DE60212542T2 - Injektionslösung enthaltend ein Kolloid aus Eisen und Haiknorpel-Chondroitinsulfat - Google Patents

Injektionslösung enthaltend ein Kolloid aus Eisen und Haiknorpel-Chondroitinsulfat Download PDF

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Eisenzubereitung, die die Symptome der Eisenmangelanämie bei Menschen und Säugetieren verhindern und behandeln kann. Insbesondere betrifft die Erfindung eine injizierbare Lösung mit hervorragender Sicherheit und pharmazeutischer Stabilität für die Zufuhr von Chondroitinsulfateisenkolloid.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Eisen ist einer der essentiellen metallischen Nährstoffe für Menschen und Säugetiere. Wenn ein Eisenmangel verursacht wird durch ungenügende Aufnahme von Eisen durch orale Verabreichung, Blutungen oder dergleichen, wird eine Zufuhr von Eisen absolut unerlässlich. Wenn Eisen parenteral zugeführt wird, besteht das Problem der Toxizität, da ionische Eisenverbindungen an Transferrin binden und auch an Plasmaproteine binden, wodurch Schockzustände oder dergleichen verursacht werden. Deshalb besteht ein Bedürfnis, eine Zufuhr von Eisen in kolloidaler Form mit weniger Nebenwirkungen zu ermöglichen. Um Menschen Eisenionen parenteral zuzuführen, wird im Allgemeinen Eisen(III)-chlorid verwendet. In Lösung existiert solches Eisen(III)-chlorid als kolloidale Eisen(III)-hydroxid-Teilchen. Solche kolloidalen Teilchen enthalten Oxychlorid (FeOCl) neben Eisen(III)-oxid (Fe2O3) und Wasser und das Oxychlorid dissoziiert zu FeO+ und Cl–. Als Ergebnis daraus entsteht aus den Kolloidteilchen ein hydrophobes Kolloid, das positiv geladen ist und eine Aggregationsneigung aufweist. Wenn der pH-Wert davon auf etwa 3 oder mehr ansteigt, fällt es aus der Lösung als Ergebnis der Aggregation aus („Colloid Chemistry", von B. Jirgensons et al. und Übersetzung, her ausgegeben von Fumikazu Tamamushi, Baifukan, Tokio, 1967, Japan).
  • In den Vereinigten Staaten wird bisher eine Eisenhydroxidkolloidlösung verwendet, bei der Dextran als Schutzkolloid verwendet wird, während Eisen-Poly(Sorbit-Gluconsäure)-Komplexsalz in Europa verwendet worden ist (Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan, New York 1980, S. 1325–1326). In Japan ist demgegenüber eine Eisenkolloidlösung verwendet worden, bei der Chondroitinsulfat mit hohem Eisen-Verwertungsverhältnis und weniger Nebenwirkungen als Schutzkolloid verwendet wird. Zum Beispiel ist in Japan Chondroitinsulfateisenkolloid kommerziell verfügbar als intravenöse Injektionszubereitung für Eisenmangelanämie und zwar unter der Handelsbezeichnung Blutal (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Japan). Darüber hinaus ist eine Chondroitinsulfateisenkolloid-enthaltende Zubereitung als Supplement essentieller Spurenelemente der gesamten parenteralen Ernährung kommerziell verfügbar als Elemenmic-Injektion, Elemate-Injektion (Handelsbezeichnungen, Ajinomoto Pharma, Co., Ltd. Japan), Mineralin-Injektion, Parmirin-Injektion (Handelsbezeichnungen, Nippon Pharmaceutical Co., Ltd. Japan/Takeda Chemical Industries, Ltd. Japan), Elemeal-Injektion (Handelsbezeichnung, Sawai Pharmaceutical, Co., Ltd. Japan) und Volvix-Injektion (Handelsbezeichnung, Fujiyakuhin Co., Ltd. Japan/Yakult Honsha Co., Ltd. Japan).
