EA032006B1 - Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения - Google Patents

Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
EA032006B1
EA032006B1 EA201590617A EA201590617A EA032006B1 EA 032006 B1 EA032006 B1 EA 032006B1 EA 201590617 A EA201590617 A EA 201590617A EA 201590617 A EA201590617 A EA 201590617A EA 032006 B1 EA032006 B1 EA 032006B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
cyclodextrin
less
composition
sulfoalkyl ether
water
Prior art date
Application number
EA201590617A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590617A1 (ru
Inventor
Винсент Д. Антл
Альваро Лопес
Даниэль Монтейро
Original Assignee
Сидекс Фармасьютикалс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50545155&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032006(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Сидекс Фармасьютикалс, Инк. filed Critical Сидекс Фармасьютикалс, Инк.
Publication of EA201590617A1 publication Critical patent/EA201590617A1/ru
Publication of EA032006B1 publication Critical patent/EA032006B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D39/00—Filtering material for liquid or gaseous fluids
    • B01D39/14—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material
    • B01D39/20—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of inorganic material, e.g. asbestos paper, metallic filtering material of non-woven wires
    • B01D39/2055—Carbonaceous material
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D39/00—Filtering material for liquid or gaseous fluids
    • B01D39/14—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material
    • B01D39/20—Other self-supporting filtering material ; Other filtering material of inorganic material, e.g. asbestos paper, metallic filtering material of non-woven wires
    • B01D39/2055—Carbonaceous material
    • B01D39/2058—Carbonaceous material the material being particulate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Geology (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

Изобретение относится к композициям алкилированного циклодекстрина с низким содержанием хлорида, а также способам их получения и применения. Способы согласно настоящему изобретению обеспечивают алкилированные циклодекстрины с низким содержанием агентов, разлагающих лекарственное средство, и хлорида.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим композиции алкилированного циклодекстрина с низким содержанием хлорида, и способам их получения и применения.
Уровень техники
Разработаны гидрофобные, гидрофильные, полимеризованные, ионизированные, неионизирован ные и множество других производных циклодекстринов, которые находят применение в различных отраслях промышленности. В целом, дериватизацию циклодекстрина осуществляют посредством реакций, в которых группы -OH в положениях 2-, 3- и/или 6-амилозных колец циклодекстрина замещают другими группами. Заместители включают нейтральные, анионные и/или катонные функциональные группы.
Известные производные циклодекстринов, такие как алкилированные циклодекстрины, включают, но не ограничиваются ими, сульфоалкильные эфиры циклодекстринов, алкильные эфиры циклодекстринов (например, метиловые, этиловые и пропиловые эфиры циклодекстринов), гидроксиалкильные циклодекстрины, тиоалкильные эфиры циклодекстринов, карбоксилированные циклодекстрины (например, сукцинил-в-циклодекстрин и т.п.), сульфатированные циклодекстрины и т.п. Также известны алкилированные циклодекстрины, содержащие более одного вида функциональных групп, например сульфоалкильные эфиры, алкильные эфиры циклодекстринов (см., например, WO 2005/042584 и US 2009/0012042, каждая из которых во всей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки). В частности, алкилированные циклодекстрины, содержащие 2-гидроксипропильные группы и/или сульфоалкильные эфирные группы, используют в фармацевтических составах.
Сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина (SBE-e-CD) было запущено в производство компанией CyDex Pharmaceuticals, Inc. в виде Captisol® и Advasep®. Анионный сульфобутилэфирный заместитель повышает растворимость в воде и безопасность исходного β-циклодекстрина, который может обратимо образовывать комплексы с активными фармацевтическими агентами, повышая растворимость активных фармацевтических агентов и в некоторых случаях повышать стабильность активных фармацевтических агентов в водном растворе. Captisol® имеет химическую структуру согласно формуле X
где R представляет собой (-H)21-n или ((-CH2)4-SO3 -Na+)n;
n представляет собой от 6 до 7,1.
Сульфоалкилэфирные производные циклодекстринов (такие как Captisol®) получают с использованием периодических способов, описанных, например, в патентах США № 5134127, 5376645 и 6153746, описание каждого из которых во всей полноте включено в настоящий документ посредством ссылки.
Сульфоалкильные эфиры циклодекстринов и другие дериватизированные циклодекстрины можно также получать согласно способам, описанным в следующих патентах и опубликованных заявках на патенты: US 3426011, US 3453257, US 3,453259, US 3459731, US 4638058, US 472706, US 5019562, US 5173481, US 5183809, US 5241059, US 5536826, US 5594125, US 5658894, US 5710268, US 5756484, US 5760015, US 5846954, US 6407079, US 7625878, US 7629331, US 7635773, US2009/0012042, JP 05001102 и WO 01/40316, а также в следующих непатентных публикациях: Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, 91:733 (1972); Staerke, 23:167 (1971), Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002), Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002), Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002), Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994), Modified Cyclodextrins: Scaffolds и Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999), New Trends in Cyclodextrins и Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de
- 1 032006
Sante, Paris, FR, 1991), Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY), полные описания которых включены в настоящий документ посредством ссылки.
Примеси, содержащиеся в композиции алкилированного циклодекстрина, могут сократить срок годности и эффективность композиции активного агента. Примеси могут быть удалены из композиции алкилированного циклодекстрина под действием активированного угля (например, путем смешивания с ним). Обработка активированным углем водных растворов и суспензий, содержащих циклодекстрин, известна. См., например, патенты США № 4738923, 5393880 и 5569756. Тем не менее, существует постоянная потребность в композициях алкилированного циклодекстрина более высокой чистоты.
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство; (b) проведение одного или более разделений с удалением указанного одного или более нежелательных компонентов из указанной реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; (с) получение бесфосфатного активированного угля, имеющего остаточную проводимость 10 мкСм или менее, посредством способа, включающего воздействие на активированный уголь первым способом промывки угля, включающим добавление воды, пропитку угля в воде и слив воды; и (d) обработку указанного частично очищенного раствора указанным бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее, и получение указанного алкилированного циклодекстрина, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., обусловленную агентом, разлагающим лекарственное средство, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный первый способ промывки угля включает пропитку угля в воде в течение по меньшей мере 20 мин. Согласно некоторым вариантам реализации указанный первый способ промывки угля включает пропитку угля в воде в течение примерно 30 мин.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный первый способ промывки угля включает добавление воды в противоточном направлении.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ дополнительно включает повторение указанного первого способа промывки угля по меньшей мере два раза.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ дополнительно включает после указанного первого способа промывки угля второй способ промывки угля, включающий течение воды по углю в прямоточном направлении. Согласно некоторым вариантам реализации указанный второй способ промывки угля включает течение воды по углю в прямоточном направлении в течение по меньшей мере 1 ч. Согласно некоторым вариантам реализации указанный второй способ промывки угля включает течение воды по углю в прямоточном направлении в течение примерно 3 ч.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный способ дополнительно включает тестирование остаточной проводимости воды после указанного второго способ промывки угля и, если остаточная проводимость воды составляет больше 10 мкСм, повторение по меньшей мере одного из указанного первого способа промывки угля и указанного второго способа промывки угля до тех пор, пока остаточная проводимость воды будет составлять 10 мкСм или менее.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,5% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,1% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,05% (мас./мас.) хлорида.
Также описан способ получения по меньшей мере 9 последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин и менее примерно 0,05% (мас./мас.) хлорида, где способ для получения каждой партии включает (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство; (b) проведение одного или более разделений с удалением указанного одного или более нежелательных компонентов из указанной реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и (с) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным уг
- 2 032006 лем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее, и получение указанного алкилированного циклодекстрина, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., обусловленную агентом, разлагающим лекарственное средство, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации получают по меньшей мере 15 последовательных партий. Согласно некоторым вариантам реализации получают по меньшей мере 20 последовательных партий. Согласно некоторым вариантам реализации получают по меньшей мере 30 последовательных партий. Согласно некоторым вариантам реализации указанные последовательные партии получают в течение периода времени в 10 лет. Согласно некоторым вариантам реализации указанные последовательные партии получают в течение периода времени в 5 лет. Согласно некоторым вариантам реализации указанные последовательные партии получают в течение периода времени в 3 года.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 500 ppm фосфата. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 125 ppm фосфата.
Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость указанного бесфосфатного активированного угля составляет 9 мкСм или менее. Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость указанного бесфосфатного активированного угля составляет 8 мкСм или менее.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,01% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,005% (мас./мас.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,0001% (мас./мас.) хлорида.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,2 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность обусловлена агентом, разлагающим лекарственное средство.
Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., которая измерена с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность обусловлена окрашивающим агентом.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., которая измерена с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность обусловлена окрашивающим агентом.
Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный бесфосфатный активированный уголь промывают растворителем до достижения элюированным растворителем остаточной проводимости. Согласно некоторым вариантам реализации указанный бесфосфатный активированный уголь промывают водой до достижения элюированной водой остаточной проводимости.
- 3 032006
Согласно некоторым вариантам реализации, указанный алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II)
где p представляет собой 4, 5 или 6;
Ri независимо в каждом случае выбран из -OH или -О-(C2-C6-алкилен)-SOз--Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой -OH и по меньшей мере один R1 представляет собой О-(C2-C6-алкилен)-SO3 --Т.
Согласно некоторым вариантам реализации Ri независимо в каждом случае выбран из -OH или -О-(С4-алкилен)-SOз--Т, -Т в каждом случае представляет собой Na+. Согласно некоторым вариантам реализации указанный SAE-CD представляет собой сульфобутиловый эфир циклодекстрина (SBE-CD).
Согласно некоторым вариантам реализации указанный алкилированный циклодекстрин представляет собой гидроксиалкильный эфир циклодекстрина (HAE-CD). Согласно некоторым вариантам реализации указанный HAE-CD представляет собой гидроксипропиловый эфир циклодекстрина (HPE-CD).
Согласно некоторым вариантам реализации, указанную композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с одним или более вспомогательными веществами.
Согласно некоторым вариантам реализации указанную композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с активным агентом.
Настоящее изобретение также относится к продуктам, полученным согласно способам, описанным в настоящем документе.
Дополнительные варианты реализации, признаки и преимущества заявленной группы изобретений, а также композиция, структура и принцип действия различных вариантов реализации настоящего изобретения, подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи.
Краткое описание чертежей
Прилагаемые чертежи, включенные в настоящий документ и являющиеся частью описания, иллюстрируют один или несколько вариантов реализации настоящего изобретения и совместно с описанием служат для дальнейшего описания принципов изобретения и для того, чтобы помочь специалисту в соответствующей предмету заявки области реализовать и применять настоящее изобретение. Следующие чертежи приводятся только для иллюстрации и, таким образом, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
На фиг. 1 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) растворов, содержащих композицию SAE-CD, после однократной обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1 до 60 мас.%.
На фиг. 2 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) растворов, содержащих композицию SAE-CD, после второй обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1 до 60 мас.%.
На фиг. 3 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) раствора SBE66-3-CD после тепловой и щелочной обработки при температуре 60°C в течение 0, 24, 72, 96 и 168 ч для демонстрации разложения β-циклодекстрина и образования примесей, разлагающих лекарственное средство, с оптической плотностью при длинах волн от 245 до 270 нм и/или окрашивающих компонентов с оптической плотностью при длинах волн от 320 до 350 нм.
На фиг. 4 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ-спектрах (190-400 нм) раствора, содержащего SAE-3-CD, после обработки при температуре 70°C в течение 48 ч с последующей обработкой разными количествами активированного угля.
На фиг. 5 приведено графическое представление воздействия раствора SBE6 ^-β-CD с исходной оптической плотности в УФ/видимой области на стабильность активного фармацевтического ингредиента.
На фиг. 6 приведено графическое представление содержания примесей в результате способа получения SBE6 6-3-CD, где примеси измеряют с использованием детектора заряженного аэрозоля.
На фиг. 7 приведено графическое представление уровня концентрации хлорида в результате способа получения SBE6 6-β-Ε0, где концентрацию хлорида измеряют с использованием детектора заряженно
- 4 032006 го аэрозоля.
На фиг. 8 приведено графическое представление уровня концентрации хлорида для двух партий ΞΒΕ66-β-ΟΌ в ходе ультрафильтрации, в конце обработки ультрафильтрацией, на момент 5, 10 и 20 мин после добавления в первую колонку с активированным углем и на момент 5, 10 и 20 мин после добавления во вторую колонку с активированным углем, измеренных с использованием детектора заряженного аэрозоля.
На фиг. 9 приведено графическое представление уровня остаточных хлорида после (а) первой колонки с активированным углем (помеченная маленькая) и после (b) второй колонки с активированным углем (помеченная большая), измеренного с использованием ионной хроматографии в виде зависимости от уровня остаточной проводимости (помечен ZIC pHILIC % Cl-) конечного продукта SBE66-3-CD. измеренного с использованием колонки ZIC pHILIC с применением детектора заряженного аэрозоля (партии № 17CX01.HQ00056 - 17CX01.HQ00064).
На фиг. 10 приведено графическое представление концентрации хлорида натрия (мас./мас.) у образцов 8ΒΕ66-β-ί'Ό после двух циклов обработки активированным углем, где указанный активированный уголь промывали до постоянного уровня проводимости (партии №17CX01.HQ00035 17CX01.HQ00079), измеренной с использованием ионной хроматографии. Предел обнаружения для ионной хроматографии составляет 0,05 мас.% хлорида.
На фиг. 11 приведено графическое представление концентрации хлорида натрия (мас./мас.) у образцов 8ΒΕ66-β-ί'Ό после двух циклов обработки активированным углем, где указанный активированный уголь промывали с использованием процедуры, описанной в примере 20 (партии № 17CX01.HQ00080 - 17CX01.HQ00108), измеренной с использованием ионной хроматографии. Предел обнаружения для ионной хроматографии составляет 0,05 мас.% хлорида.
На фиг. 12 приведено графическое представление концентрации хлорида натрия (мас./мас.) у образцов 8ΒΕ66-β-ί'Ό после двух циклов обработки активированным углем, где указанный активированный уголь промывали с использованием процедуры, описанной в примере 22 (партии № 17CX01.HQ00109 - 17CX02.HQ00005), измеренной с использованием ионной хроматографии. Предел обнаружения для ионной хроматографии составляет 0,05 мас.% хлорида.
Подробное описание изобретения
Изобретение охватывает комбинации и подкомбинации различных аспектов и вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Кроме того, когда конкретный признак, структура или характеристика описаны в контексте варианта реализации, следует понимать, что влияние такого признака, структуры или характеристики на другие варианты реализации будет понятно специалисту в данной области техники, независимо от того, описано ли это в явном виде или нет. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут понятны со ссылкой на нижеследующее подробное описание, примеры, формулу изобретения и приложенные чертежи.
Используемые в настоящем документе проценты относятся к мас.% и/или мас./мас. (массовая концентрация), если не указано иное.
Используемые в настоящем документе пространственные характеристики (например, выше, ниже, вверх, вниз, верх, низ и т.д.) служат только для описания и иллюстрации и не должны трактоваться как ограничивающие по отношению к способам, оборудованию, композициям и продуктам какого-либо способа по настоящему изобретению, которые могут быть пространственно расположены любым образом и в любой ориентации.
Алкилированный циклодекстрин/
Композиция алкилированного циклодекстрина представляет собой композицию, содержащую алкилированные циклодекстрины, имеющие степень замещения или среднюю степень замещения (ADS) для конкретного заместителя. Композиция алкилированного циклодекстрина имеет распределение по типам алкилированного циклодекстрина, отличающимся по индивидуальной степени замещения конкретными заместителями для каждого типа, где конкретные заместители для каждого типа одинаковые. В настоящем документе композиция алкилированного циклодекстрина представляет собой, по существу, фармацевтически неактивную композицию (т.е. композицию, которая не содержит фармацевтически активного агента). Например, композиция циклодекстрина может содержать по меньшей мере 90% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 95% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 97% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 99% (мас./мас.) циклодекстрина, по меньшей мере 99,9% (мас./мас.) циклодекстрина или по меньшей мере 99,99% (мас./мас.) циклодекстрина.
