CZ281000B6 - Nové prostředky obsahující asociáty kyseliny hyaluronové a způsob jejich přípravy - Google Patents
Nové prostředky obsahující asociáty kyseliny hyaluronové a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281000B6 CZ281000B6 CS90857A CS85790A CZ281000B6 CZ 281000 B6 CZ281000 B6 CZ 281000B6 CS 90857 A CS90857 A CS 90857A CS 85790 A CS85790 A CS 85790A CZ 281000 B6 CZ281000 B6 CZ 281000B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- zinc
- salt
- solution
- sodium
- Prior art date
Links
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 title claims abstract description 136
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 title claims abstract description 121
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 96
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 68
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 57
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 41
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 40
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 35
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 34
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 30
- -1 cobalt ion deprotonated hyaluronic acid Chemical class 0.000 claims description 29
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910001429 cobalt ion Inorganic materials 0.000 claims description 8
- XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N cobalt(2+) Chemical compound [Co+2] XLJKHNWPARRRJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 abstract description 38
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 abstract description 18
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 abstract description 15
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 24
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 13
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 12
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 11
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 11
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 9
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N (2s,4s,5r,6s)-6-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(3s,4r,5r,6r)-6-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)C(O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)C(C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-YXBJCWEESA-N 0.000 description 3
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 3
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 2
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- AHBIYYRYAMZUSN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl octadecanoate;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO AHBIYYRYAMZUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical group [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L cobalt chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Co+2] GFHNAMRJFCEERV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000004700 cobalt complex Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000003926 complexometric titration Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N glucosamine group Chemical group OC1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 238000011283 initial treatment period Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxybenzoate;propyl 4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1.CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 SMYHRJOQEVSCKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910052755 nonmetal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003752 zinc compounds Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/58—Metal complex; Coordination compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Nové asociáty (komplexy) deprotonované kyseliny hyaluronové s 3d kovovými ionty 4. periody periodické tabulky prvků a prostředků, které je obsahují jako účinnou látku nebo nosič. Způsob přípravy svrchu uvedených asociátů (komplexů) a prostředků (farmaceutických nebo kosmetických), obsahujícíchb tyto lasociáty (komplexy) jako účinnou látku. V těchto prostředcích se s výhodou požívá jako účinné látky zinečnaté soli kyseliny hyaluronové.ŕ
Description
Asociáty deprotonované kyseliny hyaluronové, způsob jejich přípravy, farmaceutický a kosmetický prostředek, který je obsahuje
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových komplexů deprotonované kyseliny hyaluronové s 3-d kovovými ionty ze 4. periody periodické tabulky prvků, a prostředků, které obsahuji tyto komplexy (asociáty) jako účinnou látku.
Vynález se dále týká způsobu výroby těchto nových komplexů a prostředků, které obsahují tyto komplexy jako účinnou látku.
Podle zvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu vodné roztoky, obsahující nové komplexy deprotonované kyseliny hyaluronové s 3d kovovými ionty ze 4. periody periodické tabulky prvků se připravují přímo z vodného roztoku sodné soli kyseliny hyaluronové.
Nové komplexy podle tohoto vynálezu zahrnují zejména zinečnatou a kobaltnatou sůl kyseliny hyaluronové. Prostředky, obsahující tyto komplexy, mohou být farmaceutickými (terapeuticky účinnými) nebo kosmetickými prostředky, popřípadě jinými prostředky. Oblasti naznačující použití prostředků, které obsahují nové komplexy podle vynálezu, jsou například urychlení epitelizace epitaliálních defektů na povrchu těla, při hojení bércového vředu, dekubitálního vředu (proleženin), hojení dosud nezhojitelných otevřených ran, popálenin, poranění, vyvolaných ozařováním nebo teplem, obecné a komglobační trudovitosti, avšak prostředky se mohou používat také v jiných oblastech.
Dosavadní stav techniky
Kyselina hyaluronová je makromolekulární látka, která je známa více než 50 let a kterou poprvé popsal Meyer a kol. [J. Biol. Chem. 107, 629 (1954); J. Biol. Chem. 114, 689 (1936)]. Stanovení struktury provedl Weissman a kol. [J. Am. Chem. Soc. 76, 1753 (1945)]. Kyselina hyaluronová je vysoce viskózní přírodní glukosaminglykan, který obsahuje střídající se kyselinu β1—3 glukoronovou a β^_4 glukosaminové části. Její molekulová hmotnost je mezi 50 000 a několika (8 až 13) miliony. Získání kyseliny hyaluronové je starý úkol separace, a použití mimořádně čisté kyseliny hyaluronové je popsáno například v US patentových spisech č. 4 141 973 a 4 303 676 a v evropské patentová přihlášce č. 0 144 019. Až do minulých let se kyselina hyaluronová používala jako sodná sůl například v terapii, zejména v oftalonologii, chirurgii a kosmetice. Soli kyseliny hyaluronové, vytvořené s alkalickými ionty, ionty alkalických zemin, hořečnatým, hlinitým, amonným nebo substituovaným amonným iontem, mohou sloužit jako nosiče, které působí jako promotory absorpce léčiv (viz například belgický patentový spis č. 904 547). Soli kyseliny hyaluronové s těžkými kovy (výraz těžký kov znamená prvek z 5., 6. a 7. periody periodické tabulky prvků, stejně jako lanthanidy a aktinidy) a stříbrná sůl této kyseliny se používají jako fungicidní prostředky, zatímco zlatá sůl se používá k ošetřování arthritidy (viz publikovaná PCT patentová přihláška WO 87/05 517).
-1CZ 281000 B6
Různými metodami objasňování struktury bylo dokázáno, že sekundární struktura, to jest konformace kyselina hyaluronové, se mění vázáním kovových iontů [viz W. T. Winter a A. Sruther: J. Mol. Biol. 517, 761 (1977); J. K. Sheehan a E. D. T. Atkins: Int. J. Biol. Macromol. 5, 215 (1983) a N. Figueroa a B. Chakrabarti: Biopolymers 17,, 2415 (1978)]. Významně měnící se účinky na molkulovou strukturu se mohou uplatnit rovněž kovovými ionty podobného charakteru, jak ukazuje porovnávací studie za použití rentgenového zářeni, prováděná na draselné a sodné soli kyseliny hyaluronové [viz A. K. Mitra a kol.: J. Macromol., Sci. Phys. 824, 1 a 21 (1985)]. Zde je uvedeno mnoho hodnotných údajů pro sloučeniny, které se vytváří z kyseliny hyaluronové a kovových iontů různého druhu, nesoucích různý náboj.
V literatuře nelze nalézt žádné údaje, týkající se komplexů kyseliny hyaluronové s 3d kovovými ionty 4. periody periodické tabulky prvků. Podle stanovení gelovou filtrační chromatografii kyselina hyaluronová, na rozdíl od heparinu, je použitelná k vázání zinečnatých iontů [R. F. Parish and W. R. Fair: Biochem J. 193 . 407-410 (1981)].
Přestože podle údajů z literatury kyseliny hyalurová (nebo její sodná sůl) je schopná vázat zinečnaté ionty, autoři tohoto vynálezu zkusili stanovit chemickou koordinaci ze vzájemné reakce mezi kyselinou hyaluronovou a 3d kovovými ionty ze 4. periody periodické tabulky prvků a z nich zejména zinečnatými a kobaltnatými ionty. Jelikož kyselina hyaluronová je takřka výlučně na trhu dostupná ve formě své sodné soli, a tak bázická látka ze všech systémů obsahuje hyaluronát, stanovení autorů začalo interakcí sodných iontů a hyaluronátů. K tomuto účelu se aktivita volných iontů sodíku z vodných roztoků sodné soli kyseliny hyaluronové měří za použiti sodíkové selektivní skleněné elektrody. Z těchto měření nepochybně vyplynulo, že více než 60 % iontů sodíku, zavedených jako akvivalent společně s karboxyskupinami z hyaluronátu je přítomno jako volné ionty ve vodných roztocích, zatímco zbývajících 40 % je ve formě, vázané k hyaluronátu.
