PT95632B - Metodo de preparacao de uma composicao para o tratamento e/ou prevencao da alopecia - Google Patents

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA / A alopécia (calvície ou crescimento capilar deficiente) é uma doença que conduz a um menor ou maior grau de transtorno ou desconforto aos indivíduos que dela sofrem, variando desde pequenas desvantagens cosméticas até graves consequências psicológicas.

A alopécia possui diversas etiologias.

A forma mais comum de alopécia é a alopécia androgénica, mais correctamente descrita como calvicie comum. A alopécia androgénica ocorre em chimpanzés, orangotangos, e outros primatas, bem como no homem.

Como o seu nome implica, a alopécia androgénica é induzida por estimulação androgénica dos foliculos capilares, predisposta pelas influências interdependentes de factores genéticos e do envelhecimento. Apesar da sua designação, ela afecta tanto o homem como a mulher.

estádio inicial, nos foliculos condenados, é provavelmente a acumulação de 5a-dihidrotestosterona, o androgénio activo sobre os tecidos, que inibe o metabolismo desses foliculos.

Existe uma variação racial marcada na incidência da alopécia androgénica. A doença é mais frequente e grave na raça caucasóide.

A alteraçao histológica mais precoce consiste no aparecimento de focos de degenerescência na parte inferior da bainha de tecido conectivo dos foliculos, com alteraçao perivascular basofilica. 0 foliculo retrai-se gradualmente, deixando atrás de si uma membrana de tecido conectivo hialino e esclerosado. Contudo, mesmo em áreas do couro cabeludo em que quase todos os foliculos sao pequenos e curtos, produzindo na melhor das hipóteses um pequeno velo, permanece um pequeno número de foliculos terminais quiescentes, ao nivel dos quais o crescimento pode ser estimulado, criando falsas esperanças de cura.

alopécia androgénica é uma doença bastante disseminada, pelo menos nas suas formas menos graves. Assim, durante a adolescência, ocorre a recessão uniforme da linha capilar frontal em 96% dos homens e cerca de 80% das mulheres.

Como acima mencionado, existem diversas outras etiologias da alopécia, tais como a administração de produtos quimicos, tal como fármacos. Como exemplo destes últimos, podem ser mencionados anticoagulantes, como doses elevadas de heparina, heparinóides e cumarinas, agentes citostáticos, triparanol e fluorobutirofenona, consumo excessivo de vitamina A, exposição ocupacional a borato de sódio, tiocianato de potássio, e grandes quantidades de bismuto. Adicionalmente, suspeita-se que os contraceptivos orais originem a doença, e o mesmo se aplica ao propranolol, metoprolol, levodopa, e ibuprofeno.

A alopécia pode ter, ainda, uma origem metabólica ou nutricional, ou pode ser causada por distúrbios do sistema nervoso central. Para além disto, tem sido ultimamente salientada uma associação significativa do estado atrófico com a alopécia areata, em algumas populações. Adicionalmente, é desde há muito reconhecida uma associação entre a auto-imunidade e a alopécia areata. A alopécia, incluindo a areata, é também frequentemente encontrada em associação a doenças da pele, tais como eczema do couro cabeludo, psoriase e outras dermatoses, e também em associação com doenças sistémicas, tais como o LE.

Actualmente, não existe tratamento, ou profilaxia, completamente satisfatórios para a alopécia. Se bem que a administração tópica de minoxidil possa induzir recrescimento, ela não é considerada como a terapia ideal.

Sugeriram-se,	como sendo eficazes,	na estimulação	do
crescimento capilar,	a heparina, os	heparinóides	e
glicosaminoglicanos relacionados (e.g., DE	3.543.221 Al,	GB
936.916, GB 1.098.935,	EP 35.919, EP 182.756	, EP 277.428,	EP
279.244, EP 295.092, EP	297.455).

Na EP 295.092, descreve-se que fragmentos de ácido hialurónico compreendendo de 7 a 50 unidades monossacaridicas, terminando ou com uma unidade de ácido glucurónico e/ou uma unidade de N-acetilglucosamina, ou um derivado insaturado de uma, ou de ambas, destas unidades terminais, são úteis como agentes de estimulação capilar, quando aplicados por via tópica ao couro cabeludo. Tais compostos podem ser caracterizados como porções de moléculas de mucopolissacáridos de ocorrência natural.

Foi agora surpreendentemente observado que após 3a 4 semanas de duas aplicações diárias de uma pomada contendo 10 p% de sucralfato, ocorria o aparecimento de cabelo nas áreas frontais-laterais, que, de outro modo, permaneceriam calvas, de um homem de 40 anos, sofrendo de calvície comum. No inicio, surgiu uma penugem na área que, após alguns dias, começou a transformar-se em cabelos verdadeiros; após 8 dias, existiam dúzias de cabelos verdadeiros que eram indistinguíveis dos outros cabelos do couro cabeludo, exceptuando o facto de serem mais pequenos, e com coloração, em contraste com o cabelo existente, que estava parcialmente grisalho.

Esta observação é sobretudo notável pelo facto de o sucralfato, ou mono-, di-, ou oligosacáridos sulfatados não terem, aparentemente, sido sugeridos como meios para tratar ou prevenir a alopécia. Para além disso, os mono-, di-, ou oligosacáridos sulfatados não pertencem a nenhum grupo quimico ou terapêutico de compostos previamente usados ou sugeridos para o tratamento da alopécia, tais como minoxidil, vitamina A, esteróides, em particular, triamcinolona, carbamato de pirimidina, ácido esquárico, alergenos e psoralenos em PUVA e mucopolissáridos de ocorrência natural.

sucralfato, e outros compostos de polisulfato de aluminio e dissacárido, têm sido indicados como eficazes no alivio dos sintomas de doenças ano-rectais, quando aplicados por via tópica à pele humana, e como eficazes na promoção da cicatrização de feridas (WO 89/00047), e oligossacáridos sulfatados, particularmente mono- e dissacáridos como o octasulfato de sacarose, têm sido mencionados como agentes cicatrizantes de feridas (EP 230.023). As publicações WO

89/05.645 e WO 89/05.646 descrevem uma larga gama de efeitos farmacológicos do sucralfato e octasulfato de sacarose, tais como os de anti-inflamatório, anti-infeccioso, anti-canceroso, protector da pele e anti-rugas e outros efeitos, após administração tópica ou sistémica. A publicação WO 89/07.932 descreve a utilização de sucralfato e octasulfato de sacarose no tratamento de gengivites e parodontidites.

