ITMI941668A1 - Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose - Google Patents

Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose Download PDF

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ITMI941668A1
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Description

Domanda di brevetto per Invenzione Industriale dal titolo:
"Composizioni ad elevata bioadesività e mucoadesività utili per il trattamento di epiteli e mucose" .
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composizioni acquose contenenti miscele di polimeri sintetici e di biopolimeri, utili nel trattamento di stati di secchezza della cute e dei tessuti mucosali e nella veicolazione di principi attivi.
STATO DELLA TECNICA
Condizioni di secchezza o disidratazione della cute e dei tessuti mucosali sono molto frequenti e possono dipendere da condizioni ambientali, cause virali o batteriche, od anche sussistere come corollario di patologie primarie eziologicamente differenti. Se riferite alle mucose, tali condizioni vengono più frequentemente descritte come secchezza dell'orifizio buccale (es. stomatofaringite secca della sindrome di Sjbgren), della mucosa vaginale, della mucosa nasale e della mucosa intestinale, fino alla condizione di secchezza dell'occhio (es. cheratite sicca). Va notato che la condizione di secchezza e/o disidratazione della pelle rappresenta non solo un inconveniente estetico, ma soprattutto costituisce un'alterazione della funzione fisiologica di barriera protettiva e difensiva della cute. Inoltre, tale condizione di secchezza rappresenta, oltre che una condizione per sè di danno tissutale con manifestazione di vere e proprie lesioni nei casi più gravi, anche un ostacolo all'eventuale assorbimento di prodotti e/o farmaci la cui somministrazione si renda necessaria per la terapia di patologie che si esplicano a carico di questi tessuti.
I metodi maggiormente utilizzati nel tentativo di ristabilire adeguate condizioni di idratazione o di prevenire l'ulteriore disidratazione dei tessuti consistono nell'applicazione di creme, lozioni o gel capaci di supplementare il contenuto in acqua dei tessuti attraverso l'applicazione di composti altamente idrofili oppure nella formazione di una barriera impermeabile idrofobica sul tessuto da trattare.
Nel primo caso è ampiamente noto l'utilizzo di piccole molecole idrofiliche sintetiche con capacità umettanti, come ad esempio la glicerina eventualmente miscelata all'acqua. A tale scopo è anche noto che macromolecole fisiologicamente presenti nei tessuti quali mucopolisaccaridi, tra cui l'acido ialuronico, il dermatansolfato ed il condroitinsolfato, proteine quali il collagene, l'elastina e le proteine placentari, sono utilizzabili avendo elevate capacità idratanti ed umettanti.
Relativamente invece all'assorbimento percutaneo di principi attivi, va ricordato che la risposta biologica ad un principio attivo è spesso influenzata da fattori indipendenti dalla quantità somministrata dello stesso. In particolare ciò vale per le somministrazioni topiche mirate all'effetto "in situ", ma anche per le somministrazioni orali mirate all'assorbimento per via generale, situazioni in cui si presenta spesso un assorbimento incompleto o comunque variabile. E' noto infatti che la biodisponibilità di principi attivi può essere limitata dal tempo di residenza e di contatto con la superficie deputata all'assorbimento, come ad esempio il tratto gastro-intestinale per le preparazioni orali.
Numerose ricerche sono state pertanto mirate negli ultimi anni allo sviluppo di basi bioadesive e/o mucoadesive capaci di legarsi sia allo strato corneo della cute che al film che riveste le mucose, in particolare quella nasale delle vie respiratorie superiori, la buccale, la rettale, la vaginale e l'oftalmica. Il termine "bioadesione" è stato tradizionalmente utilizzato per descrivere quei fenomeni di aggregazione che si verificano tra materiali biologici e non-biologici piuttosto che interazioni tra materiali ugualmente di derivazione biologica. Quando il substrato è una membrana mucosa rivestita di muco, è invece necessario introdurre il concetto di mucoadesione, che indica che lo strato mucoso stesso può agire come substrato alla sostanza adesiva, in grado di entrare in intimo contatto con esso attraverso un tipico fenomeno "interfacciale" che comporta la compenetrazione delle due fasi.
L' "efficacia" della base bioadesiva è pertanto influenzata da specifici parametri fisici e termodinamici che determinano la forza di coesione ed in particolare:
i) dal peso molecolare dell* "adesivo" {per esempio le proprietà adesive del polietilenglicole sembrano aumentare in relazione al proprio peso molecolare, fino al valore ottimale di 4.000.000);
ii) dalla mobilità molecolare che favorisce la diffusione e da sufficientemente elevata viscosità;
iii) dalla capacità di rigonfiare e formare gel mediante una cooperazione osmotica con il substrato;
iv) dalla presenza di gruppi funzionali capaci di formare ponti idrogeno, quali gruppi carbossilici, idrossilici, amidici e solfato.
Va sottolineato comunque che le singole condizioni di per sé, sebbene siano spesso ben correiabili alle caratteristiche bioadesive, rappresentano una condizione necessaria ma non sufficiente per un adeguato comportamento bioadesivo.
Tra le sostanze in grado di avere un comportamento chimico-fisico predisponente per una buona capacità bioadesiva e/o mucoadesiva vanno ricordati, oltre ai polisaccaridi di derivazione biologica da tessuti di mammiferi già menzionati (acido ialuronico, dermatansolfato e condroitinsolfato), anche i polisaccaridi di origine vegetale, per lo più da alghe, quali l'acido alginico, il gellano ed altri mucopolisaccaridi correlati.
Altri polisaccaridi possono ancora essere la cellulosa ed i suoi derivati (alchil e carbossialchil) , chi tosano e chitina.
Oltre a questi vanno comunque ricordati polimeri sintetici rappresentati dalle famiglie dei polietilenglicoli , del polivinilpirrolidone, dell' alcol polivinilico e del Carbopol. Tra questi , particolare menzione va fatta al Carbopol Ex-55 © , denominato Policarbofil, polimero ad alto potere idrofilico e caratterizzato da elevate capacità bioadesive.
Il comportamento bioadesivo di determinati composti può essere studiato con specifici metodi in vitro, in vivo ed ex vivo che ne permettono una misurazione sia qualitativa che quantitativa (Junginger H. E. , 1991. Pharm. Ind. 53.11 : IO56-IO65) .