Podle měření, provedených autory, při vzrůstající koncentraci iontů sodíku množství vázaných iontů sodíku může vystoupit na 50 až 55 %, počítáno na veškeré odstupné karboxyskupiny. To bylo ověřeno tím, že na rozdíl od obecných vlastností solí, sodná sůl kyseliny hyaluronové není úplné ve vodném roztoku disociována.
V následujícím stupni zkoušek, prováděných autory, se vodný roztok sodné soli kyseliny hyaluronové titroval roztokem chloridu zinečnatého za použití sodíkové skleněné selektivní elektrody (iontové), zmíněné svrchu pro následující změnu aktivity volných iontů sodíku v systému. Charakteristická křivka, zachycující proces, je uvedena na obr. 1. Je viditelné, že ionty sodíku, původně vázané k hyaluronátu, se uvolňují účinkem zinečnatých iontů. Na základě výsledků těchto měření celková koncentrace iontů sodíku je uvolňována ekvivalentním množstvím zinku. Skutečnost nedvojsmyslně ukazuje, že zinečnaté ionty jsou silněji vázány k hyaluronátu, než ionty sodíku. Tak byl experimentálně vyvrácen dřívější údaj, podle kterého kyselina hyaluronová není schopna vázat zinečnaté ionty [R. F, Parrish a W. E. Fair: Biochem. J. 193. 407 (1981)].
-2CZ 281000 B6
Tím se až dosud uznávané znalosti odborníků v oboru prokázaly jako nesprávné.
Z pokusů, provedených autory vynálezu, popsaných výše, je zřejmé, že vzájemná reakce ekvivalentního množství sodné soli kyseliny hyaluronové a zinečnatých iontů (chloridu zinečnatého) ve vodném roztoku tvoří komplexovanou zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové se stechiometrickou kompozicí. Po příslušné isotonizaci získaný roztok se přímo použije pro terapeutické účely a zinečnatá sloučenina se nepřipravuje v pevném stavu v odděleném procesu. Předběžné zkoušky, prováděné za použití kobaltnatých iontů a jiných 3d kovových iontů, vedou k podobným výsledkům.
Přesto však byl připraven komplex v pevném stavu pro charakterizaci, a přímo působeni zinečnatých iontů na okolí se stanovuje metodou EXAFS (Extended X-ray Absorption Fine Structure). Bylo zjištěno, že atom zinku je obklopen čtyřmi atomy kyslíku v první koordinační sféře. Délka vazby zinek-kyslík je 199 pm, zatímco dva atomy uhlíku jsou přítomny v delší vzdálenosti 241 pm od atomu zinku.
Podle zkoušek, provedených autory, se zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové významné odlišuje od analogického mědnatého komplexu, který obsahuje čtyři ekvitoriální a dvě oxiální vazby měd-kyslík s hodnotami 194 až 234 pm. Vzdálenost mezi atomem mědi a nejbližšími dvěma atomy uhlíku je 258 pm. Struktura kobaltového komplexu je podobná jako struktura zinečnatého komplexu, ale nepodobá se médnatému komplexu.
Podstata vynálezu
Jak bylo uvedeno, tento vynález se týká komplexů-asociátů deprotonované kyseliny hyaluronové s 3d kovovými ionty z 4. periody periodické tabulky prvků.
Vynález se dále týká prostředků, obsahujících jako účinnou látku nebo nosič komplex (asociát) kyseliny hyaluronové s 3d kovovými ionty z 4. periody periodické tabulky prvků, popřípadě ve směsi s další účinnou látkou nebo jinou účinnou přísadou a/nebo přísadami.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výroby nových komplexů (asociátů) podle vynálezu, který spočívá v tom, že
a) vodný roztok, obsahující ekvivalentní množství soli, s výhodou chloridu jednoho z 3d kovových iontů 4. periody periodické tabulky prvků, se přidá k vodnému roztoku sodné soli kyseliny hyaluronové nebo jiné soli (alkalické soli, soli alkalické zeminy, popřípadě stříbrné soli] kyseliny hyaluronové, nebo
b) komplex (asociát), vzniklý z kyseliny hyaluronové s kvarterní amoniovou solí, se rozpustí na vodnou suspenzi ve dvojici rozpouštědel, obsahující vodný roztok 3d kovového iontu z 4. periodické tabulky prvků a rozpouštědlo, které je částečně mísitelné s vodou, výhodně n-butanolu, potom
- vysráží se komplex (asociát), získaný z kyseliny hyaluronové a 3d kovového iontu 4. periody periodické tabulky prvků působením alkanolu nebo alkanonu o sobě známým způsobem, nebo
-3CZ 281000 B6
- oddělí se sraženina z roztoku a potom, jestliže je žádoucí,
- vysuší se za mírných podmínek.
Vychází-li se z údajů uvedených svrchu, způsob byl vyvinut pro výrobu vodných roztoků, obsahujících jako účinnou látku komplex (asociát) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové nebo podobný komplex z 3d kovového iontu 4. periody periodické tabulky prvků. Tyto roztoky se v každém případě připravují přímou reakcí kovového iontu s hyaluronátovou složku. Tento způsob výroby nevyžaduje nutně předcházející oddělování účinných látek, zmíněných svrchu, v pevném stavu. V připraveném roztoku při použití způsobu podle vynálezu je množství volného (na kov nevázaného) hyaluronátu nepatrné i v přítomnosti ekvivalentního množství zinku. Účinkem přebytku zinečnatých iontů tvorba komplexu (asociátu) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové probíhá kvantitativně.
V průběhu přípravy kovových komplexů při postupu, popsaném výše, se pH udržuje na hodnotě asi 5. V případě 0,2 % (hmotnost/objem) roztoku hyaluronátu hodnota pH dosahuje 5,4, zatímco v případě 0,5 % (hmotnost/objem) roztoku je hodnota pH 5. Když je zapotřebí, hodnota pH tohoto systému se může upravit na 5,5 až 5,6 přídavkem několika kapek isotonického roztoku octanu sodného.
Roztoky dvou druhů, obsahující zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové jako účinnou látku, se připravují za použití způsobu, popsaného svrchu.
1. Roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové se připraví jako isotonický s přebytkem chloridu zinečnatého:
Je třeba vzít v úvahu, že volný chlorid zinečnatý se sám může také s výhodou používat v dermatologii. Osmotický tlak roztoku zinečnaté soli kyseliny hyaluronové se upravuje na isotonickou hodnotu za použití přebytku chloridu zinečnatého. Takto získaný roztok neobsahuje žádný volný (zinkem nevázaný) hyaluronát, ale veškerý přebytek chloridu zinečnatého je přítomen v systému dohromady se zinečnatou solí kyseliny hyaluronové.
2. Roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové se připraví jako isotonický působením monosacharidu nebo cukrového alkoholu:
Pro terapeutické použití, při kterém není přikázána přítomnost zinečnatých iontů, které nejsou vázány na kyselinu hyaluronovou, se roztok, obsahující zinečnaté ionty v množství ekvivalentním hyaluronáty připravuje jako isotonický za použití vícemocného alkoholu (cukrového alkoholu, s výhodou sorbitolu), monosacharidu nebo disacharidu (s výhodou glukózy). Obsah volných zinečnatých iontů a volného hyaluronátu v těchto systémech nepřesahuje 5 % z celkového zinku nebo celkového obsahu hyaluronátu.
Během použití komplexů podle vynálezu může být popřípadě vyžadováno prostředků, zbavených iontů. Komplexy, připravené podle výše popsaného postupu podle vynálezu, obvykle obsahují chlorid sodný nebo jinou sůl, vzniklou z kationtu výchozího hyaluronátu a aniontu 3d kovové soli.
