FI101707B - Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten, deprotonoidusta hyaluron ihaposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien tuotteiden valm istamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten, deprotonoidusta hyaluron ihaposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien tuotteiden valm istamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101707B FI101707B FI905109A FI905109A FI101707B FI 101707 B FI101707 B FI 101707B FI 905109 A FI905109 A FI 905109A FI 905109 A FI905109 A FI 905109A FI 101707 B FI101707 B FI 101707B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- zinc
- hyaluronate
- solution
- sodium
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0024—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid beta-D-Glucans; (beta-1,3)-D-Glucans, e.g. paramylon, coriolan, sclerotan, pachyman, callose, scleroglucan, schizophyllan, laminaran, lentinan or curdlan; (beta-1,6)-D-Glucans, e.g. pustulan; (beta-1,4)-D-Glucans; (beta-1,3)(beta-1,4)-D-Glucans, e.g. lichenan; Derivatives thereof
- C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
- C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/19—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing inorganic ingredients
- A61K8/27—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/58—Metal complex; Coordination compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Birds (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
101707
Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten, depro-tonoidusta hyaluronihaposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien tuotteiden valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien tera peuttisesti aktiivisten deprotonoidusta hyaluronihaposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien tuotteiden (kompleksien) valmistamiseksi.
Keksinnön mukaisen menetelmän erityisen edullisen 10 toteutusmuodon mukaisesti vesiliuokset, jotka sisältävät deprotonoidun hydrouronihapon uusia tuotteita sinkki- tai koboltti-ionien kanssa valmistetaan suoraan natriumhyalu-ronaatin vesiliuoksesta.
Keksinnön mukaisesti valmistetut tuotteet ja niitä 15 sisältävät koostumukset ovat terapeuttisesti aktiivisia. Niiden tyypillisiä käyttöalueita ovat esimerkiksi kehon epiteeliköyhien pintojen epitelisoitumisen kiihdyttäminen; säärihaavojen, painohaavauman (makuuhaava), pääasiassa parantumattomien vammojen, palohaavojen, säteilyn ja 20 lämmön aiheuttamien vammojen, tavallisen aknen ja kasautuneiden näppyjen parantaminen, vaikka niitä voidaan käyttää myös muilla aloilla.
Hyaluronihappo on makromolekyyli, joka on tunnettu yli 50 vuoden ajan ja jota kuvasivat ensimmäisinä Meyer et 25 ai. [J. Biol. Chem. 107, 629 (1954); J. Biol. Chem. 114.
689 (1936)] . Rakenteen määrityksen tekivät Weissman et ai. [J. Am. Chem. Soc. 76., 1753 (1954)] . Hyaluronihappo on erittäin viskoosi luonnon glukosaminoglykaani, joka sisältää vuorottelevia S^-glukoronihappo- ja β^,,-glukosamiini-30 ryhmiä; sen moolimassa on 50 000 :n ja useiden (8 - 13) miljoonien välillä. Hyaluronihapon talteenotto on vanha asia ja erikoispuhtaan hyaluronihapon erottamista ja käyttöä kuvataan US-patenteissa nro 4 141 973 ja 4 303 676 ja EP-patentissa nro 0 144 019. Aina viime vuosiin asti hyal-35 uronihappoa on käytetty natriumsuolana esim. hoidossa, 2 101707 pääasiassa silmätautiopissa, kirurgiassa ja kosmetiikassa. Hyaluronihapon suolat, jotka on muodostettu alkalimetal-li-, maa-alkalimetalli-, magnesium-, alumiini-, ammonium-tai substituoitujen ammoniumionien kanssa, voivat toimia 5 kantoaineina lääkkeiden absorboitumisen edistämiseksi (ks. BE-patentti nro 904 547). Hyaluronihapon raskasme- tallisuoloja (jossa "raskasmetallit" tarkoittavat jaksollisen järjestelmän viidennen, kuudennen ja seitsemännen jakson alkuaineita samoin kuin lantanideja ja aktinideja) 10 ja näistä hopeasuolaa käytetään sienimyrkkyaineina, kun taas kultasuolaa käytetään niveltulehduksen hoitoon (ks. patenttijulkaisu WO87/05 517) .
Erilaisilla rakennetta selvittävillä menetelmillä on osoitettu, että sekundaarirakenne, ts. hyaluronihapon 15 konformaatio muuttuu sitomalla metalli-ioneja [W. T. Winter ja A. Sruther: J. MOI. Biol. 517. 761 (1977); J. K. Sheehan ja E. D. T. Atkins: Int. J. Biol. Macromol. 5, 215 (1983); ja N. Figueroa ja B. Chakrabarti: Biopolymers 17, 2415 (1978)]. Merkittävästi vaihtelevia vaikutuksia 20 molekyylirakenteeseen voidaan aikaansaada jopa luonteeltaan samanlaisilla metalli-ioneilla, kuten kalium- ja nat-riumhyaluronaatin vertaileva röntgensädetutkimus osoittaa (A.K. Mitra et ai: J. Marcomol. , Sei. Phys. 824. 1 ja 21 (1985)]. Vielä paljon enemmän tämä pätee hyaluronihapon 25 yhdisteille, jotka on muodostettu käyttäen erilaisia metalli-ioneja, joilla on eri varaukset.
Mitään viittausta hyaluronihapon yhteenliittymiin (komplekseihin), jotka on muodostettu jaksollisen järjestelmän jakson 4 3d-metalli-ionien kanssa, ei ole 30 löydettävissä kirjallisuudesta; itse asiassa geelisuoda-tuskromatografiatutkimusten mukaisesti hyaluronihappo, päin vastoin kuin hepariini, ei kykene sitomaan sinkki-ioneja [R.F. Parish ja W.R. Fair: Biochem. J. 193, 407 -410 (1981)].
3 101707
Huolimatta siitä, että kirjallisuuden mukaan hyal-uronihappo (tai sen natriumsuola) ei kykene sitomaan sinkki-ioneja, on ryhdytty tutkimaan hyaluronihapon ja jaksollisen järjestelmän jakson 3d-metalli-ionien ja 5 näistä pääasiassa sinkki- ja koboltti-ionien koordinaatiokemiaa. Koska hyaluronihappo on lähes yksinomaan markkinoitu natriumsuolanaan, joka näin ollen on kaikkien hyaluronaattia sisältävien systeemien perusaine, nämä tutkimukset aloitettiin natriumionien ja 10 hyaluronaatin vuorovaikutuksesta. Tässä tarkoituksessa natriumhyaluronaatin vesiliuosten vapaan natriumionin aktiivisuus mitattiin käyttäen natriumselektiivistä lasi-elektrodia. Nämä mittaukset osoittivat yksiselitteisesti, että korkeintaan 60 % niistä natriumioneista, jotka on 15 syötetty ekvivalenttisesti yhdessä hyaluronaatin karbok- sylaattiryhmien kanssa, on läsnä vapaina ioneina vesi-liuoksissa, kun taas loppu 40 % on hyaluronaattiin sitoutuneessa muodossa.
Näiden mittausten mukaisesti nostamalla natrium-20 ioniväkevyyttä sitoutuneuden natriumionien määrä voidaan kohottaa 50 - 55 %:iin laskettuna kaikista käytettävissä olevista karboksylaattiryhmistä. Näin ollen on varmistettu, että poiketen suolojen yleisistä ominaisuuksista nat-riumhyaluronaatti ei dissosioidu täysin vesiliuoksessa.
25 Tutkimusten seuraavassa vaiheessa natriumhyaluro naatin vesiliuos titrattiin sinkkikloridiliuoksella käyttäen edellä mainittua natriumioniselektiivistä elektrodia systeemissä olevien vapaiden natriumionien aktiviisuuden muutoksen seuraamiseen. Prosessia heijastava luonteenomai-30 nen käyrä esitetään kuviossa 1. On nähtävissä, että hyaluronaattiin alunperin sitoutuneet natriumionit vapautuvat sinkki-ionien vaikutuksesta. Perustuen näiden mittausten tuloksiin koko natriumioniväkevyys vapautetaan ekvivalentilla määrällä sinkkiä, seikka, joka osoittaa täysin sel-35 västi, että sinkki-ionit ovat voimakkaammin sitoutuneet 4 101707 hyaluronaattiin kuin natriumionit. Näin ollen aikaisempi väite, että hyaluronihappo ei kykenisi sitomaan sinkki-ioneja [R.F. Parrish ja N.R. Fair: Biochem. J. 193. 407 (1981)] on kokeellisesti kumottu.