Алкилированный циклодекстрин может представлять собой водорастворимый алкилированный циклодекстрин, который представляет собой любой алкилированный циклодекстрин, демонстрирующий повышенную растворимость в воде по сравнению с соответствующим недериватизированным исходным циклодекстрином и имеющий молекулярную структуру, основанную на α-, β- или γ-циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин, полученный по способу согласно настоящему изобретению, имеет растворимость в воде 100 мг/мл или выше или растворимость в воде менее 100 мг/мл.
- 5 032006
Циклодекстрин может быть дериватизирован нейтральными, анионными или катионными заместителями по положениям С2, C3 или С6 отдельных сахаридов, образующих циклодекстриновое кольцо. Подходящие водорастворимые алкилированные циклодекстрины описаны в настоящем документе. Алкилированный циклодекстрин может также представлять собой водонерастворимый алкилированный циклодекстрин или алкилированный циклодекстрин, имеющий растворимость в воде ниже, чем у соответствующего недериватизированного исходного циклодекстрина.
В настоящем документе предшественник заместителя или алкилирующий агент относятся к соединению, реагенту, фрагменту или веществу, способному взаимодействовать с группой -OH, присутствующей в циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин включает заместитель, такой как сульфоалкилэфирная группа, эфирная группа, алкилэфирная группа, алкенилэфирная группа, гидроксиалкилэфирная группа, гидроксиалкенилэфирная группа, тиоалкилэфирная группа, аминоалкилэфирная группа, меркаптогруппа, аминогруппа, алкиламиногруппа, карбоксильная группа, сложноэфирная группа, нитрогруппа, группа галогена, альдегидная группа, 2,3-эпоксипропильная группа и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации алкилирующие агенты включают алкилсультон (например, 1,4-бутансультон, 1,5-пентансультон, 1,3-пропансультон, и тому подобные). Алкилированный циклодекстрин представляет собой циклодекстрин, в котором одна или более групп -OH замещена группой -O-R, где R содержит алкильный фрагмент. Например, группа O-R может представлять собой алкиловый эфир или сульфоалкиловый эфир.
Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины, такие как алкилированные циклодекстрины со смешанными эфирными группами включают, например, приведенные в табл. 1.
Таблица 1
Производное CD со смешанными эфирными группами Производное CD со смешанными эфирными группами Производное CD со смешанными эфирными группами
Сульфобутилгидроксибутил-CD (SBE- HBE-CD) Сульфопропилгидроксибутил-CD (SPEHBE-CD) Сульфоэтилгидроксибутил-CD (SEE- HBE-CD)
Сульфобутилгидроксипропил-CD (SBE-HPE-CD) Сульфопропилгидроксипропил- CD (SPE-HPE-CD) Сульфоэтилгидроксипропил-CD (SEEHPE-CD)
Сульфобутилгидроксиэтил-CD (SBEHEE-CD) Сульфопропилгидроксиэтил-CD (SPEHEE-CD) Сульфоэтилгидроксиэтил-CD (SEE- HEE-CD)
Сульфобутилгидроксибутенил-CD (SBE-HBNE-CD) Сульфопропилгидроксибутенил-CD (SPE-HBNE-CD) Сульфоэтилгидроксибутенил-CD (SEE-HBNE-CD)
Сульфобутил-этил (SBE-EE-CD) Сульфопропил-этил (SPE-EE-CD) Сульфоэтил-этил (SEE-EE-CD)
Сульфобутил- метил (SBE-ME-CD) Сульфопропил- метил (SPE-ME-CD) Сульфоэтил- метил (SEE-ME-CD)
- 6 032006
Сульфобутил- пропил (SBE-PE-CD) Сульфопропил-пропил (SPE-PE-CD) Сульфоэтил- пропил (SEE-PE-CD)
Сульфобутил- бутил (SBE-BE-CD) Сульфопропил-бутил (SPE-BE-CD) Сульфоэтил- бутил (SEE-BE-CD)
Сульфобутилкарбоксиметил-CD (SBE- CME-CD) Сульфопропилкарбоксиметил- CD (SPECME-CD) Сульфоэтилкарбоксиметил-CD (SEE- CME-CD)
Сульфобутилкарбоксиэтил-CD (SBECEE-CD) Сульфопропилкарбоксиэтил-CD (SPECEE-CD) Сульфоэтилкарбоксиэтил-CD (SEECEE-CD)
Сульфобутил-ацетат-CD (SBE-AA-CD) Сульфопропил-ацетат-CD (SPE-AA-CD) Сульфоэтил-ацетат-CD (SEE-AA-CD)
Сульфобутил- пропионат- CD (SBE-PA-CD) Сульфопропилпропионат-CD (SPE-PACD) Сульфоэтил- пропионат- CD (SEE-PA-CD)
Сульфобутил-бутират-CD (SBE-BA-CD) Сульфопропил-бутират- CD (SPE-BA-CD) Сульфоэтил-бутират-CD (SEE-BA-CD)
Сульфобутилметоксикарбонил-CD (SBE-MC-CD) Сульфопропилметоксикарбонил- CD (SPE-MC-CD) Сульфоэтилметоксикарбонил-CD (SEE-MC-CD)
Сульфобутилэтоксикарбонил-CD (SBE-EC-CD) Сульфопропилэтоксикарбонил- CD (SPEEC-CD) Сульфоэтилэтоксикарбонил-CD (SEEEC-CD)
Сульфобутилпропоксикарбонил-CD (SBE-PC-CD) Сульфопропилпропоксикарбонил-CD (SPE-PC-CD) Сульфоэтилпропоксикарбонил-CD (SEE-PC-CD)
Г идроксибутилгидроксибутенил-CD (HBE-HBNE-CD) Г идроксипропилгидроксибутенил-CD (HPE-HBNE-CD) Г идроксиэтилгидроксибутенил-CD (HEE-HBNE-CD)
Г идроксибутил-этил (HBE-EE-CD) Г идроксипропил-этил (HPE-EE-CD) Г идроксиэтил-этил (HEE-EE-CD)
Гидроксибутил-метил (HBE-ME-CD) Гидроксипропил-метил (HPE-ME-CD) Г идроксиэтил- метил (HEE-ME-CD)
Гидроксибутил-пропил (HBE-PE-CD) Гидроксипропил-пропил (HPE-PE-CD) Гидроксиэтил-пропил (HEE-PE-CD)
Гидроксибутил-бутил (HBE-BE-CD) Гидроксипропил-бутил (HPE-BE-CD) Гидроксиэтил-бутил (HEE-BE-CD)
Г идроксибутилкарбоксиметил-CD (HBE-CME-CD) Г идроксипропилкарбоксиметил-CD (HPE-CME-CD) Гидроксиэтилкарбоксиметил-CD (HEE-CME-CD)
Г идроксибутилкарбоксиэтил-CD (HBE-CEE-CD) Г идроксипропилкарбоксиэтил-CD (НРЕCEE-CD) Г идроксиэтилкарбоксиэтил-CD (НЕЕCEE-CD)
Гидроксибутил-ацетат- CD (HBE-AA-CD) Гидроксипропил-ацетат- CD (HPE-AA-CD) Гидроксиэтил-ацетат-CD (HEE-AA-CD)
- 7 032006
Г идроксибугилпропионат-CD (НВЕ-РАCD) Г идроксипропилпропионат-CD (НРЕ-РАCD) Г идроксиэтилпропионат-CD (НЕЕ-PACD)
Гидроксибугил-бутират- Гидроксипропил-бутират- Г идроксиэтил-бутират-
CD (HBE-BA-CD) CD (HPE-BA-CD) CD (HEE-BA-CD)
Г идроксибугил- Г идроксипропил- Г идроксиэтил-
метоксикарбонил-CD метоксикарбонил-CD метоксикарбонил-CD
(HBE-MC-CD) (HPE-MC-CD) (HEE-MC-CD)
Г идроксибугил- Г идроксипропил- Г идроксиэтил-
этоксикарбонил-CD этоксикарбонил-CD этоксикарбонил-CD
(HBE-EC-CD) (HPE-EC-CD) (HEE-EC-CD)
Г идроксибугил- Г идроксипропил- Г идроксиэтил-
пропоксикарбонил-CD пропоксикарбонил-CD пропоксикарбонил-CD
(HBE-PC-CD) (HPE-PC-CD) (HEE-PC-CD)
Г идроксибугенил-этил Г идроксипропенил-этил Г идроксипентенил-этил
(HBNE-EE-CD) (HPNE-EE-CD) (HPTNE-EE-CD)
Гидроксибугенил-метил Гидроксипропенил-метил Гидроксипентенил-метил
(HBNE-ME-CD) (HPNE-ME-CD) (HPTNE-ME-CD)
Гидроксибугенил-пропил Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
(HBNE-PE-CD) пропил (HPNE-PE-CD) пропил (HPTNE-PE-CD)
Гидроксибугенил-бутил Г идроксипропенил- бутил Гидроксипентенил-бутил
(HBNE-BE-CD) (HPNE-BE-CD) (HPTNE-BE-CD)
Г идроксибугенил- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
карбоксиметил-CD карбоксиметил-CD карбоксиметил-CD
(HBNE-CME-CD) (HPNE-CME-CD) (HPTNE-CME-CD)
Г идроксибугенил- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
карбоксиэтил-CD карбоксиэтил-CD (HPNE- карбоксиэтил-CD
(HBNE-CEE-CD)- CEE-CD) (HPTNE-CEE-CD)
Гидроксибугенил-ацетат- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
CD (HBNE-AA-CD) ацетат-CD (HPNE-AACD) ацетат-CD (ΗΡΊΝΕ-ΑΑCD)
Г идроксибугенил- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
пропионат-CD (HBNE- пропионат-CD пропионат-CD
PA-CD) (HPNE-PA-CD) (HPTNE-PA-CD)
Г идроксибугенил- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
бугират-CD (HBNE-BA- бугират-CD (HPNE-BA- бугират-CD (ΗΡΊΝΕ-ΒΑ-
CD) CD) CD)
Г идроксибугенил- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
метоксикарбонил-CD метоксикарбонил-CD метоксикарбонил-CD
(HBNE-MC-CD) (HPNE-MC-CD) (HPTNE-MC-CD)
Г идроксибугенил- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
этоксикарбонил-CD этоксикарбонил-CD этоксикарбонил-CD
(HBNE-EC-CD) (HPNE-EC-CD) (HPTNE-EC-CD)
Г идроксибугенил- Г идроксипропенил- Г идроксипентенил-
пропоксикарбонил-CD пропоксикарбонил-CD пропоксикарбонил-CD
(HBNE-PC-CD) (HPNE-PC-CD) (HPTNE-PC-CD)
После реакции, очистки и/или выделения композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению может содержать небольшие количества (например, 1% или менее, 0,5% или менее, 0,1% или менее, 0,05% или менее, 0,01% или менее, 0,005% или менее, 0,001% или менее, 0,0005% или менее или 0,0001 мас.% или менее) исходного вещества циклодекстрина (например, недериватизированного исходного циклодекстрина).
Алкилированный циклодекстрин может присутствовать в высокочистой форме. См. патент США № 7635773. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой композицию SAE-CD высокой чистоты, имеющую сниженное количество агента, разлагающего лекарственное средство, по сравнению с известными коммерческими партиями Captisol®. Композиция, факультативно, содержит сниженное количество фосфата или совсем не содержит фосфат по сравнению с известными коммерческими партиями Captisol®. Композиция, факультативно, содержит сниженное количество окрашивающего агента по сравнению с известными коммерческими партиями Captisol®. Композиция SAE-CD может также содержать сниженное количество 1,4-бутансультона и 4гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты по сравнению с известными коммерческими партиями Captisol®.
Композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению имеет неожиданные преимущества по сравнению с другими структурно сходными композициями алкилированного циклодекстрина. Под структурным сходством понимают, например, что заместитель алкилированного
- 8 032006 циклодекстрина в композиции, по существу, аналогичен заместителю другого алкилированного циклодекстрина, с которым его сравнивают. Примеры преимуществ могут включать повышенную чистоту, пониженное содержание пирогенов, пониженное содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, пониженное содержание окрашивающих агентов, пониженное содержание непрореагировавшего предшественника заместителя и/или пониженное содержание непрореагировавшего исходного вещества циклодекстрина. Пример преимущества также включает сниженное содержание хлорида.
Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD) или смесь соединений формулы I
где n представляет собой 4, 5 или 6;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой -Н, группу С1-С8-(алкилен)^О3 - с линейной или разветвленной цепью или, факультативно, замещенную С1-С6-группу с линейной или разветвленной цепью; где по меньшей мере один R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляет собой группу С1-С8-(алкилен)^О3 - с линейной или разветвленной цепью.
Согласно некоторым вариантам реализации композиция SAE-CD содержит водорастворимый алкилированный циклодекстрин формулы II
где p представляет собой 4, 5 или 6;
R1 независимо в каждом случае выбран из -OH или -SAE-T;
-SAE- представляет собой группу -О-(С2-С6-алкилен)^О3 -, где по меньшей мере один SAE независимо представляет собой группу -О-(С2-С6-алкилен)^О3-, группу -О-(СН2)^О3 -, где g составляет от 2 до 6 или от 2 до 4 (например, -OCH2CH2CH2SOз- или -OCH2CH2CH2CH2SOз-);
-Т независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых катионов, включающей, среди прочего, например, Н+, щелочные металлы (например, Li+, Na+, K+), щелочноземельные металлы (например, Са+2, Mg+2), ионы аммония и катионы амина, такие как катионы (С1-С6)алкиламинов, пиперидин, пиразин, (С1-С6)алканоламин, этилендиамин и (С4-С 8)цикло алканоламин;
при условии, что по меньшей мере один Ri представляет собой гидроксильный фрагмент и по меньшей мере один Ri представляет собой -SAE-T.
Когда по меньшей мере один Ri молекулы дериватизированного циклодекстрина представляет собой -SAE-T, полагают, что степень замещения в пересчете на фрагмент -SAE-T составляет по меньшей мере единицу. Когда термин -SAE- используют для обозначения сульфоалкил(алкилсульфоновая кислота)эфирного фрагмента, следует понимать, что фрагмент -SAE- содержит катион (-Т), если не указано иное. Соответственно, термины SAE и -SAE-T можно, по необходимости, использовать по тексту взаимозаменяемо.
Поскольку SAE-С!) представляет собой полианионный циклодекстрин, он может находиться в различных солевых формах. Подходящие противоионы включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-С!) может включать противоионы одного вида или смесь различных противоионов. Свойства SAE-С) можно модифицировать путем изменения вида присутствующего противоиона. Например, композиция первой солевой формы SAE-С) может иметь больший осмотический потенциал или большую редуцирующую способность в отношении активности воды, чем отличающаяся вторая солевая форма одного и того же SAE-С).
Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина образует комплекс с одним или более фармацевтически приемлемыми катионами, выбранными, например, из Н+, щелочных металлов (например, Li+, Na+, K+), щелочноземельных металлов (например, Са+2, Mg+2), ионов аммония и катионов амина, таких как катионы (С1-С6)алкиламинов, пиперидина, пиразина, (С1-С6)алканоламина, этилендиамина и (С4-С8)циклоалканоламина и т.п. и их комбинаций.
- 9 032006
Дополнительные примеры производных сульфоалкиловых эфиров (SAE)-CD включают приведенные в табл. 2 (где х обозначает среднюю степень замещения).
Таблица 2
SAEx-a-CD SAEx-P-CD SAEx-y-CD
(СульфоэтиловЫЙ эфир)хa-CD (СульфоэтиловЫЙ эфир)хβ-CD (СульфоэтиловЫЙ эфир)хy-CD
(Сульфопропиловый эфир)х-а-СО (Сульфопропилов ый эфир)х-р-СО (Сульфопропиловый эфир)х-у-СО
(Сульфобутилов ый эфир)х-а-СО (Сульфобутилов ый эфир)х-р-СО (Сульфобутилов ый эфир)х-у-СО
(Сульфопентиловый эфир)х-а-СО (Сульфопентиловый эфир)х-р-СО (Сульфопентиловый эфир)х-у-СО
(Сульфогексиловый эфир)х-а-СО (Сульфогексиловый эфир)х-р-СО (Сульфогексиловый эфир)х-у-СО
Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины образованы в виде солей.
