JP2571312B2 - ヒアルロン酸会合物を含む新規組成物及びそれを調製するための方法 - Google Patents
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Description
の第4周期の第3金属イオンとの新規会合物(複合体)
及び活性成分としてこれらの会合物(複合体)を含む組
成物に関する。
活性成分としてこれらの新規会合物(複合体)を含む組
成物の調製方法にも関する。
トン化されたヒアルロン酸と周期表の第4周期の第3金
属イオンとの新規会合物が、ヒアルロン酸ナトリウムの
水溶液から直接調製される。
バルトである。これらの後者の会合物を含む組成物は、
医薬性(治療性)又は化粧性及び場合によっては他の組
成物であり得る。本発明の新規会合物を含む組成物の適
用分野は、他の分野においても使用され得るが、たとえ
ば上皮欠損体表の上皮化の促進分野;脚の潰瘍、衰弱性
壊疽(床ズレ)、創傷、火傷、放射線又は熱誘導された
創傷及び尋常性座瘡の治癒分野である。
07,629(1954);J.Biol.Chem.114,689(1936)〕により
記載された、50年以上もの間知られている高分子であ
る。その構造決定は、Weissmanなど.〔J.Am.Chem.Soc.
76,1753(1954)〕により行なわれた。ヒアルロン酸
は、交互にβ1-3グルコロン酸及びβ1-3グルコサミン成
分を含む高い粘性の天然のグルコサミノグリカンであ
り;その分子量は50000〜数(8〜13)ミリオンであ
る。ヒアルロン酸の回収は、従来の分離であり、そして
特別に純粋なヒアルロン酸の使用はアメリカ特許第4141
973号及び第4303676号明細書及びヨーロッパ特許第0144
019号明細書に記載されている。昨年まで、ヒアルロン
酸は、治療において、主に眼科学、手術及び化粧品にお
いてナトリウム塩として使用されて来た。アルカリ、ア
ルカリ土類、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウ
ム又は置換されたアンモニウムイオンにより形成された
ヒアルロン酸の塩は、薬物の吸着を促進するためのキャ
リヤーとして作用すことができるベルギー特許第904547
号明細書を参照のこと)。ヒアルロン酸の重金属塩(こ
こで“重金属”とは周期表の第5,第6及び第7周期の元
素並びにランタニド及びアクチニドを意味する)及びこ
れらの中の銀塩が、殺カビ剤として使用され、そして金
塩は関節炎の治療のために使用される(特許W087/05517
明細書を参照のこと)。
オンを結合することによって変えられることが種々の構
造を明瞭化する方法によって証明された〔W.T.Winter a
nd A.Sruther:J.Mol.Biol.517,761(1977);J.K.Sheeha
n and E.D.T.Atkins:Int.J.Biol.Macromol.5,215(198
3);及びN.Figuerou and B.Chakrabarti:Biopolymers1
7,2415(1978)〕。分子構造に対する種々の効果は、ヒ
アルロン酸カリウム及びナトリウムの比較X−線研究に
より示される特徴と類似する特徴の金属イオンによって
さえ及ぼされ得る〔A.K.Mitraなど.:J.Macromol.,Sci.P
hys.824,1及び21(1985)〕。これは、種々の変化を生
む種々の性質の金属イオンにより形成されるヒアルロン
酸の化合物のためにより有効である。
ヒアルロン酸の会合物(複合体)に関する引用文はこれ
まで文献中に見出されておらず;実際、ゲル濾過クロマ
トグラフィー試験によれば、ヒアルロン酸は、ヘパリン
とは異なって、亜鉛イオンを結合することができない