5 Täten alaan perehtyneiden tietämys, joka on ollut tähän saakka voimassa, osoitettiin vääräksi.
Edellä selostetuista tutkimuksista kävi selväksi, että natriumhyaluronaatin ja sinkki-ionien (sinkkikloridi) ekvivalenttien määrien välisellä reaktiolla vesiliuoksessa 10 muodostuu sinkkihyaluronaattiyhteenliittymä, jolla on stö-kiometrinen koostumus. Asianmukaisen isotonoinnin jälkeen saatua liuosta voidaan käyttää suoraan terapeuttisiin tarkoituksiin eikä sinkkiyhdistettä tarvitse valmistaa kiinteässä tilassa erillisessä prosessissa. Alustavat tutki-15 mukset, jotka suoritettiin käyttäen koboltti-ionia ja muita 3d-metalli-ioneja, johtivat vastaaviin tuloksiin.
Kaikesta huolimatta kompleksi valmistettiin kiinteään tilaan karakterisointia varten ja sinkki-ionin välitön ympäristö määritettiin käyttäen "Extended X-ray Ab-20 sorption Fine Structure" -menetelmää (EXAFS). On väitetty, että sinkkiä ympäröi neljä happiatomia ensimmäisessä koor-dinaatiovoimakentässä. Zn-O-sidosetäisyyksien pituus on 199 pm, kun taas kaksi hiiliatomia on läsnä suuremmalla 241 pm:n etäisyydellä sinkkiatomista.
25 Suoritettujen tutkimusten mukaan sinkkihyaluronaat- ti eroaa merkittävästi analogisesta kuparikompleksista, joka sisältää neljä ekvatoriaalista ja kaksi aksiaalista Cu-O-sidosta, joiden arvot ovat 194 ja 234 pm samassa järjestyksessä. Kupariatomin ja kahden seuraavan hiiliatomin 30 välinen etäisyys on 258 pm. Kobolttikompleksin rakenne on samantapainen kuin sinkkikompleksin, muttei samantapainen kuin kuparikompleksin rakenne.
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti aktiivisten, deprotonoidusta hyaluroni-35 haposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien 5 101707 tuotteiden (kompleksien) valmistamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että a) vesiliuosta, joka sisältää ekvivalenttisen määrän sinkki- tai kobolttisuolaa, edullisesti sinkki- tai 5 kobolttikloridia, lisätään hyaluronaattisuolan, valinnaisesti alkali- tai maa-alkalimetallisuolan tai hopeasuolan, edullisesti natriumsuolan, vesiliuokseen; tai b) tuote, joka on muodostettu hyaluronihaposta ja kvaternäärisestä ammoniumsuolasta vesisuspensiossa, liuo- 10 tetaan liuotinseokseen, joka sisältää sinkki- tai koboltti-ionin vesiliuosta ja liuotinta, edullisesti n-butanolia, joka on osittain veteen sekoittuva; minkä jälkeen - saatu tuote (kompleksi) saostetaan alkanolilla 15 tai alkanonilla tunnetulla tavalla, tai - sakka erotetaan liuoksesta, minkä jälkeen haluttaessa, - se kuivataan lievissä olosuhteissa.
Keksintö koskee myös menetelmää sinkkihyaluro-20 naattia sisältävän vesipitoisen koostumuksen valmistami seksi suoraan, tunnettu siitä, että vesiliuosta, joka sisältää sinkkikloridia, lisätään natriumhyaluronaatin vesiliuokseen ekvivalenttinen määrä tai määrä, joka ylittää ekvivalenttisen määrän, joka tarvitaan isotonisen 25 tilan saavuttamiseen.
Keksinnön mukainen menetelmä tekee tarpeettomaksi edeltäkäsin erottaa edellä mainittuja aktiivisia aineosia kiinteässä tilassa. Liuoksessa, joka on valmistettu käyttäen tämän keksinnön mukaista menetelmää, vapaan 30 (metalliin sitoutumattoman) hyaluronaatin määrä on mitätön jopa ekvivalentin sinkkimäärän läsnä ollessa. Sinkki-ionien ylimäärän vaikutuksesta sinkkihyaluronaattiyhteen-liittymän (kompleksin) muodostus muuttuu kvantitatiiviseksi .
6 101707
Valmistettaessa metalliyhteenliittymiä edellä selostetulla tavalla, pH pysyy arvossa n. 5. Kun kyseessä on 0,2 %:n paino/tilavuus (p./til.) hyaluronaattiliuos, pH savuttaa arvon 5,4, kun taas 0,5 %:n p./til. tapauksessa 5 pH-arvo on n. 5. Tarvittaessa jälkimmäisen systeemin pH voidaan säätää arvoon 5,5 - 5,6 lisäämällä muutamia tippoja isotonista natriumasetaattiliuosta.
On valmistettu kahdenlaisia liuoksia, jotka sisältävät sinkkihyaluronaattia aktiivisena aineosana, käyttäen 10 edellä selostettua prosessia.
1. Sinkkihyaluronaattiliuos, joka on tehty isotoniseksi ylimäärin olevalla sinkkikloridilla:
Ottaen huomioon, että vapaata sinkkikloridia yksin voidaan myös edullisesti käyttää dermatologiassa, sinkki-15 hyalronaattiliuoksen osmoottinen paine säädettiin isotoni seen arvoon käyttäen ylimäärin sinkkikloridia. Näin saatu liuos ei sisältänyt vapaata (sinkkiin sitoutumatonta) hyaluronaattia lainkaan, vaan systeemissä oli läsnä sink-kikloridiylimäärä yhdessä sinkkihyaluronaatin kanssa.
20 2. Sinkkihyaluronaattiliuos, joka on tehty isotoni seksi monosakkaridilla tai sokerialkoholilla:
Terapeuttista käyttöä varten, jossa hyaluronaattiin sitoutumattomien sinkki-ionien läsnäoloa ei ole ilmaistu, liuos, joka sisälsi sinkki-ioneja ekvivalentin määrän 25 hyaluronaattiin nähden, tehtiin isotoniseksi käyttäen polyalkoholia (sokerialkoholi, edullisesti sorbitoli) tai mono- tai disakkaridia (edullisesti glukoosia). Näiden jälkimmäisten systeemien vapaan sinkki-ionin ja vapaan hyaluronaatin pitoisuus ei saavuttanut 5 % kokonaissinkki-30 tai kokonaishyaluronaattipitoisuudesta.
Käytettäessä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja tuotteita, saatetaan mahdollisesti vaatia ionittomia koostumuksia. Edellä esitetyn keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetut tuotteet sisältävät nimittäin tavalli-35 sesti natriumkloridia tai muuta suolaa, joka on 7 101707 muodostunut lähtöhyaluronaattikationista ja 3d-metalli-suolan anionista.
Kahta erilaista prosessimuunnosta voidaan käyttää suolattoman hyaluronihappoyhteenliittymän valmistukseen, 5 joka on muodostettu 3d-metalli-ionin kanssa. Nämä ovat seuraavat.
a) Kvaternaarisen ammoniumsuolan liuosta lisätään annoksittain tunnetun hyaluronaatin, edullisesti natrium-hyaluronaatin liuokseen. Tyydyttävän puhdistuksen jälkeen 10 uusi saostettu kvaternaarinen ammoniumhyaluronaattiyhteen-liittymä liuotetaan voimakkaasti hämmentäen liuotinpariin, joka koostuu sinkki- tai koboltti-ionin vesiliuoksesta ja liuottimesta, joka on osittain veteen sekoittuva, edullisesti n-butanolista. Näiden kahden faasin annetaan 15 erottua, minkä jälkeen hyal-uronaattiyhteenliittymä saostetaan lisäämällä vesifaasiin alkanolia tai alkanonia, sakka erotetaan ja pestään; tai b) sen jälkeen, kun on lisätty 2,0-3 tilavuutta Ci.j-alkanolia tai C3.4-alkanonia hämmentäen sinkkihyaluro- 20 naattiliuokseen, sopivasti isotonoimattomaan liuokseen, joka sisältää sinkkikloridia ekivalentin määrän hyaluro-naattiin nähden, saostunut sinkkihyaluronaatti suodatetaan ja pestään alkanolilla tai alkanonilla, jota käytettiin saostukseen. Tarvittaessa sinkkihyaluronaatti liuotetaan 25 ionittomaan veteen ja saostus toistetaan.
Kun tarvitaan kiinteää, ionitonta sinkkihyaluro-naattia, sakka kuivataan alipaineessa lievissä olosuhteissa. Kun kyseessä on ionittoman sinkkihyaluronaattiliuoksen tarve, on edullista liuottaa sinkkihyaluronaatti, joka on 30 vapautettu liuottimesta. Kumman tahansa näistä prosessi- muunnoksista mukaisesti saadaan ioniton kiinteä tai liuotettu tuote, jonka valinnainen puhtaus riippuu lähtösink-kihyaluronaatin laadusta.