Com base nas observações feitas com o presente invento, e nos conhecimentos dos inventores sobre os sacáridos sulfatados, tf é razoável considerar que o efeito estimulante do crescimento capilar se alargará não apenas ao sucralfato e ao sal sódico do octasulfato de sacarose, mas também a outros mono-, di-, ou oligosacáridos sulfatados deles derivados, que não ocorram naturalmente em estruturas de glicosaminoglicanos.

SUMARIO DO INVENTO

Num aspecto, este invento proporciona um método para tratar ou prevenir a alopécia, compreendendo este método a administração de uma quantidade terapeuticamente ou profilacticamente eficaz de mono-, di-, ou oligosacáridos sulfatados, ou um derivado, sal ou complexo destes, a um paciente que dela necessite.

Em outro aspecto, o invento relaciona-se com a utilização de mono-, di-, ou oligosacáridos sulfatados para preparar uma composição para uso no tratamento e/ou prevenção da alopécia.

Num aspecto mais detalhado, o invento relaciona-se com a utilização cosmética de mono-, di-, ou oligosacáridos

sulfatados para combater ou prevenir a queda de cabelo e/ou preservar a coloração natural do cabelo.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO sacárido sulfatado, usado de acordo com o invento, pode ser um monossacárido sulfatado, por exemplo, xilose, frutose, glucose, ribose, arabinose, galactose, ramnose, fucose, sorbose, psicose, tagatose ou gulose, sulfatados, um dissacárido sulfatado, como sacarose, lactose, maltose, ou celobiose, sulfatados, ou um oligossacárido sulfatado, como maltotriose, ou maltertreose, sulfatados, ou uma rafinose sulfatada, a qual é um oligossacárido compreendendo uma porção de sacarose sulfatada ligada a uma porção de galactose, ou uma melezitose sulfatada, a qual consiste numa porção de sacarose sulfatada ligada a uma porção de glucose. No presente contexto, o termo um oligossacárido corresponde a um sacárido que consiste em 3 a 20 unidades monossacaridicas, de acordo com a terminologia geralmente aceite.

J

O mono-, di-, ou oligosacárido sulfatado é, de preferência, um sacárido polisulfatado ou persulfatado, o que significa que duas, ou mais, possivelmente todas, as porções que contêm enxofre se encontram presentes como substituintes em grupos hidroxi da porção de carbohidrato.

Em alguns casos, o mono-, di-, ou oligosacárido sulfatado pode ser complexado, ou formar um sal, com um metal, e.g., um metal alcalino ou alcalino-terroso como o Na, K, Ca, Mg ou Ba, ou Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn ou Os, ou com uma base orgânica (e.g., um aminoácido). Os sais presentemente preferidos são os de potássio e de sódio, e o complexo preferido é o de aluminio. Àdicionalmente, o mono-, di-, ou oligosacárido pode encontrar-se na forma de um derivado adequado, e.g., um mono-, di- ou poliéster de ácidos carboxílicos alifátieos, tais como os ácidos fórmico, acético, propiónico, butanóico, miristico ou esteárico.

De preferência, a composição do invento contém um dissacárido persulfatado, por exemplo, octasulfato de sacarose.

dissacárido sulfatado preferido pode ser representado pela seguinte fórmula:

em que R é H, SO3[AI2(OH)5], SO3H ou um residuo acilo dos ácidos carboxílicos acima mencionados, podendo os grupos designados por R ser idênticos ou diferentes, com a reserva de que pelo menos um R represente um grupo sulfato, ou seus sais, ou complexos, fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos particulares preferidos, de acordo com o invento, são o sucralfato e o sal de potássio ou sódio do octakis-hidrogenosulfato de sacarose.

sucralfato pode ser igualmente designado como um complexo de aluminio e octakis-hidrogenosulfato de sacarose. 0 seu número CAS é o 54182-58-0. O produto comercial é um pô branco, praticamente insolúvel em água e na maioria dos solventes orgânicos; é solúvel em ácidos e em bases. Na prática, podem existir ligeiras variações na composição quimica, e.g., devido ao facto de a sulfatação poder ser ligeiramente incompleta, de modo a que o produto pode, e.g., conter uma certa proporção de moléculas que não se encontram octasulfatadas (persulfatadas), mas sim menos sulfatadas, tal como heptasulfatadas. Tais pequenas variações no produto comercial são bem conhecidas e reflectem-se no facto de, e.g., o conteúdo em alumínio nos produtos comerciais poder variar entre 17 a 21%, e o conteúdo em enxofre entre 9,5 a 12,5%. No presente contexto, o termo sucralfato também compreende tais pequenas variações geralmente aceites.

sucralfato pode, por exemplo, ser preparado tal como descrito na patente norte-americana no 3.432.489, fazendo reagir uma solução aquosa a 1-10%, p/p, de octasulfato de sacarose, ou um seu sal de um metal alcalino, ou alcalino-terroso, com uma solução aquosa a 1-10% contendo iões aluminio, preferencialmente AlCl(OH)2r à temperatura ambiente, e a um pH de 4-4,5. O octasulfato de sacarose pode ser preparado fazendo reagir sacarose com CISO3H, H2SO4, ou H2SO4-C5H5N.

Os sacáridos sulfatados podem, de outra forma, ser preparados, por exemplo, tal como descrito em EP 230.023.

