IT201700009786A1 - Sostituto lacrimale - Google Patents
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Description
Titolo: “Sostituto lacrimale”
Descrizione
Forma oggetto della presente invenzione una composizione che comprende PVA in quantitativi compresi tra lo 0,1 e lo 0,3% in peso, preferibilmente allo 0,25%, caratterizzata da una bagnabilità ottimale per l’uso come sostituto lacrimale.
Stato dell’arte
La bagnabilità della cornea è una caratteristica da tenere in stretta considerazione nello sviluppo di un sostituto lacrimale. La superficie della cornea è ricoperta da una matrice extracellulare idrofilica, formata da glicoproteine. Nel trattamento dei pazienti con sindrome da occhio secco occorre prediligere quei colliri che meglio bagnano non solo la superficie corneale con lo strato mucinico intatto ma anche quelle aree dove lo strato mucinico è danneggiato o è assente e pertanto risultano essere più idrofobiche.
I sostituti lacrimali ad oggi disponibili non possiedono queste desiderate caratteristiche di bagnabilità. Esistono formulazioni con bagnabilità ottimale, raggiunta però con l’impiego di tensioattivi, preferibilmente a basso peso molecolare. Tali formulazioni risultano svantaggiose, dati i pesanti effetti tossici esercitati dai tensioattivi sull’epitelio corneale.
US4883658 descrive una formulazione che comprende PVA parzialmente idrolizzato e PVA totalmente idrolizzato, laddove detta formulazione si è mostrata in grado di portare ad un significativo abbassamento della tensione superficiale della soluzione acquosa ed un significativo aumento della bagnabilità delle superfici idrofobiche. WO2008011836 descrive l’effetto sinergico sulla viscosità ottenuto combinando acido ialuronico e il PVA, dove le percentuali di PVA impiegate sono comprese tra lo 0,25% ed il 4%.
La bagnabilità di un solido (cornea) da parte di un liquido (collirio) può essere descritta e quantificata facendo riferimento a fenomeni quali, a titolo di esempio, la capillarità e l’angolo di contatto. Nel caso si vogliano studiare le proprietà di strati sottili di liquidi sulle superfici dei solidi lo studio dell’angolo di contatto è considerato l’approccio più utile. L’angolo di contatto di una goccia di liquido su di una superficie liscia è determinato dalla tensione interfacciale solido-gas, solido-liquido e liquido-gas. L’angolo di contatto ha come valore zero (θ = 0° completa bagnabilità) allorché la somma tra la tensione superficiale del liquido e la tensione interfacciale solido-liquido è uguale o minore della tensione superficiale del solido. In generale, maggiore è l’angolo di contatto, minore è la tendenza del liquido a bagnare il solido. Molto spesso il liquido non mostra speciali affinità per il solido e all’interfaccia solido-liquido operano solo forze deboli come le forze di Van der Waals e London. Se il liquido ha la stessa tensione superficiale del solido, esso si stenderà spontaneamente bagnando completamente la superficie del solido (θ = 0°). Sempre nel caso di una trascurabile tensione interfacciale liquido-solido, un aumento della tensione superficiale del liquido è linearmente proporzionale al coseno dell’angolo di contatto (Zisman W. A. Relation of the Equilibrium Contact Angle to Liquid and Solid Constitution. In F.M. Fowkes (Ed.) Contact Angle, Wettability and Adhesion. (Advances in Chemistry, Series 43). Washington, D.C.: American Chemical Society, 1964 page 15).
Definite le superfici idrofobiche di riferimento, un confronto tra gli angoli di contatto ottenuti con varie formulazioni diverse è quindi indice del grado di bagnabilità anche della cornea. Va tenuto in considerazione il fatto che il valore assoluto degli angoli di contatto su superfici inerti deve considerarsi più alto di quello che per lo stesso liquido (formulazione) si può ottenere su superfici biologiche, dove le tensioni interfacciali liquido-solido risentono della presenza dei legami ad idrogeno.
Scopo della presente invenzione è realizzare un sostituto lacrimale dotato di grande capacità di bagnare la superficie corneale.
Descrizione dell’invenzione
Descrizione delle figure
Figura 1: curva di flusso viscosità vs shear rate di formulazioni esemplificative secondo la presente invenzione.
Figura 2: curva di modulo elastico e modulo viscoso verso frequenza di formulazioni esemplificative secondo la presente invenzione.
Figura 3: curve dell’angolo di contatto nel tempo misurato su plexiglass di formulazioni esemplificative secondo la presente invenzione.
Figura 4: fotografia che mostra l’angolo di contatto su superficie di Kapton della formulazione HA1 secondo la presente invenzione (pannello A) e della composizione V1 a scopo comparativo (pannello B).