Различные варианты реализации сульфоалкильных эфиров циклодекстрина включают эйкоза-О-(метил)-6С-О-(4-сульфобутил)-3-циклодекстрин, гептакис-О-(сульфометил)тетрадекакис-О-(3сульфопропил)-в-циклодекстрин, гептакис-О-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-О-(3сульфопропил)-в-циклодекстрин, гептакис-О-(сульфометил)тетрадекакис-О-(3-сульфопропил)-вциклодекстрин и гептакис-О-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-О-(сульфометил)-вциклодекстрин. Другие известные алкилированные циклодекстрины, содержащие сульфоалкильный фрагмент, включают сульфоалкилтио и сульфоалкилтиоалкилэфирные производные, такие как октакис^-сульфопропил)ктатио-у-циклодекстрин, октакис-О-[3-[(2-сульфоэтил)тио]пропил]-в-циклодекстрин] и октакис^-(2-сульфоэтил)октатио-у-циклодекстрин.
Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению представляет собой композицию сульфоалкильного эфира-в-циклодекстрина, имеющего ADS от 2 до 9, от 4 до 8, от 4 до 7,5, от 4 до 7, от 4 до 6,5, от 4,5 до 8, от 4,5 до 7,5, от 4,5 до 7, от 5 до 8, от 5 до 7,5, от 5 до 7, от 5,5 до 8, от 5,5 до 7,5, от 5,5 до 7, от 5,5 до 6,5, от 6 до 8, от 6 до 7,5, от 6 до 7,1, от 6,5 до 7,1, от 6,2 до 6,9 или 6,5 на алкилированный циклодекстрин, и остальные заместители представляют собой -Н.
Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой соединение формулы III
где n представляет собой 4, 5 или 6;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из -Н, группы Cl-C8-(алкилен)-SO3 - с линейной или разветвленной цепью и, факультативно, замещенной группы CrC6 с линейной или разветвленной цепью.
Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение алкильного эфира (АЕ) циклодекстрина или смесь соединений формулы IV
где m представляет собой 4, 5 или 6;
R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -OH и АЕ;
АЕ представляет собой -О-Щг^-алкил);
при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -OH и присутствует по меньшей мере один АЕ.
Дополнительные примеры производных AE-CD включают приведенные в табл. 3.
- 10 032006
Таблица 3
(Алкилэф ир)у-аCD (Алкилэф Ηρ)γ-βCD (Алкилэф ир)} -γ-CD
MEy-a-CD MEy-p-CD MEy-y-CD
EEy-a-CD EEy-|3-CD EEy-y-CD
PEy-a-CD PEy-P-CD PEy-y-CD
BEy-a-CD BEy-p-CD BEy-Y-CD
PtEy-a-CD PtEy-p-CD PtEy-Y-CD
HEy-a-CD HEy-p-CD HEy-Y-CD
ME обозначает метиловый эфир;
ЕЕ обозначает этиловый эфир;
РЕ обозначает пропиловый эфир;
BE обозначает бутиловый эфир;
PtE обозначает пентиловый этил;
НЕ обозначает гексиловый эфир; у обозначает среднюю степень замещения.
Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение НАЕ-циклодекстрина или смесь соединений формулы V
где v представляет собой 4, 5 или 6;
Q независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -OH и -НАЕ;
НАЕ представляет собой НОЩу^-алкил^О- при условии, что присутствует по меньшей мере один фрагмент -НАЕ.
Дополнительные примеры производных гидроксиалкильного эфира (НАЕ)-ОП включают приведенные в табл. 4.
Таблица 4
(HAE)z-a-CD (HAE)z-₽-CD (HAE)z-y-CD
HMEz-a-CD HMEz-P-CD ΗΜΕζ-γ-CD
HEEz-a-CD HEEz-p-CD ΗΕΕζ-γ-CD
HPEz-a-CD HPEz-p-CD ΗΡΕζ-γ-CD
HBEz-a-CD HBEz-p-CD ΗΒΕζ-γ-CD
HPtEz-a-CD HPtEz-p-CD HPtEz-Y-CD
HHEz-a-CD HHEz-P-CD ΗΗΕζ-γ-CD
НМЕ обозначает гидроксиметиловый эфир;
НЕЕ обозначает гидроксиэтиловый эфир;
НРЕ обозначает гидроксипропиловый эфир;
НВЕ обозначает гидроксибутиловый эфир;
HPtE обозначает гидроксипентиловый эфир;
ННЕ обозначает гидроксигексиловый эфир; z обозначает среднюю степень замещения.
Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение SAE-AE-CD или смесь соединений формулы VI
где v представляет собой 4, 5 или 6;
А независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -OH, -SAET и -АЕ;
х представляет собой степень замещения для фрагмента SAET и составляет от 1 до 3v+5; у представляет собой степень замещения для фрагмента АЕ и составляет от 1 до 3v+5; -SAE представляет собой -О-(C2-C6-алкилен)-SO3 -;
Т независимо в каждом случае представляет собой катион;
АЕ представляет собой -О^-Оз алкил);
- 11 032006 при условии, что по меньшей мере один фрагмент -SAET и по меньшей мере один фрагмент -АЕ присутствуют;
сумма х, у и общее количество групп -OH в алкилированном циклодекстрине составляет 3v+6.
Конкретные варианты реализации производных согласно настоящему изобретению включают такие, где 1) алкиленовый фрагмент SAE имеет то же количество атомов углерода, что и алкильный фрагмент АЕ; 2) алкиленовый фрагмент SAE имеет другое количество атомов углерода по сравнению с алкильным фрагментом АЕ; 3) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из фрагмента с линейной или разветвленной цепью; 4) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного фрагмента; 5) ADS для группы SAE выше или приблизительно равен ADS для группы АЕ или 6) ADS для группы SAE меньше, чем ADS для группы АЕ.
Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение SAE-HAE-CD или смесь соединений формулы VII:
__._____________________________.__ivn, где w представляет собой 4, 5 или 6;
X независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -OH, SAET и НАЕ;
х представляет собой степень замещения для фрагмента SAET и составляет от 1 до 3w+5; у представляет собой степень замещения для фрагмента НАЕ и составляет от 1 до 3w+5; -SAE представляет собой -О-(C2-C6-алкилен)-SO3 -;
Т независимо в каждом случае представляет собой катион;
НАЕ представляет собой НО-(C1-C6-алкил)-О-;
при условии, что по меньшей мере один фрагмент -SAET и по меньшей мере один фрагмент -НАЕ присутствуют и сумма х, у и общего количества групп -OH в алкилированном циклодекстрине составляет 3w+6.
Алкилированный циклодекстрин может включать SAE-CD, HAE-CD, SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE-AE-CD, нейтральный циклодекстрин, анионный циклодекстрин, катионный циклодекстрин, галоген-дериватизированный циклодекстрин, амино-дериватизированный циклодекстрин, нитрил-дериватизированный циклодекстрин, альдегиддериватизированный циклодекстрин, карбоксилат-дериватизированный циклодекстрин, сульфатдериватизированный циклодекстрин, сульфонат-дериватизированный циклодекстрин, меркаптодериватизированный циклодекстрин, алкиламино-дериватизированный циклодекстрин или сукцинилдериватизированный циклодекстрин.
Внутри заданной композиции алкилированного циклодекстрина заместители алкилированного циклодекстрина(ов) могут быть одинаковыми или различными. Например, в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина фрагменты SAE или НАЕ могут содержать алкиленовый (алкильный) радикал одного типа или различных типов. В таких вариантах реализации в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина алкиленовый радикал во фрагменте SAE или НАЕ может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
Алкилированные циклодекстрины могут различаться степенью замещения функциональными группами, количеством атомов углерода в функциональных группах, их молекулярной массой, количеством глюкопиранозных единиц в исходном циклодекстрине, используемом для образования дериватизированного циклодекстрина, и/или положением замещения. Кроме того, дериватизация циклодекстрина функциональными группами происходит контролируемым образом, хотя и не с полной точностью. По этой причине степень замещения на самом деле представляет собой число, отражающее среднее количество функциональных групп на молекулу циклодекстрина (например, SBE7-3-CD имеет в среднем 7 заместителей на молекулу циклодекстрина). Таким образом, средняя степень замещения (ADS) для него составляет 7. Кроме того, региохимия замещения гидроксильных групп циклодекстрина является переменной с точки зрения замещения конкретных гидроксильных групп в гексозном кольце. По этой причине при производстве дериватизированного циклодекстрина, вероятно, происходит замещение разных гидроксильных групп, и конкретный дериватизированный циклодекстрин будет иметь предпочтительную, хотя и не исключительную и не специфичную схему замещения. Исходя из вышесказанного, молекулярная масса композиции конкретного дериватизированного циклодекстрина может меняться от партии к партии.
В одной молекуле исходного циклодекстрина присутствуют 3v+6 гидроксильных фрагмента, доступных для дериватизации. Когда v=4 (α-циклодекстрин), у степень замещения для указанного фрагмента может варьировать в диапазоне значений от 1 до 18. Когда v=5 (β-циклодекстрин), у для указан
- 12 032006 ного фрагмента может варьировать в диапазоне значений от 1 до 21. Когда v=6 (γ-циклодекстрин), у степень замещения для указанного фрагмента может варьировать в диапазоне значений от 1 до 24. В целом, у также варьирует в диапазоне значений от 1 до 3v+g, где g варьирует в диапазоне значений от 0 до 5. Согласно некоторым вариантам реализации у варьирует в диапазоне от 1 до 2v+g или от 1 до 1v+g.
Степень замещения (DS) для конкретного фрагмента (например, SAE, НАЕ или АЕ) является мерой количества заместителей SAE (HAE или АЕ), присоединенных к отдельной молекуле циклодекстрина, другими словами, количества молей заместителя на 1 моль циклодекстрина. Следовательно, каждый заместитель имеет свою DS для отдельной молекулы алкилированного циклодекстрина. Средняя степень замещения (ADS) для заместителя является мерой общего количества присутствующих заместителей на молекулу циклодекстрина при распределении алкилированных циклодекстринов в композиции алкилированных циклодекстринов согласно настоящему изобретению. Следовательно, SAE4-CD имеет ADS (на молекулу CD), равную 4.
Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают варианты, где 1) больше половины гидроксильных фрагментов алкилированного циклодекстрина являются дериватизированными; 2) половина или менее половины гидроксильных фрагментов алкилированного циклодекстрина являются дериватизированными; 3) заместители алкилированного циклодекстрина одинаковые в каждом случае; 4) заместители алкилированного циклодекстрина содержат по меньшей мере два различных заместителя или 5) заместители алкилированного циклодекстрина содержат один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из незамещенного алкила, замещенного алкила, галогенида (галгено), галогеналкила, амина (амино), аминоалкила, альдегида, карбонилалкила, нитрила, цианоалкила, сульфоалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, тиоалкила, незамещенного алкилена, замещенного алкилена, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.
Композиции алкилированного циклодекстрина могут содержать множество отдельных молекул алкилированного циклодекстрина, отличающихся индивидуальной степенью замещения таким образом, что среднюю степень замещения вычисляют, как описано в настоящем документе, исходя из индивидуальных степеней замещения молекул. В частности, композиция производного SAE-CD может содержать множество молекул SAE-CD, каждая из которых имеет определенную индивидуальную степень замещения по отношению к заместителю SAE. Как следствие, ADS для SAE в композиции производного SAE-CD обозначает среднее значений IDS от множества отдельных молекул в композиции. Например, композиция SAE52-CD вмещает набор множества молекул SAEx-CD, где х (DS для групп SAE) может составлять от 1 до 10-11 для отдельных молекул циклодекстрина; однако совокупность молекул SAEциклодекстрина такова, что среднее значение х (ADS для групп SAE) составляет 5.2.
Композиции алкилированного циклодекстрина могут иметь ADS от высокой до средней и низкой. Композиции алкилированного циклодекстрина могут также иметь широкий или узкий разброс, что соответствует количеству разновидностей молекул с индивидуальной DS в композиции алкилированного циклодекстрина. Например, композиция алкилированного циклодекстрина, содержащая одну разновидность молекул алкилированного циклодекстрина с единственной заданной индивидуальной DS, имеет разброс, равный единице, и в этом случае индивидуальная DS производного алкилированного циклодекстрина равна ADS композиции алкилированного циклодекстрина. Электрофореграмма, например, алкилированного циклодекстрина с разбросом, равным единице, должна иметь только одну разновидность молекул алкилированного циклодекстрина в отношении DS. Композиция алкилированного циклодекстрина, имеющая разброс, равный двум, содержит два вида разновидностей алкилированного циклодекстрина, отличающихся индивидуальной DS, и ее электрофореграмма, например, покажет наличие двух отличающихся значением DS разновидностей алкилированного циклодекстрина. Аналогично, композиция алкилированного циклодекстрина с разбросом, равным трем, содержит три вида разновидностей алкилированного циклодекстрина, отличающихся их индивидуальной DS. Разброс композиции алкилированного циклодекстрина, как правило, составляет от 5 до 15, или от 7 до 12, или от 8 до 11.
Исходный циклодекстрин имеет вторичную гидроксильную группу в положениях С-2 и С-3 глюкопиранозных остатков, образующих циклодекстрин, и первичный гидроксил в положении С-6 указанных фрагментов. Под действием предшественника заместителя возможно образование производных по каждому из указанных гидроксильных фрагментов. В зависимости от используемой методики синтеза, фрагменты заместителей могут быть распределены случайным образом или в некоторой степени упорядочены по доступным положениям, содержащим гидроксилы. Региоизомерию дериватизации также можно менять при необходимости с помощью заместителя. Региоизомерию каждой композиции выбирают независимо. Например, большая часть присутствующих заместителей может быть расположена на первичной гидроксильной группе или на одной или обеих вторичных гидроксильных группах исходного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации первичное распределение заместителей представляет собой ряд С-3>С-2>С-6, в то время как согласно другим вариантам реализации первичное распределение заместителей представляет собой С-2>С-3>С-6. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают молекулу алкилированного циклодекстрина, в которой меньшая часть фрагментов заместителей расположена в положении С-6 и большая часть фрагментов заместителей расположена в поло
- 13 032006 жениях С-2 и/или С-3. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения включают молекулу алкилированного циклодекстрина, в которой фрагменты заместителей, по существу, равномерно распределены по позициям С-2, С-3 и С-6.
Композиция алкилированного циклодекстрина содержит распределение множества разновидностей отдельных молекул алкилированного циклодекстрина, где каждая разновидность имеет индивидуальную степень замещения (IDS). Содержание каждой разновидности молекул циклодекстрина в конкретной композиции может быть подсчитано с помощью капиллярного электрофореза. Указанный способ анализа (например, капиллярный электрофорез для заряженных алкилированных циклодекстринов) достаточно чувствителен, чтобы отличить композиции, содержащие только 5% одного алкилированного циклодекстрина и 95% другого алкилированного циклодекстрина от исходной композиции, содержащей алкилированный циклодекстрин.
Указанные выше вариации отдельных разновидностей алкилированных циклодекстринов в распределении могут приводить к изменению константы равновесия комплексообразования K1:1, которая, в свою очередь, влияет на требуемые молярные соотношения дериватизированного циклодекстрина к активному агенту. Константа равновесия также в некоторой степени зависит от температуры, и требуются такие допустимые соотношения, чтобы указанный агент оставался солюбилизированным при колебаниях температуры, которые могут возникнуть в ходе получения, хранения, транспортировки и применения. Константа равновесия может также изменяться в зависимости от рН, и требуются такие допустимые соотношения, чтобы указанный агент оставался солюбилизированным при колебаниях рН, которые могут возникнуть в ходе получения, хранения, транспортировки и применения. Константа равновесия может также изменяться в зависимости от присутствия других вспомогательных веществ (например, буферных агентов, консервантов, антиоксидантов). Соответственно, отношение дериватизированного циклодекстрина к активному агенту можно менять относительно соотношений, приведенных в настоящем описании, чтобы внести поправку на упомянутые выше переменные.