Kliinis-farmakologisen tutkimuksen tulokset koostu-35 muksella (esimerkki 13), joka sisältää aktiivisena aine- 8 101707 osana tämän keksinnön mukaisesti valmistettua sinkki-hyaluronaattia, esitetään reisihaavan hoidossa, jota käytettiin päällyskettoa vailla olevien pintojen epiteli-soitumisen kiihdyttämiseen. Natriumhyaluronaattia sisältä-5 vää koostumusta käytettiin vertailuna.
Tämä tutkimus suoritettiin 8 tai 12 säärihaavoista kärsivän potilaan 12 tai 14 haavalla samassa järjestyksessä. Kummankin ryhmän potilaiden jakautuminen sukupuolen ja iän samoin kuin taudin luonteen mukaisesti oli seuraava.
9 101707
X « *-H
* c 0) > O' r·» (0 c > e
id O •d 3 33 rH
«X CM I
m nd id M ,C >03 »d c i a) 3 V % * 2 P pH p 0) e Ό <U •Η -Γ-Ι 0 0 ac > 0 t id •h O' r* M - w ro i/> JS Ό Ό £
H
(ft 0) a " " «3 > id •d Ä id
M
C <U
αι in C Ο Ό
•H ,H II
id a a ·«.
, ιΰ > c a 0) *id <u Ό M Ä •H nd 0
id io3 K
iH E CM CO -H
•Η 3 ic •μ a; m 0 9 id
ft H pH
II
>
•rC
•H +J
+J -P: Id •μ id > id id ' id id c id c ο Λ OH 0
H 3 B
3 Ή ·Η
C p-H id -P
0) 03 >i >H
C >i i Id -H id Λ S > > U) H 3
H O ii -H II
•H <U S H
PC C -P < ^ -Η -H (d <03 M Z * 10 101707
Hoidot suoritettiin sillä tavoin, että ennen hoidon aloittamista suoritettiin puhdistushoito haavan todellisen kliinisen tilan mukaisesti. Hoito sinkki- tai natriumhyal-uronaatilla aloitettiin lähes puhdistetuilla haavoilla tai 5 tapauksissa, joissa havaittiin tulehtumisen merkittävää pienenemistä. Hoitoa suoritettiin kerran päivässä sillä tavoin, että koostumusta tiputettiin puhdistetun haavan pinnalle määrä, joka kostutti vamman pinnan ohuella kerroksella.
10 Koostumusta käytettiin 4 viikkoa. Hoidon alussa ja sitten kerran viikossa tulosliuska täytettiin ja potilaiden haavat tallennettiin valokuvin. Märkävuotonäyte otettiin bakterioligista tutkimusta varten.
Epiteelihaavojen ominaisuudet samoin kuin ankaruus 15 merkittiin seuraavilla symboleilla ja arvostelupisteillä.
Ominaisuudet Ankaruus
Pinta-ala (a) 0 0 20 Alle 10 cm2 1 10 - 25 cm2 2
Yli 25 cm2 3
Tarttuvuus (b)
Kliinisesti puhdas 0 25 Peitinkalvoa 50 % 1
Peitinkalvoa 100 % 2
Kuolio (c) (vain valtimohaavan tapauksessa) negatiivinen 0 30 alle 10 % 1 10 - 15 % 2 100 % 3
Ei kuoliota_4_ 11 101707
Arvostelu
Arvostelua varten erillisten ominaisuuksien arvot määritettiin ja yleisankaruuden pistemäärä laskettiin käyttäen seuraavaa kaavaa: 5 s = a x b x c
Kliinis-farmakologisten tutkimusten tulokset esitetään kuviossa 2. Sinkkihyaluronaatilla tapahtuneen hoidon 10 tulokset esitetään käyrällä rastilla merkittynä, kun taas natriumhyaluronaatilla tapahtuneen hoidon tulokset esitetään käyrällä neliöllä merkittynä hoidon käsittämien viikkojen lukumäärän funktiona. Ordinaatalle merkityt pistear-vot edustavat yleistä ankaruuskerrointa, joka laskettiin 15 käyttäen edellä esitettyä kaavaa.
Sinkkihyaluronaatin vertaamiseksi oikeammin tarkistuksena käytettyyn natriumhyaluronaattiin suhteessa oikeat arvot laskettuna 100 %:ksi ajatelluista aloituspistear-voista esitetään kuviossa 3.
20 Suhteessa oikeiden arvojen muutos arvioitiin tilas tollisesti viikkojen lukumäärän (1-4) funktiona. Sinkki-ja natriumhyaluronaattihoidossa tutkittiin niiden haavojen lukumäärää, jotka laskivat alle 90 %:n, 80 %:n, 70 %:n ja 60 %:n suhteellisen pistearvon samassa järjestyksessä 25 1, 2, 3 ja 4 viikon kuluttua. Tulokset on koottu tauluk koon 1.
12 101707 ο ί " a< •H *'* > 'β *H «Ή <ΰ
3 κ% VO
O >1 *4 £ •rl (0 o •h p r~- > e
O <U
• -n rH *—| vO
n nj H t—* sz <o
C
0 > n to (U
rH P
U) -H
Ο -H H K\ 1Λ
Ai Oi >i
Ai O
3 Ai C .V» -H Ai (U q 3 -H U °
(0 -H -rl «O
H > rH
. 0) rH ·“» r-*
(N (1) rH t-H
P <0 X! 3
CO
•H
>. N *
O
Ai w
Ai 5
•H O
•H ON
> ω h cst 4»
rH H r-H
10 e 01 c H Ή
> -HP
-H P P
•H P (0 P (0 10
Ai 10 C
10 CO
O M
. C Ih 3
O) 3 rH
m -h m
3 δ, I
i « λ g 3 CO -H 3 PO Ai Ή
W 0) Ai >H
O C CP
O *H Ή fl3
X (0 CO Z
13 101707
Taulukosta 1 voidaan todeta, että hoito sinkkihy-aluronaatilla oli joka viikko edullista verrattuna tarkistuksena käytetyllä natriumhyaluronaatilla saatuihin tuloksiin.
5 Kyseiselle hypoteesille saadun toteutuman tilastol linen analyysi osoitti, että sinkkihyaluronaattikoostumuk-sen etu oli erittäin merkittävä (p > 99 %) verrattuna nat-riumhyaluronaattiin.
Tarkemmassa tilastollisessa tarkastelussa tutkitit) tiin yksityiskohtaisemmin suhteellisten pistearvojen jakautumista hoitoajan funktiona. Saadut tulokset on koottu taulukkoon 2.
Taulukko 2 15 Haavojen lukumäärä ja pistearvo
Koostumuksen aktii- yli alle vinen aineosa 90% 90-70% 70-50% 50% 1. viikko
Sinnkihyaluronaatti 2750 20 Natriumhyaluronaatti 8301 2. viikko
Sinkkihyaluronaatti 067 1
Natriumhyaluronaatti 43 50 3. viikko 25 Sinkkihyaluronaatti 0182
Natriumhyaluronaatti 2551 4. viikko
Sinkkihyaluronaatti 2173
Natriumhyaluronaatti 1533 30
Taulukon 2 tulokset tukevat niinikään sinkkihyal-uronaatin etuja. Yksityiskohtaisemmat tilastolliset tutkimukset osoittavat merkitsevyyden heikkenevän hoitoajasta riippuen.
14 101707
Yhteenveto: kliinis-farmakologisia tutkimuksia arvioitaessa sinkkihyaluronaatin suurempi tehokkuus voitiin osoittaa jopa pienellä haavojen lukumäärällä: tätä etua voitiin tukea erityisesti hoidon alkuvaiheessa.
5 Tätä keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seu- raavilla ei-rajoittavilla esimerkeillä.
Hyaluronaatin (HA) proteiinipitoisuus määritettiin käyttäen menetelmää, jonka on esittänyt O.H. Lowry [J. Biol. Chem. 193 (1951)]; hyaluronaatin viskositeetti mi-10 tattiin Ostwaldin viskosimetrillä fysiologisessa suolaliuoksessa 25 °C:ssa. Ominaisviskositeetin arvo ekstrapoloituna "O"-väkevyyteen, ts. [eta]^·*0* on esitetty jäljempänä. HA-pitoisuus määritettiin käyttäen Bitter'in menetelmää [Anal. Biochem. 4, 330 (1962)].