A sacarose sulfatada é, de preferência, seleccionada a partir do grupo que consiste em pentasulfato de sacarose, hexasulfato de sacarose, heptasulfato de sacarose e octasulfato de sacarose.

A forma de administração sob a qual o sacárido sulfatado é administrado será, normalmente, uma forma adequada para aplicação tópica à área afectada. Contudo, também são contempladas a administração sobre a pele, ou sob a pele, e.g.,

por injecção (por agulha ou dermajet), ou outros métodos.

Se bem que possam existir casos em que o sacárido sulfatado possa ser administrado como tal, será tipicamente reunido a um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para que seja apresentado numa forma adequada para aplicação tópica, ou para injecção, ou outra forma de introdução sobre, ou sob, a pele. Por outras palavras, o sacárido sulfatado encontrar-se-à na forma de uma preparação, tópica ou sistémica, liquida, semi-sólida ou sólida, tal como pomada, loção, gel, creme, emulsão, solução, suspensão, microemulsâo, lipossomas, ou como um aplicador roll-ball, aplicador de esponja, ou um dispositivo de spray; um shampoo, tónico capilar, condicionador capilar, sabonete, bálsamo, spray, pasta, pó, esponja, tira, penso, compressa, ligadura, ou pente ou escova impregnados com, ou transportando, o sacárido sulfatado, de tal forma que este é libertado quando o pente ou escova são usados na zona afectada.

As composições acima mencionadas são também adequadas para fins cosméticos, em que as composições são aplicadas a áreas do cabelo ou da pele, normalmente cobertas com cabelo, de modo a prevenir a queda do cabelo e/ou preservar a coloração natural do cabelo. As composições preferidas para utilização cosmética são, e.g., geles, emulsões, suspensões, lipossomas, shampoos, tónicos capilares, condicionadores capilares, sabonetes, bálsamos, ou esponjas.

Em certos casos, pode ser interessante combinar o sacárido sulfatado com outras formas de terapia, em particular terapias conhecidas como produzindo, por elas próprias, o crescimento , capilar, tal como vitamina A, minoxidil, ácido esquárico, alergenos, irritantes, corticosteróides, ou agentes que atacam ou modificam o mecanismo responsável pela alopécia, tal como no caso de infecção fúngica, uma pomada contendo sucralfato e um agente antifúngico, como o cetoconazol, miconazol, clotrimazol, agentes antivirais, como o aciclovir, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-bacterianos, etc. Adicionalmente, pode ser vantajoso combinar o sacárido sulfatado com outros produtos farmacêuticos conhecidos como produzindo efeitos benéficos na pele, tal como vitaminas, incluindo

A vitaminas B, vitamina E, ácido láctico, adstringentes, emolientes, ou outros agentes, tal como ácido hialurónico ou outros glicosaminoglicanos, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de queratano, heparano ou sulfato de heparano. Normalmente, o sacárido sulfatado será o componente activo que predomina na composição.

Adicionalmente, podem atingir-se vantagens através da incorporação, nas formulações, de quantidades farmaceuticamente aceitáveis de activadores de penetração, tal como ácido salicílico e outros queratoliticos, aminoácidos, tioglicolatos, dimetilsulfóxido, e agentes hidratantes, tal como glicerol.

Podem preparar-se pensos, esponjas, tiras, compressas, ou outras ligaduras impregnando um material de penso, como algodão, lã, ou gaze, ou uma substância polimérica, com uma solução ou suspensão do sacárido sulfatado, seguindo-se a secagem. Alternativamente, pode espalhar-se sobre o material do penso uma pasta, loção, creme, ou gel contendo o sacárido sulfatado.

Alternativamente, em alguns casos, o mono-, di- ou

oligossacãrido sulfatado pode ser injectado, ou por outra forma introduzido, sobre, ou sob, a pele ou couro cabeludo.

Para aplicação tópica, a preparação pode ser formulada, de acordo com a prática farmacêutica convencional, com excipientes farmacêuticos convencionalmente usados para aplicações tópicas. A natureza do veiculo empregue na preparação de qualquer composição particular dependerá do método pretendido para a administração dessa composição. Outros veiculos, para além da água, que podem ser usados nestas composições podem incluir sólidos ou liquidos, tal como emolientes, solventes, humectantes, espessantes e pós. Exemplos de cada um destes tipos de veiculos, gue podem ser usados individualmente, ou como misturas de um ou mais veiculos, são como se segue:

emolientes, como o álcool estearilico, monoricinoleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, 1,2propanodiol, 1,3-butanodiol, álcool cetilico, isoestearato de isopropilo, ácido esteárico, palmitato de isobutilo, estearato de isocetilo, álcool oleilico, laurato de isopropilo, laurato de hexilo, oleato de decilo, 2-octadecanol, álcool isocetilico, palmitato de cetilo, dimetilpolisiloxano, sebacato de di-nbutilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, estearato de isopropilo, estearato de butilo, polietilenoglicol, trietilenoglicol, lanolina, óleo de castor, álcoois acetilados de lanolina, petróleo, óleo mineral, miristato de butilo, ácido isoesteárico, ácido palmitico, linoleato de isopropilo, lactato de laurilo, lactato de miristilo, oleato de decilo, e miristato de miristilo;

solventes, como a água, cloreto de metileno,

isopropanol, óleo de castor, etilenoglicol-monoetiléter, dietilenoglicol-monobutiléter, dietilenoglicol-monoetiléter, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, óleos vegetais e animais, glicerol, etanol, propanol, propilenoglicol, e outros glicóis e álcoois, óleos fixos;

humectantes, tal como glicerina, sorbitol, 2pirrolidona-5-carboxilato de sódio, colagéneo solúvel, ftalato de dibutilo, gelatina;

- pós, tal como giz, talco, caulino, amido e seus derivados, gomas, dióxido de silicone coloidal, poliacrilato de sódio, silicato de alumínio e magnésio quimicamente modificado, silicato hidratado de alumínio, polímero de carboxivinilo, carboximetilcelulose de sódio, monoestearato de etilenoglicol;

