JPH09508898A - 体液の代用および／または補充のための治療的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、少なくとも１個のポリマーと少なくとも１個の電解質との水溶液からなる治療的組成物に関し、当該水溶液は、好ましくは緩衝液であり、任意に少なくとも１個のムチンを含む。ポリマーは、例えば、スクレログルカン、グアガム、キサンタンガム、ナトリウム カルボキシメチルセルローズ、ヒドロキシメチルセルローズ、ポリアクリル酸及びポリビニル酸からなるグループより選ばれる。本発明による治療的組成物は、口腔リンスまたは練りはみがきにおいて代用唾液、人工涙液として用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 体液の代用および／または補充のための治療的組成物 本発明は、唾液及び涙液のような体液の代用および／または補充のための治療 的組成物に関する。 唾液や涙液などは、口及び目における健康状態を保持するのに重要である。し かし、必ずしも十分な涙液または唾液がつくられ得るわけでない。口腔、頸管ま たは咽喉の放射線処置を受けた者は、例えば唾液腺がその処置により完全にまた は部分的に破壊されているがために、もはや十分な唾液を生成することができな い。 他の例として、ショーグレン症状の患者があり、リウマチ性の障害に加えて口 内乾燥や眼乾燥の様な症状を呈する。ショーグレン症状は、唾液生成に徐徐に有 害作用をもたらす進行性の過程である。その患者の６０％は、閉脛期後の女性か らなる。ショーグレン症状は自己免疫疾患であると思われている。 口内乾燥はまた、薬剤使用者において、特に鎮静剤、β−ブロッカー、抗高血 圧剤、トランキライザー及び神経系を鈍くする副作用のある薬剤の使用者で規則 的におきる。 唾液または涙液の不足は、それに伴う不快感及び刺激感に加えて、口及び目の 炎症をもたらしやすい。 口内乾燥及び眼乾燥を緩和するために、カルボキシメチルセルロースまたは動 物ムチンをもととする唾液代用剤が提案されている（Ｌevine et.al.,Ｊ．Ｄent ．Ｒes．66：693-698(1987)）。さらに、アマニン抽出物をもととする唾液代用 剤が欧州特許 0.511.181に記載されている。しかし実際のところ、これら既知の 代用剤は満足すべきものでない。その有効期間は非常に限られているし、ヒト唾 液に比して、弾性、粘度などにおいて、望ましい性質を有していない。 本発明の目的は、既知のものよりも優れたヒト唾液の性質を有し、口及び目の 乾燥感をなくし、度々使用する必要のない唾液代用剤を提供することである。 この目的のために本発明は、少なくとも１個のポリマーと少なくとも１個の電 解質との緩衝水溶液からなる治療的組成物を提供する。 ポリマーは、好ましくは、スクレログルカン（濃度 約0.001％−２％(w/v)） 、グアガム（約0.001％−５％(w/v)）、キサンタンガム（約0.001％−５％(w/v) ）、ナトリウム カルボキシメチルセルロース（商標名バラノーズ７ＨＦ型の場 合、濃度0.01−５％(w/v)）、ヒドロキシエチルセルロース（ナトロソル２５０ ＨＸ Pharm型の場合、濃度0.01−５％(w/v)）、ポリアクリル酸（商標名カルボ ポル９４３Ｐおよびカルボポル９７４Ｐ型の場合、濃度0.01−５％(w/v)）及び ポリビニルアルコール（例えば、加水分解度 71.6−100mol％、エステル価 0−2 85g KOH／g、分子量 14,000−205,000、重合度 360−4500）からなるグループよ り選ばれる。他の適切なものは、大量供給される利用可能なポリマー、特にポリ サッカライドから適宜選ばれる。 少なくとも１個のムチンが当該組成物に選択的に加えられうる。電解質は、例 えば、ナトリウム、カリウム、フルオライド、クロライド、ホスフェート、ＣＮ Ｓ，ロダナイドからなるグループより選ばれる。この組成物は、更にカルシウム および／または少なくとも１個のホスフェート化合物、また香料および／または 芳香剤および／または色素および保存剤も含み得る。 本発明は、更に唾液代用剤または付加剤、人工涙液または涙液付加剤、口腔リ ンスおよび練り歯磨きに関し、本発明による治療的組成物を含む。 本発明の優れた点は下記の実施例で明らかになるであろう。しかし、実施例は 例示を目的とするものであり、いかなる本発明の範囲の制限を意図するものでな い。 実施例１ １．原料 キサンタンガム（９５４６５）はＦluka社製である。