WO2000042986A2 - Künstliche tränenflüssigkeit in gelform - Google Patents

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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Definitions

  • the natural tear fluid which is formed by the lacrimal glands of the eye, serves to moisten the cornea of the eye and to flush out foreign particles.
  • an artificial tear fluid is used to support or replace the natural tear fluid, which reduces local irritation by forming a fluid film on the surface of the eye and reduces the risk of inflammation.
  • such artificial tears contain viscosity-increasing substances to prolong contact with the cornea, isotonic auxiliaries and buffers to adjust physiologically compatible conditions, and preservatives to ensure adequate sterility and stability of the preparation.
  • compositions are known for artificial tear fluids.
  • An artificial tear fluid is obtained, for example, by dissolving polyvinyl alcohol or polyvinyl pyrrolidone in water, optionally with the addition of salts and preservatives.
  • Cellulose derivatives and polyacrylamides are also often used in artificial tear fluids.
  • the preparations based on these substances are usually liquids with slightly increased viscosities of 10 to 60 mPas-s, at most 100 mPas-s.
  • Liquids due to their longer dwell time on the eye generally have the serious disadvantage that gels have different refractive indices than the natural eye liquid, which, when used on the eye, can result in optical distortions which occur for a limited time after application adversely affect visual acuity.
  • Effects is for making artificial tear fluids in gel form, Especially in the case of gels with a longer dwell time on the eye, the setting of a certain refractive index range is desirable.
  • the object of the present invention is to provide a long-term stable, drippable gel for use as an artificial tear fluid, in particular for prolonged use
  • dwell time on the eye which does not impair the field of vision of the eye, reduces and / or excludes optical distortions, does not cause eye irritation, in particular if the dwell time is extended, and remains stable over long periods of time.
  • gels based on xanthan have a significantly increased stability with regard to viscosity and refractive index.
  • So xanthan solutions can be stabilized with about 0.5% electrolytes in such a way that both the viscosity and the optical properties, such as the refractive index, over a longer period and over a wide temperature range from 0 ° C to boiling temperature, preferably 0 ° C to 50 ° C and particularly preferably from 0 ° C to 40 ° C, remain almost unchanged.
  • the ophthalmic composition is particularly preferably complexing agents, preferably ethylenediaminetetraacetic acid and its salts
  • EDTA Sodium edetate
  • xanthan refers in particular to the heteropolysaccharides which are formed by the microorganism Xanthomonas campestris.
  • gel-forming, natural polysaccharides which can be used according to the invention also include guar gum, gellan gum, carragenane,
  • the content of gel-forming polysaccharide in the artificial tear fluid according to the invention is 0J to 3% by weight, preferably 0.5 to 1.5% by weight.
  • the content of preservative, preferably benzododecinium chloride, in the artificial tear fluid according to the invention is 0.001 to 0.1% by weight, preferably 0.01% by weight.
  • Ophthalmic compositions according to the invention in the form of aqueous gel preparations have a viscosity of 1 to 5000 mPas-s, preferably 300 to 3000 mPas-s, and particularly preferably 700 to 2000 mPas-s.
  • the ophthalmic compositions according to the present invention generally have eye dwell times of greater than 1 hour, preferably greater than 2 hours and particularly preferably 2 to 3 hours.
  • the ophthalmic composition according to the invention can advantageously also be used as a carrier material for a wide variety of ophthalmic active ingredients.
  • the aqueous gel preparation is prepared in a preferred manner

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Abstract

Ophthalmologische Zusammensetzung in Form eines wässrigen Gelpräparats, worin das Gelpräparat als Komponenten wenigstens ein Gel-bildendes, natürliches Polysaccharid, wenigstens Benzalkoniumhalogenid als Konservierungsmittel, Ethylendiamintetraessigsäure und/oder dessen Salze als Komplexbildner sowie gegebenenfalls Puffer und Isotonisierungsmittel sowie weitere Hilfsstoffe umfasst, und die Gewichtsanteile der Komponenten bezogen auf die ophthalmologische Zusammensetzung so gewählt sind, dass bei physiologischer Verträglichkeit ein Brechungsindex im Bereich von nD(bei 20 DEG C) = 1,3 bis 1,4, bevorzugt nD(bei 20 DEG C) = 1,32 bis 1,34, besonders bevorzugt nD(bei 20 DEG C) = 1,335 bis 1,337 vorliegt.