〔R.F.Parish and W.R.Fair:Biochem J.193,407〜410
(1981)〕。
塩)は亜鉛イオンを結合できない事実にもかかわらず、
本発明者は、ヒアルロン酸と周期表の第4周期の第3金
属イオン及びこれらの中で主として亜鉛及びコバルトイ
オンとの相互作用の配位化学を調べた。ヒアルロン酸は
そのナトリウム塩、従ってヒアルロネートを含むすべて
のシステムの塩基性物質としてもっぱら市販されている
ので、本発明の研究はナトリウムイオンとヒアルロネー
トとの相互作用に基づいて始められた。この目的のため
には、ヒアルロン酸ナトリウム水溶液の遊離ナトリウム
イオン活性が、ナトリウム選択性ガラス電極を用いるこ
とによって測定された。ヒアルロネートのカルボキシレ
ート基と共に同等物として導入される60%よりも高くな
いナトリウムイオンがその水溶液中に遊離イオンとして
存在し、そして残りの40%はヒアルロネートに結合され
る形で存在することが、これらの測定が明白に述べられ
た。
めることによって、結合されるナトリウムイオンの量が
すべての利用できるカルボキシレート基について計算し
て50〜55%に上昇され得る。従って、塩の通常の性質と
は異なって、ヒアルロン酸ナトリウムは水溶液中に完全
に解離されないことが確証された。
リウムの水溶液が、システム中の遊離ナトリウムイオン
の活性の変化を得るために、上記ナトリウムイオン選択
性電極を用いることによって塩化亜鉛溶液により滴定さ
れた。この方法を示す特徴的な曲線が、第1図に示され
る。ヒアルロネートに初めに結合されているナトリウム
イオンは亜鉛イオンの効果により遊離されることが認め
られる。これらの測定の結果に基づいて、合計のナトリ
ウムイオン濃度が亜鉛の等量により遊離され、亜鉛イオ
ンはナトリウムイオンよりもヒアルロネートにより強く
結合される事実が明確に提供される。従って、ヒアルロ
ン酸は亜鉛イオンに結合できない初期の言及〔R.F.Parr
ish and W.R.Fair:Biochem.J.193,407(1981)〕は、実
験的に拒絶された。
は誤っていることが示された。
等量のヒアルロン酸ナトリウム及び亜鉛イオン(塩化亜
鉛)の相互作用を通して、理論的な組成物のヒアルロン
酸亜鉛会合物が形成される。適切な等張化の後、その得
られた溶液は治療目的のために直接使用され、そしてそ
の亜鉛化合物は分離工程において固定状態で調製される
べきでない。コバルトイオン及び他の第3金属イオンを
用いることにより行なわれた予備試験は、類似する結果
を導びく。
めに固体状態で調製され、そして亜鉛イオンの直接的な
環境が“Extended X−rag Absorption Fine Structure"
(EXAFS)法を用いることによって決定された。亜鉛
は、第1の配位球体において4個の炭素原子により囲ま
れていることが言及された。Zn−O結合の距離の長さは
199pmであり、そして2つの炭素原子は亜鉛原子から241
pmの長さの距離に存在する。
れ197及び234pmの値を有する4個の赤道及び2個の軸方
向のCu−O結合を含む類似する銅複合体とは有意に異な
る。銅原子と次の2個の炭素原子との間の距離は258pm
である。コバルト複合体の構造は、亜鉛複合体(但し銅
複合体ではない)の構造に類似する。
と周期表の第4周期の第3金属イオンとの会合物(複合
体)に関する。
アルロン酸と周期表の第4周期の第3金属イオンとの会
合物(複合体)、場合によっては他の活性成分及び又は
添加物を含む組成物にも関する。
合体)の調製方法が提供され、ここで該方法は、 a)等量の塩、好ましくは周期表の第4周期の第3金属
の1つの塩化物を含む水溶液をヒアルロン酸ナトリウム
の水溶液又はヒアルロン酸塩の他の塩(アルカリ又はア