Infatti con tali metodi si è determinato che il polimero denominato Policarbofil , prima menzionato , ha eccellenti proprietà mucoadesive e forza adesiva, proprietà che, misurate come % rispetto alla capacità della pectina posta uguale al 100#, sono state valutate superiori a 200; il sodio alginato è stato stimato avere soddisfacenti proprietà mucoadesive e forza adesiva, essendo intorno a 126; per l ' alcol polivinilico è invece stata trovata una forza mucoadesiva pari a 94.8 (Junginger H.E. , 1991. rif . cit. ) .
Studi mirati alla valutazione della capacità di polimeri mucoadesivi di veicolare e rilasciare in forma controllata farmaci hanno evidenziato che delle soluzioni contenenti Carbopol 934 ® rallentano il transito ileocecale (D. Harris et al . , 1990, J. of Controlled Release, 12, 55*65) , mentre il Policarbofil aumenta l ' assorbimento intestinale di farmaci di natura peptidergica (Lehr C.M. et al. , J . Pharm . Pharmacol . , 1992, 44 : 402 - 407) , l' alcol polivinilico aumenta la biodisponibilità topica del miconazolo (M.F.Saettone et al. , J. of Controlled Release, 1991 , 16 , 197*202 ) e lo ialuronato di sodio aumenta significativamente la biodisponibilità di pilocarpina (M.F.Saettone Int.J.of Pharmaceutics, 1991 , 72, 131*139) · SOMMARIO
La Richiedente ha ora trovato delle composizioni acquose contenenti miscele di polimeri sintetici e di biopolimeri in diversi rapporti percentuali tra di loro ; dette miscele presentano inaspettatamente proprietà bioadesive che risultano superiori a polimeri noti per esprimere tali caratteristiche in modo ottimale, quale il Policarbofil .
Tali miscele sono essenzialmente costituite da polimeri sintetici , quali il Policarbofil e l ' alcol polivinilico , associati a biopolimeri , quali acido ialuronico, acido alginico o dermatansolfato come tali o in forma di sali in diversa proporzione tra di loro.
Tali composizioni possiedono caratteristiche chimico- fisiche peculiari relativamente al loro comportamento viscoso , caratteristiche che le differenziano sostanzialmente da composizioni acquose contenenti solo polimeri sintetici bioadesivi , rendendo l ' uso di tali composizioni più vantaggioso rispetto all' applicazione topica.
Tali vantaggi sono riconducibili alle caratteristiche bioadesive, ma soprattutto alle caratteristiche viscoelastiche ed alle capacità filmogene di tali composizioni.
Costituisce ulteriore oggetto della presente invenzione l 'utilizzo di tali composizioni come mezzo idoneo a reidratare la cute o le mucose, come pure per la veicolazione di principi attivi a seguito di una applicazione topica sui tessuti citati . Ulteriore oggetto della presente invenzione sono, come composti nuovi, i sali di zinco di dermatansolfato e di acido ialuronico, il sale di tetrabutilammonio di dermatansolfato, ed i sali misti di questi stessi acidi con biotina ed etilendiammina, o con acido traumatico ed etilendiammina.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL' INVENZIONE
Le caratteristiche ed i vantaggi delle composizioni secondo la presente invenzione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
I polimeri sintetici utilizzati per le composizioni secondo la presente invenzione sono scelti nel gruppo costituito da polietilenglicoli, polivinilpirrolidone, alcol polivinilico e suoi derivati, Carbopol e suoi derivati ; preferibilmente sono l ' alcol polivinilico ed il Policarbofil .
L' alcol polivinilico è un polimero caratterizzato dalla formula { -CH2_CH0H-)n , preparato a partire dal polivinilacetato per sostituzione del gruppo acetato con il gruppo idrossilico. Il polimero disponibile commercialmente è caratterizzato da un diverso grado di acetilazione, caratteristica che ne determina le diverse proprietà chimico-fisiche. A seconda del grado di polimerizzazione può essere solubile in soluzioni acquose, dove dà soluzioni di tipo colloidale, o in miscele di acqua ed alcool. Questo polimero è ampiamente usato nell'industria della plastica e tessile, dove viene impiegato come surfattante non ionico. Molto esteso è anche l'uso farmaceutico, dove viene impiegato in campo oftalmico in soluzioni utili di per sè, come lacrime artificiali o anche come veicolo di farmaci di uso oftalmico. Analogo impiego ne viene fatto anche nel settore dermatologico e dermocosmetico (Martindale, Extra Pharmacopeia, 29 Ed. , Pharmaceutical Press, 1989) .
L'altro polimero sintetico preferenzialmente usato è il Policarbofil, copolimero di glicole divinilico (3,4-diidrossi-1,5-esadiene) ed acido acrilico. La caratteristica principale di questo polimero è quella di assorbire acqua; è infatti proprio sulla base di questa sua proprietà chimico-fisica che viene usato come catartico sotto forma di sale di calcio (Martindale, Extra Pharmacopeia, 29 Ed., Pharmaceutical Press, 1989)- E' comunque noto un uso di tale polimero come agente idratante ed umettante (domanda di brevetto europeo no. 0429 156 Al) e come veicolo bioadesivo per il rilascio controllato di principi attivi in campo farmaceutico (brevetto americano no. 4,615,697)·
I biopolimeri utilizzati sono ottenuti da tessuti di mammiferi, quali l ' acido ialuronico, il dermatansolf ato ed il condroitinsolfato; o sono di origine vegetale, quale l ' acido alginico. Tali polisaccaridi sono caratterizzati da specifici gruppi funzionali che li differenziano tra di loro, ma hanno in comune un elevato peso molecolare ed una elevata idrofilia.
Tali caratteristiche determinano un peculiare comportamento chimico-fisico delle composizioni acquose dell ' invenzione , soprattutto relativamente alla viscosità ed alla viscoelasticità. In particolare l’ acido alginico è un acido poliuronico estratto dalle alghe composto da residui di acido raannuronico e L-guluronico , molto usato nell ’ industria alimentare come addensante, ma anche in campo farmaceutico come antiacido e, nella forma di sale di calcio , come emostatico ; l ' acido ialuronico ed il dermatansolf ato , che derivano invece da tessuti animali , sono caratterizzati rispettivamente da acido glucuronico e glucosammina, nel primo caso, e da acido iduronico e gruppi solfato nel secondo caso.