15 Esimerkki 1
Sinkkihyaluronaattiliuoksen valmistus 40,18 mg natriumhyaluronaattia liuotetaan 20,0 ml:aan kahdesti tislattua vettä. Näin ollen hyaluro-nihapon lähtöväkevyys on 2,009 mg/ml ja vastaava liuoksen 20 väkevyys on 4,241 x 10'3 mol/1 (Na* tai hyaluronihapon di-meeriyksikköä). Mittauksen aikana sinkkikloridiliuosta, jonka väkevyys on 0,05154 mol/1, lisätään reaktioseokseen mikrobyretin avulla. Liuosta lisätään ensin pieninä annoksina (0,05 ml) ja sitten suurempina annoksina (0,1 - 25 0,2 ml). Liuoksen potentiaalin muutos mitataan käyttäen tarkkuuspotentiometria, jossa on digitaalinen näyttö, ja natriumioniselektiiviset lasi- ja hopea/hopeakloridielek-trodit. Titrausta jatketaan kunnes mitattu potentiaali ei enää muutu lisättäessä uusi annos titrausliuosta. (Mit-30 taussysteemi kalibroitiin olosuhteissa, jotka olivat analogiset käytännön mittauksen kanssa). ,
Natriumselektiivisen elektrodin selektiivisyys todettiin myös Zn2+-ionien läsnä ollessa tarkoituksena tarkistaa, että käytännön mittauksessa potentiaalin muutoksen 35 aiheuttivat vapautuneet Na+-ionit eivätkä liuokseen lisätyt 15 101707
Zn2*-ionit. Natriumkloridin 2,00 x 10"3 M -liuos titrattiin käyttäen sinkkikloridititrausliuosta edellä esitettyjen olosuhteiden kaltaisissa olosuhteissa* Lisättäessä Zn2*:n väkevyyttä 0:sta arvoon 4 x 10*3 mol/1, havaittiin n.
5 2 mV:n potentiaalin nousu, kun taas käytännön mittaus osoitti n. 20 mV:n muutosta samanlaisissa olosuhteissa. Näin ollen arviointiin ei ollut mitään estettä. Mittauksen kuluessa mittaustuloksista laskettu natriumioniaktiivisuuden kasvu todisti sinkkiyhteenliittymän kvantitatiivista 10 muodostumista.
Sinkkikloridiliuoksen valmistus
Koska liuosta, joka sisältää tarkan väkevyyden sinkkikloridia, ei kyetä valmistamaan suoralla sisäänpun-nituksella, valmistetaan ensin liuos, jolla on lähes ha-15 luttu väkevyys. Tätä liuosta valmistettaessa mitään happoa ei tulisi käyttää, joten saattaa sattua, ettei sisäänpun-nittu sinkkikloridi liukene täysin. Liukenemattoman jäännöksen laskeuduttua (n. 30 minuuttia) mittapullo täytetään merkkiin asti ja liuos suodatetaan suodatinpaperin läpi.
20 Suodoksen tarkka väkevyys määritetään komplekso- metrisella titrauksella käyttäen puskuria 10 ja erychrom black-T- indikaattoria. Sinkkikloridiliuos, jolla on tarkalleen 0,100 mol/1 väkevyys, valmistetaan tämän liuoksen tarkalla laimennuksella.
25 Liuoksen valmistukseen käytetyn natriumhyaluronaa- tin ominaisuudet ovat seuraavat:
Moolimassa : 1 850 000 daltonia
Proteiinipitoisuus : 0,07 p-% UV-absorptio A^ : 0,133 30 AH : 0,075
Viskositeeti [etalfj'c0 : 13,7 dl/g HA-pitoisuus* : 98,12 p-% 35 * HA-hyaluronihappo (tässä lyhennettynä) 16 101707
Esimerkki 2
Liuoksen valmistus dermatologists ja kosmeettista käyttöä varten 12,5 ml sinkkikloridiliuosta, jonka väkevyys on 5 0,100 mol/1 ja joka on valmistettu käyttäen ionitonta vet tä, lisätään 0,50 g:an natriumhyaluronaattia, joka on punnittu 100 ml:n mittapulloon. (Muuta sinkkikloridin väkevyyttä voidaan myös käyttää, mutta sinkkikloridin määrän tulee olla sama). Natriumhyaluronaatin annetaan paisua (12 10 tuntia) liuoksessa, joka on täydennetty merkkiin asti io-nittomalla vedellä sinkkihyaluronaattiliuoksen saamiseksi, jonka väkevyys on 0,5 % p./til.
Edellä esitetyn liuoksen valmistukseen käytetyn natriumhyaluronaatin ominaisuudet ovat seuraavat: 15 Viskositeetti [eta]^0* : 16,5 dl/g
Proteiinipitoisuus : 0,8 p-%
Esimerkki 3
Ruiskeliuoksissa käytettävän sinkkihyaluronaattiliuoksen valmistus 20 Tässä esimerkissä kuvatut toimenpiteet suoritetaan steriileissä olosuhteissa.
5,0 ml sinkkikloridiliuosta, jonka väkevyys on 0,100 mol/1 ja joka on valmistettu käyttäen kahdesti tislattua vettä (ruiskekäyttöön tarkoitettu vesi, pyrogeeni-. 25 ton, steriili), lisätään 0,20 g:aan natriumhyaluronaattia (puhdasta pulverilaatua), joka on punnittu 100 ml:n mitta-pulloon, minkä jälkeen tilavuus täydennetään 50 ml:ksi kahdesti tislatulla vedellä. Natriumhyaluronaatin annetaan paisua yli yön, minkä jälkeen se liuotetaan ravistelemalla 30 ja liuos täydennetään merkkiin kahdesti tislatulla vedellä. Saatu liuos suodatetaan membraanisuodattimen (huokoskoko 0,45 μ) läpi, jolloin saadaan sinkkihyaluronaatti-liuos, jonka pitoisuus on 0,2 % p./til.
Edellä esitetyn liuoksen valmistukseen käytetyn 35 natriumhyaluronaatin ominaisuudet ovat seuraavat: 17 101707
Moolimassa : 1 850 000
Proteiinipitoisuus : 0,07 p-% UV-absorptio a£*7 : 0,133 A£o : 0,075 5 HA-pitoisuus : 98,12 p-%
Viskositeetti [eta]^0* : 13,7 dl/g
Esimerkki 4
Ionittoman sinkkihyaluronaattiliuoksen valmistus 60Ö ml analyysilaatua olevaa etanolia lisätään häm-10 mentäen 200 ml:aan 0,50 % p./til. sinkkihyaluronaatti- liuosta, joka on saatu esimerkin 2 mukaisesti, saostunut sinkkihyaluronaatti suodatetaan lasisuodattimelle, pestään kahdesti 50 ml:11a etanolia, jonka laatu on molemmilla kerroilla sama, ja kuivataan sitten alipaineessa. Näin 15 ollen saadaan 0,88 g sinkkihyaluronaattia, jota käytetään 0,50 % p./til. sinkkihyaluronaattiliuoksen valmistukseen esimerkissä 2 kuvatulla tavalla. Saatu sinkkihyaluronaat-tiliuos ei sisällä natriumkloridia, joka olisi peräisin natriumhyaluronaatin ja sinkkikloridin välisestä reaktios-20 ta; näin ollen se on käytännössä ioniton.
Esimerkki 5
Ionittoman sinkkihyaluronaatin tai sen liuoksen valmistus terapeuttiseen käyttöön Tässä esimerkissä kuvatut toimenpiteet suoritetaan • 25 steriileissä olosuhteissa.
1 500 ml etanolia (puhtain laatu) lisätään annoksittain 500 ml:aan sinkkihyaluronaattiliuosta, joka on valmistettu esimerkin 3 mukaisesti hämmentäen. Lisäyksen jälkeen systeemiä hämmennetään 30 minuuttia, sinkkihyal-30 uronaattisakka suodatetaan lasisuodattimelle, pestään 3 kertaa 100 ml:11a etanolia (puhtain laatu) ja kuivataan alipaineessa lievissä ja steriileissä olosuhteissa.
