DE69005394T2 - Zusammensetzungen welche komplexe von hyaluronsäure enthalten und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Zusammensetzungen welche komplexe von hyaluronsäure enthalten und verfahren zu deren herstellung.

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue Assoziate (Komplexe) von deprotonierter Hyaluronsäure mit 3d Metallionen der 4. Periode des Periodensystems und Zusammensetzungen, die diese Assoziate (Komplexe) als aktive Bestandteile enthalten.
  • Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung der neuen Assoziate (Komplexe) und von Zusammensetzungen, die diese Assoziate (Komplexe) als aktive Bestandteile enthalten.
  • Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden die wäßrigen Lösungen, die die neuen Assoziate der deprotonierten Hyaluronsäure mit 3d Metallionen der 4. Periode des Periodensystems enthalten, direkt aus einer wäßrigen Lösung von Natriumhyaluronat hergestellt.
  • Die neuen Assoziate gemäß der vorliegenden Erfindung beinhalten hauptsächlich Zink- und Kobalthyaluronat. Die Zusammensetzungen mit diesen letzteren Assoziaten können pharmazeutische (therapeutische) oder kosmetische oder gegebenenfalls andere Zusammensetzungen darstellen. Die Indikationsgebiete der Zusammensetzungen mit den neuen Assoziaten gemäß der Erfindung sind zum Beispiel: die Beschleunigung der Epithelbildung bei Epithelmangel behafteten Körperoberflächen; die Heilung eines Unterschenkelgeschwüres, Decubitus (Bett-Geschwür), besonders nicht heilende Wunden, Verbrennungen, strahlungs- oder hitzeinduzierte Wunden, Akne vulgaris und Akne conglobata, obgleich sie auch in anderen Gebieten verwendet werden können.
  • Hyaluronsäure ist ein Makromolekül, das seit fünfzig Jahren bekannt ist, das zuerst von Meyer et al. beschrieben worden ist [J. Biol. Chem. 107, 629 (1954); J. Biol. Chem. 114, 689 (1936]. Die Strukturbestimmung wurde von Weissman et al. durchgeführt [J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1954)]. Hyaluronsäure ist ein hochviskoses natürliches Glucosaminoglycan mit alternierenden β&sub1;&submin;&sub3; Glucoronsäure und β&sub1;&submin;&sub4; Glucosaminanteilen; sein Molekulargewicht liegt zwischen 50000 und einigen (8 bis 13) Millionen. Die Gewinnung der Hyaluronsäure ist eine alte Aufgabe; die Trennung und Verwendung einer besonders reinen Hyaluronsäure werden z. B. in den US-Patentbeschreibungen Nr. 4.141.973 und 4.303.676 und in der europäischen Patentbeschreibung Nr. 0 144 019 beschrieben. Bis zu den letzten Jahren ist Hyaluronsäure als Natriumsalz, z. B. bei der Therapie, hauptsächlich in der Ophthalmologie, Chirurgie und der Kosmetik verwendet worden. Die Salze der Hyaluronsäure, die mit Alkali-, Erdalkali-, Magnesium-, Aluminium-, Ammonium- oder substituierten Ammoniumionen gebildet werden, können als Träger zur Steigerung der Absorption von Arzneimitteln verwendet werden (siehe die belgische Patentbeschreibung Nr. 904.547). Schwermetallsalze von Hyaluronsäure (wobei Schwermetalle die Elemente der 5. , 6. und 7. Periode des Periodensystems als auch die Lanthanide und Aktinide bedeuten) und innerhalb dieser das Silbersalz werden als fungizide Mittel verwendet, wobei das Goldsalz zur Behandlung von Arthritis verwendet wird (siehe die Beschreibung wo 87/05517).
  • Es wurde durch verschiede Strukturnachweisverfahren nachgewiesen, daß die Sekundärstruktur, d. h. die Konformation von Hyaluronsäure durch das Binden von Metallionen verändert wird [W. T. Winter und A. Sruther: J. Mol. Biol. 517, 761 (1977); J. K. Sheehan und E. D. T. Atkins; Int. J. Biol. Macromol. 5, 215 (1983); und N. Figueroa und B. Chakrabarti: Biopolymers 17, 2415, (1978)]. Signifikant unterschiedliche Effekte bei der Molekularstruktur können sogar durch Metallionen mit ähnlichem Charakter zur Schau gestellt werden, wie es durch vergleichende Röntgenuntersuchung von Kalium- und Natriumhyaluronat nachgewiesen wurde (A. K. Mitra et al.: J. Macromol., Sci. Phys. 824, 1 und 21 (1985)]. Dies ist umso mehr gültig für Verbindungen von Hyaluronsäure, die mit Metallionen verschiedener Arten, die verschiedene Ladungen tragen, gebildet werden.
  • Es kann keine Literaturstelle über Assoziate (Komplexe) von Hyaluronsäure, die mit 3d Metallionen der 4. Periode des Periodensystems gebildet werden, in der Literatur gefunden werden; tatsächlich ist gemäß Untersuchungen über Gelfiltrationschromatographie Hyaluronsäure im Gegensatz zu Heparin nicht in der Lage, Zinkionen zu binden (R. F. Parish und W. R. Fair: Biochem. J. 193, 407-410 (1981)].
  • Trotz der Tatsache, daß gemäß der Literatur Hyaluronsäure (oder deren Natriumsalz) nicht in der Lage ist, Zinkionen zu binden, unternahmen die Autoren der vorliegenden Erfindung Versuche, die Koordinationschemie der Wechselwirkung zwischen Hyaluronsäure und 3d Metallionen der 4. Periode des Periodensystems und innerhalb dieser besonders Zink- und Kobaltionen zu untersuchen. Da Hyaluronsäure nahezu ausschließlich im Handel als Natriumsalz erhältlich ist, was die Grundsubstanz aller Systeme mit Hyaluronat darstellt, begannen unsere Untersuchungen mit der Wechselwirkung von Natriumionen und Hyaluronat. Für diesen Zweck wurde die Aktivität des freien Natriumions von wäßrigen Natriumhyaluronatlösungen dadurch gemessen, daß man eine natriumselektive Glaselektrode verwendete. Es wurde anhand dieser Messungen unzweifelhaft festgestellt, daß nicht mehr als 60% der Natriumionen, die als Äquivalent zusammen mit den Carboxylatgruppen des Hyaluronats eingeführt wurden, als freie Ionen in den wäßrigen Lösungen vorliegen, wohingegen der Rest von 40% in an das Hyaluronat gebundener Form vorliegt.