Алкилированные циклодекстрины, полученные по способу согласно настоящему изобретению, можно использовать в композициях, составах, способах и системах, описанных, например, в патентах США № 5134127, 5376645, 5914122, 5874418, 6046177, 6133248, 6153746, 6407079, 6869939, 7034013, 7625878, 7629331, и 7635773; публикациях заявок на патент США № 2005/0164986, 2005/0186267, 2005/0250738, 2006/0258537, 2007/0020196, 2007/0020298, 2007/0020299, 2007/0175472, 2007/0202054, 2008/0194519, 2009/0011037, 2009/0012042, 2009/0123540; заявках на патент США № 12/404174, 12/407734, 61/050918, 61/177718, и 61/182560; и международных заявках РСТ № PCT/US06/62346, PCT/US07/71758, PCT/US07/71748, PCT/US07/72387, PCT/US07/72442, PCT/US07/78465,
PCT/US08/61697, PCT/US08/61698, PCT/US08/70969 и PCT/US08/82730, полное описание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Алкилированные циклодекстрины, полученные по способам, приведенным в настоящем документе, можно также использовать в качестве подходящих заменителей для других известных видов алкилированных циклодекстринов, имеющих те же функциональные группы.
Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин проявляет большую растворимость в воде, чем соответствующий циклодекстрин, из которого получают композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению. Например, согласно некоторым вариантам реализации недериватизированный циклодекстрин используют в качестве исходного материала, например α-, β- или γ-циклодекстрин, коммерчески доступные, например, от Wacker Biochem Corp. (Adrian, MI) и других источников. Недериватизированные циклодекстрины имеют ограниченную растворимость по сравнению с композициями алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению. Например, недериватизированные α-CD, β-CD, γ-CD имеют растворимость в воде при насыщении примерно 145, 18,5 и 232 г/л соответственно.
Композицию водорастворимого алкилированного циклодекстрина, факультативно, обрабатывают для удаления большей части (например, >50%) недериватизированного циклодекстрина или других посторонних веществ.
В настоящем документе термины алкилен и алкил (например, в группе -О-(C2-C6-алкилен)SOз или в алкиламинных катионах) включают линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (т.е. содержащие одну или более двойных связей), двухвалентные алкиленовые группы и одновалентные алкильные группы соответственно. Например, фрагменты SAE или НАЕ в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина могут содержать алкиленовый (алкильный) радикал одного типа или различных типов. Согласно таким вариантам реализации алкиленовый радикал во фрагменте SAE или НАЕ может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина.
Аналогично в данном тексте термин алканол тоже включает линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут быть расположены в любом положении алкильного фрагмента. Термин циклоалканол включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спир
- 14 032006 ты.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция алкильного эфира циклодекстрина (AE-CD), содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (мас./мас.) хлорида, где указанная композиция AE-CD имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции AE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 1 Е.П. или менее обусловлена агентом, разлагающим лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкильного эфира циклодекстрина не является композицией сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации алкильный эфир циклодекстрина не является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции AE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее обусловлена агентом, разлагающим лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции AE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее обусловлена агентом, разлагающим лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации указанную оптическую плотность указанной композиции AE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции AE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция алкильного эфира циклодекстрина (AE-CD), содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (мас./мас.) хлорида, где указанная композиция AE-CD имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции AE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена окрашивающим агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкильного эфира циклодекстрина не является композицией сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации алкильный эфир циклодекстрина не является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композицию SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее обусловлена окрашивающим агентом. Согласно некоторым вариантам реализации композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции AE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее обусловлена разлагающим лекарственное средство агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанную оптическую плотность указанной композиции AE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в AE-CD составляет от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в AE-CD составляет от 6 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в AE-CD составляет от 6,2 до 6,9.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая композицию AE-CD и активный агент.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD), содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (мас./мас.) хлорида, причем указанная композиция SAE-CD имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для вод
- 15 032006 ного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена присутствием агента, разлагающего лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина не является композицией сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина не является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее обусловлена присутствием агента, разлагающего лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее обусловлена наличием агента, разлагающего лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации указанную оптическую плотность указанной композиции SAE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации указанный сульфоалкильный эфир циклодекстрина представляет собой соединение формулы (II)
где р представляет собой 4, 5 или 6;
R1 независимо в каждом случае выбран из -OH или -О-(C2-C6-алкилен)-SO3 --Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой -OH и по меньшей мере один R1 представляет собой О-(C2-C6-алкилен)-SO3 --Т.
Согласно некоторым вариантам реализации R1 независимо в каждом случае выбран из -OH или -О-(С4-алкилен)-SO3 --Т и -Т в каждом случае представляет собой Na+.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD), содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (мас./мас.) хлорида, где композиция указанная SAE-CD имеет оптическую плотность 1 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 1 Е.П. или менее обусловлена наличием окрашивающего агента. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина не является композицией сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина не является сульфобутиловым эфиром β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее обусловлена наличием окрашивающего агента. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в
- 16 032006 кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее обусловлена наличием окрашивающего агента. Согласно некоторым вариантам реализации указанную оптическую плотность указанной композиции SAE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в SAE-CD составляет от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в SAE-CD составляет от 6 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в SAE-CD составляет от 6,2 до 6,9.
Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая композицию SAE-CD и активный агент.
Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, причем указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена агентом, разлагающим лекарственное средство.
Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, причем указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена окрашивающим агентом.
В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом в присутствии подщелачивающего агента с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из указанной реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ;
(c) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим проводимость 10 мкСм или менее, и получение указанного алкилированного циклодекстрина.
В настоящем документе термины партия или серия относятся к периодическому производственному циклу или циклу обработки от начала цикла обработки до конца цикла обработки. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ получения более одной серии (партии) композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением указанного одного или более нежелательных компонентов из указанной реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ;
(c) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее, и получение партии алкилированного циклодекстрина;
(d) повторение (а)-(с) с получением другой партии композиции алкилированного циклодекстрина.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой по меньшей мере 4 партии, по меньшей мере 5 партий, по меньшей мере 6 партий, по меньшей мере 7 партий, по меньшей мере 8 партий, по меньшей мере 9 пар
- 17 032006 тий, по меньшей мере 10 партий, по меньшей мере 11 партий, по меньшей мере 12 партий, по меньшей мере 13 партий, по меньшей мере 14 партий, по меньшей мере 15 партий, по меньшей мере 16 партий, по меньшей мере 17 партий, по меньшей мере 18 партий, по меньшей мере 19 партий, по меньшей мере 20 партий, по меньшей мере 30 партий, по меньшей мере 40 партий, по меньшей мере 50 партий, по меньшей мере 60 партий, по меньшей мере 70 партий, по меньшей мере 80 партий, по меньшей мере 90 партий или по меньшей мере 100 партий. Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой по меньшей мере 3 партии. Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой от 4 до 100 партий, от 10 до 100 партий, от 20 до 100 партий, от 30 до 100 партий, от 40 до 100 партий, от 50 до 100 партий, от 10 до 20 партий, от 10 до 30 партий, от 10 до 40 партий или от 10 до 50 партий. Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой от 3 до 100 партий.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина получают в течение периода времени в 6 месяцев, в течение периода времени в 1 год, в течение периода времени в 2 года, в течение периода времени в 3 года, в течение периода времени в 4 года, в течение периода времени в 5 лет, в течение периода времени в 6 лет, в течение периода времени в 7 лет, в течение периода времени в 8 лет, в течение периода времени в 9 лет, в течение периода времени в 10 лет, в течение периода времени в 15 лет или в течение периода времени в 20 лет.
Согласно некоторым вариантам реализации указанную композицию алкилированного циклодекстрина получают периодически в количестве по меньшей мере 10 кг, периодически в количестве по меньшей мере 50 кг, периодически в количестве по меньшей мере 100 кг, периодически в количестве по меньшей мере 200 кг, периодически в количестве по меньшей мере 300 кг, периодически в количестве по меньшей мере 400 кг, периодически в количестве по меньшей мере 500 кг, периодически в количестве по меньшей мере 600 кг, периодически в количестве по меньшей мере 700 кг, периодически в количестве по меньшей мере 800 кг, периодически в количестве по меньшей мере 900 кг, периодически в количестве по меньшей мере 1000 кг, периодически в количестве по меньшей мере 1500 кг или периодически в количестве по меньшей мере 2000 кг.
Согласно некоторым вариантам реализации 50% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 65% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 75% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 80% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 85% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 90% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 95% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 98% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 50% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 65% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 75% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 80% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 85% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 90% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 95% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 98% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 50% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 65% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 75% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 80% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 85% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 90% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 95% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.) или 98% или более партий указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.).
- 18 032006
Согласно некоторым вариантам реализации партии указанной композиции алкилированного циклодекстрина получают последовательно.
Согласно некоторым вариантам реализации партии указанной композиции алкилированного циклодекстрина получают в последовательном порядке. Например, согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой по меньшей мере 4 последовательные партии подряд, по меньшей мере 5 последовательных партий подряд, по меньшей мере 6 последовательных партий подряд, по меньшей мере 7 последовательных партий подряд, по меньшей мере 8 последовательных партий подряд, по меньшей мере 9 последовательных партий подряд, по меньшей мере 10 последовательных партий подряд, по меньшей мере 11 последовательных партий подряд, по меньшей мере 12 последовательных партий подряд, по меньшей мере 13 последовательных партий подряд, по меньшей мере 14 последовательных партий подряд, по меньшей мере 15 последовательных партий подряд, по меньшей мере 16 последовательных партий подряд, по меньшей мере 17 последовательных партий подряд, по меньшей мере 18 последовательных партий подряд, по меньшей мере 19 последовательных партий подряд, по меньшей мере 20 последовательных партий подряд, по меньшей мере 30 последовательных партий подряд, по меньшей мере 40 последовательных партий подряд, по меньшей мере 50 последовательных партий подряд, по меньшей мере 60 последовательных партий подряд, по меньшей мере 70 последовательных партий подряд, по меньшей мере 80 последовательных партий подряд, по меньшей мере 90 последовательных партий подряд, по меньшей мере 100 последовательных партий подряд. Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой по меньшей мере 3 последовательные партии подряд. Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой от 4 до 100 последовательных партий подряд, от 10 до 100 последовательных партий подряд, от 20 до 100 последовательных партий подряд, от 30 до 100 последовательных партий подряд, от 40 до 100 последовательных партий подряд, от 50 до 100 последовательных партий подряд, от 10 до 20 последовательных партий подряд, от 10 до 30 последовательных партий подряд, от 10 до 40 последовательных партий подряд или от 10 до 50 последовательных партий подряд. Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной партии композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой от 3 до 100 последовательных партий подряд.
Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одной последовательных партий подряд композиции алкилированного циклодекстрина получают в течение периода времени в 6 месяцев, в течение периода времени в 1 год, в течение периода времени в 2 года, в течение периода времени в 3 года, в течение периода времени в 4 года, в течение периода времени в 5 лет, в течение периода времени в 6 лет, в течение периода времени в 7 лет, в течение периода времени в 8 лет, в течение периода времени в 9 лет, в течение периода времени в 10 лет, в течение периода времени в 15 лет или в течение периода времени в 20 лет.
Согласно некоторым вариантам реализации 50% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 65% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 75% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 80% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 85% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 90% или более последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 95% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 98% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,1% (мас./мас.), 50% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 65% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 75% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 80% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 85% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 90% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 95% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 98% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,08% (мас./мас.), 50% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 65% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее
- 19 032006
0,05% (мас./мас.), 75% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 80% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 85% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 90% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.), 95% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.) или 98% или более указанных последовательных партий композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлорида менее 0,05% (мас./мас.).
Получение композиции алкилированного циклодекстрина.
В настоящем изобретении описаны несколько способов получения композиции алкилированного циклодекстрина. В целом, исходный материл недериватизированного циклодекстрина подвергается воздействию предшественника заместителя в от нейтральной до щелочной водной среде. Предшественник заместителя можно добавлять постепенно или за один раз; кроме того, предшественник заместителя можно добавлять до, во время или после воздействия на исходный циклодекстрин, факультативно, щелочной водной среды. Для поддержания рН в требуемом диапазоне, по мере необходимости, возможно добавление дополнительного количества щелочного или буферирующего вещества. Реакцию получения производных можно проводить при температуре от температуры окружающей среды до повышенных температур. После того как дериватизация прошла в требуемой степени, ее можно гасить путем добавления кислоты. Реакционную среду подвергают дополнительной обработке (например, осаждению с растворителями, фильтрованию, центрифугированию, упариванию, концентрированию, высушиванию, хроматографии, диализу и/или ультрафильтрации) для удаления нежелательных веществ и получения целевой композиции. После завершения обработки композиция может находиться в форме твердого вещества, жидкости, полутвердого вещества, геля, сиропа, пасты, порошка, комплекса, гранул, пеллет, прессованного материала, восстанавливаемого разведением твердого вещества, суспензии, стекловидной, кристаллической массы, аморфной массы, дисперсных частиц, дробинок, эмульсии или влажной массы.
В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, который, факультативно, может иметь заданную степень замещения, включающий комбинирование исходного материала незамещенного циклодекстрина с алкилирующим агентом в количестве, достаточном для достижения заданной степени замещения, в присутствии гидроксида щелочного металла; проведение алкилирования указанного циклодекстрина при рН от 9 до 11 до тех пор, пока не останется менее 0,5 мас.% или менее 0,1%, непрореагировавшего циклодекстрина; добавление дополнительного количества гидроксида в количестве, достаточном для достижения указанной степени замещения и позволяющем реакции алкилирования пройти до конца; и добавление дополнительного количества гидроксида для разрушения любых остатков алкилирующего агента.
Добавление дополнительного количества гидроксида может быть проведено с использованием такого количества гидроксида и при таких условиях (т.е. дополнительного количества добавляемого гидроксида, температуры, времени проведения гидролиза алкилирующего агента), которые обеспечивают снижение количества остаточного алкилирующего агента в неочищенном водном продукте до уровня менее 20 или менее 2 ppm.
Существует возможность, что указанная реакционная среда или указанный частично очищенный водный раствор будут содержать непрореагировавший алкилирующий агент. Алкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего агента или путем нагревания раствора, содержащего указанный агент. Разложение избытка алкилирующего агента потребуется в случае, если после прекращения перемешивания в реакционной среде присутствует недопустимое количество указанного алкилирующего агента. Алкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего агента или путем нагревания раствора, содержащего указанный агент.
Разложение можно проводить путем воздействия на указанную реакционную среду высокой температурой - по меньшей мере 60°C, по меньшей мере 65°C, или от 60 до 85°C, от 60 до 80°C, или от 60 до 95°C в течение по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 8 ч, от 8 до 12 ч, от 6 до72 ч или от 48 до 72 ч, что вызывает разложение алкилирующего агента in situ и снижение количества или удаление алкилирующего агента из водной среды.
После проведения реакции, как описано в настоящем документе, водную вреду, содержащую алкилированный циклодекстрин, можно нейтрализовать до рН 7 с целью гашения реакции. Затем раствор может быть разбавлен водой для снижения вязкости, особенно если требуется провести дальнейшую очистку. Дальнейшую очистку можно проводить различными методами, включая, но не ограничиваясь ими, диафильтрацию на установке для ультрафильтрации для освобождения раствора от побочных продуктов реакции, таких как соли (например, NaCl, если в качестве основания использовали гидроксид натрия) и другие низкомолекулярные побочные продукты. Продукт может быть дополнительно концентрирован путем ультрафильтрации. Затем раствор продукта может быть обработан активированным углем
- 20 032006 для улучшения цвета, снижения содержания биологических компонентов и удаления существенной доли одной или более примесей, разлагающих лекарственное средство. Продукт может быть выделен подходящим методом сушки, таким как лиофилизация, распылительная сушка или сушка с помощью вакуумного барабана.