- agentes gelificantes ou expansoras, tal como pectina, gelatina e seus derivados, derivados de celulose como metilcelulose, carboximetilcelulose ou celulose oxidada, goma de guar, goma de acácia, goma de karaya, goma de tragacanto, bentonite, agar, carbomer, bladderwrack, ceratonia, dextrano e seus derivados, goma de ghatti, hectorite, casca seca de ispaghula, goma de xantano;

- polímeros, como polímeros de ácido poliláctico ou de ácido poliglicólico, ou copolímeros destes, parafina, polietileno, óxido de polietileno, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, polivinilpirrolidona;

surfactantes, tal como surfactantes não iónicos, e.g., ésteres de glicol e de glicerol, ésteres e éteres de macrogol, éteres e éteres de açúcar, tal como ésteres de sorbitano, surfactantes iónicos, tal como sabões de amina, sabões metálicos, álcoois gordos sulfatados, sulfatos de alquiléter, óleos sulfatados, e surfactantes anfoliticos e lecitinas;

agentes tamponantes, tal como sais de sódio, potássio, aluminio, magnésio ou cálcio (tal como cloreto, carbonato, bicarbonato, citrato, gluconato, lactato, acetato, gluceptato ou tartarato).

A composição do invento pode conter igualmente outros aditivos, como agentes estabilizantes, preservantes, etc.

Adicionalmente, pode ser vantajoso proporcionar composições modificadas de libertação, nas quais o sacárido sulfatado é incorporado numa matriz polimérica, ou em nanopartículas, ou lipossomas ou micelas, ou adsorvido em resinas de permuta iónica, ou veiculado por um polimero.

elemento farmacologicamente activo no sucralfato ê, provavelmente, o sal, não complexado por aluminio, de sódio e/ou potássio do octakis-hidrogenosulfato de sacarose. Como um tal sal é solúvel em água, parecerá que a obtenção de uma pequena dimensão de partículas é um factor importante na preparação de formulações de sucralfato, que é fracamente solúvel. Uma forma de conseguir uma pequena dimensão para as partículas de sucralfato é o da utilização de um dispositivo de moagem, trituração ou desintegração, e.g., um moinho de três rolos, em que o pó de sucralfato é triturado, de preferência juntamente com um veiculo liquido adequado, com uma viscosidade adaptada à suspensão eficaz das finas partículas resultantes, e, de preferência, com uma pressão de vapor relativamente baixa, de forma a que não ocorra uma evaporação excessiva, e resultante aglomeração das finas partículas; tal veiculo poderá ser um poliálcool, por exemplo, glicerina ou polietilenoglicol, normalmente possuindo um peso molecular no intervalo de 200 a 6000, tal como o PEG 400. A preparação resultante conterá normalmente até 60 a 70% em peso de partículas de sucralfato, com uma granulometria razoavelmente uniforme de cerca de 5 a 10 pm, ou menos (para 95% em peso de sucralfato), sendo as partículas suspensas de maneira substancialmente uniforme no veiculo. Tal pasta poderá ser, de novo, suspensa em qualquer preparação farmacêutica adequada, usando métodos farmacêuticos bem conhecidos. Outro ponto de partida para uma formulação de sucralfato com uma pequena dimensão de partículas consiste no bolo de filtração de sucralfato, que é um produto intermediário obtido a partir da sintese de sucralfato. 0 bolo de filtração contém sucralfato com um conteúdo em água de cerca de 50% em peso, e com uma granulometria de cerca de 5 a 10 μπι, ou menos. Este material pode ser misturado com, por exemplo, um liquido miscivel em água que possua uma pressão de vapor relativamente baixa, tal como a glicerina, de forma a evitar a evaporação da água, e deste modo, as partículas de sucralfato manterão as suas pequenas dimensões. Outro factor importante a tomar em consideração, aquando da preparação de formulações de sucralfato e outros sacáridos sulfatados, é a forte carga negativa dos sais de octakishidrogenosulf ato de sacarose, e, provavelmente, da maioria dos sacáridos sulfatados. O efeito farmacológico do sucralfato, dos sais de octakis-hidrogenosulfato de sacarose, e de outros sacáridos sulfatados depende, provavelmente, desta entidade negativamente carregada, e o efeito farmacológico do fármaco pode ser reduzido pela presença de iões mono- ou divalentes

positivamente carregados no veiculo. Os técnicos poderão estar aptos a tomar este ponto em consideração, encontrando pontos de referência na literatura relevante, e.g., Martindale, The Extra Pharmacopoeia, The Pharmaceutical Press, Londres, ou outros compêndios farmacêuticos.

Em ligação a este assunto, deverá ser mencionado que, enquanto que a incorporação de sucralfato, ou de outros sacáridos sulfatados insolúveis, ou fracamente solúveis em água, será melhor executada de acordo com o que aqui foi descrito, tomando em consideração as propriedades fisicas e quimicas do sacárido sulfatado, em particular as considerações relativas ao tamanho das partículas, abaixo mencionadas, a incorporação de sacáridos sulfatados solúveis em água, tais como os sais de potássio e de sódio do octakis-hidrogenosulfato de sacarose, será, normalmente, extremámente simples e consistirá, vulgarmente, na adição do sacárido sulfatado à preparação, ou a seus constituintes, sob a forma de produto seco ou dissolvido.

sacárido sulfatado será normalmente usado numa preparação em uma quantidade de 0,001 a 99%, tipicamente cerca de 0,1 a 75%, como cerca de 0,2 a 30%, de preferência cerca de 0,5 a 20%, tal como cerca de 2 a 20%, e.g., 3 a 15%, em peso da preparação total. Para uso terapêutico e/ou profiláctico, o sacárido sulfatado pode igualmente ser usado numa preparação numa quantidade de cerca de 0,001 a 99% p/p, tipicamente cerca de 0,01 a 50% p/p, tal como cerca de 0,05 a 30% p/p, de preferência cerca de 0,1 a 20% p/p, como cerca de 0,5 a 15% p/p.