  • Jede dieser in Japan kommerziell verfügbaren Chondroitinsulfateisenkolloid-enthaltenden Zubereitungen wird unter Verwendung eines Rindernatriumchondroitinsulfats als Schutzkolloid hergestellt. 1996 wurde in Großbritannien bekannt gegeben, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer neuen Variante der Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung (vCJD) und der bovinen spongiformen Enzephalopathie (BSE) bei einem Patienten gibt. Ein abnormales Prionenprotein, das als Ursache für BSE angesehen wird, ist hitzestabil, so dass eine Behandlung bei hoher Temperatur und hohem Druck und eine Alkalibehandlung das Prionenprotein nicht vollständig deaktivieren.
  • Im Hinblick auf das Ausbrechen von boviner BSE in Europa besteht hinsichtlich Arzneimitteln und dergleichen, die unter Verwendung von Rohstoffen von Kühen oder dergleichen hergestellt werden, die Notwendigkeit, dass die Hersteller usw. Maßnahmen zur Sicherung der Qualität und Sicherheit ergreifen.
  • Rinderchondroitinsulfat ist aus Rinderspeiseröhren isoliert und gereinigt worden. Es besteht jedoch ein Bedürfnis, ein sichereres Chondroitinsulfat zu verwenden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine injizierbare Lösung bereit, die ein Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien enthält, das keine BSE-verursachenden Substanzen enthält, das sicher und von hervorragender pharmazeutischer Stabilität ist, und das darüber hinaus stabil ist, wenn es mit Infusionslösungen, wie z.B. Hyperalimentations-Zubereitungen oder dergleichen, vermischt wird.
  • Nach intensiver Untersuchung verschiedener Möglichkeiten, eine injizierbare Lösung mit hervorragender pharmazeutischer Stabilität und Stabilität beim Vermischen mit Infusionslösungen, wie z.B. Hyperalimentations-Zubereitungen oder dergleichen, zu erhalten, haben die Erfinder festgestellt, dass eine Chondroitinsulfateisenkolloidlösung von Haien, in der Natriumchondroitinsulfat von Haien als Schutzkolloid bereitgestellt wird, eine hervorragende Stabilität nach der Anwendung von Wärme aufweist. Durch weitere Untersuchungen auf der Grundlage dieser Feststellungen wurde die vorliegende Erfindung gemacht.
  • Somit betrifft die vorliegende Erfindung:
    • (1) eine injizierbare Lösung, die ein Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien umfasst;
    • (2) eine injizierbare Lösung nach Absatz (1), wobei das Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien aus Chondroitinsulfat von Haien hergestellt wird;
    • (3) eine injizierbare Lösung nach Absatz (2), wobei das Chondroitinsulfat von Haien ein Alkalimetallsalz von Chondroitinsulfat von Haien ist;
    • (4) eine injizierbare Lösung nach Absatz (2), wobei das Chondroitinsulfat von Haien ein Natriumchondroitinsulfat von Haien ist;
    • (5) eine injizierbare Lösung nach Absatz (4), wobei das Natriumchondroitinsulfat von Haien ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 25.000, eine Grenzviskosität von etwa 0,27 bis etwa 0,65 d/jg und einen Schwefelgehalt von etwa 6,4 bis etwa 7,0 Gew./Gew.-% aufweist;
    • (6) eine injizierbare Lösung nach Absatz (5), wobei das Gewichtsverhältnis von Eisen zu Natriumchondroitinsulfat 1:7 oder weniger beträgt;
    • (7) injizierbare Lösung nach Absatz (1), wobei das Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien hergestellt wird durch Zugeben einer wässrigen Eisen(XII)-salzlösung und einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung zu einer wässrigen Chondroitinsulfatlösung von Haien, und Einstellen des resultierenden Gemisches auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5;
    • (8) ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung, umfassend das Zugeben einer wässrigen Eisen(III)-salzlösung und einer wässrigen Alkalimetallhydroxidsalzlösung zu einer wässrigen Chondroitinsulfatlösung von Haien, und das Einstellen des pH-Werts des resultierenden Gemisches auf einen Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5; und
    • (9) ein Verfahren zur Herstellung einer injizierbaren Lösung, umfassend das Zugeben einer wässrigen Eisen(III)-salzlösung und einer wässrigen Natriumhydroxidlösung zu einer Natriumchondroitinsulfatlösung von Haien, und das Einstellen des pH-Werts des resultierenden Gemisches auf einen Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Eine erfindungsgemäße injizierbare Lösung, die ein Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien enthält, kann hergestellt werden durch Zugeben einer wässrigen Eisen(III)-salzlösung und einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung zu einer wässrigen Chondroitinsulfatlösung von Haien, so dass das resultierende Gemisch einen eingestellten pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5 besitzt.