Реакционную смесь изначально можно получать путем растворения исходного незамещенного α-, β- или γ-циклодекстрина в водном растворе основания, обычно гидроксида, в частности гидроксида лития, натрия или калия. Основание используют в каталитическом количестве (т.е. при мольном отношении к циклодекстрину менее 1:1), которое выбирают так, чтобы получить заданную или требуемую степень замещения. То есть, основание присутствует в количестве менее 1 мол.экв. на каждый гидроксил, подлежащий дериватизации в молекуле циклодекстрина. Поскольку растворимость циклодекстринов в водных растворах увеличивается при повышении температуры, для обеспечения полноты растворения водную реакционную смесь, содержащую основание и циклодекстрин, необходимо нагреть до температуры 50°C. Как правило, в ходе реакции алкилирования используют перемешивание.
После завершения растворения вводят алкилирующий агент, чтобы начать реакцию алкилирования. Общее количество алкилирующего агента, вводимого в ходе реакции, как правило, превышает стехиометрическое количество, требуемое для завершения реакции, относительно количества циклодекстрина, поскольку некоторая часть алкилирующего агента гидролизуется и/или разрушается/разлагается другим образом в ходе реакции и за счет этого становится недоступна для использования в реакции алкилирования. Точное количество алкилирующего агента, которое необходимо использовать для достижения требуемой степени замещения, можно определить в пробных экспериментах. Полное количество алкилирующего агента, требуемое для полного завершения реакции, может быть введено до начала реакции. Поскольку используют водную систему, реакцию, как правило, проводят при температуре между 50 и 100°C.
Реакцию можно проводить при температуре менее 100°C, чтобы не возникала необходимость использовать специальное оборудование для работы под давлением. В целом, подходят температуры от 65 до 95°C.
На начальной фазе реакции (называемой далее фазой с контролем рН) следует тщательно следить за величиной рН и поддерживать ее, по меньшей мере, в области основных значений либо в диапазоне рН от 8 до 11. Следить за величиной рН можно традиционными методами с использованием стандартного рН-метра. Корректировку рН можно осуществлять путем добавления водного раствора гидроксида, например 10-15% раствора. В ходе начальной фазы с контролем рН непрореагировавший циклодекстрин взаимодействует в такой степени, что в растворе остается менее 0,5 или менее 0,1 мас.%, непрореагировавшего циклодекстрина. Таким образом, по существу, все исходное количество циклодекстрина вступает в реакцию, будучи частично замещенным, но со степенью замещения, меньшей, чем требуемая заданная степень замещения. Количество остаточного циклодекстрина можно отслеживать на протяжении этой начальной фазы, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), как описано ниже, до достижения требуемой конечной точки, составляющей менее 0,5 или менее 0,1% остаточного исходного циклодекстрина. Значение рН можно поддерживать и/или повышать путем непрерывного или отдельными небольшими порциями добавления концентрированного раствора гидроксида к реакционной среде. Особо рекомендуется проводить добавление отдельными небольшими порциями.
После стандартизации или оптимизации процедуры алкилирования, когда уже известно, какие конкретно количества реагентов можно сочетать в процедуре для получения требуемой степени замещения наряду с низким содержанием остаточного циклодекстрина, тогда процедуру достаточно контролировать после ее завершения, а не в начале или в процессе начальной стадии с контролем рН, чтобы гарантировать достижение низкого уровня остаточного (непрореагировавшего) исходного циклодекстрина. В следующей таблице описана связь между количеством бутансультона, загружаемого в реактор, и получаемой в результате средней степенью замещения SAE-CD._________________________
Количество загруженного бутансультона (приблизительное количество экв. БС на моль циклодекстрина) Соответствующая приблизительная заданная величина ADS для образовавшегося SAE-CD
2 2
3 3
4 4
5 5
6 5-5,5
7 от 5,5 до 6,5
8 от 6,5 до 7
9 7-8
12 8-9
Следует отметить, что исходное значение рН реакционной среды может превышать 11, например,
- 21 032006 после комбинирования исходного загруженного количества исходного циклодекстрина и основания, но до добавления алкилирующего агента. Однако после добавления алкилирующего агента и начала реакции рН быстро снижается, что приводит к необходимости добавления основания для поддержания основного значения рН от 8 до 11.
После достижения требуемого уровня остаточного непрореагировавшего циклодекстрина, например ниже 0,5 мас.%, в ходе фазы с контролем рН, значение рН можно увеличить выше 11, например до уровня выше 12, путем добавления дополнительного количества основания, чтобы заставить реакцию пройти до конца. Значение рН может быть по меньшей мере 12, чтобы реакция протекала с приемлемой скоростью, но не таким высоким, чтобы непрореагировавший алкилирующий агент быстро гидролизовался, вместо того чтобы реагировать с циклодекстрином. В ходе этой последней фазы реакции происходит дополнительное замещение молекулы циклодекстрина, пока не будет достигнута заданная степень замещения. Суммарное количество гидроксида, добавляемого в ходе реакции, как правило, составляет порядка, требуемого по стехиометрии, плюс 10-20%-ный мольный избыток относительно количества используемого алкилирующего агента. Возможно также добавление более чем 10-20%-ного избытка. Как упоминалось выше, конечную точку реакции можно определять с помощью ВЭЖХ. Подходящая температура составляет от 65 до 95°C. В системе ВЭЖХ обычно используется анионообменная аналитическая колонка с регистрацией в режиме импульсной амперометрии (PAD). Элюирование можно проводить с использованием градиента в системе из двух растворителей, например растворитель А - 25 мМ водный раствор гидроксида натрия, растворитель Б - 1 М раствор нитрата натрия в 250 мМ растворе гидроксида натрия.
После завершения реакции алкилирования и достижения конечной точки с низким остаточным содержанием циклодекстрина можно добавлять дополнительное количество гидроксида для разрушения и/или разложения любого остатка алкилирующего агента. Дополнительный гидроксид обычно добавляют в количестве от 0,5 до 3 мол.экв. относительно циклодекстрина; нагрев реакционной смеси продолжают при 65-95°C, как правило, в течение 6-72 ч.
После разложения остаточного алкилирующего агента полученный неочищенный продукт можно дополнительно обработать с получением конечного продукта путем разбавления, диафильтрации для уменьшения количества или очистки продукта от низкомолекулярных компонентов, таких как соли, концентрирования, обработки углем и высушивания.
Изначально контролируется рН, чтобы в процессе протекания реакции алкильной дериватизации значение рН оставалось в диапазоне от 8 до 11. На этой начальной стадии гидроксид, предназначенный для облегчения реакции алкилирования, можно добавлять поэтапно или порциями. Контролирование рН реакции гарантирует, что данная реакция контролируется таким образом, что практически весь исходный циклодекстрин прореагирует, давая в среднем степень замещения, по меньшей мере одно замещение алкильной группой на молекулу циклодекстрина. Таким образом, реагент циклодекстрина полностью расходуется в начале процесса, так что уровень остаточного (непрореагировавшего) циклодекстрина в неочищенном продукте оказывается мал по сравнению с его содержанием в неочищенным продукте, получаемом с помощью процесса, характеризующегося изначальным смешиванием стехиометрического или избыточного количества основания с циклодекстрином и алкилирующим агентом, а также неконтролируемым протеканием реакции. После того как весь исходный загруженный циклодекстрин частично прореагировал, можно добавить оставшийся гидроксид для доведения реакции до конца, с тем чтобы получить заданную требуемую степень замещения алкилом. После того как исходное загруженное количество циклодекстрина израсходовано на первой фазе с контролем рН, скорость дальнейшего добавления гидроксида уже не существенна. Таким образом, гидроксид можно вводить (например, в виде раствора) непрерывно или отдельными порциями. Кроме того, рН реакционной среды необходимо поддерживать на уровне около 12, чтобы скорость реакции была приемлемой с коммерческой точки зрения.
Снижение количества и удаление примесей в композиции циклодекстрина.
Контроль рН на начальной фазе позволяет уменьшить количество некоторых побочных продуктов в реакционной смеси. Например, в результате алкилирования выделяется кислота, и рН реакционной смеси снижается (т.е. становится более кислой) по мере протекания реакции. С одной стороны, поддерживают основность реакционной среды, поскольку, если реакционная среда становится кислой, реакция существенно замедляется или прекращается. Соответственно, рН реакционной среды следует поддерживать на уровне по меньшей мере 8 путем добавления по мере необходимости водного раствора гидроксида. С другой стороны, если допустить возрастание рН выше некоторого уровня, например выше 12, реакция может приводить к образованию большого количество побочных продуктов, например 4-гидроксиалкилсульфоната и бис-сульфоалкильного эфира, что приводит к расходованию исходного алкилирующего агента. Путем контроля рН реакционного раствора и поддержания рН в пределах 8-12 либо 8-11 реакция протекает с образованием относительно небольшого количества побочных продуктов, приводя к получению относительно чистой реакционной смеси, содержащей относительно небольшое количество указанных выше побочных продуктов.
- 22 032006
Сделанное выше упоминание о том, что реагент используется в количестве, стехиометрически достаточном и т.п., относится к количеству реагента, необходимому для полной дериватизации рассматриваемого циклодекстрина до требуемой степени замещения. В настоящем документе гидроксид щелочного металла относится к LiOH, NaOH, KOH и т.п. Если требуется получить продукт, подходящий для парентерального введения, можно использовать NaOH.
Степень замещения можно контролировать путем использования соответственно меньшего или большего количества алкилирующего агента в зависимости от того, требуется ли более низкая или более высокая степень замещения. В целом, в среднем можно достичь степени замещения от 4,5 до 7,5, от 5,5 до 7,5 или от 6 до 7,1.
Неочищенный продукт процесса, описываемого в настоящем документе, т.е. продукт, получаемый после разрушения остаточного алкилирующего агента, содержит более низкое количество остаточного циклодекстрина по сравнению с продуктом, полученным в процессе, при котором основание добавляют в начале одной порцией, что является еще одним отличительным признаком настоящего изобретения. Указанный неочищенный продукт, получаемый с помощью способа согласно настоящему изобретению, как правило, содержит менее 0,5 или менее 0,1 мас.% остаточного циклодекстрина. Как объясняется ниже, указанный неочищенный продукт также обладает тем преимуществом, что содержит очень низкое количество остаточного алкилирующего агента.
Как правило, водный раствор неочищенного продукта циклодекстрина, полученный после разложения остаточного алкилирующего агента, очищают посредством ультрафильтрации, процесса, при котором неочищенный продукт приводят в контакт с полупроницаемой мембраной, способной пропускать низкомолекулярные примеси. Молекулярная масса примесей, пропускаемых через мембрану, зависит от предела пропускания мембраны. Для данного изобретения обычно используют мембрану с пределом пропускания 1000 Да. Диафильтрацию и/или ультрафильтрацию можно проводить при помощи фильтрующих мембран с пределом пропускания 500-2000 Да, 500-1500 Да, 750-1250 Да или 900-1100 Да или около 1000 Да. Требуемый продукт, содержащийся в концентрате, затем подвергают дальнейшей обработке активированным углем, по существу, для полного удаления примесей, разлагающих лекарственное средство. Неочищенный водный раствор продукта циклодекстрина (т.е. раствор, получаемый после разрушения остаточного алкилирующего агента, но до очистки) обладает тем преимуществом, что он содержит менее 2 ppm остаточного алкилирующего агента в пересчете на массу раствора, или менее 1 ppm, или менее 250 ppb. Неочищенный раствор может также, по существу, не содержать остаточного алкилирующего агента.
Конечный товарный продукт может быть выделен на данном этапе, например, путем фильтрования для удаления активированного угля с последующим упариванием воды (например, посредством отгонки, распылительной сушки, лиофилизации и т.п.). Преимуществом конечного продукта, получаемого согласно настоящему изобретению, является очень низкое остаточное содержание алкилирующего агента, например менее 2 ppm в пересчете на массу сухого (т.е. содержащего менее 10 мас.% воды) конечного продукта, или менее 1 ppm, или менее 250 ppb, или, по существу, полное отсутствие остаточного алкилирующего агента. Конечный продукт, содержащий менее 250 ppb алкилирующего агента, соответственно является дополнительным отличительным признаком настоящего изобретения. После завершения алкилирования до достижения требуемой степени замещения алкилирующий агент восстанавливают путем щелочного гидролиза, как описано выше, т.е. путем дополнительного добавления гидроксида в количестве и при условиях, достаточных для снижения количества непрореагировавшего алкилирующего агента в сухом продукте до требуемого уровня ниже 2 ppm, ниже 1 ppm или ниже 250 ppb.
Активированный уголь, подходящий для использования в способе согласно настоящему изобретению, может не содержать фосфатов, а также может быть порошкообразным или гранулированным или представлять собой суспензию или кашицеобразную смесь, приготовленную из такого угля. В целом, не содержащий фосфатов активированный уголь представляет собой уголь, не подвергавшийся активированию либо другого вида воздействию фосфорной кислотой.
Источники исходного сырья для активированного угля могут представлять собой углеродсодержащие материалы, такие как ореховая скорлупа, торф, древесина, кокосовое волокно, лигнит и остатки от переработки нефти. Эти исходные материалы подвергают или физической, или химической активации.
Физическая активация исходного материала осуществляется посредством использования газов и происходит через карбонизацию, активацию/окисление или их комбинацию. При карбонизации исходный материал подвергают пиролизу при температурах от 600 до 900°C в отсутствие кислорода (например, в инертной атмосфере аргона или азота). При активации/окислении исходный материал подвергают воздействию окисляющей атмосферы (например, диоксида углерода, кислорода или пара) при температурах выше 250°C (например, при температурах от 600 до 1200°C).
Химическая активация осуществляется перед карбонизацией, в ходе которой исходный материал пропитывают химическим реагентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанный химический реагент представляет собой кислоту, сильное основание или соль. Согласно некоторым вариантам реализации указанный активирующий химический реагент представляет собой фосфорную кислоту, гидроксид калия, гидроксид натрия, хлорид кальция или хлорид цинка. Согласно некоторым вариантам реа
- 23 032006 лизации после химической активации исходный материал подвергают карбонизации при более низкой температуре, чем обычно используют в случае исходного материала, который не подвергали химической активации. Согласно некоторым вариантам реализации после химической активации исходный материал подвергают карбонизации при 450-900°C.
Существует широкий ассортимент активированных углей. Например, компания Norit-Americas промышленно выпускает более 150 различных сортов и разновидностей активированного угля под товарными знаками Darco®, Hydrodarco®, Norit®, Bentonorit®, Petrodarco® и Sorbonorit®. Указанные угли различаются по размеру частиц, области применения, методу активации и функциональности. Например, некоторые активированные угли оптимизированы для удаления окраски и/или запаха. Другие активированные угли оптимизированы для удаления белков, фрагментов минеральных кислот и/или аминокислот, либо для осветления растворов.
Для использования в настоящем изобретении подходят, но не ограничиваются ими, следующие активированные угли: гранулированный уголь Darco® 4x12, 12x20 или 20x40 из лигнита, активированный паром (Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE); Darco® S 51 HF (из лигнита, активированный паром, порошок), а также Shirasagi® DC- 32, порошкообразный или гранулированный уголь из древесины, активированный хлоридом цинка (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP).
Угли, активированные фосфорной кислотой, как использовавшиеся в уровне технике для очистки алкильных эфиров циклодекстрина, как правило, не подходят для использования в настоящем изобретении; к ним относятся: Darco® KB-G, Darco® KB-B и Darco® KB-WJ, а также Norit® CASP и Norit® CN1.
В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением указанного одного или более нежелательных компонентов из указанной реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и (с) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем и получение указанного алкилированного циклодекстрина, где указанный бесфосфатный активированный уголь не был активирован с использованием хлорида цинка или пара.
В настоящем изобретении также предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением указанного одного или более нежелательных компонентов из указанной реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и (c) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее, и получение указанного алкилированного циклодекстрина, где указанный бесфосфатный активированный уголь не был активирован с использованием хлорида цинка или пара.