  • Nach unseren Messungen kann dadurch, daß die Natriumionenkonzentration gesteigert wird, die Menge an gebundenen Natriumionen auf 50 bis 55%, berechnet auf alle verfügbaren Carboxylatgruppen gesteigert werden. Entsprechend ist verifiziert worden, daß im Unterschied zu den üblichen Eigenschaften der Salze Natriumhyaluronat in wäßrigen Lösungen nicht vollständig dissoziiert ist.
  • Im nächsten Schritt unserer Untersuchungen wurde eine wäßrige Lösung von Natriumhyaluronat mit einer Zinkchloridlösung titriert, wobei man eine natriumselektive Elektrode wie oben erwähnt zum Nachvollziehen der Veränderung bei der Aktivität der freien Natriumionen in diesem System verwendete. Eine charakteristische Kurve, die dieses Verfahren darstellt, ist in Figur 1 gezeigt. Es ist entnehmbar, daß die Natriumionen, die ursprünglich an das Hyaluronat gebunden wurden, durch den Effekt der Zinkionen freigesetzt wurden. Basierend auf den Ergebnissen dieser Messungen wird die gesamte Natriumionenkonzentration durch eine äquivalente Menge an Zink freigesetzt, eine Tatsache, die unwiderlegbar beweist, daß Zinkionen stärker als Natriumionen an Hyaluronat gebunden werden. Entsprechend ist die frühere Behauptung, daß Hyaluronsäure nicht in der Lage ist, Zinkionen zu binden [R. F. Parrish und W. R. Fair: Biochem. J. 193, 407 (1981)] experimentell widerlegt worden.
  • Dadurch ist ein Wissen der Fachleute widerlegt worden, was bis zur Gegenwart gültig gewesen ist.
  • Anhand unserer oben erläuterten Untersuchungen wurde klar, daß durch die Wechselwirkung äquivalenter Mengen Natriumhyaluronat und Zinkionen (Zinkchlorid) in wäßriger Lösung ein Zinkhyaluronatassoziat mit einer stöchiometrischen Zusammensetzung gebildet wird. Nach einer geeigneten Isotonisierung kann die erhaltene Lösung direkt für therapeutische Zwecke verwendet werden, und die Zinkverbindung muß nicht in einem festen Zustand in einem separaten Verfahren hergestellt werden. Frühere Untersuchungen, die unter Verwendung von Kobaltionen und anderen 3d Metallionen durchgeführt wurden, führen zu ähnlichen Ergebnissen.
  • Dennoch wurde der Komplex zur Charakterisierung in festem Zustand hergestellt, und die direkte Umgebung des Zinkions wurde unter Verwendung der "Extended X-ray Absorption Fine Structure' (EXAFS) Methode bestimmt. Es wurde festgestellt, daß das Zink von vier Sauerstoffatomen in der ersten Koordinationssphäre umgeben ist. Die Länge der Zn-O Bindungsabstände beträgt 199 pm, während zwei Kohlenstoffatome in einer größeren Distanz von 241 pm vom Zinkatom vorhanden sind.
  • Entsprechend unseren Untersuchungen unterscheidet sich Zinkhyaluronat deutlich von dem analogen Kupferkomplex, wobei der letztere vier äquatoriale und zwei axiale Cu-O Bindungen mit den Werten von 194 und 234 pm enthält. Der Abstand zwischen dem Kupferatom und den nächsten zwei Kohlenstoffatomen beträgt 258 pm. Die Struktur des Kobaltkomplexes ist ähnlich der des Zinkkomplexes, jedoch nicht der des Kupferkomplexes.
  • Entsprechend betrifft die vorliegende Erfindung Assoziate (Komplexe) von deprotonierter Hyaluronsäure mit 3d Metallionen der 4. Periode des Periodensystems.
  • Die Erfindung betrifft weiter eine Zusammensetzung, die als aktiven Bestandteil oder Träger ein Assoziat (Komplex) von Hyaluronsäure mit 3d Metallionen der 4. Periode des Periodensystems, gegebenenfalls in Beimischung mit anderen aktiven Bestandteilen und/oder Zusatzstoffen enthält.
  • Gemäß eines weiteren Aspektes der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der neuen Assoziate (Komplexe) der Erfindung bereitgestellt, das umfaßt
  • a) Zugeben einer wäßrigen Lösung, die eine äquivalente Menge eines Salzes, vorzugsweise des Chlorids eines der 3d Metallionen der 4. Periode des Periodensystems enthält, zu einer wäßrigen Lösung eines Natriumhyaluronats oder zu einem anderen Salz (Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, gegebenenfalls Silbersalz) von Hyaluronsäure; oder
  • b) Auflösen eines aus Hyaluronsäure und einem quaternären Ammoniumsalz gebildeten Komplexes in einer wäßrigen Lösung in einer Lösungsmittelmischung, die eine wäßrige Lösung eines 3d Metallions der 4. Periode des Periodensystems und ein Lösungsmittel enthält, das mit Wasser teilweise mischbar ist, vorzugszweise n-Butanol; dann
  • - Ausfällen des erhaltenen Assoziates (Komplexes) von Hyaluronsäure mit dem 3d Metallion aus der 4. Periode des Periodensystems mit einem Alkanol oder Alkanon in einer bekannten Weise; oder
  • - Abtrennen des Niederschlags von der Lösung und dann, wenn gewünscht,
  • - Trocknen dieses unter milden Bedingungen.
  • Basierend auf dem oben Gesagten ist ein Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Lösungen entwickelt worden, die als aktiven Bestandteil ein Zinkhyaluronatassoziat (Komplex) oder ein ähnliches Assoziat eines 3d Metallions der 4. Periode des Periodensystems enthalten. Die Lösungen wurden in jedem Fall über die direkte Reaktion des Metallions mit der Hyaluronatkomponente hergestellt. Dieses Herstellungsverfahren machte es überflüssig, zuvor die aktiven Bestandteile, die oben erwähnt wurden, in einem festen Zustand zu isolieren. In der Lösung, die dadurch hergestellt wurde, daß man das Verfahren der Erfindung anwandte, ist die Menge an freiem (metallungebundenem) Hyaluronat vernachlässigbar, sogar bei Gegenwart einer äquivalenten Menge von Zink. Unter dem Einfluß eines Überschusses der Zinkionen wird die Bildung des Zinkhyaluronatassoziates (Komplexes) quantitativ.
  • Im Verlauf der Herstellung der Metallassoziate auf dem oben beschriebenen Wege bleibt der pH im Bereich von etwa 5. Im Fall einer 0,2 Gewichtsprozent/Volumen (Gew./Vol.) Hyaluronatlösung erreicht der pH-Wert einen Wert von 5,4, während für den Fall einer 0,5 % Gew./Vol. der pH-Wert 5 beträgt. Falls notwendig kann der pH des letztgenannten Systems durch Zugabe einiger Tropfen einer isotonischen Natriumacetatlösung auf einen Wert von 5,5 bis 5,6 eingestellt werden.