Pro přípravu komplexu kyseliny hyaluronové, zbavené solí, s 3d kovovým iontem se mohou použít tyto dva rozdílné způsoby:
-4CZ 281000 B6
a) Roztok kvarterní amoniové soli se po částech přidá k roztoku známého hyaluronátu, s výhodou k sodné soli kyseliny hyaluronové. Po vyčištění se vysrážený nový komplex kvarterní amoniové soli kyseliny hyaluronové rozpustí za intenzivního míchání v dvojici rozpouštědel, sestávající z vodného roztoku 3d kovového iontu 4. periody periodické tabulky prvků a rozpouštědla, které je částečně mísitelné s vodou, s výhodou n-butanolu. Dvě fáze se dají oddělit, potom se komplex hyaluronátu vyráží přidáním alkanolu nebo alkanonu k vodné fázi, sraženina se oddělí a promyje, nebo
b) po přidání 2,0 až 3 objemů alkanolu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkanonu se 3 nebo 4 atomy uhlíku za míchání k roztoku zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, účelně k neiosotonizovanému roztoku, obsahujícímu chlorid zinečnatý v množství ekvivalentním hyaluronátu, se připravená zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové zfiltruje a promyje alkanolem nebo alkanonem, použitým pro vysrážení. Jestliže je zapotřebí, zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové se rozpustí ve vodě, zbavené iontů a srážení se opakuje.
Je-li zapotřebí zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, zbavená iontů, sraženina se vysuší při sníženém tlaku za mírných podmínek. V případě požadavku na roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, zbavené iontů, je výhodné rozpustit zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové, zbavenou rozpouštědla. Podle libovolné z obou variant postupu se získá pevná látka, prostá iontů, nebo rozpuštěný produkt s čistotou, závisející na jakosti výchozí zinečnaté soli kyseliny hyaluronové.
Výsledky klinicko farmakologických zkoušek prostředku (příklad 13), obsahujícího jako účinnou látku zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové podle tohoto vynálezu jsou předvedeny na použitém ošetřování bércového vředu pro urychlování epitalizace povrchových epiteliálních defektů. Ke srovnání se použilo prostředku, obsahujícího sodnou sůl kyseliny hyaluronové.
Tato zkouška se prováděla na 12 nebo 14 vředech u 8 nebo 12 pacientů, trpících bércovými vředy. Rozdělení pacientů z obou skupin podle pohlaví a věku, stejně jako povahy onemocnění uvádí následující tabulka.
| Účinná látka | Počet | Ženy | Muži | Prům. | Počet | Charakter |
| paci- | věk | oše- | vředů* | |||
| entů | třovaných vředů | A V M |
Zinečnatá sůl kyseliny hyalu-
| ronové | 12 | 10 | 2 | 63,9 | 14 | 2 9 | 1 |
| Sodná sůl kyseliny hyaluronové | 8 | 6 | 2 | 65,7 | 12 | - 7 | 1 |
*A = arteriální; V = venózní; M = smíšený
-5CZ 281000 B6
Ošetřování se provádí takovým způsobem, že před začátkem ošetřování se provede čisticí terapie podle skutečného klinického stavu vředu. Ošetřování zinečnatou nebo sodnou solí kyseliny hyaluronové začíná na vředech skoro vyčištěných, nebo v případě, kdy se pozoruje významné zmenšení sorbce. Ošetřování se provádí jednou denně takovým způsobem, že prostředek se nakape na povrch vředu v množství, které smáčí povrch otevřené rány v tenké vrstvě.
Prostředek se používá po dobu 4 týdnů. Na začátku ošetřování a potom jednou týdně se záznamový list doplní a vředy pacientů se dokumentují fotografiemi. Odebrané vzorky se podrobí bakteriologickému zkoušení.
Charakteristiky, stejně jako vážnost epiteliálních poškození se označuje dále uvedenými symboly a stupnicí.
Charakteristické znaky Vážnost poškození
Plocha (a) 0 0 0 pod 10 cm2 1 mezi 10 a 25 cm2 2 nad 25 cm2 3
Nakažlivost (b) klinicky čisté 0 pokryto z 50 % 1 pokryto ze 100 % 2
Nekróza (c) (pouze v případě arteriálního vředu) negativní 0 pod 10 % 1 mezi 10 a 15 % 2
100 % bez nekrózy
Hodnocení
K ohodnocení se stanovuje hodnota separátních charakteristik a vypočte hodnota obecné vážnosti poškození za použití tohoto vzorce:
s
Výsledky klinických farmakologických zkoušek ilustruje obr. 2. Výsledky ošetření zinečnatou solí kyseliny hyaluronové jsou ukázány na křivce, opatřené křížky, zatímco ošetření sodnou solí kyseliny hyaluronové je ilustrováno na křivce, označené čtverečky, a to jak funkce počtu týdnů ošetřování. Stupnice hodnot, vymezená na pořadnici, představuje obecně index obtíží (s), vypočítaný za použití vzorce, uvedeného výše.
K přesnějšímu porovnání zinečnaté soli kyseliny hyaluronové se sodnou solí kyseliny hyaluronové, použitou jako srovnávací látka, se relativní stupnice hodnot vztahuje k výchozím stupnicím hodnot, představujícím 100 %, jak je ilustrováno na obr. 3.
-6CZ 281000 B6
Změna relativní stupnice hodnot se statisticky hodnotí jako funkce počtu (1 až 4) týdnů. Při ošetření zinečnatou a sodnou solí kyseliny hyaluronové je po 1, 2, 3 a 4 týdnech zjištěn pokles počtu vředů pod 90, 80, 70 a 60 % relativní stupnice hodnot. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.
Tabulka 1
Účinná látka prostředku
1. týden
Distribuce na relativní stupnici hodnot
2. týden 3. týden 4. týden
| 90 pod | % nad | 80 % pod nad | 70 % pod nad | 60% pod nad | ||||
| Zinečnatá sůl kyše- | ||||||||
| líny hyaluronové | 12 | 2 | 11 | 3 | 11 | 3 | 11 | 3 |
| Sodná sůl kyseliny | ||||||||
| hyaluronové | 4 | 8 | 7 | 5 | 6 | 6 | 3 | 9 |
Z tabulky 1 může být zřejmé, že ošetření zinečnatou solí kyseliny hyaluronové má velmi malé výhody v porovnání s výsledky, dosaženými se sodnou solí kyseliny hyaluronové, použitou pro srovnání.
Statistická analýza odezvy, dosažené pro vznesenou domněnku, ukazuje, že výhoda prostředku, obsahujícího zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové, je vysoce významná (p 9 %), v porovnání se sodnou solí kyseliny hyaluronové.
V dále uvedeném statistickém zpracování je uvedena detailnější distribuce relativní stupnice hodnot jako funkce času ošetřování. Dosažené výsledky jsou shrnuty v tabulce 2.
Tabulka 2
Počet a stupnice hodnot vředů Účinná látka prostředku nad mezi mezi pod
90% 90 a 70% 70 a 50% 50 %
1. týden
Zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové sodná sůl kyseliny hyaluronové
2. týden
Zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové sodná sůl kyseliny hyaluronové
3. týden
Zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové
18
-7CZ 281000 B6
| sodná sůl kyseliny hyaluronové 2 5 | 5 | 1 |
| 4. týden Zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové 2 1 | 7 | 3 |
| sodná sůl kyseliny hyaluronové 1 5 | 3 | 3 |
| Obdobně údaje z tabulky 2 podporují názor | na výhody zinečna- |
té soli kyseliny hyaluronové. Detailnější statistické přezkoumání ukazuje významný pokles v závislosti na době ošetřování.
Uvedeno v souhrnu, ohodnocení klinicko farmakologických zkoušek dokazuje vyšší účinnost zinečnaté soli kyseliny hyaluronové rovněž u nízkého počtu vředů. Tato výhoda je zejména podložena údaji z počátečního období ošetřování.