ルカリ土類金属の塩、場合によっては銀塩)に添加し;
又は b)ヒアルロン酸と第4アンモニウム塩から形成された
会合物を、周期表の第4周期の第3金属イオンの水溶液
及び水と一部混和性の溶媒、好ましくはn−ブタノール
を含む溶媒対の水性懸濁液に溶解し;次に −ヒアルロン酸と周期表の第4周期の第3金属イオンか
ら得られた会合物(複合体)をアルカノール又はアルカ
ノンにより既知方法で沈澱せしめ、又は −溶液から沈澱物を分離し、そして次に −所望によりそれを適度な条件下で乾燥せしめることを
含んで成る。
酸亜鉛会合物(複合体)又は周期表の第4周期の第3金
属イオンの類似する会合物をそれぞれ含む水溶性の調製
のために開発された。これらの溶液は、それぞれの場
合、金属イオンとヒアルロン酸塩成分との直接的な反応
により調製された。この調製方法は、固体状態での前記
活性成分の前もっての分離を必要にしなかった。本発明
の方法を用いることによって調製された溶液において、
遊離(金属−未結合)ヒアルロン酸塩の量は、等量の亜
鉛の存在下でされ無視できる。過剰の亜鉛イオンの結果
として、ヒアルロン酸亜鉛会合物(複合体)が定量化に
なる。
は約5の値で存続する。0.2重量%/体積(重量/体
積)のヒアルロン酸塩溶液の場合、pHは5.4の値に達
し、そして0.5重量%/体積の場合、そのpHは5であ
る。必要な場合、後者のシステムのpHは、酢酸ナトリウ
ム等張溶液の数滴を添加することによって5.5〜5.6の値
に調整され得る。
は、上記で論議された方法を用いることによって調製さ
れた。
された: 遊離塩化亜鉛のみがまた、皮膚科学において使用され
得ることを考慮する場合、ヒアルロン酸亜鉛溶液の浸透
圧は、過剰の塩化亜鉛を用いることによって等張値に調
整された。このようにして得られた溶液は、いづれの遊
離(亜鉛未結合)ヒアルロン酸塩をまったく含まない
が、過剰の塩化亜鉛がヒアルロン酸亜鉛と共にシステム
に存在した。
によって等張性にされた: ヒアルロン酸塩−未結合亜鉛イオンの存在が示されて
いない治療的使用のためちは、ヒアルロン酸塩と同じ量
で亜鉛イオンを含む溶液が、ポリアルコール(糖アルコ
ール、好ましくはソルビトール)又は単一又は二糖類
(好ましくはグルコース)を用いることによって等張性
にされた。これらの後者のシステム中の遊離亜鉛イオン
及び遊離ヒアルロン酸塩含有率は、それぞれ合計亜鉛又
は合計ヒアルロン酸塩含有量の5%に達しなかった。
が結局必要とされる。すなわち、本発明の上記方法によ
り調製される会合物は通常、出発のヒアルロン酸塩カチ
オン及び第3金属塩のアニオンから形成される塩化ナト
リウム又は他の塩を含む。
れた塩−フリーヒアルロン酸会合物の調製のために使用
され得る。これらは次の通りである。
塩、好ましくはヒアルロン酸ナトリウムの溶液に滴下さ
れる。満足する精製の後、沈澱せしめられた新規のヒア
ルロン酸第四アンモニウム会合物は、周期表の第4周期
の第3金属イオンの水溶液及び水と一部混和性である溶
媒、好ましくはn−ブタノールから成る溶媒対に激しい
攪拌下で溶解される。二相の分離を可能にし、次にヒア
ルロン酸塩会合物をその水溶液にアルカノール又はアル
カノンを添加することによって沈澱せしめ、その沈澱物
を分離し、そして洗浄し;又は b)ヒアルロン酸亜鉛溶液に、適切にはヒアルロン酸塩
と等量、塩化亜鉛を含む等張化されていない溶液に攪拌
下でC1-3アルカノール又はC3-4アルカノン2.0〜3体積
を添加した後、沈澱されたヒアルロン酸亜鉛を濾過し、
そして沈澱のためにそれぞれ使用されるアルカノール又
はアルカノンにより洗浄する。必要は場合、ヒアルロン
酸亜鉛はイオン−フリー水に溶解され、そして沈澱がく
り返えされる。
場合、沈澱物は適切な条件下で、減圧下で乾燥せしめら