A concentração do sacárido sulfatado a ser usado em cada caso particular dependerá, evidentemente, do tipo de

preparação e do uso pretendido, mas também das caracteristicas de solubilidade do sacárido sulfatado e, para sacáridos sulfatados fracamente solúveis e substancialmente insolúveis, das dimensões de particula dos mesmos; quanto menor é a dimensão da partícula, mais rápida é a dissolução dos sacáridos sulfatados, ou seus complexos, mesmo quando fracamente solúveis, ou até, substancialmente insolúveis. Os sais, insolúveis ou fracamente solúveis, de complexos de sacáridos sulfatados são, de preferência, usados sob a forma de um pó fino, por exemplo possuindo uma granulometria de 200 (im ou menos, tal como 100 gm ou menos. Exemplos de dimensões de particula bastante reduzidas, que poderão ser desejáveis para determinados fins, são, e.g., de 50 gm ou menos, tal como 20 gm ou menos, em certos casos 10 gm ou menos, tal como 5 gm ou menos.

Uma preparação tópica contendo o sacárido sulfatado é, normalmente, administrada entre 1 a 10 vezes por dia, dependendo da formulação, da gravidade da doença a ser tratada, da idade do paciente, e de outros factores. Com base na experiência obtida com outras substâncias usadas no tratamento da alopécia, em particular o minoxidil, é esperado que o efeito dependa da aplicação continuada da preparação, durante diversos meses, ou mesmo anos. Uma vez que o sucralfato é notavelmente isento de efeitos secundários, não deverão existir quaisquer consequências adversas, a longo prazo, de um tal tratamento.

O invento é ilustrado, de forma mais detalhada, pelos exemplos, não limitativos, que se seguem.

EXEMPLO 1

Preparaçao de octasulfato sódico e de octasulfato potàssico de sacarose

I. Octasulfato de sacarose

Misturaram-se 254,7 g (1,6 mol) de trióxido de enxofre-piridina em 1300 ml de piridina anidra. Adicionaram-se, com agitaçao, 68,5 g (0,2 mol) de sacarose. A mistura de reacçao foi aquecida a 65°C e mantida a esta temperatura durante 240 minutos. A substância a obter foi separada, à medida gue a

J reacção prosseguia, sob a forma de um óleo fluido e espesso. Quando o final da reacçao foi atingido, fez-se parar o agitador, a fase piridinica foi decantada, e a fase oleosa foi dissolvida em 600 ml de água desionizada.

II. Octasulfato potàssico de sacarose

Uma porção da solução de octasulfato de sacarose, preparada como descrito em I, acima, foi ajustada a pH=9 com hidróxido de potássio aquoso a 10% p/p, com agitação, à temperatura ambiente. A solução foi evaporada a 50°C, sob vácuo, para remoção de piridina e água, até restarem 880 g. A solução quente foi filtrada, ajustada a pH=9,5, e a substância foi precipitada por arrefecimento lento até 5°C. A substância foi filtrada e lavada com 300 ml de uma mistura a 1:1 de água desionizada/metanol, e com 300 ml de metanol. O bolo de filtração húmido foi seco sob vácuo, a 50°C. O produto bruto foi dissolvido, a 40°C, em 700 ml de água desionizada. 0 liquido foi filtrado e ajustado a pH=9,5, e a substância foi precipitada por arrefecimento lento até 5°C. A substância precipitada foi filtrada e lavada com 300 mlde uma mistura a 1:1 de água 'S desionizada/metanol, e com 300 ml de metanol. O bolo de filtração húmido foi seco sob vácuo, a 50°C. A substância foi reprecipitada por duas vezes, da forma acima descrita.

Rendimento: 137 g (cerca de 53%) de octasulfato potássico de sacarose.

III. Octasulfato sódico de sacarose

Uma porção da solução de octasulfato de sacarose, preparada como descrito em I, acima, foi ajustada a pH=9 com hidróxido de potássio aquoso a 10% p/p, com agitação, à temperatura ambiente. A solução foi evaporada a 50°C, sob vácuo, para remoção de piridina e água. Quando se obtiveram 250 ml de destilado, adicionaram-se 580 ml de etilenoglicol e a evaporação foi continuada até um vácuo de 10 mm. Adicionar am-se 100 ml de etanol à solução. A solução foi filtrada, e o pH foi ajustado a 9,5. Adicionaram-se lentamente 350 ml de etanol , com agitação vigorosa, a 30-35°C, precipitando, então, a substância. Após terminar a adição, a mistura foi arrefecida até 10°C, e a substância sólida foi filtrada e lavada com 50 ml de etanol/etilenoglicol a 1:1, e com 200 ml de metanol. 0 bolo de filtração húmido foi seco sob vácuo a 50°C. 0 produto bruto foi dissolvido em 520 ml de etilenoglicol e aquecido a 40 °C, adicionando-se 100 ml de etanol. A solução foi filtrada e o pH ajustado a 9,5. Adicionaram-se lentamente 350 ml de etanol, com agitação vigorosa, a 30-35°C, precipitando, então, a substância. Após terminar a adição, a mistura foi arrefecida até 10°C e a substância sólida foi filtrada. Esta última foi lavada com 50 ml de etanol/etilenoglicol a 1:1, e com 200 ml de metanol. 0 bolo de filtração húmido foi seco sob vácuo, a 50°C. A substância foi re18

seca precipitada por uma vez, do modo acima descrito, e, então, durante 2 horas, à temperatura ambiente, em 500 ml de etanol. A substância foi filtrada, lavada com 200 ml de etanol, e seca a 50°C, sob vácuo.

Rendimento: 146 g (cerca de 63%) de octasulfato sódico de sacarose.