  • Das Chondroitinsulfat von Haien ist z.B. ein Alkalimetallsalz, wie z.B. ein Natriumsalz oder Kaliumsalz von Chondroitinsulfat von Haien, und bevorzugt Natriumchondroitinsulfat von Haien. Das Natriumchondroitinsulfat von Haien kann z.B. ein solches sein, das von Haiknorpel abgeleitet ist und ein durchschnittliches Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 25.000, eine Grenzviskosität von etwa 0,27 bis etwa 0,65 dl/g (auf der Basis einer Viskositätsmessung durch Kapillarviskosimeter) und einen Schwefelgehalt von etwa 6,4 bis etwa 7,0 Gew./Gew.-% aufweist. Bevorzugt ist das Natriumchondroitinsulfat von Haien ein solches, bei dem das Zusammensetzungsverhältnis von Chondroitin-4-sulfat (Chondroitinsulfat A):Chondroitin-6-sulfat (Chondroitinsulfat C) etwa 1:3 beträgt.
  • Das Chondroitinsulfat ist ein lineares polymeres Polysaccharid mit einer Struktur aus sich wiederholenden Disaccharideinheiten aus [→ 4-Glucuronsäure β1 → 3N-Acetyl-D-galactosamin β1 →] und ist ein Polyanion mit hoher negativer Ladung, bei dem die vorhandenen Isomere abhängen von der Anzahl der Sulfatgruppen, die an solche Disaccharideinheiten gebunden sind, sowie den Bindungspositionen davon. Tabelle 1 zeigt einen Vergleich des Isomer-Zusammensetzungsverhältnisses von Natriumchondroitinsulfat (mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 20.000 bis 25.000) aus Haiknorpel bzw. Rinderluftröhre. Tabelle 1
    Figure 00060001
    • (Hinweis) Chs: Natriumchondroitinsulfat;
    • ΔDi-0S: es ist keine Sulfatgruppe gebunden; ΔDi-4S: eine Sulfatgruppe ist in der C-4-Position von N-Acetyl-D-galactosamin gebunden; ΔDi-6S: eine Sulfatgruppe ist in der C-6-Position von N-Acetyl-D-galactosamin gebunden; ΔDi-diSD: eine Sulfatgruppe ist in der C-6-Position von N-Acetyl-D-galactosamin und eine Sulfatgruppe ist in der C-2-Position von D-Glucuronsäure gebunden; ΔDi-diSE: Sulfatgruppen sind in den C-4- und C-6-Positionen von N-Acetyl-D-galactosamin gebunden.
  • Das Eisen(III)-salz der Eisen(III)-salzlösung ist eine Verbindung, die Eisen(III)-ionen enthält, die im Körper verwendet werden können, zum Beispiel Eisen(III)-chloridhexahydrat (FeCl3·6H2O), Eisen(III)-citrat (FeC6H5O7), Eisenoxyhydroxid (FeO(OH)), Eisennitratenneahydrat (Fe(NO3)3·9H2O), Eisenoxid (Fe2O3), Eisensulfat (Fe2(SO4)3·nH2O), Eisenphosphat (FePO4·nH2O) oder dergleichen. In wässriger Lösung wandelt sich Eisen(III)-salz in Eisen(III)-hydroxid um und das Chondroitinsulfat von Haien wird als Schutzkolloid der hydrophoben Kolloidlösung davon verwendet. Neben anderen ist Eisen(III)-chlorid, wie z.B. Eisen(III)-chloridhexahydrat (FeCl3·6H2O) oder dergleichen, bevorzugt. Das Gewichtsverhältnis von Eisen:Natriumchondroitinsulfat von Haien beträgt 1:7 oder weniger.