Esimerkki 6
Ionittoman sinkkihyaluronaatin valmistus 35 200 ml Hyamine* 1622 -valmisteen (puriss) (bensyy- lidimetyyli[2-[2-p-(1,1,3,3-tetrametyylibutyyli)fenoksi]- 18 101707 etoksi] etyyli]ammoniumkloridi) 10 p-%:ista liuosta lisätään hämmentäen liuokseen, Joka sisältää 1 g natriumhyal-uronaattia 400 ml:ssa kahdesti tislattua vettä. Muodostunut sakka, ts. hyaluronihapon kvaternaarinen ammoniumyh-5 teenliittymä erotetaan sentrifugoimalla, pestään kahdesti 100 ml:11a kahdesti tislattua vettä ja sentrifugoidaan uudelleen. Pesty sakka liuotetaan liuotinpariin, joka koostuu 400 ml:sta 2 % p./til. sinkkikloridia vesiliuoksessa (pH‘5,05 - 5,4) ja 400 ml:sta n-butanolia. Sen jäl-10 keen, kun kahden faasin on annettu erottua, liuennutta sinkkihyaluronaattia sisältävä vesikerros suodatetaan mem-braanisuodattimen (huokoskoko 0,45 μ) läpi, sen jälkeen sinkkihyaluronaatti saostetaan lisäämällä 3 tilavuutta etanolia, suodatetaan lasisuodattimelle, pestään etanolil-15 la ja kuivataan typpiatmosfäärissä lievissä olosuhteissa, jolloin saadaan 0,82 g sinkkihyaluronaattia.
Tarvittaessa saadusta sinkkihyaluronaatista valmistetaan 0,50 % p./til. liuos, joka puhdistetaan edelleen esimerkissä 4 kuvatulla tavalla. Lähtöaineena käytetyn 20 natriumhyaluronaatin ominaisuudet ovat seuraavat: Viskositeetti [eta]^0* : 16,5 dl/g
Proteiinisisältö : 0,8% p/til.
Sinkkihyaluronaattia voidaan valmistaa edellä kuvatulla tavalla myös yhteenliittymistä, jotka on muodostettu 25 muista kvaternaarisista ammoniumsuoloista. Tähän tarkoitukseen hyödyllisiä kvaternäärisiä suoloja ovat esim: a) karbotetradekyylioksimetyyli-trimetyyliammonium-kloridi (ks. HU-patentti nro 188 537), b) heksadekyylipyridiniumkloridi, 30 c) setyylipyridiniumkloridi, d) trimetyyliammoniumkloridi yms.
Esimerkki 7
Kobolttihyaluronaatin valmistus
Noudatetaan esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, 35 paitsi että hyaluronihapon kvaternaarinen ammoniumyhteen- 19 101707 liittymä liuotetaan liuotinpariin, joka koostuu 2-%:isesta p./til. koboltti(II)kloridi.6H20:n vesiliuoksesta ja n-bu-tanolista.
Esimerkki 8 5 Vesiliuoksen valmistus, joka sisältää 0,50 % p/til.
sinkkihyaluronaattia ja joka on tehty isotoniseksi sinkkikloridilla
Noin 50 ml sinkkikloridiliuosta, jonka väkevyys on 0,110 mol/1, lisätään 0,50 g:aan 100 ml:n mittapullossa 10 olevaa natriumhyaluronaattia ja annetaan sitten paisua yli yön. Tämän jälkeen natriumhyaluronaatti liuotetaan ravistelemalla ja pullo täytetään merkkiin asti sinkkikloridi-liuoksella, jonka väkevyys on 0,110 mol/1.
Saadun liuoksen osmoottinen paine on 0,1491 mol/1 15 ilmoitettuna ekvivalenttisena natriumkloridiväkevyytenä ja pH-arvo on 5,0. Tarvittaessa pH säädetään arvoon 5,5 - 5,6 lisäämällä natriumasetaattiliuosta, jonka väkevyys on 0,150 mol/1. Liuoksen pH-arvon säädön jälkeen sen osmoottinen paine on 0,1489 ilmoitettuna ekvivalenttisena nat-20 riumkloridiväkevyytenä.
Sinkkihyaluronaattiliuos valmistetaan esimerkissä 3 kuvatusta erityisen puhtaasta natriumhyaluronaatista kahdesti tislatulla vedellä aseptisissa olosuhteissa, minkä jälkeen liuos suodatetaan membraanisuodattimen (huokoskoko 25 0,45 μ) läpi.
Saatua liuosta voidaan käyttää myös ruiskekoostu-muksissa.
Esimerkki 9
Vesiliuoksen valmistus, joka sisältää 0,2 % p/til. 30 sinkkihyaluronaattia ja joka on tehty isotoniseksi sinkkikloridilla 100 ml:n lopulliseen tilavuuteen punnitaan 0,20 g natriumhyaluronaattia ja se liuotetaan sinkkikloridiliuok-seen, jonka väkevyys on 0,120 mol/1.
20 101707
Tarkalleen 0,120 ml/l:n väkevyisen sinkkikloridi-lluoksen liuotus ja valmistus suoritetaan esimerkin 1 mukaisesti (aistinvaraisesti muuttamalla sinkkikloridin määrää).
5 Liuoksen osmoottinen paine on 0,154 mol/1 ilmoitet tuna ekvivalenttisena natriumkloridiväkevyytenä; pH osoittaa arvoa 5,3 - 5,4.
HA-pitoisuus : 1,96 mg/ml
Viskositeetti : 15,9 dl/g 10 Proteiinisisältö : 0,015 mg/ml
Liuoksen puhtaus* : « 0,015 * Perustuen absorbanssiin 660 mm:n aallonpituudella 1 cm:n kyvetissä.
15 Liuos valmistetaan käyttäen laadultaan esimerkissä 2 kuvattua natriumhyaluronaattia ja käytetään ennen kaikkea dermatologisten ja kosmeettisten koostumusten valmistukseen.
Esimerkki 10 20 Vesiliuoksen valmistus, joka sisältää 0,5 % p./til.
sinkkihyaluronaattia ja joka on tehty isotoniseksi glukoosilla Tämän esimerkin liuos sisältää natriumhyaluronaattia ja lasketun ekvivalenttisen määrän sinkkikloridia.
; 25 12,50 ml sinkkikloridiliuosta, jonka väkevyys on 0,100 mol/1, lisätään 0,50 g:aan natriumhyaluronaattia, joka on punnittu 100 ml:n mittapulloon. (Muuta sinkkikloridin väkevyyttä voidaan myös käyttää, mutta sinkkikloridin määrän tulee olla sama). Natriumhyaluronaatin annetaan 30 paisua 12 tuntia sinkkikloridiliuoksessa, jota on täydennetty 50 ml:ksi ionittomalla vedellä, ja se liuotetaan sitten ravistelemalla. Tämän jälkeen lisätään 24,50 ml glukoosiliuosta, jonka väkevyys on 1,00 mol/1 ja se täydennetään merkkiin asti ionittomalla vedellä.
21 101707
Liuoksen osmoottinen paine on 0,1495 mol/1 Ilmoitettuna ekvivalenttisena natriumkloridiväkevyytenä; pH osoittaa arvoa 5,4. Kokonaissinkkiväkevyys - 1,25 x 10-2 mol/1.
5 Liuos valmistetaan käyttäen laadultaan esimerkissä 2 kuvattua natriumhyaluronaattia ja sitä käytetään ennen kaikkea dermatologisten ja kosmeettisten koostumusten valmistukseen.
Esimerkki 11 10 Vesiliuoksen valmistus, joka sisältää 0,2 % p./til.
sinkkihyaluronaattia ja joka on tehty isotoniseksi glukoosilla Tämän esimerkin liuos sisältää natriumhyaluronaattia ja lasketun ekvivalenttisen määrän sinkkikloridia.
15 5,0 ml sinkkikloridiliuosta, jonka väkevyys on 0,100 mol/1, lisätään 0,20 g:an natriumhyaluronaattia, joka on punnittu 100 ml:n mittapulloon, minkä jälkeen tilavuus täydennetään 50 ml:ksi ionivaihdetulla vedellä. Kun natriumhyaluronaatin on annettu paisua yli yön, se liuote-20 taan ravistelemalla, 27,0 ml glukoosiliuosta, jonka väkevyys on 1,00 mol/1, lisätään ja pullo täytetään merkkiin asti ionittomalla vedellä.
Liuoksen osmoottinen paine on 0,151 mol/1 ilmoitettuna ekvivalenttisena natriumkloridiväkevyytenä; pH : 25 osoittaa arvoa 5,6 - 5,7; kokonaissinkkiväkevyys * 5 x 10'3 mol/1.
Esimerkki 12
Vesiliuoksen valmistus, joka sisältää 0,5 % p./til. sinkkihyaluronaattia ja joka on tehty isotoniseksi 30 sorbitolilla Jäljempänä kuvattu sinkkihyaluronaattiliuos valmistetaan aseptisissa olosuhteissa natriumhyaluronaaatista, jolla on esimerkissä 3 kuvattu erittäin suuri puhtaus, ja tislatusta vedestä. Liuos sisältää sinkkikloridia ekviva-35 lenttisen määrän natriumhyaluronaatista laskettuna.