EXEMPLO 2

E preparado um creme constituído pelos seguintes ingredientes (todas as percentagens são em peso):

suspensão, a 2:1, de sucralfato em polietilenoglicol 400 (10% de sucralfato no produto final)

Lanolina

Oleo vegetal (óleo de primula nocturna) Monoestearato de polietilenoglicol 400

Agua *

Sucralfato fornecido por Guilini Chemie,

15,0%

10,0%

20,0%

10,0% até 100,0%

Alemanha Federal.

óleo vegetal, lanolina e monoestearato de polietilenoglicol 400 foram fundidos e bem misturados com a água aquecida, para formar uma pomada. A suspensão de sucralfato foi incorporada na pomada.

EXEMPLO 3

E preparada uma loção a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens são em peso):

&

suspensão, a 2:1, de sucralfato em 15,0% polietilenoglicol 400 (10% de sucralfate no produto final) Glicerol 10,0%

Etanol 50,0%

Agua até 100,0% ^Sucralfato fornecido por Guilini Chemie, Alemanha Federal.

Os ingredientes foram misturados, segundo a ordem assinalada, para obter uma loção.

EXEMPLO 4

E preparado um tónico capilar a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens sao em peso)

Sulfato sódico de sacarose

Etanol

Agua

3,0% 25,0% até 100,0%

Dissolveu-se o sulfato sódico de sacarose em água e adicionou-se, então, etanol à solução.

EXEMPLO 5

E preparado um tónico capilar, como descrito no Exemplo 4, a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens são em peso):

Sulfato sódico de sacarose 1,5%

Etanol 40,0%

Agua até 100,0%

EXEMPLO 6

E preparada um loção a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens são em peso);

Sulfato sódico de sacarose 0,5%

Isopropanol 10,0%

Etanol até 100,0%

EXEMPLO 7

E preparado um creme a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens são em peso);

Sulfato sódico de sacarose	2,0%
Álcool cetilico	6,0%
Oleo mineral	4,0%
Parafina	2,0%
Trietanolamina	0,5%
Goma de xantano	0,5%
Agua	até 100,0%

EXEMPLO 8

E preparada uma loção a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens são em peso);

Sucaralfato	5,0%
Hidroxietil Celulose	0,5%
Etanol	25,0%
Propilenoglicol	40,0%

«ι

Agua

até 100,0%

EXEMPLO 9

E preparada uma solução a partir dos seguintes ingredientes (todas as percentagem são em peso):

Sulfato sódico de sacarose 3,0%

Agua 50% )

Etanol 25% ) até 100,0%

Propilenoglicol 25% )

EXEMPLO 10

E preparado um shampoo a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens são em peso):

Oleato de propilenoglicol (PEG-55) 1,5% Laurilsulfato de sódio 28% 23,0% Cocamidopropil-betaina 9,0% Copoliol de dimeticone 1,5% Octasulfato sódico de sacarose 3,0% NaCl q.s. Agua ad 100,0% Phenopip (conservante) 0,5%

Álcool cetarilico

EXEMPLO 11

E preparada uma mousse condicionadora a partir dos ingredientes que se seguem (todas as percentagens são em peso):

Estearato de glicerilo (estearato de PEG-100) 1,5%

1,5%

Copoliol de dimeticone

Agua desmineralizada

Phenopip (conservante)

Octasulfato sódico de sacarose

Colocou-se 95% de mistura acima spray, juntamente com 5% de butano.

0,5% ad 100%

0,5%

2,0% num recipiente de

EXEMPLO 12

E preparada uma loção para a pele a partir dos ingredientes gue se seguem (todas as percentagens são em peso)?

Cire de lanol seppic CTO	4,2%
Macrogoli stearas 400 Simulsol M 45	1,8%
Arachidis oleum	5,5%
Isopropyli myristas	4,8%
Aqua purificata	68,0%
Sucralfato, micronizado (< 5 pm)	7,0%
Macrogolum 400	3,5%
Glycerolum 85%	4,2%
Dil. paraoxibenzoas 10%	1,0%

EXEMPLO 13

E preparado um creme a partir dos ingredientes que se seguem:

Paraffinum solidum

Cetanoleum

Cetomacrogolum 1000

Vaselinum album

Acid. citricum monohydricum

19,6	mg
196,0	mg
196,0	mg
588,0	mg
12,3	mg

		•
Natrii citras	32,5	mg
Propyleneglycolum	56,0	mg
Aqua purificata	1504,0	mg
Sucralfato, micronizado (< 5 gm)	196,0	mg

EXEMPLO 14

Efeito de um tratamento com sucralfato na calvície masculina comum

A preparaçao do Exemplo 2 foi usada, em duas aplicações tópicas diárias, por um homem de 40 anos de idade que apresentava uma calvície normal, de tipo masculino cómum. Após 3 a 4 semanas, registou-se o aparecimento de cabelo nas áreas laterais-frontais, de outro modo calvas, do couro cabeludo. De inicio, surgiu uma penugem nesta área, e após alguns dias a penugem começou a transformar-se em cabelos verdadeiros; após 8 dias, existiam dúzias de cabelos verdadeiros que eram indistinguíveis dos outros cabelos do couro cabeludo, exceptuando o facto de serem mais pequenos, e com a coloração original do cabelo, em contraste com o cabelo existente, que estava parcialmente grisalho.

EXEMPLO 15

Avaliação clinica do sulfato sódico de sacarose no tratamento da alopécia. Um estudo-piloto.

Durante um periodo de 11 meses (Abril 1989 a Março de 1990), um total de 50 pacientes participaram num estudo-piloto, para avaliação do efeito do sal sódico de sulfato de sacarose,

administrado topicamente para o tratamento da alopécia.

A preparação de teste foi uma solução a 3% de Nasulfato de sacarose num veiculo de 50% água/25% etanol/25% propilenoglicol (p/p), distribuída em frascos de 35 ml com uma esponja para administração tópica ao couro cabeludo. A preparação de teste foi aplicada de manhã e à noite no couro cabeludo, de preferência em áreas de alopécia total ou parcial. Em média, os pacientes usaram um frasco por mês.