Description

Künstliche Tränenflüssigkeit in Gelform
Die natürliche Tränenflüssigkeit, welche von den Tränendrüsen des Auges gebildet wird, dient zur Befeuchtung der Hornhaut des Auges sowie zur Ausschwemmung von Fremdpartikeln. Zur Prävention und Therapie des trockenen Auges wird zur Unterstützung oder als Ersatz der natürlichen Tränenflüssigkeit eine künstliche Tränen- flüssigkeit verwendet, welche durch Bildung eines Fluidfilms auf der Augenoberfläche lokale Reizungen mindert und die Gefahr von Entzündungen senkt. In der Regel enthalten derartige künstliche Tränenflüssigkeiten viskositätserhöhende Stoffe, um den Kontakt mit der Hornhaut zu verlängern, Isotonisierungs-Hilfsstoffe und Puffer zur Einstellung physiologisch verträglicher Bedingungen sowie Konservierungsmittel, um eine ausreichende Sterilität und Stabilität des Präparats zu gewährleisten.
Für künstliche Tränenflüssigkeiten sind Zusammensetzungen verschiedenster Art bekannt. So erhält man eine künstliche Tränenflüssigkeit beispielsweise durch Lösen von Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon in Wasser, gegebenenfalls unter Zugabe von Salzen und Konservierungsmittel. Auch Cellulosederivate und Poly- acrylamide werden häufig in künstlichen Tränenflüssigkeiten verwendet. Die auf diesen Stoffen basierenden Präparate sind in der Regel Flüssigkeiten mit leicht erhöhten Viskositäten von 10 bis 60 mPas-s, höchstens 100 mPas-s.
Die Anwendung von ophthalmologischen Gelpräparaten, vorteilhaft gegenüber
Flüssigkeiten aufgrund ihrer längeren Verweilzeit am Auge, haben in der Regel den gravierenden Nachteil, daß Gele gegenüber der natürlichen Augenflüssigkeit unterschiedliche Brechungsindices aufweisen, was bei Anwendung am Auge dazu führen kann, daß sich für begrenzte Zeit nach der Applikation optische Verzerrungen ein- stellen, welche die Sehschärfe nachteilig beeinflussen. Zur Vermeidung derartiger
Effekte ist für die Herstellung künstlicher Tränenflüssigkeiten in Gelform, insbesondere bei Gelen mit verlängerter Verweilzeit am Auge, die Einstellung eines bestimmten Brechungsindex-Bereiches erwünscht.
Herkömmliche Gelpräparate zeigen zudem oft thixotropes Verhalten, d.h. die Viskosität verändert sich beim Auftreten von Spannungskräften. Da mit der Änderung der Viskosität meist auch eine Änderung des Brechungsindex erfolgt, können bei derartigen Präparaten unerwünschte optische Verzerrungen bei jedem Lidschlag auftreten.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein langzeitstabiles, tropfbares Gel zur Verwendung als künstliche Tränenflüssigkeit, insbesondere zur verlängerten
Verweilzeit am Auge, bereitzustellen, welches das Sichtfeld des Auges nicht beeinträchtigt, optische Verzerrungen verringert und / oder ausschließt, keine Augenreizungen insbesondere bei verlängerter Verweilzeit am Auge verursacht und über lange Zeiträume stabil bleibt.
Es konnte überraschenderweise gefunden werden, daß zu diesen Zwecken natürliche, gelbildende Heteropolysaccharide, beispielsweise Xanthan und Xanthanderivate, sowie physiologisch verträgliche Salze davon, in hervorragender Weise geeignet sind, bereits in niedriger Konzentration wasserhaltige Gelpräparate mit ausgezeichneten optischen Eigenschaften zu bilden.
Es wurde weiter gefunden, daß Gele auf Xanthanbasis eine deutlich erhöhte Stabilität in Bezug auf Viskosität und Brechungsindex aufweisen. So können Xanthanlösungen mit etwa 0,5% Elektrolyten derart stabilisiert werden, daß sowohl die Viskosität als auch die optischen Eigenschaften, wie der Brechungsindex, über einen längeren Zeitraum und einen weiten Temperaturbereich von 0 °C bis Siedetemperatur, vorzugsweise 0 °C bis 50 °C und besonders bevorzugt von 0 °C bis 40 °C, nahezu unverändert bleiben.
Dies ermöglicht die Herstellung von lagerfähigen Präparaten, deren vorteilhafte physikalische Eigenschaften wie Viskosität und/oder Brechungsindex unabhängig von den Umgebungs- und Anwendungsbedingungen, d.h. Temperatur und Druck, sich praktisch nicht ändern.