  • Das Alkalimetallhydroxid ist zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, bevorzugt Natriumhydroxid.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren werden eine geeignete Menge der wässrigen Lösung von Eisen(III)-salz (z.B. Eisen(III)-chloridhexahydrat) in Wasser für Injektionszwecke und eine geeignete Menge der wässrigen Lösung von Alkalimetallhydroxidlösung (z.B. Natriumhydroxid) unter Rühren zu einer wässrigen Lösung von Chondroitinsulfat von Haien (z.B. Natriumchondroitinsulfat) in Wasser für Injektionszwecke gemäß dem oben genannten Gewichtsverhältnis zu Eisen zugegeben. Es ist bevorzugt, den pH-Wert des Reaktionsgemisches auf irgendeinen konstanten pH-Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5 einzustellen.
  • Die Konzentration des Eisen(III)-salzes (z.B. Eisen(III)-chloridhexahydrat) in Wasser für Injektionszwecke liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 3 bis etwa 62 (Gew./Vol.-%), bevorzugt etwa 13 bis etwa 32 (Gew./Vol.-%).
  • Die Konzentration des Alkalimetallhydroxids (z.B. Natriumhydroxid) in der zuzugebenden wässrigen Lösung liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 1 bis etwa 28 (Gew./Vol.-%), bevorzugt etwa 2 bis etwa 7 (Gew./Vol.-%).
  • Die Konzentration des Chondroitinsulfats in der wässrigen Chondroitinsulfatlösung liegt im Allgemeinen im Bereich von etwa 3 bis etwa 30 (Gew./Vol.-%), bevorzugt etwa 4 bis etwa 20 (Gew./Vol.-%).
  • Das Reaktionsgemisch, das das Eisen(III)-salz, das Alkalimetallhydroxid und das Chondroitinsulfat enthält, wird ausreichend gerührt, um den pH-Wert des Gemisches bei dem vorbestimmten Wert zu halten.
  • Die Reaktionszeit kann vom Fachmann in geeigneter Weise ausgewählt werden. Im Allgemeinen beträgt diese jedoch 1 Stunde bis etwa 6 Stunden. Die Reaktionstemperatur kann vom Fachmann in geeigneter Weise ausgewählt werden. Im Allgemeinen beträgt diese etwa 5°C bis etwa 25°C.
  • Die so erhaltene Lösung, die ein Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien enthält, kann, falls erforderlich, nach der Sterilisation als Injektionslösung verwendet werden. Darüber hinaus können Behälter jeweils mit einer kleinen begrenzenden Menge der Lösung (z.B. jeweils 1, 2 oder 4 ml) gefüllt und anschließend verschlossen und der Sterilisation (z.B. der Hochdruckdampfsterilisation) unterworfen werden. Es ist bevorzugt, dass der pH-Wert der erfindungsgemäßen injizierbaren Lösung im Bereich von etwa 5,0 bis etwa 7,5 liegt.
