viscosidade em regime estacionário, com um reómetro Bohlin VOR (Bohlin Reologi, Lund, Suécia), sistema de medição:C 25; elemento de binário;21,6 cm (ou equivalente) à razão de corte indicada. 0 ponto de turvação (CP; temperatura de floculação ou de separação de fase) foi determinado para uma solução a 1% em peso de éter de celulose em água, aquecida a uma taxa de 10°C/min, num espectrofotómetro Mettler FP5+FP51. Nos testes e exemplos seguintes, todas as percentagens se referem a percentagens em peso. MCfW»ir». .itt ΛΛ,ΛΛΠ

73 320

HeL/MR 31659 -18

Os testes nos exemplos seguintes foram realizados com etil-hidroxietilcelulose, EHEC, de diferentes qualidades, isto é: DSetilo mseo CP, ’C , mPas EHEC A 1/7 1,0 34,0 42 EHEC B 1#9 1/3 34,4 89 EHEC Bermocoll® CST 103 Lote 1 1,5 0,7 35,9 40 EHEC Bermocoll® CST 103 Lote 2 1,5 0,7 36,8 46 EHEC Bermocollfè' E230 G 0,8 0,8 63 40

Os valores de viscosidade (Γ| ) foram medidos para soluções aquosas a 1% a uma razão de corte de 7,31 s11 a 20eC;

Exemplo 1

Concentração. % 0,75 0,15 99,1

Composição_

Etil-hidroxietilcelulose (EHEC A) Betaínato de tetradecilo (TDB; cloreto de tetradeciloxicarbonil-N, N, N-trime-tilmetanamínio (Berol Nobel)) Água, desionizada

Viscosidade a diferentes temperaturas

Temperatura2, eC 20 25 30 35 37 40 Ί 1, roPas 130 1100 6600 72000 46000 27000 * ** dT/dt = 2eC/min razão de corte = 0,233 s”·1·

Viscosidade com diferentes concentrações de surfactante. 2,mPas Cone. TDB. %_20 "C_37 aC11 0 25 — 0,10 74 73000 0,12 93 54000 0,15 130 15000 1 tempo de equilíbrio térmico = 8 min 2 relação de corte 0,233 s1^·

73 320 HeL/MR 31659 -19-

Exemplo 2 Composição_ Etil-hidroxietilcelulose (EHEC B) Dodecilsulfato de sódio (SDS) Água, desionizada

Concentração. % 1,0 0,09 98,91

Viscosidade a diferentes temperaturas Temp. QC, 20,1 25,3 30,4 33,3 35,0 36,8 37,5 38,3 39,0 39,8 42,3 42,3 V)**, Pas 0,32 0,47 1,21 2,70 5,56 15,5 39,2 66,0 90,4 114 130 111

* dT/dt = 1'C/min JUJL razao de corte 0,216 s ±

Viscosidade a diferentes concentrações de surfactante. v?*, mPas. Cone. SDS. %_20’C_37°C** 0,09 147 108000 0,12 500 86000 0,14 1290 36000 * ** razão de corte 0,216 s”1 tempo de equilíbrio térmico = 8 min

Exemplo 3 Composição_Concentração. % Etil-hidroxietilcelulose (EHEC B) 1,0 Brometo de cetiltrimetilamónio (CTAB) 0,15-0,22 Água, desionizada 99,85-98,78

Viscosidade a diferentes concentrações de surfactante. yj *, mPas Cone. CTAB. %_20 *C_37 *C** 0,15 194 10500 0,18 500 8200 0,22 296 8200 * ** razão de corte 0,216 s"1 tempo de equilíbrio térmico = 8 min

Concentração. % 0,85 0,05 99,1 73 320

HeL/MR 31659 -20-

Exemplo 4

Composição_

Etil-hidroxietilcelulose (EHEC B) Oleato de sódio Água, desionizada

Viscosidade a diferentes temperaturas

Ternp.1, 'C 20,2 24,3 30,2 31,8 33,3 34,7 36,2 37,4 41,1 44,3 Pas <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 0,4 0,7 1,3 3,0 14,6 71,9 * dT/dt = l°C/min JLJL Í razão de corte - 0,233 s