  • Lösungen von zwei Sorten mit Zinkhyaluronat als aktiven Bestandteil wurden unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • 1. Zinkhyaluronatlösung, die durch einen Überschuß von Zinkchlorid isoton gemacht wurde:
  • Unter Berücksichtigung, daß freies Zinkchlorid allein auch vorzugsweise in der Dermatologie verwendet werden kann, wurde der osmotische Druck der Zinkhyaluronatlösung unter Verwendung eines Überschusses von Zinkchlorid auf den isotonischen Wert eingestellt. Die so erhaltene Lösung enthielt kein freies (zinkungebundenes) Hyaluronat, jedoch einen Überschuß von Zinkchlorid war zusammen mit Zinkhyaluronat in dem System vorhanden.
  • 2. Zinkhyaluronatlösung, die mit einem Monosaccharid oder einem Zuckeralkohol isoton gemacht worden ist:
  • Für eine therapeutische Verwendung, wo die Gegenwart von hyaluronatungebundenen Zinkionen nicht indiziert ist, wurde die Zinklösung, die Zinkionen in einer dem Hyaluronat äquivalenten Menge enthielt, unter Verwendung eines Polyalkohols (Zuckeralkohol, vorzugsweise Sorbitol) oder eines Mono- oder Disaccharids (vorzugsweise Glucose) isoton gemacht. Der Gehalt an freien Zinkionen und freiem Hyaluronat des letzteren Systems erreichte keine 5 % des gesamten Zink- oder gesamten Hyaluronatgehaltes.
  • Im Verlauf der Verwendung der Assoziate gemäß der Erfindung können gegebenenfalls ionenfreie Zusammensetzungen erforderlich sein. Denn die gemäß des obigen Prozesses der Erfindung hergestellten Assoziate enthalten üblicherweise Natriumchlorid oder eine andere Salzform, die aus dem anfänglichen Hyaluronatkation und dem Anion des 3d Metallsalzes gebildet werden.
  • Zwei unterschiedliche Verfahrensvarianten können zur Herstellung eines salzfreien Hyaluronsäureassoziates, das mit einem 3d Metall gebildet wurde, verwendet werden. Diese sind wie folgt.
  • Eine Lösung eines quaternären Ammoniumsalzes wird portionsweise zu der Lösung eines bekannten Hyaluronats, vorzugsweise Natriumhyaluronat, hinzugegeben. Nach einer ausreichenden Reinigung wird das ausgefällte quaternäre Ammoniumhyaluronatassoziat unter heftigem Rühren in einem Lösungsmittelgemisch aus einer wäßrigen Lösung eines 3d Metallions der 4. Periode des Periodensystems und einem Lösungsmittel, das teilweise mit Wasser mischbar ist, vorzugsweise n- Butanol aufgelöst. Man läßt die zwei Phasen separieren, dann wird das Hyaluronatassoziat durch Zugabe eines Alkanols oder Alkanons zu der wäßrigen Phase ausgefällt, der Niederschlag wird dann abgetrennt und gewaschen;
  • oder
  • b) nach der Zugabe von 2,0 bis 3 Volumen eines C&sub1;&submin;&sub3;- Alkanols oder C&sub3;&submin;&sub4;-Alkanons unter Rühren zu einer Zinkhyaluronatlösung, geeigneterweise zu einer nicht isotonen Lösung, die Zinkchlorid in einer Menge äquivalent zu dem Hyaluronat enthält, wird das ausgefällte Zinkhyaluronat abfiltriert und mit dem Alkanol oder Alkanon gewaschen, das jeweils für die Ausfällung verwendet wurde. Falls notwendig, wird das Zinkhyaluronat in einem ionenfreien Wasser aufgelöst und die Ausfällung wird wiederholt.
  • Wenn ein festes ionenfreies Zinkhyaluronat erforderlich ist, wird der Niederschlag bei vermindertem Druck unter milden Bedingungen getrocknet. Im Fall des Erfordernisses einer ionenfreien Zinkhyaluronatlösung wird bevorzugt, das von dem Lösungsmittel befreite Zinkhyaluronat aufzulösen. Gemäß einer der beiden Prozeßvarianten wird ein ionenfreier Feststoff oder ein aufgelöstes Produkt mit einer gewünschten Reinheit in Abhängigkeit von der Qualität des anfänglichen Zinkhyaluronats erhalten.
  • Die Ergebnisse der klinischen pharmakologischen Untersuchung einer Zusammensetzung (Beispiel 13), die als aktiven Bestandteil das Zinkhyaluronat gemäß unserer Erfindung enthält, werden bei der Behandlung eines Unterschenkelgeschwüres gezeigt, die für die Beschleunigung der Epithelbildung von Epithelmangel behafteten Oberflächen verwendet wird. Eine Zusammensetzung mit Natriumhyaluronat wurde als Kontrolle verwendet.
  • Diese Untersuchung wurde bei 12 oder 14 Geschwüren von 8 oder 12 Patienten, die an Unterschenkelgeschwüren leiden, durchgeführt. Die Verteilung der Patienten beider Gruppen nach Geschlecht und Alter als auch nach Art der Krankheit war wie folgt. Aktiver Inhaltsstoff Anzahl der Patienten Frau Mann Durchschnittsalter Anzahl der behandelten Geschwüre Art des Geschwürs Zinkhyaluronat Natriumhyaluronat * A = arteriell; V = venös; M = gemischt
  • Die Behandlungen wurden auf eine solche Weise durchgeführt, daß vor Beginn der Behandlung eine Reinigungstherapie gemäß dem aktuellen klinischen Zustand des Geschwüres durchgeführt wurde. Die Behandlung mit Zink- oder Natriumhyaluronat wurde bei fast vollständig gereinigten Geschwüren oder in Fällen begonnen, wo eine bedeutsame Abnahme der Sorbes beobachtet worden war. Die Behandlung wurde einmal täglich auf solche Weise durchgeführt, daß die Zusammensetzung auf die Oberfläche des gereinigten Geschwüres in einer Menge getropft wurde, die die Oberfläche der Wunde mit einer dünnen Schicht befeuchtete.
  • Die Zusammensetzung wurde über vier Wochen benutzt. Am Beginn der Behandlung und dann einmal pro Woche wurde das Datenblatt ausgefüllt, und die Geschwüre der Patienten wurden anhand von Fotographien dokumentiert. Eine genommene Probe wurde für bakteriologische Untersuchungen entnommen.