22 101707
Noudatetaan esimerkissä 10 kuvattua menetelmää, paitsi että glukoosiliuoksen sijasta 23,50 ml sorbitolili-uosta, jonka väkevyys on 1,00 mol/1 (182,19 g D-sorbitolia 1 litrassa), lisätään sinkkihyaluronaattiliuokseen.
5 Näin valmistettu liuos suodatetaan membraanisuodat timen (huokoskoko 0,45 μ) läpi. Tätä liuosta voidaan käyttää mihin tahansa tarkoitukseen ruiskekoostumukset mukaan luettuna.
Liuoksen osmoottinen paine on 0,1520 mol/1 ilmoi-10 tettuna ekvivalenttisena natriumkloridiväkevyytenä; pH osoittaa arvoa 5,5; kokonaissinkkiväkevyys = 1,25 x 10'2 mol/1.
Esimerkki 13
Vesiliuoksen valmistus, joka sisältää 0,2 % p./til. 15 sinkkihyaluronaattia ja joka on tehty isotoniseksi sorbitolilla Tässä esimerkissä kuvattu liuos sisältää sinkkiklo-ridia ekvivalenttisen määrän natriumhyaluronaatista laskettuna .
20 Jäljempänä kuvattu sinkkihyaluronaattiliuos valmis tetaan aseptisissa olosuhteissa esimerkissä 3 kuvatusta erittäin puhtaasta natriumhyaluronaatista kahdesti tislatun veden kanssa.
Noudatetaan esimerkin 12 menetelmää paitsi, että 25 0,2 g natriumhyaluronaattia liuotetaan 5 ml:aan sinkkiklo- ridiliuosta, jonka väkevyys on 0,100 mol/1, sen jälkeen lisätään 26,50 ml sorbitoliliuosta, jonka väkevyys on 1 mol/1 ja lopuksi liuos täydennetään 100 ml:ksi. Näin valmistettu liuos suodatetaan membraanisuodattimen (huo-30 koskoko 0,45 μ) läpi. Tätä liuosta voidaan käyttää mihin tahansa tarkoitukseen ruiskekoostumukset mukaan luettuna.
Liuoksen osmoottinen paine on 0,1501 mol/1 ilmoitettuna ekvivalenttisena natriumkloridiväkevyytenä; pH osoitti arvoa 5,6; kokonaissinkkiväkevyys * 5 x 10'3 mol/1.
23 101707
Hyaluronaattipitoisuus : 2,03 mg/ml
Viskositeetti : 16,1 dl/g
Proteiinisisältö : 0,016 mg/ml
Liuoksen puhtaus* : Ag“ = 0,010 5 _ * Perustuen absorbanssiin, joka on mitattu aallonpituudella 660 nm 1 cm:n kyvetissä.
Esimerkit 14-26
Seiiraavissa esimerkeissä esitetään eri koostumusten 10 (farmaseuttiset ja kosmeettiset koostumukset) komponentit valittujen kokoonpanotyyppien suhteen. Isotoniseksi tehtyjen sinkkihyaluronaattiliuosten valmistus on kuvattu edellä olevissa esimerkeissä. Tässä "tislattu vesi ruisketar-koitukseen" merkitsee kahdesti tislattua vettä, joka on 15 valmistettu aseptisissa olosuhteissa.
I Ruiskeliuokset
Esimerkkien 14 - 17 koostumuksia käytetään ihonsisäisesti, kun taas esimerkin 18 koostumus palvelee silmän-sisäistä käyttöä. Aktiivista aineosaa, joka on esimerkissä 20 3 kuvattua laatua, käytetään näissä esimerkeissä.
Esimerkki 14
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 2,0 mg
Sorbitoli 48,3 mg
Ruiskeisiin tarkoitettua tislattua vettä 25 käyttäen valmistetun vesiliuoksen lopullinen tilavuus 1,0 ml
Esimerkki 15
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 5,0 mg
Sorbitoli 42,8 mg 30 Ruiskeisiin tarkoitettua tislattua vettä käyttäen valmistetun vesiliuoksen lopullinen tilavuus 1,0 ml 24 101707
Esimerkki 16
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 2,0 mg Propyyli-p-hydroksibensoaatti 0,05 mg
Metyyli-p-hydroksibensoaatti 0,5 mg 5 Glukoosi 48,6 mg
Ruiskeisiin tarkoitettua tislattua vettä käyttäen valmistetun vesiliuoksen lopullinen tilavuus 1,0 ml
Esimerkki 17 10 Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 5,0 mg
Propyyli-p-hydroksibensoaatti 0,05 mg
Metyyli-p-hydroksibensoaatti 0,5 mg
Glukoosi 44,1 mg
Ruiskeisiin tarkoitettua tislattua vettä 15 käyttäen valmistetun vesiliuoksen lopullinen tilavuus 1,8 ml
Esimerkki 18
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosal0,0 mg
Kaliumsorbaatti 1,0 mg 20 Sorbitoli 41,0 mg
Ruiskeisiin tarkoitettua tislattua vettä käyttäen valmistetun vesiliuoksen lopullinen tilavuus 1,0 ml
Esimerkeissä 20 - 28 kuvattuja koostumuksia käyte-25 tään pääasiassa dermatologisiin ja kosmeettisiin tarkoituksiin. Aktiivista aineosaa, joka on esimerkissä 2 kuvattua laatua, käytetään näissä esimerkeissä.
II. Paikalliskäyttöön tarkoitettuja liuoksia Esimerkki 19 30 Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 5,0 mg
Kaliumsorbaatti 1,0 mg
Natriumasetaatti 24,6 mg
Tislattua vettä käyttäen valmistetun vesi-liuoksen lopullinen tilavuus 1,0 ml 25 101707
Esimerkki 20
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 2,0 mg
Kaliumsorbaatti 1,0 mg
Sorbitoli 48,3 mg 5 Tislattua vettä käyttäen valmistetun vesi- liuoksen lopullinen tilavuus 1,0 ml III. Paikalliskäyttöön tarkoitettuja geelejä Esimerkki 21
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 20,0 mg 10 Akryylihappopolymerisaatti 200 mg
Natriumhydroksidi, väkevyys 30 % 50 mg
Kaliumsorbaatti 10 mg
Tislattu vesi 10 g:aan asti
Esimerkki 22 15 Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 20,0 mg Akryylihappopolymeerisaatti 50 mg
Natriumhydroksidi, väkevyys 30 % 40 mg
Propyleeniglykoli 1500 mg
Kaliumsorbaatti 10 mg 20 Tislattu vesi 10 g:aan asti IV. Paikalliskäyttöön tarkoitetut rasvat ja voiteet Esimerkki 23
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 50 mg
Kaliumsorbaatti 10 mg 25 Pehmeä valkoinen mehiläisvaha 125 mg
Sorbitaanioleaatti 150 mg
Setyylistearyylialkoholi 840 mg
Glyseryylimonostearaatti 1100 mg
Propyleeniglykoli 4750 mg 30 Tislattu vesi 10 g:aan asti 26 101707
Esimerkki 24
Kobolttihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 50 mg
Kaliumsorbaatti 10 mg 5 Pehmeä valkoinen mehiläisvaha 125 mg
Sorbitaalioleaatti 150 mg
Setyylistearyylialkoholi 840 mg
Glyseryylimonostearaatti 1100 mg
Propyleeniglykoli 4750 mg 10 Tislattu vesi 10 g:aan asti
Esimerkki 25
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 50 mg 2-fenoksietanoli 100 mg 15 Natriumlauryylisulfaatti 100 mg
Setyylipalmitaatti 400 mg
Steariini 400 mg
Stearyylialkoholi 450 mg
Setyylialkoholi 450 mg 20 Valkoinen vaseliini 500 mg
Propyleeniglykoli 550 mg
Glyseroli 600 mg
Tislattu vesi 10,0 g:aan asti
Esimerkki 26 ; 25 Kobolttihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 50 mg 2-fenoksietanoli 100 mg
Natriumlauryylisulfaatti 100 mg
Setyylipalmitaatti 400 mg 30 Steariini 400 mg
Stearyylialkoholi 450 mg
Setyylialkoholi 450 mg
Valkoinen vaseliini 500 mg
Propyleeniglykoli 550 mg 35 Glyseroli 600 mg
Tislattua vesi 10 g:aan asti 101707
Tl
Esimerkki 27
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 50,0 mg Mikrokiteinen vaha 250 mg
Propyleeniglykoli 500 mg 5 Sorbitoli 400 mg
Villavaha (asetyloitu) 500 mg
Valkoinen vaseliini 10 g:aan asti V. Märkivien haavojen ja palovammojen puhdistukseen ja arpeuttamiseen tarkoitetut koostumukset 10 Esimerkki 28
Sinkkihyaluronaattia oleva aktiivinen aineosa 10 mg Kaliumsorbaatti 1,0 mg
Hydrofiilinen, kolloidinen piidioksidi 50 mg
Sorbitoli 1 g:aan asti
Claims (3)
1. Förfarande för framställning av nya terapeu-tiskt aktiva produkter (komplex), som bildas av deprotoni-5 serad hyaluronsyra och zink- eller koboltjoner, känne-t e c k n a t av, att a) en vattenlösning, som innehaller en ekvivalent mängd zink- eller koboltsalt, företrädesvis zink- eller koboltklorid, sätts tili en vattenlösning av ett hyaluro- 10 natsalt, valfritt ett alkalimetall- eller jordalkalime-tallsalt eller silversalt, företrädesvis natriumsalt; eller b) en produkt, som bildats av hyaluronsyra och och ett kvaternärt ammoniumsalt i en vattensuspension, löses i 15 en lösningsblandning innehällande en vattenlösning av en zink- eller koboltjon och ett lösningsmedel, företrädesvis n-butanol, som delvis är blandbart med vatten; varefter - den erhällna produkten (komlexet) utfälls med en alkanol eller alkanon pä känt sätt, eller 20. fällningen separeras frän lösningen, varefter, om sa önskas, - den torkas under milda betingelser.