  • Als Behälter für die erfindungsgemäße injizierbare Lösung kann zum Beispiel ein Glasbehälter (wie z.B. eine Ampulle) und ein Behälter aus einem Kunststoffmaterial, wie z.B. Polypropylen, einschließlich eines Behälters vom Typ der vor-gefüllten Spritze, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäße injizierbare Lösung kann Menschen und Säugetieren nach an sich bekannten Verfahren sicher verabreicht werden, wobei kaum irgendwelche Nebenwirkungen verursacht werden. Die zu verabreichende Menge an Eisen in der erfindungsgemäßen injizierbaren Lösung liegt im Bereich von etwa 0,9 bis etwa 720 μmol, bevorzugt etwa 9 bis etwa 720 μmol, in etwa 2 bis etwa 20 ml der wässrigen Lösung. Die erfindungsgemäße injizierbare Lösung kann optional ein zusätzliches Element, wie z.B. Kupfer, Zink, Mangan, Selen, Iod und Chrom, enthalten. In diesem Fall enthält die zu verabreichende erfindungsgemäße injizierbare Lösung bevorzugt eine tägliche Menge pro Erwachsenem von etwa 0,9 bis etwa 55 μmol Kupfer, etwa 3,85 bis etwa 210 μmol Zink, 0 bis etwa 51 μmol Mangan, etwa 0,025 bis etwa 5,0 μmol Selen und 0 bis etwa 11 μmol Iod und mehr bevorzugt etwa 9,1 bis etwa 27,3 μmol Kupfer, etwa 38,5 bis etwa 61,5 μmol Zink, 0 bis etwa 14,5 μmol Mangan, etwa 0,25 bis etwa 2,5 μmol Selen und etwa 0,6 bis etwa 1,1 μmol Iod.
  • Beispiele
  • Nachfolgend wird die Erfindung unter Bezugnahme auf Beispiele näher erläutert. Dabei bedeuten Gew./Vol.-% Gewichts-/Volumen-% und Gew./Gew.-% bedeutet Gewichts-/Gewichts-%.
  • Beispiel 1
  • Eine wässrige Eisen(III)-chloridlösung (20,8 Gew./Vol.-%) und eine wässrige Natriumhydroxidlösung (4,3 Gew./Vol.-%) wurden zu separaten Lösungen (6,4 Gew./Vol.-%) von Natriumchondroitinsulfat aus Haiknorpel in Gewichtsverhältnis sen von Eisen:Natriumchondroitinsulfat von 1:5, 1:10 und 1:12 eingeleitet und zwar unter Rühren bei 5 bis 25°C über einen Zeitraum von 60 Minuten, während der pH-Wert bei etwa 6,5 gehalten wurde. Anschließend wurden die resultierenden Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen mit gereinigtem Wasser verdünnt, um Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen mit einer Eisenkonzentration von 4 mg/ml zu erhalten.
  • Jede der so erhaltenen Lösungen wurde in 2 ml-Glasampullen eingefüllt, die anschließend durch Schmelzen verschlossen wurden. Anschließend wurden die Ampullen mit jeder der Lösungen einer Hochdruckdampfsterilisation bei 105°C über 20 min, bei 110°C über 20 min, bei 115°C über 20 min und bei 121°C über 20 min unterworfen, um Proben zu erhalten. Diese Prozedur wurde 5-mal wiederholt.
  • Für jede der Proben wurde deren Eigenschaften festgestellt und anschließend ein Filtrationstest durchgeführt an 10 ml der Probe unter Verwendung eines Membranfilters (0,2 μm Porengröße). Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
  • Es wurden zwei Arten von Natriumchondroitinsulfat (Chs) aus Haiknorpel untersucht und zwar mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bzw. einem Molekulargewicht von 20.000 bis 25.000.
  • Figure 00110001
  • Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, wurde bestätigt, dass Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen, die mit dem jeweiligen Gewichtsverhältnis von Eisen:Chondroitinsulfat von 1:10 und 1:12 hergestellt wurden, unter den jeweiligen Hitzebedingungen stabil waren, ohne eine Ausfällung von unlöslichen Verunreinigungen oder dergleichen bei den Eigenschafts- und Filtrationstests zu verursachen.