れる。イオン−フリーヒアルロン酸亜鉛溶液が必要とさ
れる場合、溶媒を含まないヒアルロン酸亜鉛を溶解する
のが好ましい。両変法のいづれかの場合、イオン−フリ
ー固体又は溶解された生成物が、出発ヒアルロン酸亜鉛
の質に依存する任意の純度を伴って得られる。
成物(例13)に基づく臨床学的薬理学的研究の結果が、
上皮欠損表面の上皮形成の促進のために使用される脚の
潰瘍治療に対して示される。ヒアルロン酸ナトリウムを
含む組成物が対照として使用された。
れぞれの12又は14個の潰瘍に対して行なわれた。性別及
び年齢並びに疾患の性質に従っての両グループの患者の
分布は次の通りであった。
の臨床状態従って行なわれるような態様で行なわれた。
それぞれヒアルロン酸亜鉛又はナトリウムによる処置
は、浄化される近くの潰瘍に対して又は潰瘍の有意な低
下が観察される場所で始められた。処置は、組成物が浄
化される潰瘍の表面上に薄層により創傷の表面を湿潤す
る量で滴下されるような態様で1日1度、行なわれた。
間に1度、データシートを満たし、そして患者の潰瘍を
写真により記録した。分泌物サンプルを、細菌学的試験
のために採取した。
示した。特 徴 重 度 面積(a) 0 0 10cm2以下 1 10cm2〜25cm2 2 25cm2以上 3 感染性(b) 臨床的に純性 0 50%の感染性 1 100%の感染性 2 壊死(c) (動脈性潰瘍の場合においてのみ) 負 0 10%以下 1 10%〜15% 2 100% 3 壊死なし 4 評 価 評価のために、別々の特徴の値を決定し、そして一般
的な重度評点を次の式を用いて計算した: 臨床的な薬理学的研究の結果は第2図に示される。ヒ
アルロン酸亜鉛による処理の結果は、十字により示され
た曲線で示され、そしてヒアルロン酸ナトリウムによる
処理の結果は、処理を行なう週の数の関数として正方形
により示される曲線で例示される。縦座標上にプロット
される評点値は、上記式を用いて計算された一般的な重
度指数を表わす。
るヒアルロン酸亜鉛のより正しい比較のために、100%
としての出発評点値に対する相対的な正しい値が第3図
に示される。
として統計学的に評価された。ヒアルロン酸亜鉛及びナ
トリウム処理に基づけば、1,2,3及び4週間後、それぞ
れ90%,80%,70%及び60%の相対的評点値以下に減少す
る潰瘍の数が観察された。その結果は、第1表に要約さ
れる。
るヒアルロン酸ナトリウムにより得られる結果に比べ
て、あらゆる週において好都合であったことが第1表か
ら明らかである。
ヒアルロン酸亜鉛組成物の利点は、ヒアルロン酸ナトリ
ウムに比べて、ひじょうに有意(p99%)であることを
評明した。
細な分布が、処理の時間の関数として調べられた。その
結果は、第2表に要約される。
支持する。より詳細な統計学的試験は、処理の時間に依
存して低下する有意性を示す。
ロン酸亜鉛のより高い効果が潰瘍の少ない数でさえ、示
され;この利点は処理の出発期において一部支持され得
た。
る。
wry〔J.Biol.Chem.193(1951)〕の方法を用いて決定さ
れ;ヒアルロン酸塩の粘度は25℃で、生理食塩水中にお
いてOstwaldの粘度計で測定された。“0"濃度に外挿さ
れる極限粘度数の値;すなわち▲〔η〕C−70% 25℃▼
が下記に与えられる。HA含有率は、Bitterの方法〔Ara
l.Biochem.4,330(1962)〕を用いて測定された。
水20.0ml中に溶解する。従って、ヒアルロン酸の出力濃
度は2.009mg/mlであり、その溶液の濃度は4.241×10-3
モル/(Na+又はヒアルロン酸=量体単位)である。
測定の間、0.05154モル/の濃度の塩化亜鉛溶液を、
前記反応混合物にマイクロビュレットを通して添加す