.; · 2. Förfarande enligt patentkrav 1, känneteck- nat av, att jonen är en zinkjon. 25
3. Förfarande för direkt framställning av en vat- tenhaltig komposition innehällande zinkhyaluronat, kän-netecknat av, att en vattenlösning innehällande zinkklorid sätts tili en vattenlösning innehällande nat-: riumhyaluronat i en ekvivalent mängd eller en mängd, som 30 överstiger den ekvivalenta mängden, som behövs för uppnäende av det isotoniska tillständet.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU89189 | 1989-02-24 | ||
| HU89891A HU203372B (en) | 1989-02-24 | 1989-02-24 | Process for producing hyaluronic associates and pharmaceutical compositions and cosmetics comprising such active ingredient |
| PCT/HU1990/000013 WO1990010020A1 (en) | 1989-02-24 | 1990-02-20 | Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same |
| HU9000013 | 1990-02-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905109A0 FI905109A0 (fi) | 1990-10-17 |
| FI101707B true FI101707B (fi) | 1998-08-14 |
| FI101707B1 FI101707B1 (fi) | 1998-08-14 |
Family
ID=10951903
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905109A FI101707B1 (fi) | 1989-02-24 | 1990-10-17 | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten, deprotonoidusta hyaluronihaposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien tuotteiden valmistamiseksi |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5554598A (fi) |
| EP (1) | EP0413016B1 (fi) |
| JP (1) | JP2571312B2 (fi) |
| KR (1) | KR960015624B1 (fi) |
| CN (2) | CN1051228C (fi) |
| AR (1) | AR243538A1 (fi) |
| AT (1) | ATE98964T1 (fi) |
| AU (1) | AU623232B2 (fi) |
| BG (1) | BG61515B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027596C (fi) |
| CZ (1) | CZ281000B6 (fi) |
| DD (1) | DD292263A5 (fi) |
| DE (1) | DE69005394T2 (fi) |
| DK (1) | DK0413016T3 (fi) |
| ES (1) | ES2061016T3 (fi) |
| FI (1) | FI101707B1 (fi) |
| GE (2) | GEP19981358B (fi) |
| GR (1) | GR1000869B (fi) |
| HK (1) | HK1003003A1 (fi) |
| HU (2) | HU203372B (fi) |
| IE (1) | IE62408B1 (fi) |
| IL (1) | IL93489A (fi) |
| LT (2) | LT3806B (fi) |
| LV (2) | LV10112B (fi) |
| MY (1) | MY105168A (fi) |
| NO (1) | NO301169B1 (fi) |
| PL (1) | PL163417B1 (fi) |
| PT (1) | PT93237B (fi) |
| RU (2) | RU2099350C1 (fi) |
| SK (1) | SK85790A3 (fi) |
| UA (2) | UA26324A (fi) |
| WO (1) | WO1990010020A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA901357B (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR920100122A (el) * | 1991-04-05 | 1993-03-16 | Ethicon Inc | Πολυσακχαρίτες οι οποίοι περιέχουν καρβοξύλιο με σταυροειδείς δεσμούς δια την πρόληψιν της προσφύσεως. |
| DE4115454A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Basf Ag | Eisen-(iii)-hyaluronate |
| US5531716A (en) * | 1993-09-29 | 1996-07-02 | Hercules Incorporated | Medical devices subject to triggered disintegration |
| IT1273742B (it) * | 1994-08-01 | 1997-07-09 | Lifegroup Spa | Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose |
| CN1064372C (zh) * | 1994-08-26 | 2001-04-11 | 顾其胜 | 透明质酸钠制剂的制备方法 |
| US6368356B1 (en) | 1996-07-11 | 2002-04-09 | Scimed Life Systems, Inc. | Medical devices comprising hydrogel polymers having improved mechanical properties |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
| HU225991B1 (en) | 1997-04-29 | 2008-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of the zinc hyaluronate associate (complex) for the preparation of pharmaceutical compositions for oral use against peptic ulcer |
| US7192984B2 (en) | 1997-06-17 | 2007-03-20 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use as dermal fillers |
| US6869938B1 (en) | 1997-06-17 | 2005-03-22 | Fziomed, Inc. | Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions |
| US5906997A (en) * | 1997-06-17 | 1999-05-25 | Fzio Med, Inc. | Bioresorbable compositions of carboxypolysaccharide polyether intermacromolecular complexes and methods for their use in reducing surgical adhesions |
| JP2003089647A (ja) | 1999-03-10 | 2003-03-28 | Takada Seiyaku Kk | 関節性疾患治療剤 |
| US6566345B2 (en) | 2000-04-28 | 2003-05-20 | Fziomed, Inc. | Polyacid/polyalkylene oxide foams and gels and methods for their delivery |
| US6913765B2 (en) | 2001-03-21 | 2005-07-05 | Scimed Life Systems, Inc. | Controlling resorption of bioresorbable medical implant material |
| CZ12015U1 (cs) * | 2002-01-18 | 2002-02-25 | Cpn Spol. S R.O. | Přípravek pro prevenci adheze bandáľe na ránu |
| GB2392913B (en) * | 2002-09-11 | 2007-04-04 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Wound dressings comprising complexes of oxidised celluloses with silver |
| PL207044B1 (pl) | 2002-09-11 | 2010-10-29 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Materiał opatrunkowy na rany zawierający kompleks utlenionej celulozy ze srebrem, opatrunek zawierający ten materiał, oraz zastosowanie kompleksu do wytwarzania materiału opatrunkowego |
| HUP0303779A2 (en) * | 2003-11-20 | 2006-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Pharmaceutical compositions containing hyaluronan complex for the treatment of sclerosis multiplex |
| WO2006121210A1 (ja) * | 2005-05-13 | 2006-11-16 | Takata Seiyaku Co., Ltd. | 皮膚状態改善剤 |
| JPWO2006121209A1 (ja) * | 2005-05-13 | 2008-12-18 | 高田製薬株式会社 | 湿疹・皮膚炎群治療剤 |
| JP4220513B2 (ja) * | 2005-12-01 | 2009-02-04 | 株式会社資生堂 | カチオン化ヒアルロン酸 |
| CN100348621C (zh) | 2005-12-02 | 2007-11-14 | 凌沛学 | 透明质酸铋及其制备方法和应用 |
| CN1329414C (zh) * | 2005-12-02 | 2007-08-01 | 凌沛学 | 透明质酸铋钾及其制备方法和应用 |
| FR2918565B1 (fr) * | 2007-07-12 | 2009-10-30 | Biopharmex Holding Sa | Hydrogel de carboxyalkylamide de chitosan, sa preparation et son utilisation cosmetique et dermatologique |
| ES2326721B1 (es) | 2008-01-04 | 2010-07-16 | Endor Nanotechnologies, S.L. | Conjugado de acido hialuronico para el tratamiento cosmetico y procedimiento de preparacion. |
| TWI516269B (zh) | 2009-08-14 | 2016-01-11 | 禾伸堂生技股份有限公司 | 使用於炎症性腸疾病（ｉｂｄ）治療和預防之透明質酸混合物 |
| TWI383796B (zh) | 2009-08-14 | 2013-02-01 | Holy Stone Healthcare Co Ltd | Use of hyaluronic acid mixture for the treatment and prevention of peptic ulcer and duodenal ulcer |
| HUP0900717A3 (en) | 2009-11-18 | 2012-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Pharmaceutical composition for urological use containing zinc hyaluronate |
| CN102834417B (zh) * | 2010-04-14 | 2015-11-25 | 丘比株式会社 | 透明质酸金属盐的制造方法、包含透明质酸金属盐的化妆品的制造方法以及透明质酸锌及其制造方法 |
| ES2376680B8 (es) | 2010-08-16 | 2013-04-30 | Nylstar, S.A. | Fibra textil cosmética, procedimiento de obtención y su empleo. |
| CN102552309B (zh) * | 2010-12-15 | 2013-06-05 | 北京理工大学 | 一种透明质酸金的用途及其制备方法 |
| JP5763953B2 (ja) * | 2011-03-31 | 2015-08-12 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
| CN102961396A (zh) * | 2012-12-17 | 2013-03-13 | 程玉李 | 透明质酸金属盐在制备治疗皮肤病药物中的应用、其药物组合物及其制备方法 |
| JP2016535781A (ja) | 2013-11-03 | 2016-11-17 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 経皮薬物送達のためのイオン性液体 |
| EP3503927A1 (en) * | 2016-08-29 | 2019-07-03 | The Regents of the University of California | Topical formulations based on ionic species for skin treatment |