Dell ’ acido ialuronico sono noti ampi usi sia farmaceutici nel settore osteoarticolare , oftalmico e dermatologico , che dermocosmetici ; il dermatansolfato ad alto peso molecolare invece risulta essere impiegato per le sue proprietà anticoagulanti , del tutto analoghe a quelle dell ' eparina . Va però in proposito ricordato che tali proprietà vengono perse dal polimero a basso peso molecolare (Dol F. et al . , 1990, J . Lab. Clin. Med. , 115: 1 , 43~51 ) - Anche il suo omologo condroitinsolfato è ampiamente usato in campo farmaceutico come anti-iperlipoproteinemico nell'aterosclerosi ed anche in forma di collirio come lacrime artificiali.
Tutti questi biopolimeri vengono usualmente impiegati sotto forma di sali sodici. Un loro uso nella preparazione delle suddette composizioni bioadesive, anche sotto forma di altri sali, quali sali di litio e di zinco, o sali misti con biotina ed etilendiammina, o con acido traumatico ed etilendiammina, che costituiscono ulteriore oggetto della presente invenzione, è prevedibile qualora si ravvisi l'utilità di apportare particolari oligoelementi o anche vitamine al tessuto (cute o mucose) da trattare con le composizioni stesse.
In tal caso i procedimenti per l'ottenimento di tali sali possono essere diversi tra di loro a seconda del tipo di polisaccaride e comunque devono tener conto di alcune condizioni. Possono infatti esserci polisaccaridi che sia in forma acida che salificata sono solubili in acqua (Metodo 1 e 2), ma anche polisaccaridi poco solubili in acqua in forma acida e solubili come sali (Metodo 3 e 4). Ancora possono esistere polisaccaridi solubili come tali ma insolubili in acqua come sali (Metodo 5 e 6). Di seguito quindi vengono riportati tali metodi generali, benché tali metodi possano essere ricondotti alla tecnica nota e comunque, anche qualora tali metodologie non fossero descritte, realizzabili da un esperto del settore.
Con tali procedimenti sono ottenibili tutti i sali di ioni mono e bivalenti, ma anche con valenze superiori, in grado di salificare i gruppi carbossilici del polisaccaride , come pure sali con composti organici portanti gruppi amminici.
Possono inoltre tali metodi essere impiegati utilmente per l ' ottenimento di sali con sostanze organiche portanti un gruppo carbossilico.
In questo caso per la salificazione è necessario operare attraverso un adeguato composto portante gruppi aminici od anche cationici azotati , in grado di funzionare da ponte tra i due gruppi carbossilici , come ad esempio la etilendiammina , la piperazina ma anche composti ammonici quaternari.
Metodo I
Una quantità di polisaccaride salificato nella forma più comunemente reperibile, generalmente il sale sodico, parzialmente salificato in modo da avere 1 ,0 equivalente di gruppi funzionali anionici liberi (carbossili e/o solfati) , viene solubilizzato in acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4°C, contenente una quantità in leggero eccesso di una resina scambiatrice cationica, quale ad esempio la Dowex ® 50x8 , generata in forma H+ . L ' eluato esente da sodio viene raccolto sotto continua agitazione in una soluzione raffreddata a 4°C e contenente una quantità equivalente del controione con cui il polisaccaride deve essere salificato, opportunamente preparato in forma di base libera. Il prodotto così ottenuto può essere recuperato mediante precipitazione in un non solvente o processi di essiccamento che operino in condizioni blande , quali liofilizzazione e spray-drier.
Metodo II
Una quantità di polisaccaride salificato nella forma più comunemente reperibile, generalmente il sale sodico, parzialmente salificato in modo da avere 1,0 equivalente di gruppi funzionali anionici liberi (carbossili e/o solfati), viene solubilizzato in acqua distillata. La soluzione viene dializzata a 4<°>C contro una soluzione acquosa di un sale (MX) del catione con cui si vuole salificare fino a scomparsa di sodio nel dializzato e quindi contro acqua distillata per rimuovere eventuali eccessi di MX. Il prodotto così ottenuto può essere recuperato mediante precipitazione in un non solvente o processi di essiccamento che operino in condizioni blande, quali liofilizzazione e spraydrier.
Metodo III
Una quantità di polisaccaride salificato nella forma più comunemente reperibile, generalmente il sale sodico, parzialmente salificato in modo da avere 1,0 equivalente di gruppi funzionali anionici liberi (carbossili e/o solfati), viene solubilizzato in acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a Ve e contenente una quantità in leggero eccesso di una resina scambiatrice cationica, quale ad esempio la Dowex © 50x8, generata nella forma ionica del controione con cui si vuole salificare il polimero. Il prodotto contenuto nell'eluato può essere recuperato mediante precipitazione in un non solvente o processi di essiccamento che operino in condizioni blande, quali liofilizzazione e spray-drier.
Metodo IV
Una quantità di polisaccaride salificato nella forma più comunemente reperibile, generalmente il sale sodico , parzialmente salificato in modo da avere 1 ,0 equivalente di gruppi funzionali anionici liberi (carbossili e/o solfati) , viene solubilizzato in acqua distillata. La soluzione viene addizionata di una quantità equivalente di acido minerale , lentamente sotto continua agitazione a Ve. Il polisaccaride, che precipita in forma acida, viene separato per filtrazione , lavato e quindi sospeso nuovamente in acqua distillata a 4°C. Una quantità equivalente del controione con cui si vuole salificare il polimero , opportunamente preparato in forma di base libera , viene addizionata alla sospensione del polimero in forma acida. Il sale solubile ottenuto a seguito della salificazione può essere recuperato mediante precipitazione in un non solvente o processi di essiccamento che operino in condizioni blande , quali liofilizzazione e spray-drier.
Metodo V
Una quantità di polisaccaride parzialmente salificato con un metallo alcalino terroso (Ca<++ >o Ba<++>), in modo da avere 1,0 equivalente di gruppi funzionali anionici liberi (carbossili e/o solfati) , viene solubilizzata in acqua distillata. Alla soluzione viene addizionata lentamente sotto continua agitazione una quantità equivalente di un sale opportuno del controione con cui si vuole salificare il polimero, opportunamente salificato con un anione che dia luogo a formazione di precipitato con il metallo alcalino terroso ; particolarmente conveniente risulterà la formazione del solfato insolubile di calcio o bario . Il precipitato viene separato per filtrazione e scartato, mentre il prodotto contenuto nella soluzione può essere recuperato mediante precipitazione in un non solvente o processi di essiccamento che operino in condizioni blande, quali liofilizzazione e spraydrier .