Todos os pacientes foram seleccionados por um j dermatologista, e o efeito do tratamento foi clinicamente avaliado pelo mesmo investigador, em visitas clinicas mensais.

efeito clinico foi classificado como muito bom em casos de beneficio cosmético concreto, como bom em casos de recrescimento significativo de novo cabelo, mas não a um grau cosmeticamente aparente à distância, e como sem efeito em casos de recrescimento capilar apenas marginal ou nulo.

A alopécia androgénica masculina constituiu o diagnóstico clinico em 35 pacientes, cujas idades variaram desde 17 até 50 anos. 0 periodo de tratamento foi de cerca de 3 meses em 15 casos, cerca de 6 meses em 10 casos, e cerca de 9 meses em casos.

Foram obtidos os seguintes resultados:

Efeito Clinico

Grupo etário (anos)	No de pacientes	Muito bom	Bom	Sem efeito	Desis- tências
17-25	20	8	8	4	0
25-40	10	4	2	2	2
>40	5		2	2	1

Quatro pacientes no grupo etário de 17-25 haviam previamente feito um tratamento falhado com minoxidil (Regain® ), e não evidenciaram obter qualquer efeito com a preparação de teste. Quatro pacientes no grupo etário de 25-40, para os quais tinha falhado um tratamento prévio com minoxidil (Regain® ), obtiveram um bom efeito com o fármaco de teste.

Cerca de 80% dos pacientes com alopécia androgénica masculina sofriam de seborreia, desde leve a acentuada, no couro cabeludo, e receberam, antes e durante o periodo de teste do fármaco, um tratamento simultâneo com esteróide tópico (betametasona) e preparações de alcatrão.

Dois pacientes sofriam de alopécia total ou sub-total, com dermatite atópica subjacente. 0 primeiro paciente a ser tratado foi um homem de 40 anos que havia sido calvo durante 20 anos, observando-se, após um tratamento de 10 meses com o fármaco de teste, um completo recrescimento capilar. 0 segundo paciente, de sexo masculino e 17 anos de idade, com 2 a 3 anos de alopécia, realizou um tratamento de 8 meses com o fármaco de teste, demonstrando apenas um efeito reduzido.

Cinco mulheres de idades compreendidas entre 20 a 49 anos, apresentando uma alopécia de tipo Ludwig, foram tratadas com o fármaco de teste durante 6 a 8 meses. O efeito foi bom em 3 pacientes, e em 2 pacientes manifestou-se apenas um efeito marginal, ambas demonstrando uma melhor resposta aquando de um tratamento prévio com minoxidil (RegaiiC^) ) .

Cinco pacientes do sexo feminino com alopécia areata, de idades compreendidas entre 39 anos e 46 anos, foram tratadas durante periodos de 2 a 9 meses, tendo este tratamento um efeito

classificado como muito bom.

Uma mulher de 46 anos, sofrendo de doença capilar bastante severa e psoriase subjacente, foi tratada durante 9 meses, obtendo-se um efeito muito bom por utilização do fármaco de teste.

Duas pacientes do sexo feminino e idades de 34 e 40 anos, com um LE discóide subjacente, foram tratadas com êxito durante 2 e 4 meses, respectivamente, manifestando-se um efeito muito bom, caracterizado por recrescimento capilar, excepto na zona central da lesão.

Em conclusão, a aplicação tópica de uma solução compreendendo o sal sódico de sulfato de sacarose (solução a 3% de sulfato sódico de sacarose num veiculo de água/etanol/propilenoglicol), administrando-se a solução de manhã e à noite durante períodos de tempo de 3 a 11 meses, demonstrou ser eficaz no tratamento da alopécia androgénica masculina, e da alopécia de tipo Ludwig na mulher. Adicionalmente, o fármaco foi eficaz no tratamento da alopécia total, sub-total e areata em pacientes com doenças subjacentes, tais como dermatite atópica, psoriase e LE discóide.

efeito de crescimento capilar, nos pacientes que responderam ao tratamento, tornou-se, tipicamente, visivel após 1 mês de tratamento, e, em comparação com o tratamento com minoxidil aplicado por via tópica (Regaino' ), a preparação de teste proporcionou um efeito marcadamente superior.

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EXEMPLO 16

Avaliação clinica do efeito profiláctico e terapêutico do sulfato sódico de sacarose no tratamento da queda de cabelo secundária ao tratamento com anti-neoplásicos. Um estudo-piloto

A preparação de teste do Exemplo 11, contendo sulfato sódico de sacarose, foi usada, tanto profilacticamente como terapeuticamente, em alguns pacientes sujeitos a tratamento anti-neoplásico com radiações e/ou citostáticos. Uma mulher iniciou o tratamento com a preparação de teste imediatamente após a instituição do tratamento anti-neoplásico, aplicando o preparação de teste duas vezes por dia nas sobrancelhas e cilios do lado direito, servindo o lado esquerdo como controlo não tratado. 0 tratamento prolongou-se por 4 semanas. No lado tratado, as sobrancelhas e cilios subsistiram, mas desapareceram no lado não tratado. Outras quatro mulheres - também sujeitas a {' terapia anti-neoplásica - usaram a preparação de teste duas vezes por dia, topicamente, sobre o couro cabeludo, após a perda do cabelo. Foi observado um recrescimento capilar muito mais rápido do que o normal nas quatro mulheres.

Em conclusão, a aplicação tópica de sulfato sódico de sacarose, sob a forma de uma solução a 3% p/p, é eficaz na prevenção da queda de cabelo que ocorre secundariamente à terapia anti-neoplásica, e, ainda, o sulfato sódico de sacarose estimula o recrescimento capilar após a terapia anti-neoplásica. Adicionalmente, os resultados demonstram que a utilização de sulfato sódico de sacarose, em aplicação tópica, é benéfica para fins cosméticos, tais como o da prevenção da queda do cabelo.