  • Die Charakteristika als auch die Schwere der epithelen Läsionen wurden mit den folgenden Symbolen und Bewertungen markiert. Charakteristika Schwere Fläche (a) Unter 10 cm² Zwischen 10 cm² und 25 cm² Mehr als 25 cm² Infiziertheit (b) Klinisch rein Beschichtet zu 50 % Beschichtet zu 100 % Nekrose (c) (nur im Fall eines arteriellen Geschwüres) Negativ Unter 10 % Zwischen 10 % und 15 % 100 % Keine Nekrose
    • Bewertung
  • Für die Bewertung wurden die Werte der einzelnen Charakteristika bestimmt, und der allgemeine Schweregrad wurde unter Verwendung der folgenden Formel berechnet:
  • s = [a x b x c]
  • Die Ergebnisse der klinischen pharmakologischen Untersuchungen werden in Figur 2 veranschaulicht. Die Ergebnisse der Behandlung mit Zinkhyaluronat werden an der Kurve, die mit einem Quadrat bezeichnet ist, als eine Funktion der Anzahl der Wochen der Behandlung veranschaulicht. Der Wert, der auf die Ordinate aufgetragen ist, steht für den allgemeinen Schweregrad, der unter Verwendung der obigen Formel berechnet wurde.
  • Für einen korrekteren Vergleich von Zinkhyaluronat gegenüber Natriumhyaluronat, das als Kontrolle verwendet wurde, sind die relativen berichtigten Werte in bezug auf die Ausgangswerte als 100 % in Figur 3 veranschaulicht.
  • Die Veränderung in den relativen korrigierten Werten wurden statistisch als eine Funktion der Anzahl von Wochen (1 bis 4) bewertet. Bei der Zink- und Natriumhyaluronatbehandlung nahm die Anzahl der Geschwüre unter einen relativen Wert von 90 %, 80 %, 70 % und 60 % ab, nachdem 1, 2, 3 und 4 Wochen untersucht worden war.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 summarisch dargestellt. Tabelle 1 1. Woche 2. Woche 3. Woche 4. Woche Aktiver Inhaltsstoff der Zusammensetzung Verteilung des relativen Punktwertes Zinkhyaluronat Natriumhyaluronat unterhalb oberhalb
  • Es kann anhand von Tabelle 1 gezeigt werden, daß die Behandlung mit Zinkhyaluronat in jeder Woche im Vergleich mit den Ergebnissen vorteilhafter waren, die mit dem als Kontrolle verwendeten Natriumhyaluronat erhaltenen wurden.
  • Die statistische Analyse der Antwort, die für die fragliche Hypothese erhalten wurde, bewies, daß der Vorteil der Zinhyaluronatzusammensetzung (p 99%) im Vergleich zu Natriumhyaluronat ausreichend signifikant war.
  • In einer weiteren statistischen Aufarbeitung wurde eine detailliertere Verteilung der relativen Punktwerte als eine Funktion der Zeit der Behandlung untersucht. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 summarisch dargestellt. Tabelle 2 Zahl und Punktwert der Geschwure Aktiver Bestandteil der Zusammensetzung oberhalb 90 % zwischen 90 und 70 % zwischen 70 und 50 % unterhalb 50 % erste Woche Zinkhyaluronat Natriumhyaluronat zweite Woche dritte Woche vierte Woche
  • Die Daten der Tabelle 2 unterstützen ähnlich den Vorteil von Zinkhyaluronat. Die genaueren statistischen Untersuchungen zeigen die Signifikanz zur Abnahme in Abhängigkeit von der Zeit der Behandlung.
  • Zusammenfassend: bei einer Auswertung der klinischen/pharmakologischen Untersuchungen konnte die höhere Effizienz von Zinkhyaluronat sogar bei einer geringeren Anzahl von Geschwüren bewiesen werden; dieser Vorteil konnte besonders im Anfangszeitraum der Behandlung unterstützt werden.
  • Die Erfindung wird nun genauer anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele erläutert.
  • Der Proteingehalt an Hyaluronat (HA) wurde unter Verwendung des Verfahrens von O. H. Lowry [J. Biol. Chem. 193 (1951)] bewiesen; die Viskosität von Hyaluronat wurde in einem Ostwald's Viskosimeter in einer physiologischen Kochsalzlösung bei 25ºC gemessen. Der Wert der intrinsischen Viskosität, der auf eine "0"-Konzentration extrapoliert wurde, d. h. [η]c25ºCT0% wird unten angegeben. Der HA-Gehalt wurde unter Verwendung von Bitter's Verfahren bestimmt [Anal. Biochem. 4, 330 (1962)].
    • Beispiel 1 Herstellung einer Zinkhyaluronatlösung
  • 40,18 mg von Natriumhyaluronat wurden in 20 ml doppelt destillierten Wassers aufgelöst. Entsprechend betrug die Ausgangskonzentration von Hyaluronsäure 2,009 mg/ml, die Äquivalentkonzentration der Lösung beträgt 4,241x10&supmin;³ Mol/Liter (Na+ oder Hyaluronsäuredimereinheit). Im Verlauf der Messung wird eine Zinkchloridlösung mit 0,05154 Mol/Liter Konzentration durch eine Mikrobürette zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Lösung wird zuerst in kleinen Teilen (0,05 ml) und dann in größeren Teilen (0,1 bis 0,2 ml) hinzugegeben. Die Potentialveränderung in der Lösung wird unter Verwendung eines Präzisionspotentiometers mit Digitalanzeige und Natriumionselektiven Glas- und Silber/Silberchloridelektroden gemessen. Die Titration wird fortgesetzt, bis das gemessene Potential nicht weiter durch Zugabe einer weiteren Portion verändert wurde. (Das Meßsystem wurde unter Bedingungen, die der praktischen Messung analog waren, kalibriert.)
  • Die Selektivität der für Natriumionen selektiven Elektrode wurde auch in Gegenwart von Zn2+-Ionen untersucht, um zu kontrollieren, daß die Potentialveränderung bei der praktischen Messung durch die freigesetzten Na+-Ionen und nicht die in die Lösung zugegebenen Zn2+-Ionen verursacht wurde. Eine 2,00x10&supmin;³ M Natriumchloridlösung wurde unter Verwendung der Zinkchlorid-Titrierlösung unter Bedingungen titriert, die den obigen Bedingungen ähnlich waren. Bei der Steigerung der Konzentration von Zn2+ von 0 bis zu 4x10&supmin;³ Mol/Liter wurde ein Potentialanstieg von etwa 2 mV beobachtet, wobei die praktische Messung eine Veränderung von etwa 20 mV unter ähnlichen Bedingungen zeigte. Entsprechend zeigte die Bewertung kein Hindernis. Im Verlauf der Messung verifizierte der Anstieg in der Natriumionenaktivität, die aus den Meßdaten berechnet worden war, die quantitative Bildung des Zinkassoziates.