高粘度のアルギン酸（９ ００５−３８−３／Ａ−７１２８）はＳigma社より供給された。カルボキシメチ ルセルロース（商標名Ｂlanose ７ＨＦ）およびヒドロキシエチルセルロース（ Ｎ atrosol ２５０ ＨＸ−Ｐharm）はオランダのＲijswijk，Ａqualonから提供さ れた。スクレログルカン（Ａctigum ＣＳ１１）およびグアガム（Ｖiscogum Ｈ Ｖ ３０００Ａ）はフランスのパリ、Ｓatiaからの物であり、グアガム２型（＃ ２１２５５）は米国のＷarrington ペンシルベニア，Ｐolysciences社製である 。他のすべての化学原料はＭerck社からであり、分析用品質を有していた。 ２．サンプルの製造 すべてのポリサッカライドを直接使用し、望ましい温度でＨＰＬＣ−水（Ｊ． Ｔ.Ｂaker Ｃompany，Ｐhilipsburg，ＵＳＡ）に溶かした。ポリサッカライド液 は、乾燥ポリマー塩基を水に激しく撹拌しながら加えることにより得られた。分 散後、その溶液を振動台に１８時間おいて、均質な溶液が得られた。 ＰＨ−依存実験では、ＮaＯＨまたはＨＣlを加えてＰＨを３−９とした。一様 のイオン強度を保つ為に、ＮaＣlを最高添加ＮaＯＨまたはＨＣl濃度にまで加え た。 ポリサッカライドのレオロジー学的性質に対するイオン強度の作用は、０−５ ００ＭmのＮaＣl間でイオン強度を変化せしめて、調べた。 すべてのポリサッカライドについて、そのカルシウム及びフルオライド処置後 のレオロジー学的反応およびその完全ヒト唾液との生物学的和合性を試験した。 カルシウムイオンおよびフルオライドイオンの影響は、選択した溶液にそれぞれ ＣaＣl₂（０−０.５Ｍ）、ＮaＦ（０.６Ｍm）を加えることにより調べた（Ｗort hington et al.,印刷中(1993)）。 ＮaＯＨ、ＨＣlまたはＣaＣl₂の添加後、溶液を室温で３時間インキュベート した。 レオロジー学的相乗作用の決定は、等量のポリサッカライド溶液と非刺激の完 全唾液とを混合して、行った。水とポリマーの混合物および水と唾液の混合物を 対照として用いた。試験サンプル中で細菌および真菌が生育するのを防ぐ為に、 ポリサッカライド溶液は各実験毎に新たに調製した。 完全ヒト唾液は、いかなる種類の刺激を与える事なく、つばを吐き出して、集 めた。それをＭＳＥ Ｍicro-centaur centrifuge（ＭＳＥ Ｓcientific Ｉntr uments，Ｓussex，英国）で、１１,６００ｇで室温で、５分間、遠心分離して、 清澄にし、直ちにレオロジー学的測定に用いた。清澄完全ヒト唾液はＣＣＨＳと 名称する。 ３．レオロジー学的測定 この研究では、振動毛管レオメータを用いて、すでに知られている（Ｖan der Ｒeijden et al.，Ｂiorheol.30：141−152(1993)）完全粘度η’の粘性部分η ”および弾性部分を決定した。 レオメータは米国、ＡustinのＶilastic Ｓcientific Ｉnc．社製のＶilastic ３ 粘−弾性解析器である。表２の粘性および弾性の比較はずり速度１.５秒^-1 でなされた。すべての測定は振動数０.５Ｈｚ、ずり速度１−１０００Ｓ^-1、室 温（２３.０℃±１.５℃）でなされた。 ４．結果 ７人の唾液を用い、検体は各人から３回採取した。清澄完全ヒト唾液の粘−弾 性測定の平均値を図１に示す。 個人間の相違は粘性、弾性ともに観測され、標準偏差の倍を誤差棒で示した。 データは初期的研究から得られた（Ｖan der Ｒeijden et al.，1993）。注目す べきことに、完全ヒト唾液の粘度はただ少し擬似塑性であり、約２.０７±０.４ ８mＰa.s，である。完全ヒト唾液の弾性はその粘度：０.７７±０.３１Ｍpa.sに 比してかなり高い。試験した種々のポリサッカライドの粘度のずり速度依存を図 ２に、弾性のそれを図３に示す。ずり速度依存はすべてのポリサッカライドにつ いて濃度０.１％で明らかである。自然の唾液に対応する粘度レベルになる濃度 で、擬似塑性がキサンタンガムおよびスクレログルカンの粘性および弾性につい て観測されたが、他のポリサッカライドについてはほとんど認められなかった（ 図２および３）。 一連のポリサッカライドは、表１に示すように、pＨを２−９の間で変えるこ とにより粘−弾性に揺動を示した。キサンタンガムおよびＣＭＣは、それぞれp Ｈ５および６で粘−弾性が少し増大した。アルギン酸はpＨ変化に非常に敏感で あった（図４および５）。