Die vorliegende Erfindung stellt demnach eine ophthalmologische Zusammensetzung in Form eines tropfbaren, wäßrigen Gelpräparats nach Anspruch 1 bereit, umfassend die Komponenten wenigstens ein Gel bildendes, natürliches Polysaccharid, vorzugsweise Xanthan, ein Benzalkoniumhalogenid als Konservierungsmittel, als Komplexbildner Ethylendiamintetraessigsäure und/oder dessen Salze sowie gegebenenfalls Puffer und Hilfsstoffe zur Isotonisierung, wobei die Gehalte der Komponenten des Gelpräparates so eingestellt sind, daß der Brechungsindex im Bereich von no(bei 20 °C) = 1,3 bis 1,4, vorzugsweise 1,32-1,34, und besonders bevorzugt bei 1,335-1,337 liegt. Weitere geeignete Brechungsindizes sind nü(bei 20 °C) = 1,3353, 1,3355, 1,3358, 1,3364 und 1,3367.
Hierbei ist bei der Auswahl der viskositätserhöhenden Stoffe und / oder der sonstigen Hilfsstoffe in ophthalmologischen Gelpräparaten darauf zu achten, daß sich die optischen Eigenschaften des Gels bei Verwendung am Auge nicht wesentlich verändern.
Weiterhin muß ein gut verträgliches Konservierungsmittel verwendet werden, welches insbesondere die bei verlängerten Verweilzeiten auftretenden Irritationen und
Reizungen des Auges vermeidet. Es konnte erfindungsgemäß gefunden werden, daß sich zu diesem Zweck Benzododeciniumchlorid in hervorragender Weise eignet.
Vorteilhaft ist es, wenn die ophthalmische Zusammensetzung Komplexbildner, vorzugsweise Ethylendiamintetraessigsäure und dessen Salze, besonders bevorzugt
Natriumedetat (EDTA), mit 0,001-0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,005-0,1 Gew.%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung des Präparates, aufweist.
Weitere vorteilhafte Zusammensetzungen, Verwendungen und Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Gel-Zusammensetzung sind in den Unteransprüchen angegeben. Als "Xanthan" werden dabei insbesondere die Heteropolysaccharide bezeichnet, welche von dem Mikroorganismus Xanthomonas Campestris gebildet werden.
Erfindungsgemäß verwendbare gelbildende, natürliche Polysaccharide umfassen neben dem besonders bevorzugten Xanthan auch Guar-Gummi, Gellan-Gummi, Carragenane,
Dextran und seine Derivate, etc. Der Gehalt an gelbildendem Polysaccharid in der erfindungsgemäßen künstlichen Tränenflüssigkeit beträgt 0J bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Gew.-%.
Der Gehalt an Konservierungsmittel, vorzugsweise Benzododeciniumchlorid, in der erfindungsgemäßen künstlichen Tränenflüssigkeit beträgt 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-%.
Erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzungen in Form wäßriger Gelpräparate weisen eine Viskosität von 1 bis 5000 mPas-s, vorzugsweise 300 bis 3000 mPas-s, und besonders bevorzugt 700 bis 2000 mPas-s auf.
Die ophthalmologischen Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen im allgemeinen Verweilzeiten am Auge von größer als 1 Stunde, vorzugsweise größer als 2 Stunden und besonders bevorzugt von 2 bis 3 Stunden auf.
Die erfindungsgemäße ophthalmologische Zusammensetzung kann vorteilhaft auch als Trägermaterial für verschiedenste ophthalmologische Wirkstoffe verwendet werden.
Die Herstellung des wäßrigen Gelpräparats geschieht in einer bevorzugten
Ausführungsform gemäß folgender Beschreibung:
Xanthan (Gewichtsanteil siehe Beispiele A bis E) wird in ca. 60 % der benötigten Wassermenge gelöst. In der verbleibenden Menge Wasser werden nacheinander Benzododeciniumchlorid, Natrium-EDTA und Natriumchlorid sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe gelöst, wobei die Mengen so gewählt werden, daß gewährleistet ist, daß der Brechungsindex im bevorzugten Bereich no(bei 20 °C) = 1,3 -1,4 liegt. Die beiden Lösungen werden nach Filtration vereinigt und der pH-Wert wird mit 0J N
Natronlauge auf ca. pH 7,2 bis 7,4 eingestellt. Eine Sterilisation bei 121 °C, 2 bar, schließt die Herstellung ab. Ein eventueller Wasserverlust durch das Autoklavieren wird ausgeglichen.
Diese Beschreibung der Herstellung der bevorzugten Ausfuhrungsformen der
Zubereitung ist natürlich nur beispielhaft und nicht beschränkend.
Die folgenden Ausführungsbeispiele A bis E dienen der Erläuterung der Erfindung und sind nicht beschränkend.
Beispiele A bi F. Zusammensetzung:
Figure imgf000007_0001
* die absoluten Mengen werden so ausgewählt, daß sich der jeweilig gewünschte Brechungsindex im Bereich von ΠD = 1 ,3 - 1 ,4 bei einer Viskosität im Bereich von 1 bis 5000 mPas-s einstellt.. Beispiele A bis F., Eigenschaften:
Figure imgf000008_0001