    • Herstellung einer Zinkchloridlösung
  • Da eine Lösung mit Zinkchlorid in einer genauen Konzentration nicht durch direkte Einwaage hergestellt werden kann, wird zuerst eine Lösung mit der ungefähren gewünschten Konzentration hergestellt. Bei der Herstellung dieser Lösung sollte keine Säure verwendet werden, da passieren kann, daß das eingewogene Zinkchlorid nicht vollständig aufgelöst werden kann. Nach dem Absetzen des unlöslichen Rückstandes (etwa 30 Minuten) wird der Meßkolben bis zur Markierung aufgefüllt und, die Lösung wird dann durch ein Filterpapier filtriert.
  • Die genaue Konzentration des Filtrats wird über komplexometrische Titration unter Verwendung von Puffer 10 und Eryochrom Schwarz-T-Indikator bestimmt. Die Zinkchloridlösung mit einer genauen Konzentration von 0,100 Mol/Liter wird dann durch die genaue Verdünnung dieser Lösung hergestellt.
  • Die Charakteristika des zur Herstellung der Lösung verwendeten Natriumhyaluronats sind wie folgt:
  • Molekulargewicht : 1850000 Dalton
  • Proteingehalt : 0,07 Gew.-%
  • UV-Absorption A1%&sub2;&sub5;&sub7; : 0,133
  • A1%&sub2;&sub8;&sub0; : 0,075
  • Viskosität [h]cT0 % 25ºC : 13,7 dl/g
  • HAx-Gehalt : 98,12 Gew.-%
  • xHA = Hyaluronsäure (so wie hier abgekürzt)
    • Beispiel 2 Herstellung einer Lösung für die dermatologische und kosmetische Verwendung
  • 12,5 ml einer Zinkchloridlösung mit 0,100 Mol/Liter Konzentration, die aus ionenfreiem Wasser hergestellt wurde, wurden zu 0,50 g Natriumhyaluronat, das in einen 100 ml Meßkolben eingewogen wurde, hinzugefügt. (Eine andere Konzentration an Zinkchlorid kann auch verwendet werden, jedoch sollte die Menge an Zinkchlorid die gleiche sein.) Natriumhyaluronat läßt man in der Lösung, die bis zur Markierung mit ionenfreiem Wasser aufgefüllt wurde, quellen (für 12 Stunden), um eine Zinkhyaluronatlösung von 0,5 Gew.- %/Vol. zu erhalten.
  • Die Charakteristika der Natriumhyaluronatlösung, die zur Herstellung der obigen Lösung verwendet wurde, sind wie folgt:
  • Viskosität [h]CT0 25ºC : 16,5 dl/g
  • Proteingehalt : 0,8 Gew.-%
    • Beispiel 3 Herstellung einer Zinkhyaluronatlösung zur Verwendung in injizierbaren Lösungen
  • Die in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrensschritte werden unter rein sterilen Bedingungen durchgeführt.
  • 5,0 ml einer Zinkchloridlösung mit 0,100 Mol/Liter Konzentration, die mit doppelt destilliertem Wasser (Wasser für Injektionszwecke, pyrogenfrei, steril) hergestellt wurde, wurden zu 0,20 g Natriumhyaluronat (mit reiner Pulverqualität), das in einen 100 ml Meßkolben eingewogen wurde, hinzugefügt, dann wurde das Volumen auf 50 ml mit doppelt destilliertem Wasser aufgefüllt. Man läßt Natriumhyaluronat über Nacht quellen, dann löst man durch Schütteln, und die Lösung wird bis zur Markierung mit doppelt destilliertem Wasser aufgefüllt. Die erhaltene Lösung wird durch einen Membranfilter (0,45 u Porengröße) hinzugegeben, wobei man eine Zinkhyaluronatlösung mit 0,2 Gew.-%/Vol. erhält.
  • Die Charakteristika der Natriumhyaluronatlösung, die zur Herstellung der obigen Lösung verwendet wurden, sind wie folgt:
  • Qualität : reines, pyrogenfreies steriles Pulver
  • Molekulargewicht : 1,85 Millionen
  • Proteingehalt : 0,07 Gew.-%
  • UV-Absorption A1%&sub2;&sub5;&sub7; : 0,133
  • A1%&sub2;&sub8;&sub0; : 0,075
  • HA-Gehalt : 98,12 Gew.-%
  • Viskosität [η]cT0 % 25ºC : 13,7 dl/g
    • Beispiel 4 Herstellung einer ionenfreien Zinkhyaluronatlösung
  • 600 ml Ethanol mit analytischer Reinheit wurden unter Rühren zu 200 ml 0,5 Gew.-%/Vol. Zinkhyaluronatlösung, die gemäß Beispiel 2 erhalten wurde, hinzugegeben, das ausgefällte Zinkhyaluronat wird in einem Glasfilter abfiltriert, zweimal mit 50 ml Ethanol der gleichen Qualität gewaschen und dann bei reduziertem Druck getrocknet. Entsprechend wurden 0,88 g Zinkhyaluronat erhalten, das zur Herstellung einer 0,5 Gew.- %/Vol. Zinkhyaluronatlösung auf dem in Beispiel 2 beschriebenen Wege verwendet wurde. Die erhaltene Zinkhyaluronatlösung enthielt kein Natriumchlorid, das aus der Reaktion zwischen Natriumhyaluronat und Zinkchlorid herrührte; entsprechend ist es praktisch ionenfrei.
    • Beispiel 5
  • Herstellung von ionenfreiem Zinkhyaluronat oder dessen Lösung für die therapeutische Verwendung.
  • Die in diesem Beispiel beschriebenen Verfahrensschritte werden unter sterilen Bedingungen durchgeführt.
  • 1500 ml Ethanol (reinste Qualität) werden portionsweise zu 500 ml Zinkhyaluronatlösung, die gemäß Beispiel 3 hergestellt wurde, unter Rühren hinzugegeben. Nach der Zugabe wird das System für 30 Minuten gerührt, der Zinkhyaluronatniederschlag wird auf einem Glasfilter abfiltriert, dreimal mit 100 ml Ethanol (reinste Qualität) jeweils gewaschen und bei reduziertem Druck unter milden und sterilen Bedingungen getrocknet.