Exemplos comparativos Exemplo 5

Composição_Concentração. %

Etil-hidroxietilcelulose (Bermocoll® CST 103 Lote 1) 0,85

Oleato de sódio 0,05 Água, desionizada 99,1

Viscosidade a diferentes temperaturas

Temp.1,1C 19,9 24,3 30,3 32,3 34,2 36,1 37,8 39>3 42,4 44,4 T 2, Pas <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 0,4 0,5 0,8 2,0 14,1 0,85 0,05 99,1 1 dT/dT = 1° C/min 2 JL£ razao de corte 0,233 s ·1·

Exemplo 6

Composição_:_Concentração. %

Etil-hidroxietilcelulose (Bermocoll® E230 G)

Oleato de sódio Água, desionizada

73 320

HeL/MR 3X659 Viscosidade a diferentes temperaturas

Temp. *,0 C 20,1 24,3 30,2 31,9 33,4 34,9 36,2 37,7 41,5 44,3 η**, Pas 0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3 <0,3

* Dt/DT = 1°C/MIN ** razão de corte = 0,233 S”·*·

Estes exemplos mostram gue as composições baseadas nas etil-hidroxietilceluloses, com um CP superior a 35eC, não formam um gel à temperatura do corpo.

Quando as EHEC Bermocoli^ CST 103, Lotes 1 e 2, respectiva-mente, foram combinadas com SDS e água, tal como descrito no Exemplo 2, não ocorreu gelificação após aquecimento, tal como confirmado por inspecção ocular.

Teste de formação de oel em suco gástrico in vitro

Foi testada a capacidade de formação de gel in vitro. em suco gástrico simulado, para uma composição de acordo com o invento, uma solução de 0,85% de EHEC B + 2,6% de glicerol + 0,087% de SDS em água. A solução de suco gástrico é preparada de acordo com o prescrito em USP XXII: pepsina (3,2 g), dissolvida em ácido clorídrico (7,0 ml), e cloreto de sódio (2,0 g) são misturados e dissolvidos em 1000 ml de água. Transferem-se 25 ml da solução para um recipiente imerso num banho termostatizado (37*C). Adicionam-se lentamente 5 ml da solução/dispersão de polímero a ser testada à solução de suco gástrico, sem agitar, e o sistema é então examinado visualmente. É formado um gel e não há variação apreciável de tamanho após 1 h. O gel tem uma aparência um tanto leitosa devido à elevada força iónica do suco gástrico, o gue conduz uma separação parcial de fase na superfície da massa de gel. 0 arrefecimento até à temperatura ambiente leva à mistura completa e ao desaparecimento do gel. 73320 j*

HeL/MR 31659 jjf

Teste de manutenção do ael em suco intestinal in vitro**

Um suco intestinal simulado foi preparado de acordo com USP XXII como se segue: dissolve-se KH2P04 (6,8 g) em água desio-nizada (250 ml). São então adicionados e misturados NaOH 0,2 M (190 ml) e água desionizada (400 ml). A esta solução é adicionada pancreatina (10,0 g) e o pH é ajustado a 7,5 ± 0,1 com NaOH 0,2 Μ. O volume final (1000 ml) é acertado com água. 0 gel formado no sistema de suco gástrico anterior, após 2 h, foi transferido para o suco intestinal, aquecido a 37 *C. O gel foi mantido no novo meio durante pelo menos 22 h. O volume da massa de gel foi reduzido apenas em cerca de 50%.

Composições farmacêuticas

Um éter de celulose não iónico (EHEC) e surfactantes ióni-cos, são misturados em água, para dar origem a uma solução relativamente fluida à temperatura ambiente. Um componente biologicamente activo, ou seja farmacologicamente, por exemplo uma droga, que pode ser hidrofilico (carregado ou não carregado), hi-drofóbico ou anfifílico, é adicionado à mistura. Alternativamente, o surfactante pode ser substituído pela droga se esta for de carácter fortemente anfifílico. Se um tal sistema, contendo os tipos e as quantidades apropriadas de EHEC e co-solutos, é aquecido a 30-42"C, em particular a 37 °C, as suas propriedades reológicas são drasticamente alteradas, levando à formação (reversível) de um gel rígido e transparente. O polímero de EHEC sem o surfactante é também um excelente exçipiente em formulações farmacêuticas, devido às suas propriedades espessantes, estabilizadoras de emulsão assim como às adesivas.