Metodo VI
Una quantità di polisaccaride salificato nella forma solubile più comunemente reperibile, generalmente il sale sodico, parzialmente salificato in modo da avere 1,0 equivalente di gruppi funzionali anionici liberi {carbossili e/o solfati), viene solubilizzato in acqua distillata. Alla soluzione viene addizionata lentamente, sotto continua agitazione, una soluzione equivalente di un sale opportuno del catione con cui si vuole salificare il polimero; preferibilmente di un alogenuro, solfato, nitrato o acetato di detto catione. Il prodotto precipitato viene separato per filtrazione, lavato ed essiccato sotto vuoto, mentre la soluzione viene scartata.
A scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione vengono riportati i seguenti esempi di preparazione dei nuovi sali di acido ialuronico e di dermatansolfato secondo la presente invenzione, ottenuti seguendo i metodi generali sopra descritti.
ESEMPIO 1
Preparazione del sale di litio di dermatan solfato
25.2g del sale sodico di dermatansolfato di PM medio compreso tra 5.000 e 8.000 daltons vengono solubilizzati in 200 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a Ve e contenente 120 mi di resina scambiatrice cationica Dowex © 50x8, generata in forma Li<+>. L'eluato esente da sodio viene congelato e liofilizzato, ottenendo cosi 23-3 S di prodotto. Le caratteristiche chimico-fisiche del sale di litio di dermatansolfato sono le seguenti:
ESEMPIO 2
Preparazione del sale di zinco di dermatan solfato
25.2g del sale sodico di dermatansolfato di PM medio compreso tra 5.000 e 8.000 daltons vengono solubilizzati in 200 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4°C e contenente 120 mi di resina scambiatrice cationica Dowex ® 50x8, generata in forma Zn<++>. L'eluato esente da sodio viene congelato e liofilizzato, ottenendo così 26.05 g di prodotto. Le caratteristiche chimico-fisiche del sale di zinco di dermatansolfato sono le seguenti:
ESEMPIO 3
Preparazione del sale di zinco di acido ialuronico
40,lg del sale sodico di acido ialuronico (PM medio di 1.000.000 D) vengono solubilizzati in 8000 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4°C e contenente 120 mi di resina scambiatrice cationica Dowex ® 50x8, generata in forma Zn<++>. L'eluato esente da sodio viene congelato e liofilizzato, ottenendo così 40.8 g di prodotto.
Le caratteristiche chimico- fisiche del sale di zinco dell' acido ialuronico sono le seguenti:
ESEMPIO 4
Preparazione del sale misto di dennatan solfato con biotina ed etilendiamina
50, 3g del sale sodico di dermatan solfato di PM medio compreso tra 5-000 e 8.000 daltons vengono solubilizzati in 500 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4°C e contenente 240 mi di resina scambiatrice cationica Dowex ® 50x8, generata in forma H<+ >. L'eluato esente da sodio viene raccolto sotto continua agitazione in una soluzione raffreddata a 4<°>C e contenente 48 , 8g di biotina e 12 , Og di etilendiammina . La soluzione risultante viene congelata e liofilizzata, ottenendo così 106.2 g di prodotto.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto di dermatansolfato a basso peso molecolare con biotina ed etilendiammina sono le seguenti:
ESEMPIO 5
Preparazione del sale misto di dermatan solfato con acido traumatico ed etilendiammina
50,3 g del sale sodico di dermatan solfato di PM medio compreso tra 5-000 e 8.000 daltons vengono solubilizzati in 500 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4°C e contenente 240 mi di resina scambiatrice cationica Dowex ® 50x8, generata in forma H<+>. L'eluato esente da sodio viene raccolto sotto continua agitazione in una soluzione raffreddata a 4°C e contenente 22,8 g di acido traumatico e 12,0 g di etilendiammina. La soluzione risultante viene congelata e liofilizzata, ottenendo così 80.3 g di prodotto.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto di dermatan solfato a basso peso molecolare con acido traumatico ed etilendiammina sono le seguenti:
- stato fisico: polvere biancastra amorfa
ESEMPIO 6
Preparazione del sale misto di acido ialuronico con biotina ed etilendiammina
40,lg del sale sodico di acido ialuronico (PM medio di 1.000.000 daltons) vengono solubilizzati in 8000 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4’C e contenente 120 mi di resina scambiatrice cationica Dowex ® 50x8, generata in forma H<+>. L'eluato esente da sodio viene raccolto sotto continua agitazione in una soluzione raffreddata a 4°C e contenente 24,4 g di biotina e 6,0 g di etilendiammina. La soluzione risultante viene congelata e liofilizzata, ottenendo così 67-9 S di prodotto.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto di acido ialuronico ad alto peso molecolare con biotina ed etilendiammina sono le seguenti:
ESEMPIO 7
Preparazione del sale misto di acido ialuronico con acido traumatico ed etilendiammina
40, 1 g del sale sodico di acido ialuronico (PM medio = 1.000.000 daltons) vengono solubilizzati in 8000 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4 °C e contenente 120 mi di resina scambiatrice cationica Dowex ® 50x8. generata in forma H<+ >. L' eluato esente da sodio viene raccolto sotto continua agitazione in una soluzione raffreddata a 4<°>C e contenente 11 ,4 g di acido traumatico e 6,0 g di etilendiammina. La soluzione risultante viene congelata e liofilizzata, ottenendo così 67.9 S di prodotto .
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale misto di acido ialuronico ad alto peso molecolare con acido traumatico ed etilendiammina sono le seguenti :
ESEMPIO 8
Preparazione del sale di tetrabutilammonio di dermatansolfato 25-2 g del sale sodico di dermatan solfato (PM medio di 5*000 -8.000 daltons) vengono solubilizzati in 200 mi di acqua distillata. La soluzione viene eluita in una colonna raffreddata a 4°C e contenente 120 mi di resina scambiatrice cationica Dowex © 50x8, generata in forma tetrabutilammonio. L'eluato esente da sodio viene congelato e liofilizzato, ottenendo cosi 47,0 g di prodotto.