Vynález je podrobněji ilustrován následujícími příklady, kterými není nijak omezen.
Obsah proteinu z hyaluronátu (HA) se stanovuje za použití metody, kterou popsal O. H. Lowry [J. Biol. Chem. 193 (1951)], viskozita hyaluronátu se měří Oswaldovým viskozimetrem ve fyziologickém roztoku chloridu sodného za teploty 25 °C. Dále jsou uvedeny hodnoty vnitřní viskozity, extrapolované na nulovou koncentraci to jest
C—0 %
C
Obsah HA se stanovuje za použití metody, kterou zpracoval Bitter [Anal. Biochem. 4, 330 (1962)].
Příklad 1
Příprava roztoku zinečnaté soli kyseliny hyaluronové:
40,18 mg sodné soli kyseliny hyaluronové se rozpustí ve 20,0 ml dvakrát destilované vody. Výchozí koncentrace kyseliny hyaluronové je 2,009 mg/ml, ekvivalentní koncentrace roztoku je 4,241 χ 103 mol/litr (Na+ nebo dimerních jednotek kyseliny hyaluronové). V průběhu měření se k reakční směsi přidává mikrobyretou roztok chloridu zinečnatého o koncentraci 0,05154 mol/litr. Roztok se nejprve přidává po malých podílech (0,05 ml) a potom se podíly zvětší (na 0,1 až 0,2 ml). Změna potenciálu v roztoku se měří za použití přesného potenciometru s digitálním displejem a selektivní skleněné elektrody se sodíkovými ionty a stříbro/chlorid stříbrné elektrody. Titrace pokračuje, až se změřený potenciál dále nemění přídavkem dalšího podílu titračního roztoku. (Měřicí systém je kalibrován za podmínek, analogických podmínkám při praktickém měření.)
Selektivita selektivní skleněné elektrody se sodíkovými ionty se pozoruje také v přítomnosti zinečnatých iontů za účelem kontroly, zda změna potenciálu při praktickém měření je způsobena uvolňováním iontů sodíku a na zinečnatých iontů, zaváděných do roztoku. 2,00 χ 10-3 M roztok chloridu sodného se titruje při
-8CZ 281000 B6 použití titračního roztoku chloridu sodného za podmínek, které jsou podobné, jako jsou podmínky uvedené výše. Při vzrůstající koncentraci zinečnatých iontů od 0 do 4 x 10-3 mol/litr se pozoruje vzrůst potenciálu asi 2 mV, zatímco praktické měření ukazuje změnu asi 20 mV za podobných podmínek. To hodnocení není na překážku. V průběhu měření vzrůst aktivity iontů sodíku, vypočtený z naměřených hodnot, je ověřen kvantitativní tvorbou zinečnatého komplexu.
Příprava roztoku chloridu zinečnatého:
Ježto roztok, obsahující chlorid zinečnatý o přesné koncentraci, se nemůže připravit přímým odvážením, nejprve se připravuje roztok o přibližně požadované koncentraci. Při přípravě tohoto roztoku by se neměla použít žádná kyselina, protože by se mohlo stát, že by se odvážený chlorid zinečnatý neúplně rozpustil. Po sedimentaci nerozpustného zbytku (asi za 30 minut) se odměrná baňka naplní po značku a roztok filtruje přes filtrační papír.
Přesná koncentrace filtrátu se stanoví komplexometrickou titrací za použití pufru 10 a eryochromové černi T jako indikátoru. Roztok chloridu zinečnatého o přesné koncentraci 0,100 mol/litr se připraví přesným naředěním tohoto roztoku.
Charakteristické vlastnosti sodné kyseliny hyaluronové, použité pro přípravu roztoku, jsou tyto:
| molekulová hmotnost | 1 850 000 daltonů |
| obsah proteinů | 0,07 % hmotnostních |
| 1% | |
| UF absorpce A257 | 0,133 |
| 1% | |
| A280 | 0,075 |
| c—>0% viskozita [/n ] 1» 25 c | 13,7 dl/g |
| obsah HAX | 98,12 % hmotnostních |
(HAX je zkratka pro kyselinu hyaluronovou)
Příklad 2
Příprava roztoku pro dermatologické a kosmetické použití:
12,5 ml roztoku chloridu zinečnatého o koncentraci 0,100 ml/mol, připraveného z vody zbavené iontů, se přidá k 0,50 g sodné soli kyseliny hyaluronové, odvážené do 100 ml odměrné baňky. (Jiné koncentrace chloridu zinečnatého se mohou také použít, ale množství chloridu zinečnatého by mělo být stejné.) Sodná sůl kyseliny hyaluronové se nechá nabobtnat (během 12 hodin) a roztok se doplní po značku vodou, zbavenou iontů. Dosane se roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové o koncentraci 0,5 % (hmotnost/objem).
-9CZ 281000 B6
Charakteristické vlastnosti sodné soli kyseliny hyaluronové, použité pro přípravu výše uvedeného roztoku jsou tyto:
c· )0 % viskozita [/W] 16,5 dl/g v 25 c obsah proteinů
0,8 % hmotnostních
Příklad 3
Příprava zinečnaté soli kyseliny hyaluronové pro použití v roztocích pro injekce:
Pracovní úkony, popsané v tomto příkladě, se provádějí za sterilních podmínek.
5,0 ml roztoku chloridu zinečnatého o koncentraci 0,100 mol/litr, připraveného s dvojnásobě destilovanou vodou (používá se sterilní vody pro injekce, zbavené pyrogenů) se přidá k 0,20 g sodné soli kyseliny hyaluronové (čisté jakosti, ve formě prášku), odvážené do 100 ml volumetrické baňky. Potom se objem doplní na 50 ml dvakrát destilovanou vodou. Sodná sůl kyseliny hyaluronové se nechá bobtnat přes noc, poté se rozpustí třepáním a roztok se doplní po značku dvojnásobně destilovanou vodou. Získaný roztok se filtruje membrámovým filtrem (o velikosti pórů 0,45 μιη) . Dostane se tak 0,2 % (hmotnost/objem) roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové.
Charakteristické vlastnosti sodné soli kyseliny hyaluronové, použité pro přípravu svrchu uvedeného roztoku, jsou tyto:
| jakost: molekulová hmotnost: | čistý sterilní prášek prostý pyrogenů 1 850 000 |
| obsah proteinů: 1% UF absorpce A257 : | 0,7 % hmotnostních 0,133 |
| 1% A280 | 0,075 | |
| obsah HA: | 98,12 % hmotnostních | |
| viskozita | [T]2^°c | 13,7 dl/g |
Příklad 4
Příprava roztoku zinečnaté soli kyselí hyaluronové, prostého iontů
600 ml ethanolu analyticky čisté jakosti se přidá za míchání k 200 ml 0,50% (hmotnost/objem) roztoku zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získanému podle příkladu 2. Vysrážená zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové se filtruje přes skleněný filtr, dvakrát promyje vždy 50 ml ethanolu stejné jakosti a potom vysuší za sníženého tlaku. Získá se 0,88 g zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, která se použije pro přípravu 0,50 % (hmotnost/objem) roztoku zi
-10CZ 281000 B6 nečnaté soli kyseliny hyaluronové způsobem, popsaným v příkladě 2. Získaný roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové neobsahuje žádný chlorid sodný, vzniklý reakcí mezi sodnou solí kyseliny hyaluronové a chloridem zinečnatým a tak je prakticky prostý iontů.
Příklad 5
Příprava zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, zbavené iontů, nebo jejího roztoku pro terapeutické použití:
Pracovní úkony popsané v tomto příkladě, se provádějí za sterilních podmínek.