Concentração. % 1,0 0,087 0,080 98,8

Composição oral Composição anti-asmática EHEC de grau médico Dodecilsulfato de sódio Teofilina Água, desionizada 73 320 HeL/MR 31659 -23-

Concentração. % 0,50 0,174 0,05 99,3

Composicão bucal I Composição anticárie EHEC de grau médico Dodecilsulfato de sódio Fluoreto de sódio Água, purificada A concentração de NaF pode variar de 0,05 a 0,5%. A concentração de SDS é, no máximo, 0,35% (para 0,75% de EHEC). Um aumento do teor em SDS diminui a capacidade dos dentes para absorverem F” e, por isso, é desejável um baixo teor em SDS. Comparando com as pastas de dentes o teor em SDS requerido nestes sistemas de EHEC é muito pequeno (normalmente o teor em SDS varia entre 0,5 a 2%).

Composição bucal II

Lavaaem anti-fúnaica para a boca_Concentração. % EHEC de grau médico 0,85

Hidroxipropil-0-ciclodextrina (Aldrich) 5,0

Hidrocortisona 0,6 Água, purificada 93,6 A composição é uma solução límpida, de baixa viscosidade, com uma elevada carga de droga que é fácil de aplicar. A hidrocortisona é normalmente administrada como um unguento ou um creme, formas de aplicação que são difíceis de aplicar na boca e que também são desagradáveis de utilizar. A vantagem mais importante desta formulação é que esta adere à membrana mucosa, tem uma maior capacidade de retenção de água e alivia deste modo a xerostomia que é a causa usual de crescimento de fungos.

Concentração. % 0,75 0,087 0,1 99,1

Composição dérmica I Composição analgésica EHEC de grau médico Dodecilsulfato de sódio Ácido salicílico Água, purificada -24- 73 320

HeL/MR 31659

Concentração. % 1/0 0,4 98,6

Composicão dérmica II Composição anti-séptica EHEC de grau médico Cloreto de benzalcónio Água, purificada

Composição dérmica III

Composição antimicótica_ Concentração. % EHEC de grau médico 0,75

Cloreto de cetilpirídinio 0,1 Água, purificada 99,15

Composição ocular

Foram preparadas três soluções diferentes a partir dos seguintes substitiiintes: EHEC de grau médico, betaínato de te-tradecilo (TDB), hidrogeno-maleato de timolol (TM; Sigma) e água purificada.

Composição antialaucoma f%) Sistema EHEC TDB TM Áaua 0,34% TM (aq.) - 0,34 99,66 O H H 0,475 0,34 98,185 2 2,0 0,930 0,34 96,73 Composição nasal I Composição desconoestionante nasal Concentração. % EHEC de grau médico O H * H Brometo de cetiltrimetilamónio 0,109 Oximetazolina-HCl 0,018 Água, purifiçada 98,9 Composição nasal II Composição hemostática Concentração J—i EHEC de grau medicinal 1,0

Dodecilsulfato de sódio 0,087 Ácido tranexâmico 10,0 Água, purificada 89,9 -25-

HeL/MR 31659

Composicão nasal III

Composição antidiabética_nl

Solução aquosa a 1% de EHEC com 0,087% de dodecilsulfato de sódio 800

Insulina (Actrapicf^ Humana) 100 . Água purificada 100

Composição Rectal I

Composição anti-inflamatória_Concentração. % EHEC de grau médico 1,0. SDS 0,087

Prednisolona 0,1 Água 98,8

Composição Rectal II

Composição anti-inflamatória_Concentração. % EHEC de grau médico 1,0 SDS 0,087

Budesonido 0,01 Água 98,9

Surpreendentemente, as drogas insolúveis em água (budesóni-do) e muito ligeiramente solúveis (prednisolona), podem ser incorporadas com sucesso no sistema portador, após aquecimento da suspensão a 37*C, sem afectarem o efeito de termogelificação tal como foi julgado a partir de ínspecção visual. Além disso, e mais importante, as suspensões são estáveis durante longos períodos de armazenamento; por exemplo, a composição rectal II (budesonido) foi armazènada durante 8 meses à temperatura ambiente sem serem observados quaisquer sedimentos no fundo do tubo de ensaio.