Le caratteristiche chimico-fisiche del sale di tetrabutilammonio di dermatan solfato sono le seguenti:
Le composizioni acquose bioadesive e mucoadesive oggetto della presente invenzione contengono i polimeri sintetici e biologici preferibilmente nelle seguenti proporzioni: alcol polivinilico in concentrazioni comprese tra 0,1 e 4#, Policarbofil in concentrazioni comprese tra 0.1 e 2%, acido ialuronico di peso molecolare medio compreso tra 800.000 e 1.200.000 daltons o suoi sali in concentrazioni comprese tra 0,053⁄4 e 5%, acido alginico a bassa e media viscosità o suoi sali in concentrazioni comprese tra 0.5 e 5%· dermatansolfato di peso molecolare medio compreso tra 5*000 e 8.000 daltons o suoi sali in concentrazioni comprese tra 0.05 e 5% · Le composizioni acquose dell'invenzione aventi carattere bioadesivo e viscoelastico possono essere costituite da associazioni binarie, ternarie o quaternarie di questi polimeri sintetici e biologici, a seconda delle necessità e del grado di bioadesione e/o caratteristiche chimico-fisiche e reologiche che si vogliono ottenere.
Basi bioadesive così formulate sono utili per la reidratazione e per la protezione da agenti irritativi della pelle e delle mucose di mammiferi alle quali aderiscono per le loro proprietà chimicofisiche. Possono essere inoltre utilmente impiegate per la somministrazione di principi attivi per migliorarne la biodisponibilità, aumentandone il tempo di contatto con la superficie cutanea o mucosa rispetto a basi prive di caratteristiche bioadesive. Infatti le basi bio- o mucoadesive possono rimanere attive "in loco" per un periodo di circa 10-20 ore , periodo equivalente al tempo di turn-over degli strati cornei superficiali della pelle o della mucina. In tal modo attraverso un prolungato contatto è possibile ottenere un migliore assorbimento del principio attivo.
Inoltre tali composizioni , in cui biopolimeri sono presenti assieme a polimeri sintetici , presentano il vantaggio, rispetto alle composizioni della tecnica nota , di una maggiore biocompatibilità con i tessuti con cui sono messi in contatto, quando applicati sul sito dove devono esplicare la loro azione. Le composizioni bioadesive oggetto della presente invenzione sono pertanto adeguate alla prevenzione e cura di affezioni caratterizzate da eccesso di secchezza della pelle e delle mucose (bocca, naso, vie aeree superiori, tratto gastro-intestinale, occhio e vagina) anche indotta da agenti irritativi , oltre che da cause fisiopatologiche, come pure a veicolare principi attivi diversi migliorandone la biodisponibili ta, aumentando il tempo di permanenza "in situ" del principio attivo e/o migliorandone l ' assorbimento, in quanto capaci primariamente di correggere le caratteristiche di pelle e mucose alterate dalla condizione disidratata.
Per la preparazione delle composizioni bioadesive secondo la presente invenzione si procede secondo una metodica che prevede una serie di fasi sequenziali . A titolo puramente esemplificativo si descrive la preparazione di una composizione contenente due polimeri sintetici (Policarbof il ed alcol polivinilico ) , un biopoliraero (acido ialuronico) e trietanolammina come agente salificante i polimeri ed addensante.
ESEMPIO 9
Preparazione di composizioni dell'invenzione.
1) In un turboemulsore planetario di acciaio inox, dotato di pale di mescolamento controrotanti a velocità variabile e di camicia di riscaldamento/raffreddamento, si introducono nell'ordine, sotto costante agitazione, acqua demineralizzata (50,00% del totale) e Policarbofil; si aziona il turboemulsore per almeno 15 minuti sotto vuoto a -76 mmHg.
Terminata la turboemulsione, si mantiene sotto agitazione veloce fino a perfetta omogeneizzazione.
2) Contemporaneamente in un fusore di acciaio inox, dotato di camicia di riscaldamento e di pale di mescolamento controrotanti, si introducono nell'ordine acqua demineralizzata (35,55% del totale) ed alcol polivinilico. Si attiva il riscaldamento fino a raggiungere la temperatura di 85 ± 2°C. Raggiunta la temperatura indicata, si mantiene sotto mescolamento fino ad ottenere una soluzione perfettamente limpida.
3) Completate le fasi di cui sopra, si aggiunge la massa contenuta nel fusore a quella contenuta nel turboemulsore planetario. L'aggiunta va fatta lentamente, sotto costante agitazione ed a filo continuo, mantenendo il vuoto costante all'interno del turboemulsore. Si lascia la massa ottenuta sotto costante agitazione fino ad ottenere una fase completamente omogenea. Ottenuta una fase perfettamente omogenea si raffredda la massa sotto vuoto sino ad una temperatura di 30 ± 2°C. A temperatura raggiunta si lascia sotto agitazione e sotto vuoto.
4) In idoneo contenitore di acciaio inox, dotato di agitazione meccanica, si prepara a parte la soluzione À aggiungendo nell ’ ordine acqua demineralizzata ( 10 , 00? del totale ) ed un biopolimero , ad. es . l ' acido ialuronico . Si lascia sotto agitazione fino ad ottenere una soluzione viscosa perfettamente omogenea e limpida.
5 ) Si aggiunge alla massa contenuta nel turboemulsore la soluzione A , lentamente e a filo continuo , sotto costante agitazione e mantenendo il vuoto costante al valore di -76 mmHg. Si mantiene in agitazione fino ad ottenere una massa perfettamente omogenea.
Qualora si voglia ottenere un gel della densità desiderata, si aggiunge per esempio trietanolammina, operando secondo gli stadi seguenti, successivamente allo stadio 5) :
6 ) Si prepara estemporaneamente in un idoneo contenitore di acciaio inox la soluzione B costituita da acqua demineralizzata (1 ,00? del totale) e trietanolammina.
7) Si aggiunge, sotto continua agitazione, la soluzione B alla massa contenuta nel turboemulsore e si lascia sotto agitazione fino ad ottenere il completo rigonfiamento dei carbonieri e quindi un gel perfettamente omogeneo. Ottenuta la completa gelificazione della massa, si interrompe il mescolamento e si ripristina lentamente la pressione all ' interno del turboemulsore . Ristabilita la pressione all ' interno del turboemulsore , si procede allo scarico della massa gelificata in contenitori di acciaio inox.
A scopo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione , applicando tale metodica sono state ottenute le composizioni di cui, in Tab. l , vengono riportate le caratteristiche chimicofisiche. Le concentrazioni sono in peso; il resto a 100 è acqua.