る。その溶液を、まず少量(0.05ml)、そして次に多量
(0.1〜0.2ml)添加する。溶液の電位変化を、数表示及
びナトリウムイオン−選択性ガラス及び銀/塩化銀電極
を備えた正確な電位差計を用いて測定する。測定は、測
定される電位が滴定溶液の追加の部分を添加することに
よってさらに変化を受けなくなるまで続けられる。(測
定システムは、実際の測定に類似する条件下で検量され
た。) ナトリウムイオン−選択性電極の選択性をまた、実際
の測定における電位の変化が発生するNa+イオン(溶液
に導入されるZn2+イオンによってではない)により引き
起こされることを制御するためにZn2+の存在下で観察し
た。2.00×10-3Mの塩化ナトリウム溶液を、上記条件に
類似する条件下で塩化亜鉛滴定溶液を用いて滴定した。
0から4×10-3モル/までのZn2+の濃度の上昇に基づ
いて、約2mVの電位上昇が観察され、そして実際の測定
は、類似する条件下で約20mVの変化を示した。従って、
その評価は障害を有さなかった。測定の間、その測定デ
ータから計算されるナトリウムイオン活性の上昇が、亜
鉛会合物の量的な形成を実証した。
り調製され得ないので、まず、ほぼ所望する濃度の溶液
を調製する。この溶液を調製する場合、酸は使用される
べきでなく、従って、計量された塩化亜鉛は完全に溶解
されないであろうことが起こり得る。不溶性残留物の沈
殿の後(約30分)。メスフラスコを印まで満たし、そし
て溶液をフィルター紙を通して濾過する。
ク−T指示紙を用いることによって錯滴定により測定さ
れる。
は、この溶液の正確な希釈により調製される。
ムの特徴は次の通りである: 分子量:1850000ダルトン タンパク質含有率:0.07重量% UV吸光度▲A1% 257▼:0.133 ▲A1% 280▼:0.075 粘度▲〔η〕C−0% 25℃▼:13.7dl/g HA*含有率:98.12重量% (*HA=ヒアルロン酸、本明細書で略される) 例 2 皮膚化学及び化粧使用のための溶液の調製 イオン−フリー水により調製された0.100モル/の
濃度の塩化亜鉛溶液12.5mlを、100mlのメスフラスコ
中、計量されたヒアルロン酸ナトリウム0.50gへ添加す
る。(塩化亜鉛の他の濃度も使用され得るが、しかし塩
化亜鉛の量は同じであるべきである。)ヒアルロン酸ナ
トリウムを、イオン−フリー水により印まで満たされた
溶液中において膨潤し(12時間)、0.5%重量/体積の
ヒアルロン酸亜鉛溶液を得る。
トリウムの特徴は次の通りである: 粘度▲〔η〕C→0% 25℃▼:16.5dl/g タンパク質含有率:0.8重量% 例 3 注射溶液に使用するためのヒアルロン酸亜鉛溶液の調製 この例に記載される操作は、減菌条件下で行なわれ
る。
注射用水)により調製された0.100モル/の濃度の塩
化亜鉛溶液5.0mlを、100mlのメスフラスコ中、計量され
たヒアルロン酸ナトリウム(純粋な粉末品質の)0.20g
に添加し、次にその体積を2度蒸留された水により満た
し、50mlにする。ヒアルロン酸ナトリウムを一晩、膨潤
し、次に振盪により溶解し、そしてその溶液を2度蒸留
された水により印まで満たす。その得られた溶液を膜フ
ィルター(0.45μの孔サイズ)を通して濾過し、0.2%
重量/体積のヒアルロン酸亜鉛溶液を得る。
トリウムの特徴は次の通りである: 品質:純粋な発熱物質を含まない減菌粉末 分子量:1850000 タンパク質含有率:0.07重量% UV吸光度▲A1% 257▼:0.133 ▲A1% 280▼:0.075 HA含有率:98.12重量% 粘度▲〔η〕C→0% 25℃▼:13.7dl/g 例 4 イオン−フリーヒアルロン酸亜鉛溶液の調製分析用エ
タノール600mlを、例2で得られた0.50%重量/体積の