Teste de libertação in vitro Teste da composicão ocular

De modo a pôr em evidência a capacidade de se manter a libertação in vitro do maleato de timolol a partir do sistema EHEC formadora de gel surfactante carregado, a composição ocular, anteriormente descrita, foi estudada num aparelho de pás USP (Dissolutest, Prolabo) ligada a um espectrofotómetro (Lambda 2, -26- 73 320

HeL/MR 31659

Perkin-Elmer)

Amostras das três soluções oculares foram deitadas em copos de plexiglass com um calibre cilíndrico de 4,0 ml (superfície, de difusão 21,24 cm2). Os copos foram cobertos com um pano de embebimento de nylon (tamanho mesh 80 DIN) de modo a manter as amostras de gel no lugar durante o teste. Os copos cheios com a solução amostra foram incubados a 40°c durante 15 minutos, imediatamente antes do teste. Isto induziu a formação do gel nos sistemas 1 e 2. O teste iniciou-se guando os copos foram imersos no meio, no aparelho, e as pás começaram a rodar. A libertação do maleato de timolil foi detectada espectrofo-tometricamente. Foram utilizados os seguintes parâmetros no teste:

Volume de amostra Meio 4;0 g (copos cheios)

500 ml de NaCl (ag.) 8,15 mmolar, isotó-nico com 0,34% de TH

Temperatura Velocidade das pás Comprimento de onda Corr. da base Referência do espect. Velocidade da bomba 37.0 ± 0,3 *C 20 rpm 295.0 nm, lâmpada de UV antes de cada ciclo de medição meio puro 99 (velocidade máxima da bomba peristál-tiça Ismatech IPN-16, Labinette)

Os resultados do teste, gue estão registados na Fig. 1, revelam claramente a diferença na taxa de libertação do timolol a partir da solução aguosa de referência a 0,34% e dos dois sistemas gelifiçados EHEC-surfactante iónico.

Teste da composição nasal III

De modo a pôr em evidência o perfil de libertação in vitro de insulina, a partir do sistema portador do invento, foi utilizado o seguinte modelo de difusão.

Ao compartimento dador de um aparelho de difusão, compreendendo um compartimento dador, um compartimento receptor, uma 73 320 HeL/MR 31659 -27-

membrana e um local para amostragem, termostatizado a 37eC, foi adicionado 1 ml da composição. A amostragem do compartimento receptor foi efectuada após 3, 5, 10, 15, 30, 60, 120 e 180 min. O teor em insulina foi analisado de acordo com o método de Folin--Lowry.

Os resultados do teste com Carbopol® 934P, polímero de poli(ácido acrílico) reticulado, são dados na Fig. 2.

Testes in vivo

Libertação da insulina em ratazanas A eficiência de uma composição portadora do invento, foi testada por administração nasal de insulina, a ratazanas anestesiadas, em que a artéria carótida tinha sido cateterizada e tinham inseridos tubos na traqueia, e por subsequente medição do nível de glucose no sangue.

A composição nasal III, tal como descrito atrás, assim como o sistema de referência com base em Carbopol® 934P a 5% em água, foram administrados, através da narina, por um catéter de polie-tileno e uma pipeta automática, numa dose de 1 IU insulina/kg. o Carbopol, um polímero de poli(ácido acrílico) reticulado, é um polímero de aumento de viscosidade, com propriedades bioadesivas, que é habitualmente utilizado como portador em sistemas de distribuição de drogas. O teor em insulina na composição do invento e na solução de referência era dé 10 IU/mlV

Foram recolhidas amostras de sangue após 3, 5, 10, 15, 30, 60, 120, 180 e 240 minutos e os níveis de glucose foram determinados enzimaticamente num Beckman DRISTAT.

Os resultados estão apresentados na Fig. 3 O teste in vitro. assim como o teste in vivo, mostram ambos que o sistema EHEC-SDS é equivalente ao sistema Carbopol, no que respeita à libertação e administração da insulina. 73 320

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Efeito na xerostomia no Homero A xerostomia, secura da boca, implica uma diminuição da secreção de saliva, o que pode causar um enfraquecimento das propriedades de protecção da barreira mucosa* Ά xerostomia pode ter muitas causas. Para aliviar alguns dos problemas relacionados com a xerostomia, alguns pacientes usam substituintes da saliva contendo polímeros bioadesivos, por exemplo a carboximetilcelulose de sódio e a mucina.

Foi desenvolvida uma nova técnica para a avaliação da secura da mucosa oral. Um instrumento com uma sonda mede a fricção de escorregamento da mucosa e as propriedades de lubrificação de diferentes formulações bioadesivas (V. Henricson, A. Svensson, H. Olsson, T* Axell: Evaluation of a new device measuring oral mucosa surface friction, 1990, Scand. J. Dental Res. 98, 529-536).