- La viscosità è espressa in centipoise ( cP) a 20°C ed è stata distaccare le due superfici {formulazione e strato mucoso), in funzione dell'allungamento (1) delle stesse, sono stati elaborati tramite computer. E' stata così calcolata l'area (AUC) sottesa dalla curva ottenuta, la quale rappresenta il lavoro di adesione L (F·1).
In Tab.2 vengono riportati i singoli valori ed il valore medio ± E.S.(espressi in erg/cm ) delle AUC per ciascuna composizione allo studio, ed il solo valore medio per una formulazione di riferimento (Acido poliacrilico [Carbopol 940 © ]. gel neutralizzato al 2.5%) e per la sola mucina (Mucina gastrica di maiale [Tokyo Kasei Kogyo, Japan], dispersione al 25.0%).
I risultati sperimentali confermano le note eccellenti caratteristiche di bioadesività e di forza adesiva del
30
misurata con viscosimetro CONTRAVES © TVB.
- La densità (relativa 20/20°C) è stata misurata con picnometro per semifluidi in confronto con la densità dell' acqua.
Misurazione delle capacità bioadesive
Al fine di verificare le proprietà bioadesive, è stata valutata la forza di adesione delle composizioni prima descritte , contrassegnate dalle sigle C - I , in confronto con mucina , con Carbopol 940 e con il polimero bioadesivo Policarbofil in concentrazione di 1.00J5 composizione A) e di 0.20# (composizione B) in acqua, ovvero le concentrazioni che hanno evidenziato le migliori capacità mucoadesive di questo polimero (Junginger, 1991. rif. cit. ) .
In particolare è stato misurato il lavoro di adesione, inteso come forza di adesione (distacco ) per allungamento delle superfici a mucina . Le prove sono state eseguite secondo la metodica già descritta in letteratura ( Saettone et al . , Int . J .Pharm . , 1989 , 51 .203-212 ) , in assenza di soluzione di immersione .
75 pi della formulazione in esame sono stati stratificati sul supporto superiore provvisto di una ghiera con un foro centrale limitante la superficie (diametro interno 1.20 cm) ; le superfici sono state tenute in contatto per un tempo di 1 min. prima di effettuare la misura (velocità di discesa della piattaforma 2.50 mm/min. ) .
I dati ottenuti registrando la forza ( F) , necessaria per Policarbofil , ed indicano anche che non sussiste una differenza significativa nelle proprietà bioadesive tra il Policarbofil alla concentrazione di 1% (A) o 0.2 % (B) . Tutte le formulazioni C - I testate evidenziano una capacità mucoadesiva significativamente maggiore non solo della mucina o del C940 ® , ma anche del Policarbofil (A e B) , suggerendo che l ' associazione di biopoliraeri in diversa concentrazione è in grado di migliorare la forza di adesione e dunque le caratteristiche mucoadesive.
Misurazioni delle proprietà reologiche
Allo scopo di verificare se, oltre ad un miglioramento delle proprietà bioadesive, le suddette composizioni possiedano anche significative caratteristiche reologiche, sono state eseguite misure di viscosità, curve di flusso e misure oscillatorie per valutare il comportamento viscoelastico.
Misure di viscosità e curve di flusso
I campioni (A, B, C, D, G, H ed I) sono stati analizzati con viscosimetro HAAKE ® RS100, con sistema di misura a piatto-cono C35/4 ° a 23°C . e confrontati in uno stesso range di sforzo applicato di 0-50 Pa. Sono state registrate le curve di flusso (reogrammi) , di seguito riportate nelle figure la~7a: il cono rotore è stato sottoposto ad un gradiente di velocità e contemporaneamente sono stati registrati lo sforzo 3⁄4 e la viscosità Nella Tabella 3 vengono riportati i valori di viscosità ricavati ad un valore costante di gradiente di velocità Per i campioni della serie a bassa viscosità è stato scelto un gradiente di velocità di 50 sec ; per i campioni ad alta viscosità è stato scelto un gradiente di velocità di 0,5sec
Misure oscillatorie
I campioni (A, B, C, D, G, H ed I) sono stati analizzati con viscosimetro HAAKE © RS100, con sistema di misura a piatto-cono 035/4° a 23°C. con frequenza di oscillazione variabile tra 0,0464 e 4,64 Hz ed uno sforzo applicato di 0,50 Pa per i campioni B, D, H ed I, e di 4,00 Pa per i campioni A, C e G.
Le misure oscillatorie, eseguite al fine di distinguere il carattere "viscoso" dal carattere "elastico" delle formulazioni, hanno dato i risultati riportati nelle figure lb~7b.
II campione B (Policarbofil 0,2%) risulta avere un accentuato carattere di "gel rigido" per l'elevato rapporto tra il valore del modulo elastico {G') ed il valore del modulo viscoso (G''). I valori di detti modulo elastico (G1) e modulo viscoso (G'1) sono costanti e paralleli tra loro al variare della velocità angolare del rotore e questo è un'ulteriore indicazione di struttura di tipo "gel rigido". Vi si nota un probabile limite di scorrimento (fig.lb).
Simile è il comportamento di A (Policarbofil 1%) , ma l'andamento non lineare, bensì leggermente curvato, dell'angolo «ί-Cor (angolo di sfasamento tra i vettori G' e G’’} al variare della velocità angolare del rotore denota una minore stabilità del gel, con probabile comparsa di effetti di frattura nella sua struttura (fig.2b).
Questo è il comportamento intrinseco del Policarbofil, mentre nelle miscele con altri polimeri il gel viene destrutturato: il valore del limite di scorrimento diminuisce fino a scomparire nel passare da B (fig.lb) a D (fig.3b).
Il campione H risulta essere il più viscoso tra le composizioni considerate contenenti Policarbofil 0,2#. Inoltre risulta avere un comportamento viscoelastico di particolare interesse, in quanto il modulo elastico aumenta in modo più accentuato rispetto al modulo viscoso e ciò indica un allontanamento dalla condizione di gel rigido verso quella di polimero viscoso. Tale comportamento sembra attribuibile alla presenza dell'acido ialuronico e sembra essere espressione del peso molecolare medio e della distribuzione dei pesi molecolari dei polimeri in soluzione (Fig.4b).