ヒアルロン酸亜鉛溶液200mlに攪拌しながら添加し、そ
の沈殿せしめられたヒアルロン酸亜鉛をガラスフィルタ
ー上で濾過し、それぞれ同じ品質のエタノール50mlによ
り2度洗浄し、そして次に減圧下で乾燥せしめる。この
ようにして、ヒアルロン酸亜鉛0.88gを得、そしてこれ
は、例2に記載される方法により0.50%重量/体積のヒ
アルロン酸亜鉛溶液を調製するために使用される。その
得られたヒアルロン酸亜鉛溶液は、ヒアルロン酸ナトリ
ウム及び塩化亜鉛の反応から生じるいづれの塩化ナトリ
ウムも含まず;従って、それは実質的にイオン−フリー
である。
のその溶液の調製 この例に記載される操作は、減菌条件下で行なわれ
る。
調製されたヒアルロン酸亜鉛溶液500mlに攪拌しながら
滴下する。添加の後、このシステムを30分間攪拌し、ヒ
アルロン酸亜鉛沈澱物をガラスフィルター上で濾過し、
それぞれエタノール(最っとも純粋な品質)100mlによ
り3度洗浄し、そして適切且つ減菌条件下で減圧下で乾
燥せしめる。
−p−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ/
エトキシ/エチル/アンモニウムクロリド)の10重量%
溶液200mlを、2度蒸留された水400ml中、ヒアルロン酸
ナトリウム1gを含む溶液に攪拌しながら添加する。沈殿
物、すなわち形成されるヒアルロン酸第四アンモニウム
会合物を遠心分離により分離し、2度蒸留された水100m
lによりそれぞれ2度洗浄し、そして再び遠心分離す
る。洗浄された沈澱物を、2%重量/体積の塩化亜鉛水
溶液(pH5.0〜5.4)400ml及びn−ブタノール400mlから
成る溶媒対に溶解する。2相を分離した後、溶解された
ヒアルロン酸亜鉛を含む水性相を膜フィルター(0.45μ
の孔サイズ)を通して濾過し、次にヒアルロン酸亜鉛を
エタノール3体積を添加することによって沈澱せしめ、
ガラスフィルター上で濾過し、エタノールにより洗浄
し、そして適切な条件下で窒素雰囲気において乾燥せし
め、ヒアルロン酸亜鉛0.82gを得る。
ルロン酸亜鉛から調製し、次にこれを例4に記載される
ようにして精製する。出発材料として使用されるヒアル
ロン酸ナトリウムの特徴は次の通りである: 粘度▲〔η〕C→0% 25%▼:16.5dl/g タンパク質含有率:0.18%重量/体積。
成された会合物から上記のようして調製することができ
る。この目的のために有用な第四塩は、たとえば次のも
のである: a)カルボテトラデシルオキシメチル−トクメチルアン
モニウムクロリド(ハンガリー特許第188537号明細書を
参照のこと)、 b)ヘキサデシルピリジニウムクロリド、 c)セチルピリジニウムクロリド、 d)トリメチルアンモニウムクロリド及び同様のもの。
第四アンモニウム会合物を、2%重量/体積の塩化コバ
ルト(II)・6H2O水溶液及びn−ブタノールから成る溶
媒対に溶解する。
ルロン酸亜鉛を含む水溶液の調製 0.110モル/の濃度の塩化亜鉛溶液約50mlを、100ml
のメスフラスコ中、ヒアルロン酸ナトリウム0.50gに添
加し、そして次に一晩膨潤する。次に、そのヒアルロン
酸ナトリウムを振盪することによって溶解し、そしてそ
のフラスコを0.110モル/の濃度の塩化亜鉛溶液によ
り印まで満たす。
ム濃度で表わされる場合、0.1491モル/であり、その
pHの値は5.0である。必要な場合、pH値は、0.50モル/
の濃度の酢酸ナトリウム溶液2.00mlを添加することに
よって5.5〜5.6に調整される。pH値を調整した後、溶液
の浸透圧は、相当する塩化ナトリウム濃度で表わされる
場合、0.1489である。
粋なヒアルロン酸ナトリウム及び2度蒸留された水から
減菌条件下で調製し、次にその溶液を膜フィルター(0.