ポリサッカライドの粘−弾性は、イオン強度の変化に 敏惑であり、分子量、形、置換の進行度および型に依存する水和シェルに主によ る。キサンタンガム、アルギン酸およびＣＭＣは１０mＭ ＮaＣl以上で比較的安 定であり、スクレログルカン、グアガムおよびＨＥＣは０−０.２Ｍ ＮaＣl間（ 図６および７）および０.５Ｍ ＮaＣl以上でも（図なし）、レオロジー学的にす ら安定であった。すべてのポリサッカライドは濃度０.１％で弾性反応を示すが 、特に“天然”ポリサッカライドのスクレログルカンおよびキサンタンガムは生 理pＨ（５−９）および生理イオン強度（１５−８０mＭ）において比較的低い（ 唾液）粘度で弾性であった（表２および図３）。 カルシウムおよびフルオライドイオンが、ヒトのエナメルに鉱物成分を再補給 するために、唾液代用物に好ましくは加えられるので、レオロジーに対するこれ らのイオンの影響を調べた。アルギニン酸を除き、どのポリサッカライドも特別 なイオン関連反応を示さなかった。ポリサッカライドのアルギン酸、キサンタン ガムおよびＣＭＣは、ＮaＣlについてイオン強度感受性であるが、Ｃa²⁺および Ｆ^-にも感受性であった。カルシウムイオンに対するポリサッカライド分子の沈 殿形成はアルギン酸においてのみ認められ、これはＣaＣl₂の極少量の添加で完 全に不溶にすらなった（Ｓmidsrod，et al.，Ａcta Ｃhem Ｓcand．２６：2563 −2566(1972)）。 注目すべきことに、ヒト唾液が超飽和カルシウム溶液であるが、アルギニン酸 とＣＣＨＳで錯体形成が起きなかった。 ５．考察 初期の研究では、種々の腺からの唾液のレオロジー学的性質が顕著に相違する ことが示されている。特に舌下唾液は非常に弾性であった（Ｖan der Ｒeijden et al.，1993）。したがって、異なる腺からの唾液の全レオロジー学的性質を反 映する唾液代用をつくることは不可能である。完全唾液は分泌液の混合物である が、唾液代用物は均質系でなければならない。 レオロジー的に適切な唾液代替物の判定基準は、このましくは粘度η’が１. ５−３mＰa.Ｓおよび弾性が０.１−１mＰa.Ｓ，Ｙ １.５Ｓ^-1と設定できる。こ の範囲は、完全ヒト唾液および異なる腺からの唾液の粘−弾性を反映している（ 図１参照）（Ｖan der Ｒeijden et al.，1993）。 実施例２ １．材料および方法 ＣarbopolＰ９７４（商標）およびＣarbopolＰ９３４（商標）として製薬的品 質で入手可能なポリアクリル酸（ＰＡＡ）は、特異な性質を有し、なかでも高分 子唾液ムチンＭＧ１に関して相乗的作用を示す。この点は後の実験で明らかにさ れた。すべての唾液からの分離ヒト高分子唾液ムチンを唾液に匹敵する粘度で、 ＰＡＡとインキュベートした。一夜インキュベート後に粘−弾性を測定した。 ２．結果および考察 ＰＡＡとＭＧ１との混合物の粘度は、その個々の粘度を基に予測されるものよ りも高い粘度となっていることが見出された（図９）。ＰＡＡと水との混合物お よびＭＧ１と水との混合物を対照とした。１：１の比率で粘度±３００％の増加 を、弾性±２５０％の増加をもたらした、図９参照。これは。インビトロで次の ことを意味しうる。残留量の唾液を生じうる口内乾燥症患者は時にまた、その唾 液中に大量のムチンを有する。唾液ムチンは歯表面と口粘膜の両方に付着しうる ことが知られているので、ＰＡＡはこの唾液ムチンに付着することにより保護層 を形成し得た。これは口内での停留時間を長くするという付加的可能性をもたら し、使用頻度を少なくできる。 実験によって、特にキサンタンガム、グアガム、カルボキシメチルセルロース 、アルギン酸およびポリアクリル酸が本発明による治療的組成物における使用で 例外的に適切なポリマーであることが判明した。これらのポリマーはＨＰＬＣ− 水に溶解すると透明な粘−弾性のある溶液となる。スクレログルカンは特に完全 なイオン強度−不感応、pＨ−不感応そしてレオロジー学的に適切であり、従っ て新しい人工唾液に非常に有用であることが実験で判明した。キサンタンガムを 低イオン強度（１０mＭ ＮaＣl）でpＨ緩衝液に溶かすとこのポリマーも同様に 適切である。 本発明は、種々の用途、例えば唾液代用または補充、涙液代用または補充、口 腔リンス、練りはみがき等に用いられる新しい組成物を提供する。 図 図１は、７人の健常人の清澄化した非刺激完全唾液（３回接取）の振動ずり速 度関数として平均粘度および弾性を示す。Ｔ＝１３.０℃±１.５℃ − △ − 粘度を示す − ○ − 弾性を示す 誤差線は標準偏差を示す。 