  • Beispiel 2
  • Eine wässrige Eisen(III)-chloridlösung (20,8 Gew./Vol.-%) und eine wässrige Natriumhydroxidlösung (4,3 Gew./Vol.-%) wurden in separate Lösungen von Natriumchondroitinsulfat aus Haiknorpel in Gewichtsverhältnissen von Eisen:Natriumchondroitinsulfat von 1:7, 1:9, 1:11, 1:13 und 1:20 eingeleitet und zwar unter Rühren bei 5 bis 25°C über einen Zeitraum von 60 Minuten, während der pH-Wert bei etwa 6,5 gehalten wurde. Die resultierenden Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen wurden mit gereinigtem Wasser verdünnt, um Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen mit einer Eisenkonzentration von 4 mg/ml zu erhalten.
  • Figure 00120001
  • Jede der so erhaltenen Lösungen wurde in 2 ml-Glasampullen eingefüllt, die anschließend durch Schmelzen verschlossen wurden. Anschließend wurden die Ampullen von jeder Lösung einer Hochdruckdampfsterilisation unter den Bedingungen von 110°C über 20 min bzw. 121°C über 20 min unterworfen, um Proben zu erhalten.
  • Für jede der Proben wurden deren Eigenschaften festgestellt und ein Filtrationstest durchgeführt, und zwar unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
  • Das untersuchte Natriumchondroitinsulfat aus Haiknorpel (Chs) besaß ein Molekulargewicht von etwa 10.000.
  • Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, wurde bestätigt, dass Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen, die mit dem jeweiligen Gewichtsverhältnis von Eisen:Natriumchondroitinsulfat von 1:7 bis 20 hergestellt wurden, unter den jeweiligen Hitzebedingungen stabil bei den Eigenschafts- und Filtrationstests waren.
  • Figure 00140001
  • Beispiel 3
  • Eine wässrige Eisen(III)-chloridlösung (20,8 Gew./Vol.-%) und eine wässrige Natriumhydroxidlösung (4,3 Gew./Vol.-%) wurden in separate Lösungen (6,4 Gew./Vol.-%) von Natriumchondroitinsulfat aus Haiknorpel bei Gewichtsverhältnissen von Eisen:Natriumchondroitinsulfat von 1:5, 1:7, 1:9, 1:11, 1:13 und 1:20 eingeleitet und zwar unter Rühren bei 5 bis 25°C über einen Zeitraum von 60 Minuten, während der pH-Wert bei etwa 6,5 gehalten wurde. Die resultierenden Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen wurden mit gereinigtem Wasser verdünnt, um Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen mit einer Eisenkonzentration von 4 mg/ml zu erhalten.
  • Figure 00150001
  • Jeweils zwei ml einer wässrigen Chondroitinsulfateisenkolloidlösung aus Haiknorpel wurden in eine Glasampulle (2 ml) eingefüllt, die anschließend durch Schmelzen verschlossen wurde.
  • Die verschlossenen Ampullen wurden einer Hochdruckdampfsterilisation unter den Bedingungen von 110°C über 20 min unterworfen.
  • Der Stabilitätstest der Proben in diesen Ampullen wurde bei 70°C durchgeführt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
  • Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, wurde bestätigt, dass Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen, die mit dem jeweiligen Gewichtsverhältnis von Eisen:Natriumchondroitinsulfat von 1:5 bis 20 hergestellt wurden, stabil waren in den Tests von der unlöslichen Verunreinigung und dem Eisengehalt als Prozentsatz des anfänglichen Gehalts.
  • Figure 00170001
  • Die Ergebnisse in den Beispielen 1 bis 3 bestätigen, dass Chondroitinsulfateisenkolloidlösungen, die mit einem jeweiligen Gewichtsverhältnis von Eisen:Natriumchondroitinsulfat von 1:7 oder weniger hergestellt wurden, stabil waren.