Si sono qui confrontati diversi colliri utilizzando due superfici di riferimento: plexiglass (polimetilmetacrilato) e kapton (poliimmide). Entrambe le superfici hanno la stessa tensione superficiale ma la superficie di kapton è dotata di un maggiore numero di eteroatomi quindi ha una capacità maggiore di instaurare legami ad idrogeno.
La tensione superficiale della cornea in presenza di muco risulta essere di circa 40 mN/m (Sharma A, Biophis. Chem. 1993, 47:87-99). Questo risultato è in accordo con la tensione superficiale ottenuta secondo il metodo Zisman in precedenti studi sulla bagnabilità e sulla tensione superficiale della cornea (Holly FJ and Lemp MA, Exp. Eye Res. 1971, 11:239). La tensione superficiale del plexiglass e del kapton è di circa 38-40 mN/m (Jarvis NL et al., Surface activity at organic liquid-air interfaces: the effect of partially fluorinated additives on the wettability of solid polymers. In F.M. Fowkes Contact Angle, Wettability and Adhesion. Advances in Chemistry, Series 43. Washington, D.C.: American Chemical Society, 1964 page 317). Le superfici sono quindi state selezionate in quanto ben mimano la superficie corneale.
Il polivinilalcol (PVA) è un polimero che posto in acqua ne abbassa la tensione superficiale e trova pertanto impiego per aumentare la bagnabilità sulle superfici idrofobiche. In oftalmologia sono largamente impiegati il PVA 4-88 ed il PVA 28-99. Il primo numero della coppia dei numeri utilizzati per identificare il tipo di PVA si riferisce alla viscosità di una soluzione al 4 % e indica grossolanamente il grado di polimerizzazione.
Il secondo numero si riferisce alla percentuale dei gruppi ossidrilici liberi (idrolizzati), essendo i restanti gruppi acetilati.
Formano oggetto della presente invenzione sostituti lacrimali che comprendono: acido ialuronico, sali minerali, citrato di potassio, glicerolo, e PVA in un quantitativo compreso tra lo 0,1 e lo 0,3% in peso, preferibilmente 0,25% p/p.
In una forma di realizzazione preferita, detto PVA è selezionato nel gruppo che comprende PVA 4-88, PVA 28-99.
In un’ulteriore forma di realizzazione, detto sostituto lacrimale comprende: PVA 0,25 g/100 g, sodio ialuronato 0,050 – 0,200 g/100 g, NaCl 0,150-0,400 g/100 g, Na2HPO4*12H2O 0,200-0,600 g/100 g, citrato di potassio*H2O 0,010-0,060 g/100 g, KCl 0,050-0,200 g/100 g, CaCl2*2H2O 0,005-0,02 g/100 g, MgCl2*6H2O 0,005-0,02 g/100 g, Glicerolo 0,050 – 0,900 g/100 g.
In una forma particolarmente vantaggiosa, detto sostituto lacrimale comprende, in 100 g: PVA 0,25 g, sodio ialuronato 0,180 g, NaCl 0,279 g, Na2HPO4*12H2O 0,322 g, citrato di potassio*H2O 0,031 g, KCl 0,103 g, CaCl2*2H2O 0,0089 g, MgCl2*6H2O 0,0092 g, Glicerolo 0,200 g, H2O qb.
Le formulazioni secondo la presente invenzione sono state testate e confrontate con composizioni prive di glicerolo e PVA (V1) o con glicerolo e senza PVA (V1G).
In Tabella 1 sono riportate le formulazioni in studio.
Tabella 1.
18 0,322 0,031 0,103 0,279 0,0089 0,0092 0,3 7,30 148
18 0,322 0,031 0,103 0,18 0,0089 0,0092 0,3 0,2 7,28 150
18 0,322 0,031 0,103 0,18 0,0089 0,0092 0,3 0,2 0,25 7,29 149
18 0,322 0,031 0,103 0,18 0,0089 0,0092 0,3 0,2 0,25 7,30 151 Dopo avere verificato che tutte le formulazioni presentassero all’incirca gli stessi valori di osmolarità e pH, si è passati alle più complesse valutazioni delle caratteristiche reologiche, in particolare sono state valutate le curve di flusso, i moduli elastici G’ e il modulo viscoso G”. I moduli elastici G’ e G” sono riportati solo per V1 e HA2 essendo questi rappresentativi anche per V1G e HA1.
In figura 1 sono riportati i valori di viscosità per le formulazioni HA1 e HA2 secondo la presente invenzione. A scopo comparativo, valori di viscosità sono stati misurati per le formulazioni comparative V1 e V1G. Le viscosità di tutti i preparati sono comprese tra 10 e 30 mPa·s.