    • Beispiel 6 Herstellung eines ionenfreien Zinkhyaluronats
  • 200 ml einer 10 Gew.-% Lösung von Hyamin 1622 (Purissimum) (Benzyldimethyl/-2-/2-p-(1,1,3,3- tetramethylbutyl)phenoxy/ethoxy/ethyl/ammoniumchlorid wurden unter Rühren zu der Lösung mit 1 g Natriumhyaluronat in 400 ml doppelt destilliertem Wasser hinzugegeben. Der Niederschlag, d. h. das Hyaluronsäure-Ammonium-Assoziat, das gebildet wurde, wird durch Zentrifugation abgetrennt, zweimal jeweils mit 100 ml doppelt destilliertem Wasser gewaschen und wiederum zentrifugiert. Der gewaschene Niederschlag wird in einem Lösungsmittelgemisch aus 400 ml 2 Gew.-%/Vol. Zinkchlorid in einer wäßrigen Lösung (pH 5,0 bis 5,4) und 400 ml n-Butanol aufgelöst. Nachdem man in zwei Phasen separieren läßt, wird die wäßrige Phase mit dem aufgelösten Zinkhyaluronat durch einen Membranfilter (0,45 u Porengröße) filtriert, dann wird das Zinkhyaluronat durch Zugabe von 3 Volumina Ethanol ausgefällt, über einen Glasfilter filtriert, mit Ethanol gewaschen und in einer Stickstoffatmosphäre unter milden Bedingungen getrocknet, wobei man 0,82 g Zinkhyaluronat erhielt.
  • Falls notwendig, wird eine 0,5 Gew.-%/Vol. Lösung aus dem erhaltenen Zinkhyaluronat hergestellt, die wie in Beispiel 4 beschrieben weiter gereinigt wird. Die Charakteristika des als Ausgangsmaterial verwendeten Natriumhyaluronats sind wie folgt:
  • Viskosität [η]cT0 % 25ºC : 16,5 dl/g
  • Proteingehalt : 0,18 Gew.-%
  • Zinkhyaluronat kann auch wie oben beschrieben aus Assoziaten hergestellt werden, die mit anderen quaternären Ammoniumsalzen gebildet wurden. Für diesen Zweck verwendbare quaternäre Salze sind z. B.:
  • a) Carbotetradecyloxymethyl-Trimethylammoniumchlorid (siehe die ungarische Patentbeschreibung Nr. 188.537),
  • b) Hexadecylpyridiniumchlorid,
  • c) Cetylpyridiniumchlorid,
  • d) Trimethylammoniumchlorid und ähnliche.
    • Beispiel 7 Herstellung von Kobalthyaluronat
  • Das in Beispiel 6 beschriebene Verfahren wird mit der Ausnahme nachgearbeitet, daß das Hyaluronsäure-quaternäres Ammonium-Assoziat in einem Lösungsmittelgemisch aus einer 2 Gew.-%/Vol. Kobalt(II)chlorid.6H&sub2;O wäßrigen Lösung und n- Butanol aufgelöst wird.
    • Beispiel 8 Herstellung einer wäßrigen Lösung aus 0,5 Gew.-%/Vol. Zinkhyaluronat, die durch Zinkchlorid isoton gemacht wurde
  • Etwa 50 ml einer Zinkchloridlösung mit 0,110 Mol/Liter Konzentration werden zu 0,50 g Natriumhyaluronat in einem 100 ml Meßkolben hinzugegeben und dann läßt man über Nacht quellen. Dann wird das Natriumhyaluronat durch Schütteln aufgelöst und die Flasche wird bis zur Markierung mit einer Zinkchloridlösung mit einer 0,110 Mol/Liter Konzentration aufgefüllt.
  • Der osmotische Druck der erhaltenen Lösung beträgt 0,1491 Mol/Liter, ausgedrückt in einer äquivalenten Natriumchloridkonzentration, der pH-Wert beträgt 5,0. Falls notwendig, kann der pH-Wert durch Zugabe von 2,0 ml Natriumacetatlösung mit 0,150 Mol/Liter Konzentration auf 5,5 bis 5,6 eingestellt werden. Nach dem Einstellen des pH-Wertes beträgt der osmotische Druck der Lösung 0,1489, ausgedrückt in einer äquivalenten Natriumchloridkonzentration.
  • Die Zinkhyaluronatlösung wird aus dem besonders reinen Natriumhyaluronat, das in Beispiel 3 beschrieben wurde, mit doppelt destilliertem Wasser unter aseptischen Bedingungen hergestellt, dann wird die Lösung durch einen Membranfilter (0,45 u Porengröße) filtriert.
  • Die erhaltene Lösung kann auch in injizierbaren Lösungen verwendet werden.
    • Beispiel 9 Herstellung einer wäßrigen Lösung mit 0,2 Gew.-%/Vol. Zinkhyaluronat, die durch Zinkchlorid isoton gemacht wurde
  • Für ein Endvolumen von 100 ml wurden 0,20 g Natriumhyaluronat eingewogen und in einer Zinkchloridlösung mit einer 0,120 Mol/Liter Konzentration aufgelöst.
  • Die Auflösung und Herstellung der Zinkchloridlösung mit genau 0,120 Mol/Liter Konzentration werden gemäß Beispiel 1 durchgeführt (in dem Sinne, daß man die Menge an Zinkchlorid entsprechend ändert).
  • Der osmotische Druck der Lösung beträgt 0,154 Mol/Liter, ausgedrückt in einer äquivalenten Natriumchloridkonzentration; der pH hat einen Wert von 5,3 bis 5,4.
  • HA-Gehalt : 1,96 mg.ml
  • Viskosität : 15,9 dl/g
  • Proteingehalt : 0,015 mg/ml
  • Reinheit der Lösung* : A 1cm&sub6;&sub6;&sub0; = 0,015
  • * Bezogen auf die bei 660 nm in einer 1 cm Küvette gemessene Absorption.
  • Die Lösung wird unter Verwendung des Natriumhyaluronats mit der wie in Beispiel 2 bezeichneten Qualität hergestellt und zuerst zur Herstellung der dermatologischen und kosmetischen Zusammensetzungen verwendet.
    • Beispiel 10 Herstellung einer wäßrigen Lösung mit 0,5 Gew.-%/Vol. an Zinkhyaluronat, die durch Glucose isoton gemacht wurde
  • Die Lösung dieses Beispiels enthält Natriumhyaluronat und die berechnete äquivalente Menge an Zinkchlorid.
  • 12,50 ml einer Zinkchloridlösung mit 0,100 Mol/Liter Konzentration werden zu 0,50 g Natriumhyaluronat, das in einen 100 ml Meßkolben gewogen wurde, hinzugegeben. (Eine andere Konzentration an Zinkchlorid kann auch verwendet werden, jedoch sollte die Menge an Zinkchlorid die gleiche sein.) Natriumhyaluronat läßt man über 12 Stunden in der Lösung von Zinkchlorid, die mit ionenfreiem Wasser auf 50 ml aufgefüllt wurde, quellen, dann aufgelöst durch Schütteln. Danach werden 24,50 ml einer Glucoselösung mit 1,00 Mol/Liter Konzentration hinzugegeben und bis zur Markierung mit ionenfreiem Wasser aufgefüllt.