図２は、ずり速度関数として測定したキサンタンガム、２種のグアガムおよび ＣＭＣの粘度を示す。ポリサッカライドの濃度はＣＣＨＳ粘度の範囲で選んだ。 図３は、ＣＣＨＳ粘度に対応する粘度におけるキサンタンガム、２種のグアガ ムおよびＣＭＣの弾性を示す。 図４および５はそれぞれ、ポリサッカライドの粘度および弾性のpＨ依存性を 示す。pＨは３〜９間で変化。 図６および７はそれぞれ、ポリサッカライドの粘度および弾性のイオン強度依 存性を示す。ＮaＣl濃度は０〜０.５Ｍ ＮaＣl間で変化。 図８は、スクレログルカンの粘−弾性の増加が１０Ｘ−濃度でのみ観測され、 は弾性を示す。 最後に、図９は、ポリアクリル酸のＭＧ１−特殊粘度および弾性とのレオロジ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/19 9455−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/19 31/20 9455−4Ｃ 31/20 31/42 9454−4Ｃ 31/42 31/425 9454−4Ｃ 31/425 31/765 ＡＣＫ 9051−4Ｃ 31/765 ＡＣＫ 31/78 9051−4Ｃ 31/78 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フェールマン、エンヘルムンダス・コルネ リス・イフナティウス オランダ、エヌ・エル−1132テー・ゼッ ト、フォレンダム、ウィレム・ファン・デ ン・ベルヒストラート27番 (72)発明者 ファン・デル・レイデン、ウィリー・アレ クサンデル オランダ、エヌ・エル−1106ケー・ケー、 アムステルダム−ズイトースト、ミリンヘ ンホフ141番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１個のポリマーと少なくとも１個の電解質との水溶液からなる 治療的組成物。 ２．水溶液が緩衝液であることを特徴とする、請求項１記載の治療的組成物。 ３．組成物が少なくとも１個のムチンをも含むことを特徴とする、請求項１記 載の治療的組成物。 ４．ポリマーがスクレログルカン、グアガム、キサンタンガム、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸お よびポリビニルアルコールからなるグループより選択されることを特徴とする、 請求項１、２または３記載の治療的組成物。 ５．電解質がナトリウム、カリウム、フルオライド、クロライド、ホスフェー ト、ＣＮＳ、ロダニンからなるグループより選択されることを特徴とする、請求 項１−４のいずれか記載の治療的組成物。 ６．組成物がカルシウムおよび／または少なくとも１個のホスフェート化合物 をも含むことを特徴とする、請求項１−５のいずれか記載の治療的組成物。 ７．組成物が香料および／または芳香剤および／または色素および／または保 存剤をも含むことを特徴とする、請求項１−６のいずれか記載の治療的組成物。 ８．唾液代用剤としての、請求項１−７のいずれか記載の治療的組成物。 ９．人工涙液としての、請求項１−８のいずれか記載の治療的組成物。 10．口腔リンス中で使用する、請求項１−７のいずれか記載の治療的組成物。 11．歯みがき中で使用する、請求項１−７のいずれか記載の治療的組成物。 12．少なくとも１個のポリマーおよび下記のイオン組成物： ０.０５−２.０g／l ＫＣl ０.０５−１.０g／l ＮaＣl ０.０５−０．１３g ＭgＣl₂・６Ｈ₂Ｏ ０.０２−０.３５g／l ＣaＣl₂・６Ｈ₂Ｏ ０.０８−１.０g／l Ｋ₂ＨＰＯ₄ ０.８g／l メチルヒドロキシベンゾエ ート ０.０２g／l ベンザルコニウム クロライド を含む、請求項１−１０のいずれか記載の治療的組成物。 13．請求項１−１１のいずれか記載の治療的組成物を含む人工涙液。 14．請求項１−１１のいずれか記載の治療的組成物を含む歯みがき。 15．請求項１−１２のいずれか記載の治療的組成物を含む唾液代用剤。 16．請求項１−１２のいずれか記載の治療的組成物を含む口腔リンス。 17．唾液代用剤の製造のため請求項１−１２のいずれか記載の治療的組成物の 使用。 18．人工涙液の製造のため請求項１−１１のいずれか記載の治療的組成物の使 用。 19．口腔リンスの製造のため請求項１−１２のいずれか記載の治療的組成物の 使用。 20．歯みがきの製造のため請求項１−１１のいずれか記載の治療的組成物の使 用。