EXEMPLO 17

Avaliação clínica do Sucralfato no tratamento da alopécia.

Um estudo-piloto

Foi usada uma composição contendo 5% de sucralfato micronizado (<5 gm, Giulini Chemie, Alemanha), 25% de etanol, 25% de propilenoglicol, e 45% de água destilada, em duas aplicações diárias sobre o couro cabeludo, sendo a composição distribuída num frasco provido de um aplicador de esponja. 0 consumo médio da preparação de teste, para cada paciente, foi de cerca de um frasco por mês. Um homem com cerca de 55 anos, e sofrendo de alopécia androgénica masculina de grau 3 na escala de Hamilton, utilizou a preparação de teste durante dois meses, ocorrendo um recrescimento denso de pequenos cabelos terminais na área parcialmente calva do couro cabeludo. Os efeitos permaneceram durante cerca de 4 meses após terminado o tratamento. Seis pacientes do sexo masculino, de idades compreendidas entre 30 a 48 anos, e com alopécia androgénica masculina de graus 3 e 4 na escala de Hamilton, utilizaram a preparação de teste durante periodos de 3 a 6 meses, e em todos estes casos ocorreu um recrescimento definitivo de cabelos terminais; o efeito foi tipicamente verificado após 6 a 8 semanas de tratamento. Num paciente com 50 anos de idade e 20 anos de alopécia total, foi observado, após aplicação da preparação de teste durante 6 semanas, um recrescimento denso, espalhando-se por todo o couro cabeludo, de cabelos terminais curtos e finos.

Pode concluir-se que a aplicação tópica no couro cabeludo, duas vezes por dia, de uma suspensão de sucralfate micronizado, a 5%, num veiculo constituído por água/etanol/propilenoglicol, é eficaz no tratamento da alopécia androgénica masculina, incluindo a de pacientes de meia idade.

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1- Um método de preparação de uma composição para o tratamento e/ou prevenção da alopécia, compreendendo a composição uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um mono-, di- ou oligossacárido sulfatado, ou de um seu derivado, sal ou complexo.
2. 2- Um método de preparação, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mono-, di- ou oligossacárido sulfatado ser polisulfatado.
3. 3- Um método de preparação, conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o monossacárido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em sacarose, lactose, maltose e celobiose.
4. 4- Um método de preparação, conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o dissacárido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em sacarose, lactose, maltose e celobiose.
5. 5- Um método de preparação, conforme reivindicado na reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o dissacárido ser a sacarose, um derivado da sacarose, ou um seu sal ou complexo.
6. 6- Um método de preparação, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o dissacárido, ser, pelo menos, tetrasulfatado.
7. 7- Um método de preparação, conforme reivindicado na reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o dissacárido polisulfatado ser seleccionadó a partir do grupo que consiste em pentasulfato de sacarose, hexasulfato de sacarose, heptasulfato de sacarose, e octasulfato de sacarose.
8. 8- Um método de preparação, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mono-, di-, ou oligossacárido sulfatado ser complexado^ ou formar um sal, com um metal seleccionado a partir do grupo que consiste em um metal alcalino-terroso (e.g., Na, K, Ca, Mg, ou Ba), ou Al, Zn, Cu, Zr, Ti, Bi, Mn, ou Os, ou com uma base orgânica (e.g., um aminoácido).
9. 9- Um método de preparação, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a sacarose polisulfatada se encontrar na forma de um sal de potássio ou de sódio.
10. 10- Um método de preparação, conforme reivindicado na reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o complexo da sacarose sulfatada ser o sacaralfato.
11. 11- Um método de preparação, conforme reivindicado nas reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o mono-, di-, ou oligossacárido sulfatado estar combinado com um glucosaminoglicano seleccionado a partir do grupo que consiste em ácido hialurónico, sulfato de dermatano, sulfato de condroitina, sulfato de queratano, heparano, e sulfato de heparano.
12. 12- Um método de preparação, conforme reivindicado nas reivindicações precedentes, caracterizado pelo facto de o mono-, di- ou oligossacárido sulfatado ser aplicado topicamente, numa dose terapêutica, e/ou profilaticamente eficaz, numa formulação adequada, tal como na forma de uma pomada, loção, gel, creme, emulsão, solução, suspensão, shampoo, tónico capilar, condicionador capilar, sabão, bálsamo, spray, pasta, pó, esponja, tira, penso, compressa, ligadura, ou a partir de um pente ou escova, sendo o mono-, di-, ou oligossacárido incorporado no veiculo ou sistema de libertação, sob a forma de um pó ou solução, ou sob a forma de lipossomas ou micelas, e em concentrações de cerca de 0,001 a 99% p/p, tipicamente de cerca de 0,01 a 50% p/p, preferencialmente de cerca de 0,1 a 20% p/p, tal como de cerca de 0,5 a 15% p/p.
13. 13- Um método de preparação, conforme reivindicado em qualquer das reivindicações de 1 a 11, caracterizado pelo facto de o mono-, di-, ou oligossacárido sulfatado ser injectado, ou, de outro modo, parentericamente introduzido, numa formulação adequada, tal como a de uma solução, suspensão, lipossomas, ou implante, sobre ou debaixo da pele ou couro cabeludo, numa dose terapêutica e/ou profilaticamente eficaz, em concentrações de cerca de 0,001 a 99% p/p, tipicamente de cerca de 0,01 a 50% p/p, tal como cerca de 0,05 a 30% p/p, de preferência cerca de 0,1 a 20% p/p, tal como cerca de 0,5 a 1% p/p.
14. 14- Um método de preparação, conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o monossacárido ser seleccionado a partir do grupo que consiste em xilose, frutose, e glucose.
15. 15- Um método de preparação de uma composição para o combate ou prevenção da queda de cabelo, e/ou preservação da coloração

    Λ natural do cabelo, compreendendo a composição uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um mono-, di-, ou oligossacárido sulfatado, ou de um seu derivado, sal ou complexo.

    Lisboa, 19 de Outubro de 1990