As propriedades lubrificantes dos substituintes da saliva, baseados em mucina, carboximetilcelulose de sódio e EHEC e de água, foram avaliadas por utilização desta técnica.

Para o estudo foram seleccionados seis pacientes com xerostomia (idade média de 73 anos). Todos sofriam de xerostomia e a sua condição estava relacionada com doenças nas glândulas salivares. Três sofriam de sindroma de sjdfgren, documentado, preenchendo o critério de Copenhaga, e os outros três apresentaram sialoadenite não específica por biópsia. Todos os seis pacientes apresentavam uma quantidade de fluxo misto salivar abaixo de 1,5 ml/15 min, em repouso. Nenhum dos pacientes tinha quaisquer lesões da mucosa visíveis clinicamente. Nenhum dos pacientes usava drogas regularmente ou fumava tabaco.

Foi pedido aos pacientes que não comessem ou bebessem durante a última hora antes do início da experiência. Antes da lavagem, foi registado com a sonda um valor da fricção basal da mucosa dos lábios. Depois disso, os pacientes lavaram a boca durante um minuto com 15 ml da solução de teste. 0 valor da fricção dos lábios foi então medido com a sonda aproximadamente

73 320

HeL/MR 31659 -29- todos os cinco minutos até que o valor basal fosse restabelecido. O efeito foi definido como o tempo em minutos que decorreu entre o fim da lavagem até ao valor basal ser registado.

Resultados

Substituto da saliva_Valor médio. min

Saliva Orthana® * Carboximetilcelulose de sódio a 1% EHEC a 1% EHEC a 0,79% + CTAB a 0,10% EHEC a 0,75% + SDS a 0,115% Água pura 11 16 15 19 11 6 * Substituto da saliva contendo 3,5.% de mucina, de A/S Orthana KemisJc Fabrik, Kastrup, DK.

Todos os substitutos da saliva apresentaram quase o mesmo efeito de lubrificação.na fricção da mucosa oral. Este efeito durou cerca de duas vezes o da água. Isto significa que as composições de EHEC nestes estudos, têm propriedades lubrificantes e bioadesivas que são iguais às dos bem conhecidos polímeros bioadesivos de mucina e carboximetilcelulose de sódio.

Estudos de muco-adesão in vitro

As propriedades muco-adesivas das diferentes composições portadoras, foram investigadas por comparação com as forças de separação de pico médio, registadas quando as amostras foram separadas de um gel mucoso modelo (1. W. Kellaway em Bioadhesion and Future Trends, Η. E. Junginger e R. Gurny, Eds., Wissens-chaftliche Verlags GmbH, Estugarda, 1990).

Os testes foram realizados com as seguintes qualidades de EHEC: CP, *C MSE0 DSetilo EHEC C 37,0 0,9 1,4 EHEC D 32,0 1,1 1,7

73 320

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Medição da muco-adesão O ensaio de muco-adesão foi realizado como seguidamente se descreve. 0 gel mucoso foi mantido numa sonda em vácuo. Uma célula inferior continha a composição de teste e foi selada para evitar que a câmara de baixo fosse evacuada. A célula foi colocada num prato de uma balança e foi tarada. A sonda foi baixada na composição, com uma velocidade constante (3,27 mm/min) com uma carga específica (10 g), e a formulação foi então separada do gel mucoso (3,27 mm/min). Isto foi repetido cinco vezes para cada amostra do muco e da composição. A saída de dados foi armazenada num computador, para análise subsequente. Para facilitar os ensaios às temperaturas especificadas, a balança foi isolada e aquecida com um elemento eléctrico, equipado com um reóstato.

Modelo de gel mucoso

Hidrataram-se 0,2 g de mucina gástrica porcina purificada (BDH) com tampão pH 7,4 (0,8 ml). Mesta concentração, as propriedades visco-elásticas do gel aproximaram-se às do muco gástrico porcino purificado. Foram feitos lotes de base de modo que cada composição foi testada com o muco do mesmo lote. Amostras de 0,1 g do gel mucoso foram pesados para uma membrana de ultra-filtração (22 mm de diâmetro) e levadas até à temperatura experimental na balança. As amostras foram colocadas na sonda, mantidas por vácuo e espalhadas dè modo a originar uma superfície uniforme.