  • Der osmotische Druck der Lösung beträgt 0,1495 Mol/Liter, ausgedrückt in einer äquivalenten Natriumchloridkonzentration; der pH-Wert zeigt einen Wert von 5,4. Die gesamte Zinkkonzentration = 1,25 x 10&supmin;² Mol/Liter.
  • Die Lösung wird hergestellt unter Verwendung des Natriumhyaluronats der Qualität, die in Beispiel 2 angegeben ist, und zuerst zur Herstellung der dermatologischen und kosmetischen Zusammensetzungen verwendet.
    • Beispiel 11 Herstellung einer wäßrigen Lösung mit 0,2 Gew.-%/Vol. an Zinkhyaluronat, die durch Glucose isoton gemacht wurde
  • Die Lösung dieses Beispiels enthielt Natriumhyaluronat und die berechnete äquivalente Menge an Zinkchlorid.
  • 5,0 ml an Zinchloridlösung mit 0,100 Mol/Liter Konzentration werden zu 0,20 g Natriumhyaluronat, die in einen 100 ml Meßkolben eingewogen wurden, hinzugegeben, dann wird das Volumen auf 50 ml mit deionisiertem Wasser aufgefüllt.
  • Nachdem man über Nacht quellen ließ, wird das Natriumhyaluronat durch Schütteln aufgelöst, 27,0 ml einer Glucoselösung mit 1,00 Mol/Liter Konzentration werden hinzugegeben und die Flasche mit ionenfreiem Wasser bis zur Markierung aufgefüllt.
  • Der osmotische Druck der Lösung beträgt 0,151 Mol/Liter, ausgedrückt in einer äquivalenten Natriumchloridkonzentration; der pH gibt einen Wert von 5,6 bis 5,7 an; die gesamte Zinkkonzentration 5 x 10&supmin;³ Mol/Liter.
    • Beispiel 12 Herstellung einer wäßrigen Lösung mit 0,5 Gew.-%/Vol. an Zinkhyaluronat, die durch Sorbitol isoton gemacht wurde
  • Die Zinkhyaluronatlösung, die hiernach beschrieben wird, wird unter aseptischen Bedingungen aus Natriumhyaluronat mit besonders reiner Qualität, die in Beispiel 3 beschrieben wurde, und destilliertem Wasser hergestellt. Die Lösung enthielt Zinkchlorid in einer für Natriumhyaluronat äquivalent berechneten Menge.
  • Das in Beispiel 10 beschriebene Verfahren wird nachgearbeitet, ausgenommen, daß anstelle der Glucoselösung 23,50 ml einer Sorbitollösung mit 1,00 Mol/Liter Konzentration (182,19 g D-Sorbitol in 1 Liter Wasser) zu der Zinkhyaluronatlösung hinzugegeben wurden.
  • Die so hergestellte Lösung wird durch einen Membranfilter (0,45 u Porengröße) filtriert. Diese Lösung kann für jeden Zweck einschließlich injizierbarer Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Der osmotische Druck der Lösung beträgt 0,1520 Mol/Liter, ausgedrückt in einer äquivalenten Natriumchloridkonzentration; der pH zeigt einen Wert von 5,5; die gesamte Zinkkonzentration = 1,25 x 10&supmin;² Mol/Liter.
    • Beispiel 13 Herstellung einer wäßrigen Lösung mit 0,2 Gew.-%/Vol. an Zinkhyaluronat, die durch Sorbitol isoton gemacht wurde
  • Die in diesem Beispiel beschriebene Lösung enthält Zinkchlorid in einer für Natriumhyaluronat äquivalent berechneten Menge.
  • Die Zinkhyaluronatlösung, die im folgenden Beschrieben wird, wird unter aseptischen Bedingungen aus Natriumhyaluronat mit besonders hoher Reinheit, die in Beispiel 3 beschrieben wird, mit doppelt destilliertem Wasser hergestellt.
  • Das Verfahren von Beispiel 12 wird nachgearbeitet, ausgenommen, daß 0,2 g Natriumhyaluronat aufgelöst werden, 5 ml Zinkchloridlösung mit 0,100 Mol/Liter Konzentration, dann 26,5 ml einer Sorbitollösung mit 1,0 Mol/Liter Konzentration hinzugegeben werden und schließlich die Lösung auf 100 ml aufgefüllt wird. Die so hergestellte Lösung wird durch einen Membranfilter (0,45 u Porengröße) filtriert. Diese Lösung kann für jeden Zweck einschließlich injizierbarer Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Der osmotische Druck der Lösung beträgt 0,1501 Mol/Liter, ausgedrückt in einer äquivalenten Natriumchloridkonzentration; der pH zeigt einen Wert von 5,6; gesamte Zinkkonzentration = 5 x 10&supmin;³ Mol/Liter.
  • Hyaluronatgehalt : 2,03 mg/ml
  • Viskosität : 16,1 dl/g
  • Proteingehalt : 0,016 mg/ml
  • Reinheit der Lösung* A1 cm&sub6;&sub6;&sub0; = 0,010
  • * Bezogen auf die bei 660 nm in einer 1 cm Küvette gemessene Absorption
    • Beispiel 14 bis 26
  • In den folgenden Beispielen werden die Bestandteile verschiedener Zusammensetzungen (pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen) in bezug auf die Formulierungsarten angegeben, die von uns ausgewählt wurden. Die Herstellung der Zinkhyaluronatlösungen, die isoton gemacht wurden, sind in den vorangegangenen Beispielen beschrieben. Hier bedeutet "destilliertes Wasser für Injektionszwecke" doppelt destilliertes Wasser, das unter aseptischen Bedingungen hergestellt wurde.
    • I. Injizierbare Lösungen
  • Die Zusammensetzungen der Beispiele 14 bis 17 werden für die intrakutane Verabreichung verwendet, während die von Beispiel 18 zur intraokularen Verwendung dient. Der aktive Bestandteil mit der in Beispiel 3 beschriebenen Qualität wird bei diesen Beispielen verwendet.
    • Beispiel 14
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 2,0 mg
  • Sorbitol 48,3 mg
  • Endvolumen der wäßrigen Lösung, die mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke hergestellt wurde 1,0 ml
    • Beispiel 15
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 5,0 ml
  • Sorbitol 42,8 mg
  • Endvolumen der wäßrigen Lösung, die mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke hergestellt wurde 1,0 ml
    • Beispiel 16
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 2,0 mg Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 mg
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,5 mg
  • Glucose 48,6 mg
  • Endvolumen der wäßrigen Lösung, die mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke hergestellt wurde 1,0 ml
    • Beispiel 17
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 5,0 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,05 mg
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 0,5 mg
  • Glucose 44,1 mg
  • Endvolumen der wäßrigen Lösung, die mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke hergestellt wurde 1,8 ml
    • Beispiel 18
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 10,0 mg
  • Kaliumsorbat 1,0 mg
  • Sorbitol 41,0 mg
  • Endvolumen der wäßrigen Lösung, die mit destilliertem Wasser für Injektionszwecke hergestellt wurde 1,0 ml
  • Die in den Beispielen 20 bis 28 beschriebenen Zusammensetzungen werden hauptsächlich für dermatologische und kosmetische Zwecke verwendet. Der aktive Bestandteil der in Beispiel 2 beschriebenen Qualität wird bei diesen Beispielen verwendet.