Согласно некоторым вариантам реализации содержание фосфатов в указанной композиции алкилированного циклодекстрина составляет менее 200 ppm, менее 150 ppm, менее 125 ppm, менее 100 ppm, менее 95 ppm, менее 90 ppm, менее 85 ppm, менее 80 ppm, менее 75 ppm, менее 70 ppm, менее 65 ppm, менее 60 ppm, менее 55 ppm, менее 50 ppm, менее 45 ppm, менее 40 ppm, менее 35 ppm, менее 30 ppm, менее 25 ppm, менее 20 ppm, менее 15 ppm, менее 10 ppm или менее 5 ppm. Согласно некоторым вариантам реализации содержание фосфатов в указанной композиции алкилированного циклодекстрина композицияляет от 200 до 5 ppm, от 150 до 5 ppm, от 125 до 5 ppm, от 100 до 5 ppm, от 75 до 5 ppm, от 50 до 5 ppm, от 150 до 10 ppm, от 125 до 10 ppm, от 100 до 10 ppm или от 75 до 10 ppm.
Относительное количество загружаемого активированного угля, в конечном счете, зависит от количества или концентрации алкилированного циклодекстрина, окрашивающих агентов и примесей, разлагающих лекарственные средства, а также от физических свойств используемого активированного угля. В целом, массовое соотношение циклодекстрина к активированному углю на каждом цикле обработки составляет от 5:1 до 10:1, от 6:1 до 9:1, от 7:1 до 9:1, от 8:1 до 9:1, от 8,3:1 до 8,5:1, от 8,4:1 до 8,5:1 или 8,44:1 по массе.
- 24 032006
Используемый в настоящем документе термин цикл обработки относится к приведению в контакт заданного количества композиции циклодекстрина с заданным количеством активированного угля. Цикл обработки можно осуществлять в виде однократной обработки или многократной (с рециркуляцией) проточной обработки.
В примерах, приводимых в настоящем документе, подробно описаны процедуры, используемые для оценки и сравнения эффективности различных сортов, партий, источников и типов активированного угля при удалении одной или более примесей, разлагающих лекарственные средства, и одного или более окрашивающих компонентов, присутствующих в реакционной среде или в растворе SAE-CD. В целом, технологическую среду или раствор обрабатывают активированным углем при перемешивании в течение 120 мин. Если используется сыпучий, мелкодисперсный или порошкообразный активированный уголь, он может быть удален путем фильтрования жидкости, содержащей уголь, через фильтрующий материал с получением осветленного раствора.
Фильтрующие мембраны могут быть изготовлены из нейлона, тефлона (Teflon®), поливинилиденфторида (PVDF) или другого совместимого материала. Размер пор в фильтрующей мембране при необходимости можно варьировать в зависимости от размера или молекулярной массы частиц, отделяемых от раствора, содержащего SAE-CD.
В приводимых в настоящем документе примерах подробно описаны методики одного или более процессов разделения и/или очистки водной реакционной среды согласно настоящему изобретению. Реакционный раствор разбавляют водным раствором и подвергают диафильтрации, во время которой объем концентрата поддерживают, по существу, постоянным. Диафильтрацию можно проводить через фильтр на 1000 Да, так чтобы один или более нежелательных компонентов проходили через фильтр, но основная часть алкильного эфира, присутствующего в композиции алкилированного циклодекстрина, оставалась в концентрате, а не проходила через фильтр вместе с фильтратом. Затем проводят ультрафильтрацию, при которой объем концентрата уменьшается, а концентрация в концентрате тем самым увеличивается. Фильтр с пределом пропускания по молекулярной массе около 1000 Да можно также использовать для ультрафильтрации. Концентрат содержит алкилированный циклодекстрин, который затем может быть подвергнут обработке активированным углем, как описано в настоящем документе.
Указанные один или более нежелательных компонентов могут включать, не ограничиваться ими, низкомолекулярные примеси (т.е. примеси с молекулярной массой 500 Да или менее), водорастворимые и/или водонерастворимые ионы (т.е. соли), гидролизованный алкилирующий агент, 5-(гидроксиметил)-2фуральдегид, непрореагировавший исходный циклодекстрин, продукты разложения циклодекстрина (например, продукты разложения и/или разрыва колец, образующиеся из непрореагировавшего циклодекстрина, частично прореагировавшего циклодекстрина и/или SAE-CD), непрореагировавший алкилирующий агент (например, 1,4-бутансультон) и их комбинации.
Согласно некоторым вариантам реализации композиции согласно настоящему изобретению, по существу, не содержат один или более агентов, разлагающих лекарственное средство. Присутствие одного или более агентов, разлагающих лекарственное средство, можно определить, inter alia, с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области (УФ/вид.обл.). В настоящем документе агент, разлагающий лекарственное средство или примесь, разлагающая лекарственное средство относятся к молекуле, фрагменту и т.п., которые разлагают некоторые активные компоненты в водном растворе. Следует понимать, что агент, разлагающий лекарственное средство, может разлагать не все лекарственные средства, с которыми можно комбинировать композицию алкилированного циклодекстрина, в зависимости от химической структуры лекарственного средства и механизма его разложения. Согласно некоторым вариантам реализации молекула, разлагающая лекарственное средство, имеет оптическую плотность в УФ/видимой области спектра, например максимум оптической плотности при длине волны от 245 до 270 нм.
Присутствие агентов, разлагающих лекарственное средство, в композиции алкилированного циклодекстрина можно измерить в единицах поглощения (Е.П.) в УФ/видимой области спектра. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., менее 0,9 Е.П., менее 0,8 Е.П., менее 0,7 Е.П., менее 0,6 Е.П., 0,5 Е.П., менее 0,4 Е.П., менее 0,3 Е.П., менее 0,2 Е.П. или менее 0,1 Е.П.
Оптическая плотность раствора является линейной функцией концентрации согласно формуле
А = 81с где А = оптическая плотность;
ε = коэффициент поглощения;
l = толщина поглощающего слоя (длина оптического пути);
с = мольная концентрация.
Присутствие агента, разлагающего лекарственное средство, в композиции алкилированного циклодекстрина можно измерять с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм с использованием кюветы, имеющей толщину поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П. при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего
- 25 032006
200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 или менее Е.П. при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора или 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора.
Присутствие окрашивающего агента в указанной композиции алкилированного циклодекстрина можно измерять с использованием спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм с использованием кюветы, имеющей толщину поглощающего слоя 1 см. Согласно некото
- 26 032006 рым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П. при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора или 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора.
Не будучи связанными конкретной теорией, полагают, что агент, вещество или фрагмент, разла
- 27 032006 гающие лекарственные средства, могут включать одно или более низкомолекулярных веществ (например, вещество с молекулярной массой менее 1000 Да), в том числе, не ограничиваясь ими, вещества, образующиеся как побочный продукт и/или продукт разложения в реакционной смеси. В частности, к веществам, разлагающим лекарственные средства, относятся, не ограничиваясь ими, гликозидный фрагмент, молекула циклодекстрина с раскрытым кольцом, восстанавливающий сахар, продукт разложения глюкозы (например, 3,4-дидеоксиглюкозон-3-ен, карбонилсодержащие разлагающие вещества, такие как 2-фуральдегид, 5-гидроксиметил-2-фуральдегид и т.п.), а также их комбинации.
Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 1 мас.%, менее 0,5 мас.%, менее 0,2 мас.%, менее 0,1 мас.%, менее 0,08 мас.% или менее 0,05 мас.% галдной соли щелочного металла.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 1 мас.%, менее 0,5 мас.%, менее 0,25 мас.%, менее 0,1 мас.%, менее 0,08 мас.% или менее 0,05 мас.% гидролизованного алкилирующего агента.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 500 ppm, менее 100 ppm, менее 50 ppm, менее 20 ppm, менее 10 ppm, менее 5 ppm, менее 2 ppm, менее 1 ppm, менее 500 ppb или менее 250 ppb алкилирующего агента.
Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,5 мас.%, менее 0,2 мас.%, менее 0,1 мас.% или менее 0,08 мас.% недериватизированного циклодекстрина.
Под термином комплексный понимают являющийся частью клатрата или комплекса включения с, т.е. комплексное лекарственное средство является частью клатрата или комплекса включения с алкилированным циклодекстрином. Термин большая часть означает 50% или больше по массе или от количества вещества в молях. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению может содержать активный агент, более 50 мас.% которого входит в комплекс с алкилированным циклодекстрином, Фактическая процентная доля комплексного активного агента варьируется в зависимости от константы равновесия комплексообразования, характеризующей процесс комплексообразования конкретного циклодекстрина с конкретным активным агентом. Настоящее изобретение также включает варианты реализации, в которых активный агент не образует комплекс с циклодекстрином или в которых лишь незначительная доля активного агента образует комплекс с алкилированным циклодекстрином. Следует отметить, что алкилированный циклодекстрин может образовывать одну или несколько ионных связей с положительно заряженным соединением. Такая ионная ассоциация может иметь место независимо от того, связано ли положительно заряженное вещество в комплекс включения с циклодекстрином.
Как показано на фиг. 6, после ультрафильтрации неочищенного продукта SBE-CD в нем присутствуют примеси, такие как β-циклодекстрин и 4-гидроксибутан-1-сульфоновая кислота (4-HBSA). После второй колонки с активированным углем количество примесей β-циклодекстрина и 4-гидроксибутан-1сульфоновой кислоты было снижено. Однако, как показано на фиг. 6, после двух колонок в продукте присутствуют большие количества хлорида.
В процессе очистки с использованием активированного угля, несмотря на то, что количество агентов, разлагающих лекарственное средство, снижено, в продукте алкилированного циклодекстрина присутствуют большие количества хлорида. Это большое количество хлорида в продукте алкилированного циклодекстрина может взаимодействовать с активным агентом и приводить к разложению активного агента. Следовательно, необходимо снижать содержание хлорида в продукте алкилированного циклодекстрина, особенно если активный агент чувствителен к хлориду.
Определение того, чувствительно ли активное вещество к хлориду, может быть осуществлено специалистом в данной области техники с использованием известных методов.
Как показано на фиг. 7, после ультрафильтрации уровень остаточного хлорида падает приблизительно до нуля. После дальнейшей очистки с использованием двух колонок активированного угля содержание хлорида восстанавливается в растворе SBE-CD.
В ходе очистки активированным углем вода проходит через колонку активированного угля до установления проводимости на постоянном уровне перед добавлением раствора SBE-CD. В следующей таблице приведены подробные данные по количеству воды и полученных уровнях проводимости, измеренных для колонок с активированным углем. Как видно в таблице, даже в партиях, в которых использовали 70000 л воды для промывки активированного угля перед добавлением раствора SBE-CD, примесь хлорида была обнаружена в конечном растворе SBE-CD.
- 28 032006
№ партии Вода (л) Колонка 1 Проводимость (мкСм) Колонка 2 Проводимость (мкСм)
17CX01F.HQ00075 35000 17,97 17,7
Не включена 70000 16,01 17,84
17CX01F.HQ00076 36800 18,5 36,3
17CX01F.HQ00077 5420 52,0 34,7
17CX01F.HQ00067 7850 12,74 12,43
17CX01F.HQ00068 7256 9,72 9,3
17CX01F.HQ00069 12131 8,86 5,58
17CX01F.HQ00070 4670 6,44 8,05
17CX01F.HQ00071 6442 6,4 6,37
17CX01F.HQ00072 7500 10,98 4,74
17CX01F.HQ00073 7800 13,03 12,45
17CX01F.HQ00074 2000 4,57 8,35
17CX01F.HQ00078 20630 9,68 13,14
Более обширное исследование обработки перед и в ходе циркуляции с активированным углем показало, что самое большое добавление хлорида происходит в первые несколько минут циркуляции раствора SBE-CD через слой активированного угля. Как показано на фиг. 8, содержание примеси хлорида у двух коммерческих партий SBE-CD равно приблизительно нулю после ультрафильтрации и значительно возрастает после обработки активированным углем в течение первых 5 мин с падением содержания через 10 и 20 мин.
Как показано на фиг. 9, существует прямая корреляция между уровнем хлорида, перенесенного в раствор SBE-CD, и уровнем проводимости водного смыва. На фиг. 9 измеряли уровень проводимости в первой колонке с активированным углем и во второй колонке с активированным углем. Было обнаружено, что уровни проводимости соотносятся с уровнем остаточного хлорида в конечном твердом веществе SBE-CD, как измерено с помощью метода ZIC pHILIC для измерения содержания остаточного хлорида. Следовательно, данные измерения проводимости, полученные в конце процесса промывки, соотносятся с уровнем остаточного хлорида в конечном продукте SBE-CD.
Уровень хлорида в композиции алкилированного циклодекстрина может быть определен с использованием любого способа, обычно используемого специалистами в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлорида измеряют с использованием детектора заряженного аэрозоля (CAD).
Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлорида, измеренный в пересчете на массовое соотношение (мас./мас.), в композиции алкилированного циклодекстрина составляет 1% или менее, 0,9% или менее, 0,8% или менее, 0,7% или менее, 0,6% или менее, 0,5% или менее, 0,4% или менее, 0,3% или менее, 0,2% или менее, 0,1% или менее, 0,09% или менее, 0,08% или менее, 0,07% или менее, 0,06% или менее, 0,05% или менее, 0,04% или менее, 0,03% или менее, 0,02% или менее или 0,01% или менее. Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлорида в композиции алкилированного циклодекстрина составляет от 1 до 0,01%, от 0,9 до 0,01%, от 0,8 до 0,01%, от 0,7 до 0,01%, от 0,6 до 0,01%, от 0,5 до 0,01%, от 0,4 до 0,01%, от 0,3 до 0,01%, от 0,2 до 0,01%, от 0,1 до 0,01%, от 0,09 до 0,01%, от 0,08 до 0,01%, от 0,07 до 0,01%, от 0,06 до от 0,01%, от 0,05 до 0,01%, от 0,04 до 0,01% или от 0,03 до 0,01%.
В настоящем документе термин проводимость относится к способности водного раствора проводить электрический ток между двумя электродами при определенной температуре. Ток течет посредством ионного переноса. Следовательно, при увеличении количества ионов, присутствующих в водном растворе, раствор будет иметь более высокую проводимость. Согласно некоторым вариантам реализации температура, при которой проводят измерения проводимости, может составлять от 4 до 37°C. Согласно некоторым вариантам реализации температура, при которой проводят измерения проводимости, может составлять от 15 до 25°C. Согласно некоторым вариантам реализации температура, при которой проводят измерения проводимости составляет 25 °C.
Единица измерения проводимости представляет собой микросименс на сантиметр (мкСм/см).
Проводимость водного смыва активированного угля может быть определена с использованием любого способа, обычно используемого специалистами в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость измеряют с использованием измерителя проводимости. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость измеряют с использованием ионной хроматографии.
- 29 032006
Согласно некоторым вариантам реализации проводимость водного смыва бесфосфатного активированного угля измеряют перед добавлением частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость водного смыва активированного угля перед добавлением частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина составляет менее 35, менее 34, менее 33, менее 32, менее 31, менее 30, менее 29, менее 28, менее 27, менее 26, менее 25, менее 24, менее 23, менее 22, менее 21, менее 20, менее 19, менее 18, менее 17, менее 16, менее 15, менее 14, менее 13, менее 12, менее 11, менее 10, менее 9, менее 8, менее 7, менее 6, менее 5, менее 4, менее 3, менее 2 или менее 1 мкСм. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость водного смыва активированного угля перед добавлением частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина составляет от 10 до 15 мкСм, от 5 до 15 мкСм, от 5 до 10 мкСм, от 4 до 10 мкСм, от 3 до 10 мкСм или от 4 до 8 мкСм.
Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 раз перед добавлением частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более или 10 или более раз перед добавлением частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина.
Даже когда активированный уголь в колонке промывают водой, может иметь место неполное смачивание активированного угля. При осуществлении процедуры промывки невозможно контролировать каналирование в слое угля. Полагают, что более тщательная промывка угля до начала циркуляции раствора алкилированного циклодекстрина приведет к снижению или предотвращению всех дальнейших добавлений остаточного хлорида из продукта композиции алкилированного циклодекстрина.
Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь добавляют в специальную систему емкостей с перемешивающим устройством и системой сит. Активированный уголь загружают с последующим промыванием несколькими порциями воды при заданной скорости перемешивания в течение заданного периода времени. После промывки водой слой воды удаляют из указанной специальной емкости и проводят дополнительное промывание водой. После дополнительных промывок водой определяют проводимость активированного угля и, когда значение проводимости становится ниже заданного уровня, уголь суспендируют в воде и закачивают в камеру для угля. После этого активированный уголь будет готов для добавления раствора алкилированного циклодекстрина. Заданный уровень проводимости может составлять, например, менее 35, менее 34, менее 33, менее 32, менее 31, менее 30, менее 29, менее 28, менее 27, менее 26, менее 25, менее 24, менее 23, менее 22, менее 21, менее 20, менее 19, менее 18, менее 17, менее 16, менее 15, менее 14, менее 13, менее 12, менее 11, менее 10, менее 9, менее 8, менее 7, менее 6, менее 5, менее 4, менее 3, менее 2 или менее 1 мкСм.
Перемешивание может быть измерено в оборотах в минуту (об/мин). Согласно некоторым вариантам реализации скорость перемешивания может составлять, например, от 5 до 300 об/мин. Например, скорость перемешивания может составлять 5 об/мин, 10 об/мин, 20 об/мин, 30 об/мин, 40 об/мин, 50 об/мин, 60 об/мин, 70 об/мин, 80 об/мин, 90 об/мин или 100 об/мин. Время перемешивания может составлять от 1 мин до 5 суток. Время перемешивания может составлять, например, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60 мин, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24 ч, 2, 3 или 4 суток. Согласно некоторым вариантам реализации время перемешивания составляет от 5 мин до 1 ч, от 5 мин до 2 ч, от 5 мин до 3 ч, от 5 мин до 4 ч, от 5 мин до 5 ч, от 10 мин до 1 ч, от 10 мин до 2 ч, от 10 мин до 3 ч, от 10 мин до 4 ч, от 20 мин до 1 ч, от 20 мин до 2 ч, от 20 мин до 3 ч, от 20 мин до 4 ч, от 30 мин до 1 ч, от 30 мин до 2 ч, от 30 мин до 3 ч или от 30 мин до 4 ч.
Согласно некоторым вариантам реализации в системе емкостей поддерживают комнатную температуру (25°C) в ходе промывки водой. Согласно некоторым вариантам реализации систему емкостей можно нагревать в ходе процесса промывки водой. Согласно некоторым вариантам реализации температура может составлять, например, от 30 до 100°C. Например, температура охлаждения может составлять 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100°C. Время нагревания может составлять от 1 мин до 5 суток. Время нагревания может составлять, например, от 5 мин до 4 суток, от 5 до 60 мин, от 10 до 50 мин, от 20 до 40 мин, от 30 до 60 мин, от 2 до 24 ч, от 3 до 12 ч, от 4 до 10 ч, от 5 до 9 ч, от 6 до 8 ч, от 2 до 4 суток или от 3 до суток. Согласно некоторым вариантам реализации время нагревания составляет от 5 мин до 1 ч, от мин до 2 ч, от 5 мин до 3 ч, от 5 мин до 4 ч, от 5 мин до 5 ч, от 10 мин до 1 ч, от 10 мин до 2 ч, от 10 мин до 3 ч, от 10 мин до 4 ч, от 20 мин до 1 ч, от 20 мин до 2 ч, от 20 мин до 3 ч, от 20 мин до 4 ч, от 30 мин до 1 ч, от 30 мин до 2 ч, от 30 мин до 3 ч или от 30 мин до 4 ч.
Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают в камере для угля до достижения определенного уровня проводимости. После этого активированный уголь будет готов для добавления раствора алкилированного циклодекстрина.
Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают до достижения постоянного уровня проводимости с последующим добавлением известного количества раствора алкилированного циклодекстрина через активированный уголь, который отбрасывают перед добавлением дополнительного раствора алкилированного циклодекстрина.
- 30 032006
Согласно некоторым вариантам реализации фраза постоянная проводимость означает, что проводимость воды после контакта с активированным углем является приблизительно одинаковой в два различных момента времени. Таким образом, активированный уголь можно промыть до постоянной проводимости, если проводимость воды после контакта с активированным углем не изменилась более чем на определенный процент за определенное количество времени. Определенный процент может быть в диапазоне от 1 до 25%, например 10%, и определенное количество времени может быть в диапазоне от 10 мин до 2 ч, например 1 ч. Специалистам в данной области техники будет понятно, что определенный процент и определенное количество времени могут варьироваться по сравнению с описанными значениями при необходимости. Согласно другим вариантам реализации фраза постоянная проводимость может означать, что проводимость воды до контакта с активированным углем является приблизительно одинаковой с проводимостью воды после контакта с активированным углем.
Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь подвергают первому способу промывки угля, включающему добавление воды, пропитку активированного угля в воде и слив воды. Воду можно подавать в прямоточном направлении, например, сверху вниз, или в противоточном направлении, например, снизу вверх. В одном из вариантов реализации активированный уголь оставляют пропитываться в течение определенного количества времени до слива воды. Например, активированный уголь можно замачивать в течение по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 390, 420, 450, 480 мин или более. Согласно одному из вариантов реализации активированный уголь оставляют пропитываться в течение примерно 30 мин. Первый способ промывки угля можно повторять любое количество раз. Например, первый способ промывки угля можно повторять 1, 2, 3, 4, 5 или более раз. Согласно одному из вариантов реализации первый способ промывки угля повторяют 3-4 раза.
Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь можно подвергать второму способу промывки угля после первого способа промывки угля. Второй способ промывки угля может включать течение воды по активированному углю. Согласно некоторым вариантам реализации воду пропускают по активированному углю в том же направлении, в котором подавали воду в первом способе промывки угля. Согласно другим вариантам реализации воду пропускают по активированному углю в другом направлении, по сравнению с направлением, в котором подавали воду в первом способе промывки угля. Например, воду можно подавать в первом способе промывки угля в противоточном направлении и воду можно подавать по активированному углю во втором способе промывки угля в прямоточном направлении. Воду можно подавать по активированному углю в течение определенного количества времени. Например, воду можно подавать по активированному углю в течение по меньшей мере 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 150, 180, 210, 240, 270, 300, 330, 360, 390, 420, 450, 480 мин или более. Например, воду можно подавать по активированному углю в течение примерно 1, примерно 2, примерно 3, примерно 4 или примерно 5 ч. Воду можно подавать по активированному углю при расходе по меньшей мере 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 л/ч или более. Например, воду можно подавать по активированному углю при расходе примерно 100, примерно 200, примерно 300, примерно 400, примерно 500, примерно 600, примерно 700, примерно 800, примерно 900 или примерно 1000 л/ч. Второй способ промывки угля можно повторять любое количество раз. Например, второй способ промывки угля можно повторять 1, 2, 3, 4, 5 или более раз. Согласно одному из вариантов реализации второй способ промывки угля можно повторять 3-4 раза.
Согласно некоторым вариантам реализации остаточную проводимость воды тестируют после второго способа промывки угля. Согласно одному из вариантов реализации если остаточная проводимость составляет менее или равна требуемому количеству, способ промывки угля считают завершенным, но если остаточная проводимость выше, чем требуемое количество, по меньшей мере один из первого способа промывки угля и второго способа промывки угля повторяют один или более раз. Требуемое количество остаточной проводимости может составлять 10 мкСм или менее, 9 мкСм или менее, 8 мкСм или менее, 7 мкСм или менее, 6 мкСм или менее или 5 мкСм или менее.
Конечный выход алкилированного циклодекстрина (в выделенной и/или очищенной или частично очищенной форме), полученного после завершения процесса будет варьироваться. Конечный выход алкилированного циклодекстрина в пересчете на исходный циклодекстрин может составлять от 10 до 95%, от 15 до 90%, от 20 до 85%, от 30 до 85%, от 35 до 85%, от 40 до 85%, от 45 до 80%, от 50 до 80%, от 55 до 80%, от 60 до 80%, от 50 до 90%, от 55 до 90%, от 60 до 90%, от 70 до 90%, от 80 до 90%, от 60 до 98%, от 70 до 98%, от 80 до 98% или от 90 до 98%. Согласно некоторым вариантам реализации конечный выход алкилированного циклодекстрина в пересчете на исходный циклодекстрин составляет 80% или больше, 85% или больше, 90% или больше или 95% или больше.
Применения композиций алкилированного циклодекстрина.
Помимо других способов применения, композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению можно использовать для солюбилизации и/или стабилизации широкого спектра различных материалов и для получения составов для различных способов применения. Настоящая композиция алкилированного циклодекстрина может обеспечивать повышенную растворимость и/или повышенную химическую, термохимическую, гидролитическую и/или фотохимическую стабильность дру
- 31 032006 гих компонентов в композиции. Например, композицию алкилированного циклодекстрина можно использовать для стабилизации активного агента в водной среде. Композицию алкилированного циклодекстрина можно также использовать для повышения растворимости активного агента в водной среде.
Указанная композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению может включать один или более активных агентов. Указанные один или более активных агентов, содержащихся в композиции согласно настоящему изобретению, могут сильно различаться по растворимости в воде, биодоступности и гидрофильности. К активным агентам, для которых особенно целесообразно использовать настоящее изобретение, относятся следующие: нерастворимые в воде, плохо растворимые в воде, малорастворимые в воде, умеренно растворимые в воде, растворимые в воде, очень хорошо растворимые в воде, гидрофобные и/или гидрофильные терапевтические агенты. Как будет понятно специалисту в данной области техники, один или более активных агентов, содержащихся в композиции согласно настоящему изобретению, в каждом случае независимо выбирают среди любых известных активных агентов, а также среди компонентов, раскрываемых в настоящем документе. Необязательно, чтобы указанные один или более активных агентов образовывали комплекс с алкилированным циклодекстрином или образовывали ионный ассоциат с алкилированным циклодекстрином.
Композиции, содержащие алкилированный циклодекстрин и один или более активных агентов, могут быть получены путем комбинирования алкилированного циклодекстрина, полученного согласно любому из способов, описанных в настоящем документе, и одного или более активных агентов. Согласно некоторым вариантам реализации комбинирование включает растворение алкилированного циклодекстрина и одного или более активных агентов в одном и том же растворителе. Согласно некоторым вариантам реализации растворитель представляет собой воду. Некоторые варианты реализации дополнительно включают высушивание раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин и один или более активных агентов. Раствор можно высушить с использованием любых подходящих средств, включая, но не ограничиваясь ими, сублимационную сушку (лиофилизацию), сушку распылением и распылительную сушку в псевдоожиженном слое. Другие варианты реализации включают сухое смешивание алкилированного циклодекстрина и одного или более активных агентов.
К активным агентам, в целом, относятся физиологически или фармакологически активные вещества, оказывающие системное или местное воздействие, либо воздействие нескольких видов, на животных и человека. Активные агенты также включают пестициды, гербициды, инсектициды, антиоксиданты, инициаторы роста растений, средства стерилизации, катализаторы, химические реагенты, пищевые продукты, питательные вещества, косметические препараты, витамины, ингибиторы стерильности, инициаторы плодородия, микроорганизмы, ароматизаторы, подсластители, очищающие средства, фармацевтически эффективные активные агенты и другие подобные соединения для применения в фармацевтике, ветеринарии, садоводстве, домашнем хозяйстве, пищевой отрасли, кулинарии, сельском хозяйстве, косметике, промышленности, при чистке, в кондитерских изделиях и в качестве ароматизаторов. Активный агент может присутствовать в нейтральной, ионной, солевой, основной, кислотной, природной, синтетической, диастереомерной, изомерной, энантиомерно чистой, рацемической, гидратной, хелатной форме, а также в виде производного, аналога или другой присущей формы.
Типичные фармацевтически эффективные активные агенты включают питательные вещества и агенты, гематологические агенты, эндокринные и метаболические агенты, сердечно-сосудистые агенты, почечные и мочеполовые агенты, респираторные агенты, агенты центральной нервной системы, желудочно-кишечные агенты, фунгицидные агенты, противоинфекционные агенты, биологические и иммунологические агенты, дерматологические агенты, офтальмические агенты, антинеопластичные агенты, диагностические средства. К примерам питательных веществ и агентов относятся минеральные вещества, микроэлементы, аминокислоты, липотропные вещества, ферменты и хелатообразующие агенты. Примерами гематологических агентов являются кровообразующие агенты, антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты, производные кумарина и индандиона, коагулянты, тромболитические средства, агенты против серповидно-клеточной анемии, гемореологические агенты, антигемофилические агенты, кровоостанавливающие агенты, плазмозаменители и гемины. Примерами эндокринных и метаболических агентов являются половые гормоны, агенты маточного сокращения, бисфосфонаты, противодиабетические агенты, агенты для повышения содержания глюкозы, кортикостероиды, адренокортикальные стероиды, паратиреоидный гормон, лекарства для лечения щитовидной железы, гормоны роста, гормоны задней доли гипофиза, октреоида ацетат, имиглуцераза, кальцитонин лосося, натрия фенилбутират, бетаин безводный, цистеамина битартрат, натрия бензоат и натрия фенилацетат, бромокриптина мезилат, каберголин, агенты от подагры, антидоты. К фунгицидным агентам, подходящим для использования в сочетании с композицией алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, относятся, но не ограничиваются ими, посаконазол, вориконазол, клотримазол, кетоконазол, оксиконазол, сертаконазол, тетконазол, флуконазол, итраконазол и миконазол. К нейролептическим средствам, подходящим для использования в сочетании с композицией алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, относятся, но не ограничиваются ими, клозапин, прохлорперазин, гатоперидол, тиоридазин, тиотиксен, рисперидон, трифлуоперазина гидрохлорид, хлорпромазин, арипипразол, локсапин, локситан, оланзапин, кветиапина фумарат, рисперидон и зипрасидон.