500 ml ethanolu (nejčistší jakosti) se po částech za míchání přidá k 500 ml roztoku zinečnaté soli kyseliny hyaluronové , připravenému podle příkladu 3. Po přidání se systém míchá po dobu 30 minut, sraženina zinečnaté soli kyseliny hyaluronové se filtruje přes skleněný filtr, třikrát promyje vždy 100 ml ethanolu (nejčistší jakosti) a vysuší se za sníženého tlaku, mírných podmínek a ve sterilním prostředí.
Příklad 6
Příprava zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, zbavené iontů
200 ml 10% hmotnostního roztoku HyaminuR 1622 (čistého) (benzyldimethyl-[2-/2-p-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)fenoxy/ethoxy]ethylamoniumchloridu) se přidá za míchání k roztoku, obsahujícímu 1 g sodné soli kyseliny hyaluronové ve 400 ml dvakrát destilované vody. Vzniklá sraženina, to je kvarterní amoniová sůl kyseliny hyaluronové, se oddělí odstřelováním, dvakrát promyje vždy 100 ml dvojnásobně destilované vody a opět odstředí. Promytá sraženina se rozpustí ve dvojici rozpouštědel, kterou tvoří 400 ml 2% (hmotnost/objem) roztoku chloridu zinečnatého (o hodnotě pH 5,0 až 5,4) a 400 ml n-butanolu. Systém se potom nechá rozdělit na dvě fáze. Vodná fáze, obsahující rozpuštěnou zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové, se filtruje membránovým filtrem (velikost pórů 0,45 μπι), poté se zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové vysráží přídavkem 3 objemů ethanolu, filtruje na skleněném filtru, promyje ethanolem a vysuší v dusíkové atmosféře za mírných podmínek. Dostane se 0,82 g zinečnaté soli kyseliny hyaluronové.
Je-li zapotřebí 0,50% (hmotnost/objem) roztok se připraví ze získané zinečnaté soli kyseliny hyaluronové a potom se dále čistí, jak je popsáno v příkladě 4.
Charakteristické vlastnosti sodné kyseliny hyaluronové, použité jako výchozí látka, jsou tyto:
viskozita
16,5 dl/g obsah proteinů
0,18 % (hmotnost/objem)
Zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové se může připravit, jak je popsáno výše, také z komplexů, vytvořených z jiných kvarterních
-11CZ 281000 B6 amoniových solí. Kvarterní soli, vhodné k tomuto účelu, například jsou:
a) karbotetradecyloxymethyltrimethylamoniumchlorid (viz maďarský patentový spis č. 188 537),
b) hexadecylpyridiniumchlorid,
c) cetylpyridiniumchlorid,
d) trimethylamoniumchlorid a podobné.
Příklad 7
Příprava kobaltnaté soli kyseliny hyaluronové:
Postup popsaný v příkladě 6 se opakuje s tím rozdílem, že kvarterní amoniový komplex kyseliny hyaluronové se rozpustí ve dvojici rozpouštědel, sestávající z 2 % (hmotnost/objem) vodného roztoku hexahydrátu chloridu kobaltnatého a n-butanolu.
Příklad 8
Příprava vodného roztoku, obsahujícího 0,50 % (hmotnost/objem) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získaného isotonicky působením chloridu zinečnatého:
Asi 50 ml roztoku chloridu zinečnatého o koncentraci 0,110 mol/litr se přidá k 0,50 g sodné soli kyseliny hyaluronové ve 100 ml volumetrické baňce a potom se nechá bobtnat přes noc. Poté se sodná sůl kyseliny hyaluronové rozpustí třepáním a baňka se doplní po značku roztokem chloridu zinečnatého o koncentraci 0,110 mol/litr.
Osmotický tlak získaného roztoku je 0,1491 mol/litr, vyjádřeno v ekvivalentní koncentraci chloridu sodného, hodnota pH je 5,0. Pokud je zapotřebí, hodnota pH se upraví na 5,5 až 5,6 přídavkem 2,00 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 0,150 mol/litr. Po úpravě hodnoty pH činí osmotický tlak roztoku 0,1489, vyjádřeno v ekvivalentní koncentraci chloridu sodného.
Roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové se připraví ze zvláště čisté sodné soli kyseliny hyaluronové, jak je popsáno v příkladě 3, a dvakrát destilované vody za aseptických podmínek. Potom se roztok filtruje membránovým filtrem (o velikosti pórů 0,45 μιη) .
Získaný roztok se může také použít v prostředcích, určených pro injekce.
Příklad 9
Příprava vodného roztoku, obsahujícího 0,2 % (hmotnost/objem) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získaného isotonicky působením chloridu zinečnatého:
Pro konečný objem 100 ml se odváží 0,20 g sodné soli kyseliny hyaluronové a rozpustí v roztoku chloridu zinečnatého o koncentraci 0,120 mol/litr.
-12CZ 281000 B6
Rozpuštění a příprava roztoku zinečnaté soli o přesné koncentraci 0,120 mol/litr se provádí podle příkladu 1 (pochopitelně při změně množství chloridu zinečnatého).
Osmotický tlak roztoku je 0,154 mol/litr, vyjádřeno v ekvivalentní koncentraci chloridu sodného, hodnota pH je 5,3 až 5,4.
obsah HA: 1,96 mg/ml viskozita: 15,9 dl/g obsah proteinů: 0,015 mg/ml čistota roztoku:* A1 cm = 0,015
Vztaženo na absorbenci, zaměřenou při 660 μπι v 1 cm kývete.
Roztok se připraví za použití sodné soli kyseliny hyaluronové o jakosti, která je charakterizována v příkladě 2, a použije především pro přípravu dermatologických a kosmetických prostředků.
Příklad 10
Příprava vodného roztoku, obsahujícího 0,50 % (hmotnost/objem) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získaného isotonicky působením glukózy:
Roztok z tohoto příkladu obsahuje sodnou sůl kyseliny hyaluronové a vypočtené nmožství chloridu zinečnatého.
12,50 ml roztoku chloridu zinečnatého o koncentraci 0,100 mol/litr se přidá k 0,50 g sodné soli kyseliny hyaluronové, odvážené do 100 ml volumetrické baňky. (Jiná koncentrace chloridu zinečnatého se může také použít, ale nmožství chloridu zinečnatého by mělo být stejné.) Sodná sůl kyseliny hyaluronové se nechá botnat po dobu 12 hodin v roztoku chloridu zinečnatého, doplněném 50 ml vody zbavené iontů a potom se rozpustí třepáním. Poté se přidá 24,50 ml roztoku glukózy o koncentraci 1,00 mol/litr a doplní po značku vodou, zbavenou iontů.
Osmotický tlak roztoku je 0,1495 mol/litr, vyjádřeno v ekvivalentní koncentraci chloridu sodného, pH vykazuje hodnotu 5,4. Celková koncentrace zinku je 1,25 χ 10-2 mol/litr.
Roztok se připravuje za použití sodné soli kyseliny hyaluronové o jakosti, která je charakterizována v příkladě 2 a používá se především pro přípravu dermatologických a kosmetických prostředků.
Příklad 11
Příprava vodného roztoku, obsahujícího 0,2 % (hmotnost/objem) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získaného isotonicky působením glukózy:
-13CZ 281000 B6
Roztok z tohoto příkladu obsahuje sodnou sůl kyseliny hyaluronové a vypočtené množství chloridu zinečnatého.
5,0 ml roztoku chloridu zinečnatého o koncentraci 0,100 mol/litr se přidá k 0,20 g sodné soli kyseliny hyaluronové, odvážené do 100 ml volumetrické baňky. Potom se objem doplní na 50 ml deionizovanou vodou. Poté se nechá botnat přes noc, sodná sůl kyseliny hyaluronové se rozpustí za třepání, přidá se 27,0 ml roztoku glukózy o koncentraci 1,00 mol/litr a baňka se doplní po značku vodou, zbavenou iontů.