Il campione I, caratterizzato dalla presenza di dermatansolfato a basso peso molecolare, denota una viscosità minore rispetto al precedente, associata ad un inferiore peso molecolare medio del polisaccaride. Tale campione ha comunque un interessante comportamento che richiama quello dei liquidi newtoniani per l ' andamento quasi lineare del rapporto tra sforzo ” e gradiente di velocità γ" (Fig.5a,b). Il campione C rispetto al campione A mostra uno spiccato carattere di soluzione di polimero invece che di gel rigido, indicando quindi la prevalenza del comportamento chimico-fisico del polisaccaride acido ialuronico rispetto a quello del Policarbofil (Fig.6b).
Il campione G ha sostanzialmente il carattere di soluzione di polimero molto viscoso, dove l'incrocio tra la curva che esprime il modulo viscoso e quella relativa al modulo elastico avviene a valori di velocità angolare elevata: si deduce così la presenza di polimero ad elevato peso molecolare medio e buona distribuzione di PM (Fig.7b).
E' possibile osservare come, attraverso l'associazione di polimeri sintetici, quali Policarbofil ed alcol polivinilico, e di biopolimeri, quali acido alginico, acido ialuronico e dermatansolfato, si ottengano composizioni con un importante e significativo comportamento bioadesivo, con prevalenza del carattere viscoso rispetto al carattere elastico. Tale comportamento rappresenta un indubbio vantaggio, in quanto la "adesività" è una proprietà che si collega piu al modulo viscoso che a quello elastico e da tale proprietà dipende la capacità filmogena di tali composizioni.
Infatti, modificando il comportamento reologico di tipo "gel rigido" del Policarbofil con l'introduzione di una componente viscosa nelle suddette composizioni, si ottiene un miglioramento non solo delle caratteristiche di adesività, ma soprattutto delle capacità filmogene delle composizioni stesse, che in forza della loro migliorata bioadesività e viscosità possono dare film stabili sul tessuto da trattare , garantendo una migliore superficie di contatto tra le composizioni ed il tessuto stesso e quindi una sua più adeguata protezione e/o reidratazione.
I risultati sperimentali riportati indicano quindi che le suddette composizioni possiedono capacità bioadesive , ed in particolare mucoadesive, maggiori rispetto a quelle esplicate dal Policarbofil , molecola ad oggi riconosciuta avere le migliori caratteristiche di bioadesività, per la quale sono stati descritti diversi tipi di formulazioni con caratteristiche reidratanti verso le mucose ed idonee ad esercitare rilascio controllato di farmaci dopo somministrazione orale o topica.
Le composizioni bioadesive oggetto della presente invenzione, opportunamente formulate come idrogeli e/o soluzioni viscose di diversa consistenza reologica (da semisolida ad apparentemente liquida) a seconda delle necessità applicative, sono pertanto mirate al trattamento di situazioni patologiche o anche parafisiologiche dei seguenti distretti :
Cutaneo :
a) per le proprie capacità reidratanti in forme di disidratazione/secchezza dovute a cause ambientali o conseguenti a particolari trattamenti farmacologici (es. cheratolitici ) , o secondarie ad altre patologie, quali ad es . eczema, dermatite o situazioni in cui sia importante mantenere idratato il tessuto, es. ulcere da decubito;
b) per le proprie caratteristiche bioadesive in associazione con antimicotici , antiinfiammatori steroidei e non-steroidei o antibatterici nella terapia di micosi , ustioni e ulcere di diversa natura.
Oftalmico:
a) come reidratante/umettante nella cura di affezioni quali cheratite secca o neuroparalitica, o più semplicemente dipendenti da cause atmosferiche od anche corpi estranei applicati sulla cornea quali lenti a contatto;
b) come base mucoadesiva capace di aumentare il tempo di contatto di farmaci specifici in essa inclusi e necessari per la cura delle patologie in atto .
La concentrazione intraoculare di un farmaco è determinata in parte dalla velocità con cui viene rimossa dal circolo congiuntivaie ed episclerale . La vasodilatazione tipica dell ' occhio comporta infatti un più veloce deflusso del principio attivo somministrato e diviene in tale condizione di particolare importanza prolungare il tempo di contatto del farmaco con l 'epitelio corneale.
In particolare tali farmaci possono essere ad esempio antiinfiammatori , antistaminici per la cura delle malattie oculari esterne di natura allergica , antimicotici nelle cheratiti, antibiotici specifici in infezioni virali, o ancora antiglaucomatosi o vasoattivi .
Buccale :
a) in forma di colluttorio per le proprie caratteristiche reidratanti nella xerostomia, sia essa conseguente a terapie irradianti , che associata a morbo di Sjogren , associata a senilità o alle somministrazione di farmaci , quali ad es . antidepressivi triciclici;
b) in forma di colluttorio specifico associato a disinfettanti del cavo orale per l ' igiene quotidiana, nella cura di infezioni , o associato ad antimicotici/antibiotici ed antiinf laminatori nella cura di affezioni quali ad es . candidosi , mughetto o stomatiti . Tracheobronchiali :
a) in forma di vaporizzazioni per le proprie caratteristiche idratanti e umettanti nelle forme di secchezza;
b) associato a antibiotici/antibatterici e/o antiinf laminatori nella terapia dell ' infiammazione delle vie aeree superiori .
Vaginale;
a) in forma di lavanda ginecologica per le proprie caratteristiche umettanti nelle vaginiti di diversa natura accompagnate da secchezza mucosale;
b) come base capace di rilasciare in forma controllata farmaci , particolarmente in associazione con specifici antimicotici , antibatterici o antiinf laminatori .
Gastroenterico e rettale:
a) per le proprie caratteristiche mucoadesive e capacità disidratazione, e per le proprie capacità di gelificare a contatto con acqua;
b) come drug-delivery system, associato a farmaci il cui assorbimento sarebbe insufficiente o comunque variabile per altre vie, o che necessitano di un by-pass epatico.
A scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione vengono di seguito esemplificate composizioni terapeutiche che possono essere utilizzate di per sè nelle situazioni di secchezza dei distretti sopra menzionati.
ESEMPIO 10
ESEMPIO 11
Collirio (composizione percentuale)
Alcol Polivinilico 0,15
Policarbofil 0,2
Ac. Ialuronico 0,15
Le composizioni oggetto della presente invenzione possono inoltre essere usate per veicolare principi attivi utili per il trattamento di affezioni della cute e delle mucose. A scopo illustrativo e non limitativo della presente invenzione vengono riportati i seguenti esempi:

Claims (17)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizioni acquose aventi elevate proprietà bioadesive, mucoadesive e viscoelastiche, utili nella reidratazione della cute e dei tessuti mucosali e nella veicolazione di principi attivi nell'assorbimento percutaneo, contenenti almeno un polimero sintetico scelto nel gruppo costituito da alcoli polivinilici, polivinilpirrolidone, Carbopol e suoi derivati, ed almeno un biopolimero scelto nel gruppo costituito da acido ialuronico, dermatansolfato, condroitinsolfato, acido alginico e loro rispettivi sali.