45μの孔サイズ)を通して濾過する。
る。
ルロン酸亜鉛を含む水溶液の調製 100mlの最終体積のためには、ヒアルロン酸ナトリウ
ム0.20gを計量し、そして0.120モル/の濃度の塩化亜
鉛溶液に溶解する。
製を、例1に従って行なう(塩化亜鉛の量を変えること
によって)。
表わされる場合、0.154モル/であり; そのpHは5.3〜5.4の値を示す。
に基づく。
酸ナトリウムを用いることによって調製し、そして初め
に、皮膚化学及び化粧用組成物の調製のために使用す
る。
アルロン酸亜鉛を含む水溶液の調製 この例の溶液は、ヒアルロン酸ナトリウム及び計算さ
れた当量の塩化亜鉛を含む。
lのメスフラスコ中、計量されたヒアルロン酸ナトリウ
ム0.50gに添加す。(塩化亜鉛の他の濃度もまた使用さ
れ得るが、しかし塩化亜鉛の量は同じであるべきであ
る。)ヒアルロン酸ナトリウムを、イオン−フリー水に
より50mlまで満たされた塩化亜鉛溶液に12時間、膨潤
し、次に振盪することによって溶解する。その後、1.00
モル/の濃度のグルコース溶液24.50mlを添加し、そ
してイオン−フリー水により印まで満たす。
表わされる場合、0.1495モル/であり;そのpHは5.4
の値を示す。合計亜鉛濃度=1.25×10-2モル/。
酸ナトリウムを用いることによって調製し、そして初め
に、皮膚化学及び化粧用組成物の調製のために使用す
る。
アルロン酸亜鉛を含む水溶液の調製 この例の溶液は、ヒアルロン酸ナトリウム及び計算さ
れた当量の塩化亜鉛を含む。
のメスフラスコ中、計量されたヒアルロン酸ナトリウム
0.20gに添加し、次にその体積を脱イオン水により50ml
にする。一晩、膨潤した後、ヒアルロン酸ナトリウムを
振盪により溶解し、1.00モル/の濃度のグルコース溶
液27.0mlを添加し、そしてそのフラスコをイオン−フリ
ー水により印まで満たす。
表わされる場合、0.151モル/であり;そのpHは5.6〜
5.7の値を示し;合計亜鉛濃度=5×10-3モル/。
ヒアルロン酸亜鉛を含む水溶液の調製 この後記載されるヒアルロン酸亜鉛溶液は、例3に記
載される特に高い純度のヒアルロン酸ナトリウム及び蒸
留水から減菌条件下で調製される。その溶液は、ヒアル
ロン酸ナトリウムのために計算される等量で塩化亜鉛を
含む。
の代わりに、1.00モル/の濃度のソルビトール溶液
(1中にD−ソルビトール182.19g)23.50mlをヒアル
ロン酸亜鉛溶液に添加する。
45μの孔サイズ)を通して濾過する。この溶液を、注射
用組成物のために使用することができる。
表わされる場合、0.1520モル/であり;そのpHは5.5
の値を示し;合計亜鉛濃度=1.25×10-2モル/。
ヒアルロン酸亜鉛を含む水溶液の調製 この例に記載される溶液は、ヒアルロン酸ナトリウム
のために計算される当量で塩化亜鉛を含む。
記載される特に高い純度のヒアルロン酸ナトリウム及び
2度蒸留された水から減菌条件下で調製される。
2g,0.100モル/の濃度の塩化亜鉛溶液5ml、1モル/
の濃度のソルビトール溶液を添加し、そして最後に、
その溶液を100mlまで満たす。このようにして調製され
た溶液を、膜フィルター(0.45μの孔サイズ)を通して
濾過する。この溶液を、注射用組成物のために使用する
ことができる。
表わされる場合、0.1501モル/であり;そのpHは5.6
の値を示し;合計亜鉛濃度=5×10-3モル/。
に基づく。
成物)の成分が、本発明者によって選択された配合タイ
プに関して与えられている。等張性にされたヒアルロン
酸亜鉛溶液の調製法は、前記例に記載されている。ここ
で、“注射目的のための蒸留水”とは、減菌条件下で調
製された、2度蒸留された水を意味する。
て例18の組成物は眼内使用のためのものである。例3に
記載される品質の活性成分を、これらの例に使用する。
粧用目的のために使用される。例2に記載される品質の