Osmotický tlak roztoku je 0,151 mol/litr, vyjádřeno v ekvivalentní koncentraci chloridu sodného, pH vykazuje hodnotu 5,6 až 5,7. Celková koncentrace zinku je 5 χ 10”3 mol/litr.
Příklad 12
Příprava vodného roztoku, obsahujícího 0,5 % (hmotnost/objem) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získaného isotonicky působením sorbitolu:
Roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, popsaný dále, se připravuje za aseptických podmínek ze sodné soli kyseliny hyaluronové o zvláště vysoké čistotě, popsané v příkladě 3, a destilované vody. Roztok obsahuje chlorid zinečnatý v ekvivalentním množství, vypočteném pro sodnou sůl kyseliny hyaluronové.
Postup popsaný v příkladě 10 se zopakuje s tím rozdílem, že se místo roztoku glukózy k roztoku zinečnaté soli kyseliny hyaluronové přidá roztok sorbitolu o koncentraci 1,00 mol/litr (182,19 g D-sorbitolu v 1 litru).
Roztok takto připravený se filtruje membránovým filtrem (o velikosti pórů 0,45 μιη) . Tento roztok se může použít k libovolnému účelu, včetně prostředků pro injekce.
Osmotický tlak roztoku je 0,1520 mol/litr, vyjádřeno v ekvivalentní koncentraci chloridu sodného, pH vykazuje hodnotu 5,5. Celkový obsah zinku je 1,25 χ 10~2 mol/litr.
Příklad 13
Příprava vodného roztoku, obsahujícího 0,2 % (hmotnost/objem) zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získaného isotonicky působením sorbitolu:
Roztok popsaný v tomto příkladu obsahuje chlorid zinečnatý v množství, ekvivalentním k vypočtenému množství sodné soli kyseliny hyaluronové.
Roztok zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, popsaný dále, se připravuje za aseptických podmínek ze sodné soli kyseliny hyaluronové o zvláště vysoké čistotě, popsané v příkladě 3, a dvakrát destilované vody.
-14CZ 281000 B6
Postup popsaný v příkladě 12 se zopakuje s tím rozdílem, že g sodné soli kyseliny hyaluronové, přidá 5 ml zinečnatého o koncentraci 0,100 mol/litr, potom sorbitolu o koncentraci 1 mol/litr a nakonec se 100 ml. Takto připravený roztok se filtruje memo velikosti pórů 0,45 μιη). Tento roztok se může se rozpustí 0,2 roztoku chloridu
26,50 ml roztoku roztok doplní na bránovým filtrem použít k libovolnému účelu, včetně prostředků pro injekce.
Osmotický tlak roztoku je 0,1501 mol/litr, vyjádřeno v ekvivalentní koncentraci chloridu sodného, pH vykazuje hodnotu 5,6. Celkový obsah zinku je 5 x
10^-5 mol/litr.
obsah hyaluronátu: viskozita: obsah proteinů:
•fg čistota roztoku :
2,03 mg/ml
16,1 dl/g
0,016 mg/ml
A1 cm = 0,010
660 * vztaženo na absorbanci, měřenou při 660 nm v 1 cm kyvetě.
Příklady 14 až 26
V následujících příkladech složky různých prostředků (farmaceutických a kosmetických) jsou uvedeny ve vztahu k typům prostředků, které vybrali autoři tohoto vynálezu. Příprava roztoků zinečnaté soli kyseliny hyaluronové, získaných isotonicky, je popsána v předcházejících příkladech. Výraz destilovaná voda pro injekční účely označuje dvakrát destilovanou vodu, připravenou za aseptickýh podmínek.
I. Roztoky pro injekce
Prostředky z příkladů 14 až 17 se používají pro intrakutánní podávání, zatímco prostředek z příkladu 18 slouží pro intraokulární použití. V těchto příkladech se používá účinné látky, jejíž jakost je popsána v příkladě 3.
Příklad 14 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, sorbitol konečný objem vodného roztoku, připraveného s destilovanou vodou pro injekční účely
Příklad 15 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, jako účinná látka sorbitol konečný objem vodného roztoku, připraveného s destilovanou vodou pro injekční účely jako účinná látka
2,0 mg
48,3 mg
1,0 ml
5,0 mg
42,8 mg
1,0 ml
-15CZ 281000 B6
2,0 mg
0,05 mg
0,5 mg
48,6 mg
1,0 ml
Příklad 16 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, jako účinná látka propyl-p-hydroxybenzoát methyl-p-hydroxybenzoát glukóza konečný objem vodného roztoku, připraveného s destilovanou vodou pro injekční účely
Příklad 17
| zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové | 5,0 mg |
| jako účinná látka | |
| propyl-p-hydroxybenzoát | 0,05 mg |
| methyl-p-hydroxybenzoát | 0,5 mg |
| glukóza | 44,1 mg |
| konečný objem vodného roztoku, | |
| připraveného s destilovanou | |
| vodou pro injekční účely | 1,8 ml |
Příklad 18 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, jako účinná látka sorbitan draselný sorbitol konečný objem vodného roztoku, připraveného s destilovanou vodou pro injekční účely
10,0 mg
1,0 mg
41,0 mg
1,0 ml
Prostředky, popsané v příkladech 20 až hlavně pro dermatologické a kosmetické účinky, dech se používá účinné látky o jakosti, popsané
28, se používají V těchto příklav příkladě 2:
II. Roztoky pro lokální použití
Příklad 19 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové
| jako účinná látka | 5,0 mg |
| sorbitan draselný | 1,0 mg |
| octan sodný | 24,6 mg |
| konečný objem sodného roztoku, | |
| připraveného s destilovanou vodou | 1,0 ml |
Příklad 20 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové,
| jako účinná látka | 2,0 mg |
| sorbitan draselný | 1,0 mg |
| sorbitol | 48,3 mg |
| konečný objem vodného roztoku, | |
| připraveného s destilovanou vodou | 1,0 ml |
-16CZ 281000 B6
III. Gel pro lokální použití
Příklad 21 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, jako účinná látka 20,0 mg polymer kyseliny akrylové 200mg hydroxid sodný o koncentraci 30% 50mg sorbitan draselný 10,g destilovaná voda do 10,mg
Příklad 22 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové,
| jako účinná látka | 20,0 mg |
| polymer kyseliny akrylové | 50 mg |
| hydroxid sodný o koncentraci 30% | 40 mg |
| propylenglykol | 1 500 mg |
| sorbitan draselný | 10 mg |
| destilovaná voda do | 10 mg |
IV. Krémy a masti pro lokální použití
Příklad 23 zinečnatá sůl kyseliny jako účinná látka sorbitan draselný měkký bílý včelí vosk sorbitan oleát cetylstearylakohol glycerylmonostearát propylenglykol destilovaná voda do hyaluronové, mg mg
125 mg
150 mg
840 mg
100 mg
750 mg g
Příklad 24
| kobaltnatá sůl kyseliny hyaluronové, | ||
| jako účinná látka | 50 | mg |
| sorbitan draselný | 10 | mg |
| měkký bílý včelí vosk | 125 | mg |
| sorbitan oleát | 150 | mg |
| cetylstearylalkohol | 840 | mg |
| glycerylmonostearát | 1 100 | mg |
| propylenglykol | 4 750 | mg |
| destilovaná voda do | 10 | g |
Příklad 25 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, jako účinná látka
2-fenoxyethanol laurylsulfát sodný mg
100 mg
100 mg
-17CZ 281000 B6
| cetylpalmitát | 400 mg |
| stearin | 400 mg |
| stearylalkohol | 450 mg |
| cetylalkohol | 450 mg |
| bílá vazelína | 500 mg |
| propylenglykol | 550 mg |
| glycerol | 600 mg |
| destilovaná voda do | 10,0 < |
Příklad 26 kobaltnatá sůl kyseliny hyaluronové,
| jako účinná látka | 50 mg |
| 2-fenoxyethanol | 100 mg |
| laurylsulfát sodný | 100 mg |
| cetylpalmitát | 400 mg |
| stearin | 400 mg |
| stearylalkohol | 450 mg |
| cetylalkohol | 450 mg |
| bílá vazelína | 500 mg |
| propylenglykol | 550 mg |
| glycerol | 600 mg |
| destilovaná voda do | 10,0 mg |
Příklad 27 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové,
| jako účinná látka | 50,0 mg |
| mikrokrystalický vosk | 250 mg |
| propylenglykol | 500 mg |
| sorbitol | 400 mg |
| tuk z ovčí vlny (acetylovaný) | 500 mg |
| bílá vazelína do | 10 g |
V. Prostředky pro čištění a hojení hnisavých ran a popálenin
Příklad 28 zinečnatá sůl kyseliny hyaluronové, jako účinná látka sorbitan draselný hydrofilní koloidní oxid křemičitý sorbitol do mg
1,0 mg mg g
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Asociáty (komplexy) deprotonované kyseliny hyaluronové se zinečnatými a kobaltnatými ionty.