  2. 2. Composizioni acquose secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che detto polimero sintetico è Policarbofil, contenuto in quantità compresa tra 0.1 e 2 % in peso, e/o alcol polivinilico, contenuto in quantità compresa tra 0.1 e 4 % in peso.
  3. 3. Composizioni acquose secondo la rivendicazione 1 e 2, caratterizzate dal fatto che detto biopolimero è acido ialuronico di PM medio compreso tra 800.000 e 1.200.000 daltons o suoi sali, ed è contenuto in quantità compresa tra 0,05 % e 5 % in peso.
  4. 4. Composizioni acquose secondo la rivendicazione 1 e 2, caratterizzate dal fatto che detto biopolimero è acido alginico a bassa o media viscosità o suoi sali, ed è contenuto in quantità compresa tra 0,5 % e 5 % in peso.
  5. 5. Composizioni acquose secondo la rivendicazione 1 e 2, caratterizzate dal fatto che detto biopolimero è dermatansolfato di PM medio compreso tra 5-000 e 8.000 daltons o suoi sali, ed è contenuto in quantità compresa tra 0,05 % e 5 % in peso.
  6. 6. Composizioni acquose secondo la rivendicazione 3. caratterizzate dal fatto che detti sali dell'acido ialuronico sono scelti nel gruppo comprendente il sale di zinco ed i sali misti con biotina ed etilendiammina, e con acido traumatico ed etilendiammina.
  7. 7- Composizioni acquose secondo la rivendicazione 5. caratterizzate dal fatto che detti sali di dermatansolfato sono scelti nel gruppo comprendente il sale di litio, di zinco, di tetrabutilammonio ed i sali misti con biotina ed etilendiammina, e con acido traumatico ed etilendiammina.
  8. 8. Composizioni acquose secondo la rivendicazioni da 1 a 7. caratterizzate dal fatto che almeno uno di detti polimeri sintetici ed almeno uno di detti biopolimeri sono presenti in associazione binaria, ternaria o quaternaria.
  9. 9. Composizioni acquose secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che detti tessuti mucosali appartengono ai distretti cutaneo, oftalmico, buccale, tracheobronchiale, vaginale, gastroenterico e rettale.
  10. 10. Composizioni acquose secondo la rivendicazione 1, caratterizzate dal fatto che detto principio attivo veicolato è scelto nel gruppo comprendente antimicotici, antiinflaminatori steroidei e non steroidei, antibatterici, antistaminici, antibiotici, antiglaucomatosi , vasoattivi e disinfettanti.
  11. 11. Procedimento per la preparazione di composizioni acquose aventi elevate proprietà bioadesive , mucoadesive e viscoelastiche , utili nella reidratazione della cute e dei tessuti mucosali e nella veicolazione di principi attivi nell ' assorbimento percutaneo , contenenti almeno un polimero sintetico scelto nel gruppo comprendente polietilenglicoli , alcoli polivinilici , polivinilpirrolidone , Carbopol e suoi derivati, ed almeno un biopolimero scelto nel gruppo comprendente acido ialuronico , dermatansolf ato , condroitinsolf ato , acido alginico e loro rispettivi sali , caratterizzato dai seguenti passaggi : a) acqua demineralizzata ed uno dei detti polimeri sintetici vengono miscelati fino a completa omogeneizzazione; b) lo stadio a) viene eventualmente ripetuto separatamente per almeno un altro di detti polimeri sintetici; c) le masse singolarmente ottenute negli stadi a) , ed eventualmente b) , vengono unite sotto costante agitazione fino a completa omogeneizzazione; d) viene preparata una soluzione di uno dei detti biopolimeri in acqua demineralizzata e viene lasciata sotto agitazione fino ad ottenere una soluzione omogenea e limpida; e) la soluzione ottenuta in d) viene aggiunta alla miscela ottenuta in c) sotto costante agitazione fino a completa omogeneizzazione ; f) viene eventualmente preparata una soluzione di trietanolammina in acqua demineralizzata; tale soluzione viene aggiunta alla massa ottenuta in e) e lasciata sotto continua agitazione fino a completa gelificazione della massa.
  12. 12. Uso di composizioni acquose aventi elevate proprietà bioadesive, mucoadesive e viscoelastiche, contenenti almeno un polimero sintetico scelto nel gruppo costituito da polietilenglicoli, alcoli polivinilici, polivinilpirrolidone, Carbopol e suoi derivati ed almeno un biopolimero scelto nel gruppo costituito da acido ialuronico, dermatansolfato , condroitinsolfato, acido alginico e loro rispettivi sali, nel trattamento di stati di secchezza e disidratazione della cute e dei tessuti mucosali.
  13. 13. Uso di composizioni acquose aventi elevate proprietà bioadesive, mucoadesive e viscoelastiche, contenenti almeno un polimero sintetico scelto nel gruppo costituito da polietilenglicoli, alcoli polivinilici, polivinilpirrolidone, Carbopol e suoi derivati ed almeno un biopolimero scelto nel gruppo costituito da acido ialuronico, dermatansolfato, condroitinsolfato, acido alginico e loro rispettivi sali, per la veicolazione di principi attivi nell'assorbimento percutaneo.
  14. 14. Sale di dermatansolfato scelto nel gruppo costituito da sale di zinco, di tetrabutilammonio, sale misto con biotina ed etilendiammina, e sale misto con acido traumatico ed etilendiammina.
  15. 15 · Sale secondo la rivendicazione 14 , caratterizzato dal fatto che detto dermatansolfato, non salificato, ha PM medio compreso tra 5*000 e 8.000 daltons.
  16. 16. Sale dell ' acido ialuronico scelto nel gruppo costituito da sale di zinco, sale misto con biotina ed etilendiammina, e sale misto con acido traumatico ed etilendiammina.
  17. 17. Sale secondo la rivendicazione 16, caratterizzato dal fatto che detto acido ialuronico ha PM medio compreso tra 800.000 e 1.200.000 daltons .
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