In figura 2 sono riportati i valori di modulo elastico G’ e modulo viscoso G’. Nell’intervallo di frequenze 0,5 e 10 Hz nell’esperimento di figura 2 si osserva che i moduli elastico (G’) e viscoso (G”) delle due formulazioni, di controllo V1 e secondo la presente invenzione HA2, non presentano significative differenze indicando che l’aggiunta di PVA nella formulazione non interferisce con il comportamento reologico dell’acido ialuronico che è mantenuto.
E’ stato infine valutato l’angolo di contatto e quindi la bagnabilità su una superficie di plexiglass e su una superficie di kapton, entrambe con tensione di superficie di circa 40 mN/m e quindi intesi come modelli della superficie corneale. L’angolo è stato misurato con lo strumento Contact Angle System OCAE15 mediante il metodo della goccia sessile, con un volume dispensato di 3 μl.
I risultati sono riportati in figura 3. Le formulazioni secondo la presente invenzione HA1 e HA2 hanno mostrato da subito una migliore bagnabilità della superficie di plexiglass rispetto alla formulazione comparativa V1. Dai risultati ottenuti su plexiglass risulta una discreta differenza nella variazione dell’angolo di contatto nel tempo. Prendendo come angolo di contatto all’equilibrio il valore a 50 sec, risulta: θ = 69 per V1, θ = 58 per HA2 e θ = 64 per HA1. Le formulazioni HA2 e HA1 secondo la presente invenzione, a parità di tutto il resto, hanno il vantaggio di bagnare meglio superfici idrofobiche con tensioni superficiali simili alla cornea, mostrando come dosi minime di PVA quali quelle qui utilizzate sono sorprendentemente in grado di migliorare le caratteristiche di bagnabilità, senza influenzare altre caratteristiche della composizione che le contiene.
Pertanto, le formulazioni secondo la presente invenzione risultano sorprendentemente vantaggiose.
Stabilità chimica delle formulazioni
Le formulazioni HA2 e HA1 sono state confezionate in vial sterili e conservate a temperatura compresa tra 25° e 40°C per uno studio di stabilità. In particolare, la formulazione HA2 contenente PVA con un grado di idrolisi dell’88% è stata formulata con maggiori quantità di tampone citrato per evitare variazioni di pH, infatti il PVA 4-88, a causa dell’idrolisi degli acetili, fa diminuire il pH della composizione oftalmica. La Tabella 2 e la Tabella 3 riportano i risultati dello studio di stabilità relativo alla variazione di pH delle formulazioni V1, HA1 e HA2.
Tabella 2.
Stabilità 25°C T0T = T = 1 T = 2 T = 3 T = 4
15gg mese mesi mesi mesi HA2 pH 7,29 7,28 7,26 7,20 7,17 7,12 citrato 0,06% pH 7,24 7,21 7,22 7,18 7,15 7,10 citrato 0,1% pH 7,27 7,25 7,24 7,20 7,17 7,12 citrato 0,15% pH 7,24 7,22 7,19 7,18 7,14 7,10 V1 pH 7,30 7,28 7,29 7,29 7,28 7,29 HA1 pH 7,32 7,30 7,31 7,30 7,29 7,30 Tabella 3.
Stabilità 40°C T T = T=1 T= 2 T= 3 T=
zero 15gg mese mesi mesi 4mesi HA2 pH 7,29 7,14 6,99 6,85 6,70 6,63 citrato 0,06% pH 7,24 7,12 7,01 6,90 6,79 6,66 citrato 0,1% pH 7,27 7,14 7,04 6,91 6,83 6,70 citrato 0,15% pH 7,24 7,13 7,03 6,90 6,90 6,77 V1 pH 7,30 7,29 7,28 7,28 7,27 7,28 HA1 pH 7,32 7,30 7,27 7,25 7,26 7,26 I dati ottenuti mostrano una variazione di pH relativamente importante per le composizioni contenenti il PVA 4-88. Viceversa, HA1 contenente PVA totalmente idrolizzato risulta stabile alla variazione di pH nel tempo.
Angolo di contatto dell’HA1 su superficie di Kapton Le misure di angolo di contatto su Plexiglass hanno mostrato un vantaggio nell’ addizionare 0,25% PVA alla composizione controllo. Le misure hanno grande validità dal punto di vista comparativo e senza dubbio la differenza è indicativa di un vantaggio sulla bagnabilità della cornea. Considerando che i valori delle tensioni superficiali determinati sperimentalmente con il metodo di Zisman tengono conto prevalentemente della componente apolare della tensione superficiale ed escludono la componente polare che pure ha effetto sulla bagnabilità, si è qui analizzata una seconda superficie idrofobica, il Kapton. Questo materiale possiede un maggior numero di eteroatomi e ha quindi maggiori possibilità di formare legami ad idrogeno. La figura 4 e la tabella 4 riportano rispettivamente una fotografia indicativa e i risultati medi ottenuti da 5 misure dell’angolo di contatto dopo 2 secondi dalla deposizione della goccia sulla superficie di Kapton. Lo strumento utilizzato è stato il Contact Angle System OCAE15 e la tipologia di prova il metodo a goccia sessile con un volume dispensato di 1 μl.