活性成分を、これらの例に使用する。
物 例 28 ヒアルロン酸亜鉛活性成分 10 mg ソルビン酸カリウム 1.0mg 親水性コロイド状二酸化珪素 50 mg ソルビトール 1 gまで
Claims (12)
- 【請求項1】除プロトン化されたヒアルロン酸と亜鉛又
はコバルトイオンとの会合物(複合体)。 - 【請求項2】活性成分として、除プロトン化されたヒア
ルロン酸と亜鉛又はコバルトイオンとの会合物(複合
体)の有効量及び医薬産業において通常使用されるキャ
リヤー及び/又は添加剤を含んで成る脚の潰瘍症状の改
善用医薬組成物。 - 【請求項3】他の治療的に活性な物質をさらに含んで成
る請求項2に記載の医薬組成物。 - 【請求項4】活性成分として、除プロトン化されたヒア
ルロン酸と亜鉛又はコバルトイオンとの会合物(複合
体)の有効量を含んで成る、治療効果を有する化粧用組
成物。 - 【請求項5】他の添加物をさらに含んで成る、請求項4
に記載の化粧料組成物。 - 【請求項6】除プロトン化されたヒアルロン酸と亜鉛又
はコバルトイオンとの新規会合物(複合体)を調製する
ための方法であって、 a)等量の亜鉛又はコバルトの塩を含む水溶液をヒアル
ロン酸ナトリウムの水溶液又はヒアルロン酸塩の他の塩
に添加し;又は b)ヒアルロン酸と第四アンモニウム塩から形成された
会合物を、亜鉛又はコバルトイオンの水溶液及び水と一
部混和性の溶媒を含む溶媒対の水性懸濁液に溶解し;こ
こで前記a)及びb)において、pHは5〜5.6に維持さ
れており、次に −除プロトン化されたヒアルロン酸と亜鉛又はコバルト
イオンから得られた会合物(複合体)をアルカノール又
はアルカノンにより既知方法で沈殿せしめることを含ん
で成る方法。 - 【請求項7】除プロトン化されたヒアルロン酸と亜鉛又
はコバルトイオンとの新規会合物(複合体)を調製する
ための方法であって、 a)等量の亜鉛又はコバルトの1つの塩化物を含む水溶
液をヒアルロン酸ナトリウムの水溶液、又はヒアルロン
酸のアルカリもしくはアルカリ土類金属の塩もしくは銀
塩に添加し;あるいは b)ヒアルロン酸と第四アンモニウム塩から形成された
会合物を、亜鉛又はコバルトイオンの水溶液及びn−ブ
タノールを含む溶媒対の水性懸濁液に溶解し;ここで前
記a)及びb)において、pHは5〜5.6に維持されてお
り、次に −除プロトン化されたヒアルロン酸と亜鉛又はコバルト
イオンから得られた会合物(複合体)をアルカノール又
はアルカノンにより既知方法で沈殿せしめ、 −溶液から沈殿物を分離し、そして次に −それを適度な条件下で乾燥せしめることを含んで成る
請求項6に記載の方法。 - 【請求項8】ヒアルロン酸亜鉛を含む水性組成物の直接
的な調製方法であって、等張状態を達成するのに必要と
される等量又はその等量以上の量で塩化亜鉛を含む水溶
液を添加することを含んで成る方法。 - 【請求項9】医薬組成物の調製方法であって、活性成分
として、請求の範囲第4項記載の方法を用いることによ
り調製された、除プロトン化されたヒアルロン酸と亜鉛
又はコバルトイオンとの会合物、並びに通常使用される
キャリヤー及び/又は希釈剤を混合し、又は溶解し、そ
してそれらを医薬組成物に転換することを含んで成る方
法。 - 【請求項10】等張剤及び/又は他の添加物をさらに添
加する、請求項9に記載の方法。 - 【請求項11】治療効果を有する化粧用組成物調製方法
であって、活性成分として、請求の範囲第4項記載の方
法を用いることにより調製された、除プロトン化された
ヒアルロン酸と亜鉛又はコバルトイオンとの会合物、並
びに通常使用されるキャリヤー及び/又は希釈剤を混合
し、そしてそれらを化粧用組成物に転換することを含ん
で成る方法。 - 【請求項12】等張剤及び/又は他の添加物をさらに添
加する、請求項11に記載の方法。
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