Formulações de teste

As composições de teste de acordo com o atrás mencionado, foram arrefecidas (<8*C) e os frascos com as amostras foram vigorosamente agitados e levados até á temperatura ambiente antes de usar. Para cada teste foram cuidadosamente pipetados 400 μΐ da composição, de modo a evitar o. aprisionamento de ar, para uma membrana de ultra-centrifugação na célula, e mantidos em posição por vácuo. A célula foi então levada até à temperatura experimental na balança. A natureza das composições permitiu-lhe fluir e cobrir a membrana com uma fina camada regular. 73 320

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Composições 1. Carboximetilcelulose de sódio a 1,25% 2. EHEC C a 1,25% 3. EHEC C a 1,25% + SDS a 0,115% 4. EHEC D a 1,25% 5. EHEC D a 1,25% + SDS a 0,115%

(Cekol® MVG; Billerud, Suécia)

Resultados

Os resultados estão sumarizados na tabela seguinte, apresentando as forças de separação de pico médio (± desvio padrão) requerido para separar as composições 1-5 do gel mucoso a 37 eC.

Comnosicão 1 2 3 4 5 Ensaio 1 8,06±0,74 9,30±1,54 9,78±2,00 7,72±0,59 10,45±1,52 Ensaio 2 8,82±0,46 8,61±1,74 8,24±0,32 7,77±0,65 9,43±0,59

Conclusões

Todas as composições de teste eram muco-adesivas, contudo a análise estatística das forças de separação de pico médio, determinou que existiram diferenças significativas entre as composições. O teste de comparação múltipla de Duncans indicou que a composição 5 requer uma força significativamente maior para a separação do que a composição 4. Adicionalmente o desempenho da composição 5 parece ser superior, às de 1, 2 e 3 embora não existissem diferenças provadas estatisticamente.

Estes estudos mostram que a EHEC e o sistema portador do invento, são bio(muco)-adesivos. Pode-se também.concluir que a adição de um surfactante carregado melhora as propriedades bioadesivas do éter de celulose.

Claims

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REIVINDICACÔBS 1 - Processo de preparação de uma composição portadora que é líquida à temperatura ambiente ou a uma temperatura inferior a esta e forma uma camada de elevada viscosidade ou um gel à temperatura ambiente, caracterizado por se misturar um éter de celulose não iónico, solúvel em água, tendo um ponto de turvaçâo não superior a 40*0, com um surfactante carregado e aditivos opcionais em água.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o éter de celulose não iónico, solúvel em água ter um ponto de turvaçâo não superior a 35 *C.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a concentração do éter de celulose e do surfactante ser de até 3% em peso, preferencialmente de 0,5-1,5% em peso.
4 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-3, caracterizado por o éter de celulose não iónico ser uma alquil--hidroxialquilcélulose, cujos grupos alquilo têm de 1 a 4 átomos de carbono.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-4, caracterizado por o éter de celulose não iónico ser etil--hidroxietilcelulose, com um valor de de 1,2-2,5, um valor MSjjq de 0,5-1,5 e um ponto de turvaçâo de 30-35eC. 6 Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-5, caracterizado por o surfactante carregado ter um grupo frontal carregado positivamente ou negativamente e uma cadeia de hidro-carboneto de 10 a 20 átomos de carbono, preferencialmente 12 a 18 átomos de carbono.
7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1-6, caracterizado por pelo menos uma parte do surfactante carregado ser uma pró-droga. -33 73 320 HeL/MR 31659 δ - Processo de preparação de uma composição farmacêutica gue é líquida à temperatura ambiente e a uma temperatura inferior a esta e gue forma uma camada de elevada viscosidade ou um gel à temperatura do corpo, caracterizado por se combinar uma substância farmacologicamente activa com uma composição portadora preparada de acordo com qualquer das reivindicações 1-7.
9 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica que é líquida à temperatura ambiente e a uma temperatura inferior a esta e que forma uma camada de elevada viscosidade ou um gel à temperatura do corpo, caracterizado por se combinar um éter de celulose não iónico, solúvel em água, tendo um ponto de turvação não superior a 40°C, com uma droga anfifílica e aditivos opcionais em á$ua. Lisboa,
22. MN. 1991 Por KABI PHARMACIA AB —O AGENTE 0FICIAL=