- 2. Farmaceutický prostředek pro urychlení epitelizace povrchových epiteliálních defektů, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje asociát (komplex) deprotonované kyseliny hyaluronové se zinečnatými a kobaltnatými ionty.
- 3. Kosmetický prostředek s léčebným účinkem podporujícím regeneraci kůže, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje asociát (komplex) deprotonované kyseliny hyaluronové se zinečnatými a kobaltnatými ionty.
- 4. Kosmetický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje asociát deprotonované kyseliny hyaluronové se zinečnatými ionty nebo nosičem.
- 5. Způsob výroby asociátů (komplexů) deprotonované kyseliny hyaluronové se zinečnatými a kobaltnatými ionty podle nároku 1, vyznačující se tím, žea) vodný roztok obsahující ekvivalentní množství soli zinečnaté a kobaltnaté se přidá k vodnému roztoku sodné soli kyseliny hyaluronové nebo jiné soli kyseliny hyaluronové, nebob) asociát vzniklý z kyseliny hyaluronové s kvartérní amoniovou solí se rozpustí na vodnou suspenzi ve dvojici rozpouštědel, obsahující vodný roztok zinečnatého a kobaltnatého iontu a rozpouštědlo, které je částečně mísitelné s vodou, potom- se vysráží asociát (komplex) získaný z deprotonované kyseliny hyaluronové a zinečnatého a kobaltnatého iontu působením alkoholu nebo alkanonu známým způsobem, nebo- se oddělí srážením z roztoku a potom jestliže je žádoucí,- se vysuší.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se ve stupnia) jako jiná sůl kyseliny hyaluronové použije její alkalická sůl, a ve stupnib) jako rozpouštědla, které je částečně mísitelné s vodou se použije n-butanol.
- 7. Způsob přímé přípravy vodného prostředku obsahujícího zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přidá vodný roztok obsahující chlorid zinečnatý v ekvivalentním množství nebo v množství převyšujícím ekvivalentní množství potřebné k dosažení isotonického stavu k vodnému roztoku, který obsahuje zinečnatou sůl kyseliny hyaluronové.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU89891A HU203372B (en) | 1989-02-24 | 1989-02-24 | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ85790A3 CZ85790A3 (en) | 1995-02-15 |
| CZ281000B6 true CZ281000B6 (cs) | 1996-05-15 |
Family
ID=10951903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS90857A CZ281000B6 (cs) | 1989-02-24 | 1990-02-22 | Nové prostředky obsahující asociáty kyseliny hyaluronové a způsob jejich přípravy |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554598A (cs) |
| EP (1) | EP0413016B1 (cs) |
| JP (1) | JP2571312B2 (cs) |
| KR (1) | KR960015624B1 (cs) |
| CN (2) | CN1024557C (cs) |
| AR (1) | AR243538A1 (cs) |
| AT (1) | ATE98964T1 (cs) |
| AU (1) | AU623232B2 (cs) |
| BG (1) | BG61515B2 (cs) |
| CA (1) | CA2027596C (cs) |
| CZ (1) | CZ281000B6 (cs) |
| DD (1) | DD292263A5 (cs) |
| DE (1) | DE69005394T2 (cs) |
| DK (1) | DK0413016T3 (cs) |
| ES (1) | ES2061016T3 (cs) |
| FI (1) | FI101707B1 (cs) |
| GE (2) | GEP19981358B (cs) |
| GR (1) | GR1000869B (cs) |
| HU (2) | HU203372B (cs) |
| IE (1) | IE62408B1 (cs) |
| IL (1) | IL93489A (cs) |
| LT (2) | LT3806B (cs) |
| LV (2) | LV10112B (cs) |
| MY (1) | MY105168A (cs) |
| NO (1) | NO301169B1 (cs) |
| PL (1) | PL163417B1 (cs) |
| PT (1) | PT93237B (cs) |
| RU (2) | RU2099350C1 (cs) |
| SK (1) | SK279530B6 (cs) |
| UA (2) | UA39174C2 (cs) |
| WO (1) | WO1990010020A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA901357B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301736B6 (cs) * | 1999-03-10 | 2010-06-09 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | Prostredek pro lécbu arthritidy |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
| DE4115454A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Basf Ag | Eisen-(iii)-hyaluronate |
| US5531716A (en) * | 1993-09-29 | 1996-07-02 | Hercules Incorporated | Medical devices subject to triggered disintegration |
| IT1273742B (it) * | 1994-08-01 | 1997-07-09 | Lifegroup Spa | Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose |
| CN1064372C (zh) * | 1994-08-26 | 2001-04-11 | 顾其胜 | 透明质酸钠制剂的制备方法 |
| US6368356B1 (en) | 1996-07-11 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| US5906997A (en) * | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
| US7192984B2 (en) | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
| US6869938B1 (en) | 1997-06-17 | 2005-03-22 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions |
| US6566345B2 (en) | 2000-04-28 | 2003-05-20 | Fziomed, Inc. | Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery |
| US6913765B2 (en) | 2001-03-21 | 2005-07-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Controlling resorption of bioresorbable medical implant material |
| CZ12015U1 (cs) * | 2002-01-18 | 2002-02-25 | Cpn Spol. S R.O. | Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu |
| RU2220729C2 (ru) * | 2002-01-31 | 2004-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научный Центр системных исследований и технологий 2000" | Гелевая композиция, используемая в стоматологии |
| GB2392913B (en) * | 2002-09-11 | 2007-04-04 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Wound dressings comprising complexes of oxidised celluloses with silver |
| EP1536845B1 (en) | 2002-09-11 | 2007-04-25 | Johnson & Johnson Medical Ltd. | Wound dressing materials comprising complexes of anionic polysaccharides with silver |
| RU2227742C1 (ru) * | 2002-09-25 | 2004-04-27 | Представительство фирмы "Гедеон Рихтер" на Волге | Средство для профилактики послеоперационного спаечного процесса |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| RU2280041C1 (ru) * | 2005-04-21 | 2006-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие "Тульская индустрия ЛТД" | Способ получения водорастворимых солевых комплексов гиалуроновой кислоты (варианты) |
| WO2006121209A1 (ja) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | 湿疹・皮膚炎群治療剤 |
| WO2006121210A1 (ja) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | 皮膚状態改善剤 |
| JP4220513B2 (ja) * | 2005-12-01 | 2009-02-04 | 株式会社資生堂 | カチオン化ヒアルロン酸 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| CN100348621C (zh) | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| FR2918565B1 (fr) * | 2007-07-12 | 2009-10-30 | Biopharmex Holding Sa | Hydrogel de carboxyalkylamide de chitosan, sa preparation et son utilisation cosmetique et dermatologique |
| ES2326721B1 (es) | 2008-01-04 | 2010-07-16 | Endor Nanotechnologies, S.L. | Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion. |
| TWI516269B (zh) | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| TWI383796B (zh) | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| HUP0900717A3 (en) * | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| JP5728865B2 (ja) | 2010-01-07 | 2015-06-03 | 株式会社リコー | 放熱機構、及び放熱板の支え金具 |
| JP5852560B2 (ja) * | 2010-04-14 | 2016-02-03 | キユーピー株式会社 | ヒアルロン酸金属塩の製造方法、ヒアルロン酸金属塩を含む化粧品の製造方法、ならびにヒアルロン酸亜鉛およびその製造方法 |
| ES2376680B8 (es) | 2010-08-16 | 2013-04-30 | Nylstar, S.A. | Fibra textil cosmética, procedimiento de obtención y su empleo. |
| CN102552309B (zh) * | 2010-12-15 | 2013-06-05 | 北京理工大学 | 一种透明质酸金的用途及其制备方法 |
| JP5763953B2 (ja) * | 2011-03-31 | 2015-08-12 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