Claims

A N S P R Ü C H E
1. Ophthalmologische Zusammensetzung in Form eines wäßrigen Gelpräparats, dadurch gekennzeichnet, daß das Gelpräparat als Komponenten wenigstens ein Gelbildendes, natürliches Polysaccharid, wenigstens ein Benzalkoniumhalogenid als Konservierungsmittel, Ethylendiamintetraessigsäure und/oder dessen Salze als
Komplexbildner sowie gegebenenfalls Puffer, Isotonisierungsmittel und weitere Hilfsstoffe umfaßt, und die Gewichtsanteile der Komponenten bezogen auf die ophthalmologische Zusammensetzung so gewählt sind, daß bei physiologischer Verträglichkeit ein Brechungsindex im Bereich von nö(bei 20 °C) = 1 ,3 bis 1 ,4, bevorzugt nD(bei 20 °C) = 1 ,32 bis 1 ,34, besonders bevorzugt nD(bei 20 °C) = 1 ,335 bis 1,337 vorliegt.
2. Ophthalmologische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gel-bildende Polysaccharid Xanthan ist.
3. Ophthalmologische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Xanthans 0J bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung des Präparats, ausmacht.
4. Ophthalmologische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Konservierungsmittel Benzododeciniumchlorid ist.
5. Ophthalmologische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration des Benzododeciniumchlorids 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 Gew.-%, bezogen auf die
Gesamtzusammensetzung des Präparats ausmacht.
6. Ophthalmologische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Viskosität zwischen 1 bis 5000 mPas s, vorzugsweise zwischen 300 bis 3000 mPas-s, besonders bevorzugt zwischen 700 bis 2000 mPas s beträgt.
7. Ophthalmologische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verweilzeit der Zusammensetzung am Auge größer als 1 Stunde, vorzugsweise größer als 2 Stunden und besonders bevorzugt 2 bis 3 Stunden ist.
8. Ophthalmologische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Komplexbildner, vorzugsweise Natriumedetat, 0,001-OJ Gew.-%, vorzugsweise 0,005-OJ Gew.-%, bezogen auf die
Gesamtzusammensetzung des Präparates, ausmacht.
9. Verwendung der ophthalmologischen Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche als künstliche Tränenflüssigkeit und/oder als Trägermaterial für Wirkstoffe zur Behandlung von Entzündungs- und/oder
Krankheitszuständen des Auges.
10. Verfahren zur Herstellung einer ophthalmologischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten, umfassend wenigstens ein Gelbildendes, natürliches Polysaccharid, wenigstens Benzalkoniumhalogenid als Konservierungsmittel, Natriumedetat (EDTA) als Komplexbildner sowie gegebenenfalls Puffer, Isotonisierungsmittel und weitere Hilfsstoffe, in Mischung gebracht werden, wobei der Gehalt der Komponenten der ophthalmologischen Zusammensetzung so gewählt ist, daß die ophthalmologische Zusammensetzung einen Brechungsindex im
Bereich von nn = 1,3 bis 1 ,4 aufweist.
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