  • Beispiel 4
  • Eine Chondroitinsulfateisenkolloidlösung aus Haiknorpel, bei der das Gewicht von Natriumchondroitinsulfat 12-mal größer als das von Eisen (Fe) war, hergestellt in Beispiel 1, wurde in eine 2 ml-Glasampulle eingefüllt, die anschließend durch Schmelzen verschlossen wurde. Anschließend wurde die Glasampulle einer Hochdruckdampfsterilisation unter Bedingungen von 110°C über 20 Minuten unterworfen, um eine Probe zu erhalten. Anschließend wurde 1 ml der Lösung in eine nachfolgend beschriebene kommerziell verfügbare Infusionslösung eingemischt und anschließend ein Inkompatibilitätstest durchgeführt.
  • Es wurden zwei Arten von Natriumchondroitinsulfat (Chs) aus Haiknorpel untersucht, und zwar mit einem Molekulargewicht von etwa 10.000 bzw. einem Molekulargewicht von 20.000 bis 25.000. Die Beobachtung wurde durchgeführt bezüglich des pH-Werts und der unlöslichen Verunreinigungen vor dem Vermischen, unmittelbar nach dem Vermischen und 24 Stunden nach dem Vermischen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt. Die verwendete kommerziell verfügbare Infusionslösung war „AMINOTRIPA No. 2" (Handelsbezeichnung, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Japan) und „PNTWIN-3" (Handelsbezeichnung, Ajinomoto Pharma Co., Ltd. Japan).
  • Tabelle 5
    Figure 00190001
  • Wie in Tabelle 5 gezeigt ist, zeigte keine der erfindungsgemäßen injizierbaren Lösungen (Beispiel 4) irgendeine Veränderung ihrer Eigenschaften während bis zu 24 Stunden nach dem Einmischen in die kommerziell verfügbare Infusionslösung und es wurden keine Ausfällungen von unlöslichen Verunreinigungen oder dergleichen beobachtet.
  • Wirkungen der Erfindung
  • Die erfindungsgemäße injizierbare Lösung kann ohne Besorgnis der BSE-Infektion klinisch sicher angewendet werden. Sie ist pharmazeutisch stabil und in einer Infusionslösung, wie z.B. einer intravenösen Hyperalimentations-Zubereitung und dergleichen stabil.

Claims (8)

  1. Injizierbare Lösung, umfassend ein Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien und ein zusätzliches Element, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kupfer, Zink, Mangan, Selen, Jod und Chrom.
  2. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1, welche als tägliche Menge pro erwachsener Person enthält: etwa 0,9 bis etwa 55 μmol Kupfer, etwa 3,85 bis etwa 210 μmol Zink, 0 bis etwa 51 μmol Mangan, etwa 0,025 bis etwa 5,0 μmol Selen und etwa 0 bis etwa 11 μmol Jod.
  3. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1, wobei das Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien hergestellt ist aus Chondroitinsulfat von Haien.
  4. Injizierbare Lösung nach Anspruch 3, wobei das Chondroitinsulfat von Haien ein Alkalimetallsalz von Chondroitinsulfat von Haien ist.
  5. Injizierbare Lösung nach Anspruch 3, wobei das Chondroitinsulfat von Haien ein Natriumchondroitinsulfat von Haien ist.
  6. Injizierbare Lösung nach Anspruch 5, wobei das Natriumchondroitinsulfat von Haien ein mittleres Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 25.000, eine Grenzviskosität von etwa 0,27 bis etwa 0,65 dL/g und einen Schwefelgehalt von etwa 6,4 bis etwa 7,0 Gew.-% besitzt.
  7. Injizierbare Lösung nach Anspruch 6, wobei das Gewichtsverhältnis von Eisen:Natriumchondroitinsulfat 1:7 oder weniger beträgt.
  8. Injizierbare Lösung nach Anspruch 1, wobei das Chondroitinsulfateisenkolloid von Haien hergestellt worden ist durch Zugeben einer wässrigen Eisen(III)-Salzlösung und einer wässrigen Alkalimetallhydroxidlösung zu einer wässrigen Lösung von Chondroitinsulfateisen von Haien und Einstellen des pH-Werts des resultierenden Gemischs auf einen Wert im Bereich von etwa 5,5 bis etwa 7,5.
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