| CN102961396A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-13 | 程玉李 | 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法 |
| WO2015066647A2 (en) | 2013-11-03 | 2015-05-07 | The Regents Of The University Of California | Ionic liquids for transdermal drug delivery |
| JP6608620B2 (ja) * | 2015-05-26 | 2019-11-20 | ロート製薬株式会社 | 皮膚外用剤 |
| CN109789216B (zh) * | 2016-08-29 | 2023-05-23 | 加利福尼亚大学董事会 | 基于离子物种的皮肤治疗局部制剂 |
| CA3037651A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Nestle Skin Health Sa | Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation |
| WO2019001784A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | Hyaluronic acid gel with a divalent cation |
| AR112480A1 (es) | 2017-08-24 | 2019-10-30 | Novo Nordisk As | Composiciones de glp-1 y sus usos |
| TWI878456B (zh) | 2020-02-18 | 2025-04-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
| CN111647100B (zh) * | 2020-07-14 | 2022-03-01 | 山东华熙海御生物医药有限公司 | 一种高分子量透明质酸锌的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US441973A (en) | 1890-12-02 | rapieff | ||
| US3074927A (en) * | 1960-04-12 | 1963-01-22 | Paul D Saltman | Metallic complexes of reducing sugars |
| US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
| HU172831B (hu) * | 1976-03-31 | 1978-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov |
| US4303676A (en) | 1980-03-21 | 1981-12-01 | Balazs Endre A | Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same |
| IT1229075B (it) * | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| US4623539A (en) | 1983-02-04 | 1986-11-18 | Tunc Deger C | Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use |
| NO161573C (no) | 1983-11-25 | 1989-08-30 | Miles Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre. |
| JPS61286310A (ja) * | 1985-06-10 | 1986-12-16 | Kanebo Ltd | メ−クアツプ化粧料 |
| US4746504A (en) * | 1986-03-14 | 1988-05-24 | Bio-Technology General Corp. | Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents |
| CA1291123C (en) * | 1986-03-14 | 1991-10-22 | Abraham Nimrod | Heavy metal salts of hyaluronic acid useful as antimicrobial agents |
| US4742215A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Personal Computer Card Corporation | IC card system |
| WO1988007060A1 (en) * | 1987-03-19 | 1988-09-22 | Arthropharm Pty. Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
-
1989
- 1989-02-24 HU HU89891A patent/HU203372B/hu unknown
-
1990
- 1990-02-20 DK DK90903397.9T patent/DK0413016T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-02-20 RU SU904831382A patent/RU2099350C1/ru active
- 1990-02-20 EP EP90903397A patent/EP0413016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 JP JP2503644A patent/JP2571312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 AT AT90903397T patent/ATE98964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 WO PCT/HU1990/000013 patent/WO1990010020A1/en not_active Ceased
- 1990-02-20 KR KR1019900702327A patent/KR960015624B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 AU AU51088/90A patent/AU623232B2/en not_active Expired
- 1990-02-20 CA CA002027596A patent/CA2027596C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 ES ES90903397T patent/ES2061016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 UA UA94061636A patent/UA39174C2/uk unknown
- 1990-02-20 UA UA4895005A patent/UA26324A/uk unknown
- 1990-02-20 DE DE69005394T patent/DE69005394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-22 SK SK857-90A patent/SK279530B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 IE IE63790A patent/IE62408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 PT PT93237A patent/PT93237B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-22 GR GR900100137A patent/GR1000869B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 ZA ZA901357A patent/ZA901357B/xx unknown
- 1990-02-22 CZ CS90857A patent/CZ281000B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 IL IL9348990A patent/IL93489A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 DD DD90338061A patent/DD292263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 MY MYPI90000280A patent/MY105168A/en unknown
- 1990-02-23 CN CN90100904A patent/CN1024557C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-23 CN CN93109689A patent/CN1051228C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-23 PL PL90283942A patent/PL163417B1/pl unknown
- 1990-02-23 AR AR90316230A patent/AR243538A1/es active
- 1990-10-17 FI FI905109A patent/FI101707B1/fi active IP Right Grant
- 1990-10-23 NO NO904584A patent/NO301169B1/no not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-11 RU SU914895005A patent/RU2021304C1/ru active
-
1992
- 1992-08-10 US US07/928,154 patent/US5554598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-30 LV LVP-92-687A patent/LV10112B/lv unknown
-
1993
- 1993-06-17 GE GEAP1993894A patent/GEP19981358B/en unknown
- 1993-06-29 LV LVP-93-747A patent/LV10965B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931400A patent/GEP19971015B/en unknown
- 1993-10-26 LT LTIP1418A patent/LT3806B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 LT LTIP1474A patent/LT3873B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG098631A patent/BG61515B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-07 HU HU95P/P00167P patent/HU211465A9/hu unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301736B6 (cs) * | 1999-03-10 | 2010-06-09 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | Prostredek pro lécbu arthritidy |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ281000B6 (cs) | Nové prostředky obsahující asociáty kyseliny hyaluronové a způsob jejich přípravy | |
| DE69033626T2 (de) | Mittel zur Hemmung des Komplementsystems hergestellt aus Fucanen aus braunen Algen | |
| DE3880577T2 (de) | Heparinderivate, verfahren zu deren herstellung und verwendung fuer pharmazeutische zwecke. | |
| Krieger et al. | Acrodermatitis enteropathica without hypozincemia: therapeutic effect of a pancreatic enzyme preparation due to a zinc-binding ligand | |
| JP4607575B2 (ja) | 局所的送達の治療用抗血栓剤として有用なトリエタノールアミンを伴う低分子量ヘパリン塩、それらの調製方法、ヘパリン塩の吸湿性を除去するためのプロセス、抗血栓療法における局所的使用のための薬学組成物及びそれにおける使用 | |
| CN119139487B (zh) | 一种蛋白纳米硒水凝胶在制备防治银屑病药物中的用途 | |
| DE602004006024T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem zink/hyaluronat-komplex zur behandlung von multipler sklerose | |
| US6458774B1 (en) | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same | |
| CN110801433B (zh) | 一种共载两性霉素b和阿霉素的靶向药物组合物及其应用 | |
| US5472950A (en) | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex | |
| JP2000256196A (ja) | 抗炎症，抗アレルギー剤 | |
| JP2004083484A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| CN117487154A (zh) | 一种丹参酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| HRP930063A2 (en) | Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same | |
| JP2010534232A (ja) | 組成物および治療 | |
| HK1003003B (en) | Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same | |
| SI9010671A (en) | Novel compositions containing complexes of the hyaluronic acid and the procedure for their preparation | |
| Lutka et al. | Validation of electrochemical determination of zinc in selected pharmaceutical preparations | |
| CN115737474A (zh) | 一种葡聚糖乳液的制备方法及包含葡聚糖乳液的组合物及其用途 | |
| JPS6340166B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20100222 |