    • II. Lösungen für die topische Anwendung Beispiel 19
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 5,0 mg
  • Kaliumsorbat 1,0 mg
  • Natriumacetat 24,6 mg
  • Endvolumen der wäßrigen Lösung, die mit destilliertem Wasser hergestellt wurde 1,0 ml
    • Beispiel 20
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 2,0 mg
  • Kaliumsorbat 1,0 mg
  • Sorbitol 48,3 mg
  • Endvolumen der wäßrigen Lösung, die mit destilliertem Wasser hergestellt wurde 1,0 ml
    • III. Gele für die topische Verwendung Beispiel 21
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 20,0 mg
  • Acrylsäurepolymerisat 200 mg
  • Natriumhydroxid in 30 % Konzentration 50 mg
  • Kaliumsorbat 10 mg
  • Destilliertes Wasser auf 10,0 mg
    • Beispiel 22
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 20,0 mg
  • Acrylsäurepolymerisat 50 mg
  • Natriumhydroxid in 30 % Konzentration 40 mg
  • Propylenglykol 1500 mg
  • Kaliumsorbat 10 mg
  • Destilliertes Wasser bis zu 10,0 mg
    • IV. Cremes und Salben für die topische Verwendung Beispiel 23
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 50 mg
  • Kaliumsorbat 10 mg
  • weiches weißes Bienenwachs 125 mg
  • Sorbitanoleat 150 mg
  • Cetylstearylalkohol 840 mg
  • Glycerylmonostearat 1100 mg
  • Propylenglycol 4750 mg
  • Destilliertes Wasser auf 10 g
    • Beispiel 24
  • Aktiver Kobalthyaluronatbestandteil 50 mg
  • Kaliumsorbat 10 mg
  • weiches weißes Bienenwachs 125 mg
  • Sorbitanoleat 150 mg
  • Cetylstearylalkohol 840 mg
  • Glycerylmonostearat 1100 mg
  • Propylenglycol 4750 mg
  • Destilliertes Wasser auf 10 g
    • Beispiel 25
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 50 mg
  • 2-Phenoxyethanol 100 mg
  • Natriumlaurylsulfat 100 mg
  • Cetylpalmitat 400 mg
  • Stearin 400 mg
  • Stearylalkohol 450 mg
  • Cetylalkohol 450 mg
  • Weiße Vaseline 500 mg
  • Propylenglykol 550 mg
  • Glycerol 600 mg
  • Destilliertes Wasser auf 10,0 g
    • Beispiel 26
  • Aktiver Kobalthyaluronatbestandteil 50 mg
  • 2-Phenoxyethanol 100 mg
  • Natriumlaurylsulfat 100 mg
  • Cetylpalmitat 400 mg
  • Stearin 400 mg
  • Stearylalkohol 450 mg
  • Cetylalkohol 450 mg
  • Weiße Vaseline 500 mg
  • Propylenglykol 550 mg
  • Glycerol 600 mg
  • Destilliertes Wasser auf 10 g
    • Beispiel 27
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 50,0 mg
  • Mikrokristallines Wachs 250 mg
  • Propylenglykol 500 mg
  • Sorbitol 400 mg
  • Wollwachs (acetyliert) 500 mg
  • Weiße Vaseline bis zu 10 g
    • V. Zusammensetzung für die Reinigung und Heilung von nässenden Wunden und Verbrennungen Beispiel 28
  • Aktiver Zinkhyaluronatbestandteil 10 mg
  • Kaliumsorbat 1,0 mg
  • Hydrophiles kolloidales Siliciumdioxid 50 mg
  • Sorbitol auf 1 g

Claims (8)

1. Ein Komplex aus deprotonierter Hyaluronsäure und einem Zink- oder Kobaltion.
2. Ein Komplex nach Anspruch 1, der ein Zinkion als das Metallion enthält.
3. Ein Komplex nach Anspruch 1, der ein Kobaltion als das Metallion enthält.
4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen Komplex nach einem vorherigen Anspruch in Mischung mit einem oder mehreren Trägerstoffen und/oder Additiven, die vorzugsweise üblicherweise in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, enthält und die weiter gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche therapeutisch wirksame Mittel enthält.
5. Eine kosmetische Zusammensetzung, die einen Komplex wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert gegebenenfalls zusammen mit Additiven enthält.
6. Verwendung eines wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definierten Komplexes zur Herstellung eines Medikaments zur Beschleunigung der Epithelbildung bei Epithelmangel behafteten Körperoberflächen, besonders bei einem Unterschenkelgeschwür, Decubitus, chronischen Wunden, Verbrennungen, Bestrahlungs- oder Hitzewunden, Akne vulgaris und/oder Akne conglobata.
7. Ein Verfahren für die Herstellung eines Komplexes wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, das umfaßt:
a) Zugeben einer wäßrigen Lösung, die eine äquivalente Menge eines Salzes, vorzugsweise des Chlorids, des Metallions enthält, zu einer wäßrigen Lösung eines Hyaluronatsalzes, gegegebenenfalls das Alkali- oder Erdalkalimetall oder silbersalz, vorzugsweise das Natriumsalz; oder
b) Auflösen eines aus Hyaluronsäure und einem quaternären Ammoniumsalz gebildeten Komplexes in einer wäßrigen Suspension in einer Lösungsmittelmischung, die eine wäßrige Lösung des Metallions und ein Lösungsmittel enthält, das mit Wasser teilweise mischbar ist, vorzugsweise n-Butanol; dann
Ausfällen des erhaltenen Komplexes mit einem Alkanol oder Alkanon auf bekannte Weise, oder
Abtrennen des Niederschlags von der Lösung und dann, wenn gewünscht,
Trocknen dieses unter milden Bedingungen.
8. Ein Verfahren für die direkte Herstellung einer wäßrigen Zusammensetzung, die das Zinkhyaluronat enthält, das das Zugeben einer wäßrigen Lösung, die wenigstens eine stöchiometrische Menge an zum Erreichen des isotonischen Zustandes benötigten Zinkchlorid enthält, zu einer Lösung von Natriumhyaluronat umfaßt.
DE69005394T 1989-02-24 1990-02-20 Zusammensetzungen welche komplexe von hyaluronsäure enthalten und verfahren zu deren herstellung. Expired - Lifetime DE69005394T2 (de)

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