Tabella 4.
V1 HA1
Kapton Kapton
Misura 1 81,8 57,3
Misura 2 78,4 58,8
Misura 3 81,4 53,9
Misura 4 83,3 57,7
Misura 5 81,5 57,7
Media 81,3 57,1
La differenza tra l’angolo di contatto ottenuto con la formulazione V1 e la formulazione HA1 secondo la presente invenzione è ancora più evidente rispetto a quanto ottenuto con il plelxiglass. L’angolo di contatto dell’HA1 nel caso del Kapton ha un valore più basso di quello atteso per il Plexiglass grazie al contributo non trascurabile dell’energia all’interfaccia liquidosolido. Quindi nel caso possa essere trascurata la tensione di interfaccia liquido-solido (interazioni polari) come nel plexiglass si ottiene una significativa differenza degli angoli di contatto. Nel caso del Kapton, che ha circa la stessa tensione di superficie del Plexiglass, le differenze degli angoli di contatto sono maggiori perché l’HA1 in cui è presente PVA 28-99, totalmente idrolizzato, origina anche interazioni polari (come succede a livello corneale). I risultati ottenuti sono paragonabili a quanto si osserva sulla cornea che, oltre ad essere idrofobica, è ricca di siti disponibili a formare legami ad idrogeno.
Sorprendentemente, la soluzione qui descritta mostra che l’aggiunta di glicerolo e di PVA a concentrazioni minori di quelle sino ad oggi riportate in letteratura (anche brevettuale) a formulazioni note di acido ialuronico ha permesso di migliorare la capacità bagnante di una superficie solida molto simile alla superficie corneale. Entrambi il PVA 4-88 e 28-99 sono stati formulati in concentrazione dello 0,25%. Entrambi i PVA sono risultati utili a migliorare la bagnabilità su superfici idrofobiche utilizzate come modello per la cornea. Il PVA 28-99 alla concentrazione dello 0,25% ha fornito una formulazione con pH stabile nel tempo. Infine, misure di angolo di contatto su una superficie idrofobica capace anche di deboli interazioni polari, il Kapton, hanno ulteriormente confermato la capacità del PVA 28-99 di aumentare notevolmente la capacità bagnante di formulazioni di acido ialuronico verso superfici idrofobe più simili alla cornea.
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione che comprende: acido ialuronico, sali minerali, citrato, glicerolo, polivinilalcol (PVA) tra lo 0,1 e lo 0,3% in peso.
- 2. La composizione secondo la rivendicazione 1, dove detto PVA è presente in una concentrazione pari a 0,25% p/p.
- 3. La composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, dove detto citrato è citrato di potassio e il PVA è selezionato tra PVA 4-88 e PVA 28-99.
- 4. La composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 3 che comprende: PVA 0,25 g/100 g, sodio ialuronato 0,050 – 0,200 g/100 g, NaCl 0,150-0,400 g/100 g, Na2HPO4*12H2O 0,200-0,600 g/100 g, citrato di potassio*H2O 0,010-0,060 g/100 g, KCl 0,050-0,200 g/100 g, CaCl2*2H2O 0,005-0,02 g/100 g, MgCl2*6H2O 0,005-0,02 g/100 g, Glicerolo 0,050 – 0,900 g/100 g.
- 5. La composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 4 che comprende: PVA 0,25 g, sodio ialuronato 0,180 g, NaCl 0,279 g, Na2HPO4*12H2O 0,322 g, citrato di potassio*H2O 0,031 g, KCl 0,103 g, CaCl2*2H2O 0,0089 g, MgCl2*6H2O 0,0092 g, Glicerolo 0,200 g, H2O qb.
- 6. La composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 5 che consiste in: PVA 0,25 g, sodio ialuronato 0,180 g, NaCl 0,279 g, Na2HPO4*12H2O 0,322 g, citrato di potassio*H2O 0,031 g, KCl 0,103 g, CaCl2*2H2O 0,0089 g, MgCl2*6H2O 0,0092 g, Glicerolo 0,200 g, H2O qb.
- 7. La composizione secondo una delle rivendicazioni da 1 a 6 per l’uso come sostituto lacrimale.
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