| US10898613B2 (en) | 2016-09-21 | 2021-01-26 | Nestlé Skin Health Sa | Hyaluronic acid gel with a divalent zinc cation |
| WO2019001784A1 (en) | 2017-06-28 | 2019-01-03 | Nestlé Skin Health Sa | HYALURONIC ACID GEL WITH A DIVALENT CATION |
| HRP20240485T1 (hr) | 2017-08-24 | 2024-07-05 | Novo Nordisk A/S | Pripravci glp-1 i njihova upotreba |
| US20230082544A1 (en) | 2020-02-18 | 2023-03-16 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulations |
| CN111647100B (zh) * | 2020-07-14 | 2022-03-01 | 山东华熙海御生物医药有限公司 | 一种高分子量透明质酸锌的制备方法 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US441973A (en) | 1890-12-02 | rapieff | ||
| US3074927A (en) * | 1960-04-12 | 1963-01-22 | Paul D Saltman | Metallic complexes of reducing sugars |
| US4141973A (en) * | 1975-10-17 | 1979-02-27 | Biotrics, Inc. | Ultrapure hyaluronic acid and the use thereof |
| HU172831B (hu) * | 1976-03-31 | 1978-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija kompleksov oligo- i poligalakturonnyk kislot s ionami zhiznenno vazhnykh metallov |
| US4303676A (en) | 1980-03-21 | 1981-12-01 | Balazs Endre A | Hyaluronate based compositions and cosmetic formulations containing same |
| IT1229075B (it) | 1985-04-05 | 1991-07-17 | Fidia Farmaceutici | Medicamenti per uso topico, ottenuti tramite l'impiego dell'acido ialuronico |
| US4623539A (en) | 1983-02-04 | 1986-11-18 | Tunc Deger C | Nutrient barrier polysaccharide compositions and method of use |
| NO161573C (no) | 1983-11-25 | 1989-08-30 | Miles Inc | Fremgangsmaate til fremstilling av hyaluronsyre. |
| JPS61286310A (ja) * | 1985-06-10 | 1986-12-16 | Kanebo Ltd | メ−クアツプ化粧料 |
| US4746504A (en) * | 1986-03-14 | 1988-05-24 | Bio-Technology General Corp. | Heavy metal salts of hyaluronic acid and their use as antimicrobial agents |
| AU600483B2 (en) * | 1986-03-14 | 1990-08-16 | Bio-Technology General Corporation | Heavy metal salts of hyaluronic acid |
| US4742215A (en) * | 1986-05-07 | 1988-05-03 | Personal Computer Card Corporation | IC card system |
| EP0356435B1 (en) * | 1987-03-19 | 1995-10-18 | Arthropharm Pty. Limited | Anti-inflammatory compounds and compositions |
-
1989
- 1989-02-24 HU HU89891A patent/HU203372B/hu unknown
-
1990
- 1990-02-20 DE DE69005394T patent/DE69005394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 KR KR1019900702327A patent/KR960015624B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 EP EP90903397A patent/EP0413016B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 AT AT90903397T patent/ATE98964T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-20 WO PCT/HU1990/000013 patent/WO1990010020A1/en active IP Right Grant
- 1990-02-20 CA CA002027596A patent/CA2027596C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 UA UA4895005A patent/UA26324A/uk unknown
- 1990-02-20 ES ES90903397T patent/ES2061016T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 JP JP2503644A patent/JP2571312B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-20 DK DK90903397.9T patent/DK0413016T3/da not_active Application Discontinuation
- 1990-02-20 AU AU51088/90A patent/AU623232B2/en not_active Expired
- 1990-02-20 UA UA94061636A patent/UA39174C2/uk unknown
- 1990-02-20 RU SU904831382A patent/RU2099350C1/ru active
- 1990-02-22 GR GR900100137A patent/GR1000869B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 IE IE63790A patent/IE62408B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 PT PT93237A patent/PT93237B/pt active IP Right Grant
- 1990-02-22 CZ CS90857A patent/CZ281000B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 IL IL9348990A patent/IL93489A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 ZA ZA901357A patent/ZA901357B/xx unknown
- 1990-02-22 MY MYPI90000280A patent/MY105168A/en unknown
- 1990-02-22 DD DD90338061A patent/DD292263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-22 SK SK857-90A patent/SK85790A3/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-02-23 PL PL90283942A patent/PL163417B1/pl unknown
- 1990-02-23 CN CN93109689A patent/CN1051228C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-23 AR AR90316230A patent/AR243538A1/es active
- 1990-02-23 CN CN90100904A patent/CN1024557C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-17 FI FI905109A patent/FI101707B1/fi active IP Right Grant
- 1990-10-23 NO NO904584A patent/NO301169B1/no not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-11 RU SU914895005A patent/RU2021304C1/ru active
-
1992
- 1992-08-10 US US07/928,154 patent/US5554598A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-30 LV LVP-92-687A patent/LV10112B/lv unknown
-
1993
- 1993-06-17 GE GEAP1993894A patent/GEP19981358B/en unknown
- 1993-06-29 LV LVP-93-747A patent/LV10965B/lv unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931400A patent/GEP19971015B/en unknown
- 1993-10-26 LT LTIP1418A patent/LT3806B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-11-18 LT LTIP1474A patent/LT3873B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG98631A patent/BG61515B2/bg unknown
-
1995
- 1995-06-07 HU HU95P/P00167P patent/HU211465A9/hu unknown
-
1998
- 1998-03-12 HK HK98102052A patent/HK1003003A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101707B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti aktiivisten, deprotonoidusta hyaluron ihaposta ja sinkki- tai koboltti-ioneista muodostuvien tuotteiden valm istamiseksi | |
| JP6276828B2 (ja) | スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物 | |
| JP2969584B2 (ja) | 眼の治療用組成物 | |
| RU2615385C2 (ru) | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения | |
| DK175661B1 (da) | Polysaccharidestere | |
| JP4264671B2 (ja) | ヒアルロン酸との又はヒアルロン酸エステルとのコハク酸ヘミエステルの重金属塩類、それらの製造方法及びその医薬組成物 | |
| EA032006B1 (ru) | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения | |
| ITCO960031A1 (it) | Fucani a basso peso molecolare aventi attivita' anticoagulante antitrombinica e antitrombotica | |
| US6458774B1 (en) | Compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing same | |
| DE602004006024T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem zink/hyaluronat-komplex zur behandlung von multipler sklerose | |
| US5472950A (en) | Compositions containing cobalt hyaluronic acid complex | |
| JPH0539224A (ja) | 抗炎症活性を有するコンドロイチン硫酸 コンプレツク ス，その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| JP2611956B2 (ja) | 皮膚化粧料 | |
| HRP930063A2 (en) | Novel compositions containing hyaluronic acid associates and a process for preparing the same | |
| CN1732973A (zh) | 含有硫酸软骨素锌的组合物及其应用 | |
| JP2873847B2 (ja) | エタノール溶液の製造法と該エタノール溶液を使用する化粧料 | |
| SI9010671A (en) | Novel compositions containing complexes of the hyaluronic acid and the procedure for their preparation | |
| JP2003534374A (ja) | 少なくとも一つのフェニルアルキルカルボン酸塩と組合せまたは複合した少なくとも一つのポリマーを含む医薬組成物、複合ポリマーおよびその用途 | |
| CN1723914A (zh) | 含有肝素锌的组合物及其应用 | |
| JPH09278659A (ja) | 口唇用外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: CHEMICAL WORKS OF GEDEON RICHTER LTD |