- 32 032006
Примеры сердечно-сосудистых агентов включают ноотропные агенты, противоаритмические агенты, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширяющие средства, антиадренергические/симпатолитические средства, антагонисты системы ренин-ангиотензин, комбинации антигипертензивных агентов, агенты против феохромоцитомы, агенты для гипертонических кризов, агенты против гиперлипидемии, комбинации агентов против гиперлипидемии, сосудосуживающие агенты для использования при шоке, смолы для удаления калия, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кардиоплегические растворы, агенты для использования при незаращении Боталлова протока, склерозирующие агенты. Примеры почечных средств и средств для мочеполовой системы включают внутритканевые агенты против цистита, фосфат целлюлозы натрия, агенты против импотенции, ацетогидроксамовую кислоту (aha), агенты для ирригации мочеполовой системы, агенты для снижения содержания цистина, подщелачиватели мочи, подкислители мочи, антихолинергические средства, мочевые холинергические средства, полимерные реагенты для связывания фосфатов, вагинальные препараты и диуретики. Примерами респираторных агентов являются бронхолитические средства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы образования лейкотриенов, средства для ингаляции, агенты против заложенности носа, дыхательные ферменты, легочные ПАВ, антигистаминные препараты, ненаркотические противокашлевые средства и отхаркивающие средства. Примерами агентов для центральной нервной системы являются стимуляторы ЦНС, наркотические анальгетики-агонисты, наркотические анальгетики-агонисты-антагонисты, анальгетики центрального действия, ацетаминофен, салицилаты, ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные агенты, агенты от мигрени, противорвотные средства/агенты от укачивания, седативные агенты, антидепрессанты, нейролептические агенты, ингибиторы холинэстеразы, небарбитуратные успокаивающие и снотворные агенты, продаваемые без рецепта снотворные, барбитуратные успокаивающие и снотворные агенты, анестезирующие средства общего действия, инъецируемые местные обезболивающие, противосудорожные средства, мышечные релаксанты, антипаркинсонические агенты, аденозинфосфат, холинергические стимуляторы мышц, дисульфурам, агенты для сдерживания тяги к курению, рилузол, производные гиалуроновой кислоты, токсины ботулинуса. Примерами желудочно-кишечных агентов являются средства для агента Н. pylori желудка, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, сукралфат, простагландины, антациды, желудочно-кишечные антихолинергические/противосудорожные агенты, месаламин, натрий олсалазин, динатрий балсалазид, сульфасалазин, целекоксиб, инфликсимаб, тегасерод малеат, слабительные, противодиарейные средства, антифлатуленты, ингибиторы липазы, желудочно-кишечные стимуляторы, пищеварительные ферменты, желудочные подкислители, гидрохолеретики, агенты для растворения жёлчного камня, продукты для обработки рта и горла, общие дезодоранты, аноректальные препараты. Примерами противоинфекционных агентов являются пенициллины, цефалоспорины и родственные им антибиотики, карбапенемы, монобаюгамы, хлорамфеникол, хинолоны, фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, спектиномицин, стрептограмины, ванкомицин, оксалодиноны, линкозамиды, оральные и парэнтеральные аминогликозиды, колистиметат натрия, полимиксина b сульфат, бацитрацин, метронидазол, сульфонамиды, нитрофураны, уротропины, антагонисты фолатов, противогрибковые препараты, противомалярийные препараты, противотуберкулезные средства, амебоциды, противовирусные средства, средства против ретровирусов, лепростатические средства, противопротозойные средства, глистогонные средства, а также противоинфекционные вещества, рекомендованные cdc (Центрами по контролю и профилактике заболеваний). Примеры биологических и иммунологических агентов включают иммуноглобулины, агенты на основе моноклональных антител, антивенины, агенты активной иммунизации, аллергенные экстракты, иммунологические агенты, противоревматические агенты. Примеры дерматологических агентов включают местные антигистаминные препараты, местные противоинфекционные агенты, противовоспалительные агенты, противопсориазные агенты, противосеборейные агенты, арнику, вяжущие средства, очищающие средства, капсайцин, разрушающие средства, осушающие агенты, ферментные препараты, местные иммуномодуляторы, кератолитические агенты, экстракт свиной печени, местные обезболивающие средства, миноксидил, элфлорнитина гидрохлорид, агенты для фотохимиотерапии, пигментирующие агенты, продукты из сумаха ядоносного для местного применения, антагонист пиримидина для местного применения, пиритион цинк, ретиноиды, рексиноиды, скабициды/педикулициды, агенты для заживления ран, смягчающие агенты, защитные вещества, солнцезащитные вещества, основы мазей и лосьонов, абразивы и линименты, перевязочные материалы и гранулы, физиологические промывочные растворы. Примерами офтальмологических агентов являются препараты для лечения глаукомы, стабилизаторы мастоцитов, офтальмологические антисептики, агенты для глазной фототерапии, глазные смазки, искусственные слезы, офтальмологические гиперосмолярные препараты, продукты для контактных линз. Примерами антинеопластичных агентов являются алкилирующие агенты, антиметаболиты, антимитотические агенты, эпиподофиллотоксины, антибиотики, гормоны, ферменты, радиофармацевтические препараты, координационные комплексы платины, антрацендион, замещенные мочевины, производные метилгидразина, производные имидазотетразина, цитопротекторные средства, ингибиторы топоизомеразы ДНК, модификаторы биологического ответа, ретиноиды, рексиноиды, моноклональные антитела, ингибиторы протеинтирозинкиназы, порфимер натрия, митотан (о, p'-ddd), триоксид мышьяка. Примеры диагностических агентов включат средства диагностики in vivo,
- 33 032006 биологические препараты для диагностики in vivo, рентгеноконтрастные агенты.
Примеры активных агентов также включают соединения, чувствительные к содержанию хлоридов. Примерами активных агентов, чувствительных к содержанию хлоридов, являются ингибиторы протеосом, такие как бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид А и карфилзомиб.
Приведенный выше список активных агентов не следует рассматривать как исчерпывающий; это лишь примеры множества вариантов реализаций, рассматриваемых в рамках настоящего изобретения. В составы по настоящему изобретению можно также вводить многие другие активные агенты.
Состав согласно настоящему изобретению можно использовать для доставки двух или более активных агентов. В составе согласно настоящему изобретению могут быть представлены те или иные конкретные комбинации активных агентов. Некоторые комбинации активных агентов включают 1) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и отличающееся второе лекарство из того же класса лекарственных препаратов; 2) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и отличающееся второе лекарство из другого класса лекарственных препаратов; 3) первое лекарственное средство с первым типом биологической активности и отличающееся второе лекарство с примерно тем же типом биологической активности; 4) первое лекарственное средство с первым типом биологической активности и отличающееся второе лекарство с другим типом биологической активности. Примеры комбинаций активных агентов приведены в настоящем документе.
Активный агент, содержащийся в составе согласно настоящему изобретению, может присутствовать в виде своей фармацевтически приемлемой соли. Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемая соль относится к производным раскрываемых соединений, где активный агент модифицирован посредством взаимодействия с кислотой и/или основанием, необходимыми для образования ионно связанной пары. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются традиционные нетоксичные соли или четвертичные аммонийные соли соединений, образованные, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Подходящие нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие кислоты, известные специалистам в данной области техники. Соли получены из органических кислот, таких как аминокислоты, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, сульфаминовая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изэтиновая и других кислот, известных специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли, подходящие для использования в настоящем изобретении, могут быть получены из активного агента, содержащего основную или кислотную группу, традиционными химическими методами. Другие подходящие соли можно найти в справочнике по фармацевтике Remington's Pharmaceutical Sciences (17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985); раскрываемая в этом источнике информация, относящаяся к настоящему изобретению, включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена агентом, разлагающим лекарственное средство.
Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена окрашивающим агентом.
Способ стабилизации активного агента может быть реализован для композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 100 ppm фосфата, в виде сухого раствора, жидкого раствора, состава для ингаляции, композиции для парентерального применения, твердого раствора, твердой смеси, гранулята, геля, а также в виде других вариантов композиций с активными агентами, известными специалистам в данной области техники.
Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает
- 34 032006 присутствие 2% или менее, 1,5% или менее, 1% или менее или 0,5% или менее агента, разлагающего лекарственное средство, или окрашивающего агента после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°C в течение 120 мин.
Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие 2% или менее, 1,9% или менее, 1,8% или менее, 1,7% или менее, 1,6% или менее, 1,5% или менее, 1,4% или менее, 1,3% или менее, 1,2% или менее, 1,1% или менее, 1% или менее, 0,9% или менее, 0,8% или менее, 0,7% или менее, 0,6% или менее, 0,5% или менее, 0,4% или менее, 0,3% или менее, 0,2% или менее или 0,1% или менее хлорида после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°C в течение 120 мин.
Аналогично, согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие активного агента, по результатам количественного анализа, 98% или более, 98,5% или более, 99% или более или 99,5% или более активного агента после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°C в течение 120 мин.
Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин, с содержанием фосфатов менее 400, менее 300, менее 200, менее 125, менее 100, менее 75 или менее 50 ppm.
Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее обусловлена агентом, разлагающим лекарственное средство.
В целом, алкилированный циклодекстрин присутствует в количестве, достаточном для стабилизации активного агента. Достаточным количеством может быть мольное соотношение от 0,1:1 до 10:1, от 0,5:1 до 10:1, от 0,8:1 до 10:1 или от 1:1 до 5:1 (алкилированный циклодекстрин активный агент).
Циклодекстрин в такой комбинированной композиции не обязательно должен образовывать связь с другими содержащимися в ней веществами, например с активным агентом. Однако, если циклодекстрин образует связь с другим веществом, это может произойти в результате формирования комплекса включения, ионной пары, водородной связи и/или ван-дер-ваальсового взаимодействия.
Анионный дериватизированный циклодекстрин может образовывать комплекс или образовывать связь иного типа с агентом, ионизируемым под действием кислоты. Используемый в настоящем документе термин агент, ионизируемый под действием кислоты понимают как любое соединение, которое ионизируется в присутствии кислоты. Агент, ионизируемый под действием кислоты, содержит по меньшей мере одну функциональную группу, ионизирующуюся под действием кислоты или при попадании в кислую среду. Примерами функциональных групп, ионизирующихся под действием кислоты, являются первичные амины, вторичные амины, третичные амины, четвертичные амины, ароматические амины, ненасыщенные амины, первичные тиолы, вторичные тиолы, сульфониевые соединения, гидроксильные соединения, енолы и другие вещества, известные специалистам в области химии.
Степень, в которой ионизируемый кислотой агент связывается за счет нековалентного ионного связывания по сравнению с образованием комплексов включения, может быть определена спектрометрическими методами, например методами 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР или кругового дихроизма, а также путем анализа данных фазовой растворимости для ионизируемого кислотой агента и анионного дериватизированного циклодекстрина. Специалист в данной области техники сможет использовать указанные традиционные методы для приблизительного определения степени связывания каждого типа, имеющего места в растворе, для определения того, происходит ли образование связей между частицами преимущественно за счет нековалентного ионного связывания или за счет образования комплексов включения. В условиях преобладания нековалентного ионного связывания над образованием комплексов включения, степень образования комплексов включения, по данным измерения методом ЯМР или кругового дихроизма, будет занижена, несмотря на то, что данные по фазовой растворимости указывают на значительное связывание между частицами при указанных условиях; кроме того, собственная растворимость ионизируемого кислотой агента, определенная исходя из данных по фазовой растворимости, как правило, будет выше ожидаемой при этих условиях.
Используемый в настоящем документе термин нековалентная ионная связь относится к связи, образуемой между анионной частицей и катионной частицей. Связь является нековалентной, так что указанные частицы совместно образуют соль или ионную пару. Анионный дериватизированный циклодекстрин предоставляет анионную частицу ионной пары, а ионизируемый кислотой агент предоставляет
- 35 032006 катионную частицу ионной пары. Поскольку анионный дериватизированный циклодекстрин является многовалентным, алкилированный циклодекстрин может образовывать ионную пару с одной или несколькими молекулами ионизируемых кислотами или иных катионных агентов.
Жидкий состав согласно настоящему изобретению может быть преобразован в твердый состав для последующего восстановления. Восстанавливаемая твердая композиция согласно настоящему изобретению содержит активный агент, дериватизированный циклодекстрин и, факультативно, по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество. Восстанавливаемая композиция может быть восстановлена с помощью водной жидкости с образованием жидкого состава, пригодного для хранения. Композиция может содержать примесь (от минимального содержания комплекса включения до его отсутствия) твердого дериватизированного циклодекстрина и твердое вещество, содержащее активный агент, и, факультативно, по меньшей мере одно твердое фармацевтическое вспомогательное вещество, причем до восстановления состава большая часть активного агента не связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином. Альтернативно, композиция может содержать твердую смесь дериватизированного циклодекстрина и активного агента, в которой большая часть активного агента связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином до восстановления. Восстанавливаемая твердая композиция может также содержать дериватизированный циклодекстрин и активный агент, причем, по существу, весь или по меньшей мере большая часть активного агента связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином.
Восстанавливаемая твердая композиция может быть получена по любому из следующих способов. Вначале получают жидкий состав согласно настоящему изобретению, затем получают твердый состав путем лиофилизации (сублимационной сушки), сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, высаживанием из растворителя, стерильной сушки распылением, различными процессами с использованием сверхкритических или около-сверхкритических жидкостей или другими методами получения твердых составов для восстановления, известными специалистам в данной области техники.
Жидкий носитель, входящий в состав согласно настоящему изобретению, может включать жидкий водный носитель (например, воду), водный раствор спирта, водный раствор органического растворителя, неводный жидкий носитель и их комбинации.
Состав согласно настоящему изобретению может включать одно или более фармацевтических вспомогательных веществ, таких как традиционный консервант, противопенный агент, антиоксидант, буферный агент, подкисляющий агент, подщелачивающий агент, объемообразующий агент, краситель, усилитель комплексообразования, криозащитное средство, электролит, глюкоза, эмульсификатор, масло, пластификатор, усилитель растворимости, стабилизатор, регулятор тоничности, ароматизаторы, подсластители, адсорбенты, антиадгезив, связывающее вещество, разбавитель, наполнитель для прямого прессования, разрыхлитель, улучшающее скольжение вещество, смазывающий агент, замутнитель, полирующий агент, комплексообразователь, отдушки, другие вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области техники, или комбинации указанных веществ.
Используемый в настоящем документе термин адсорбент подразумевает агент, способный удерживать другие молекулы на своей поверхности за счет физических или химических (хемосорбция) факторов. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают порошкообразный и активированный древесный уголь и другие материалы, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин подщелачивающий агент означает соединение, используемое для обеспечения щелочной среды для стабильности продукта. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, органические основания аминного типа, основные аминокислоты, троламин и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин подкисляющий агент предполагает соединение, используемое для обеспечения кислой среды для стабильности продукта. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают уксусную кислоту, кислые аминокислоты, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие α-гидроксикислоты, соляную кислоту, аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, азотную кислоту и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин антиадгезив означает компонент, предотвращающий прилипание ингредиентов твердого дозируемого состава к прессам и пресс-формам таблетирующих машин в процессе производства таблеток. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают стеарат магния, тальк, стеарат кальция, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, минеральное масло, стеариновую кислоту и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин связывающее вещество означает соединение, используемое, чтобы вызвать адгезию частиц порошка в твердых дозируемых составах. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают гуммиарабик, альгиновую кислоту, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поли(винилпирролидон), прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жид
- 36 032006 кую глюкозу, метилцеллюлозу, повидон, предварительно клейстезированный крахмал и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
При необходимости связывающие вещества можно также вводить в лекарственные формы. Примеры связывающих веществ включают гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, крахмал, материалы на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, альгиновые кислоты и их соли, полиэтиленгликоль, гуаровую камедь, полисахариды, бентониты, сахара, инвертированные сахара, полоксамеры (Pluronic™ F68, Pluronic™ FI27), коллагены, альбумин, желатин, целлюлозные полимеры в неводных растворителях, комбинации указанных веществ и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. К другим связывающим веществам относятся, например, полипропиленгликоль, сополимер полиоксиэтилен-полипропилен, сложные эфиры на основе полиэтилена, сложный эфир сорбита и полиэтилена, полиэтиленоксид, комбинации упомянутых веществ и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Как использовано в настоящем документе, традиционный консервант представляет собой соединение, используемое, по меньшей мере, для уменьшения скорости, с которой возрастает биофлора, а также поддерживает биофлору на постоянном уровне или снижает ее после загрязнения. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлорбутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, тимерозал, мета-крезол, миристил-гамма пиколиния хлорид, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол, метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники. Следует понимать, что некоторые консерванты могут взаимодействовать с алкилированным циклодекстрином, что снижет эффективность консерванта. Тем не менее, за счет подбора консервантов и концентраций консерванта и алкилированного циклодекстрина можно получить составы с приемлемой степенью консервации.
Используемые в настоящем документе термины разбавитель или наполнитель означают инертное вещество, используемое в качестве наполнителя для придания объемных, текучих свойств и характеристик сжимаемости, требуемых при получении жидкой или твердой лекарственной формы. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают жидкий носитель (например, воду, спирт, растворители и т.п.), гидроортофосфат кальция, каолин, лактозу, декстрозу, карбонат магния, сахарозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, сорбит и крахмал и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин наполнитель для прямого прессования означает соединение, используемое в прессованных твердых лекарственных формах. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают гидроортофосфат кальция, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин антиоксидант означает агент, ингибирующий окисление и, таким образом, используемый для предотвращения разрушения препаратов в результате окислительного процесса. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают ацетон, метабисульфит калия, сульфит калия, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, цитрат натрия, сульфид натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, тиогликолевую кислоту, ЭДТА, пентетат, метабисульфит натрия и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин буферный агент означает соединение, используемое для предотвращения изменения рН при разбавлении либо добавлении кислоты или щелочи. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают уксусную кислоту, ацетат натрия, адипиновую кислоту, бензойную кислоту, бензоат натрия, борную кислоту, борат натрия, лимонную кислоту, глицин, малеиновую кислоту, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновный ацетат натрия, бикарбонат натрия, трис, тартрат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
К составу согласно настоящему изобретению может быть добавлен усилитель комплексообразования. Присутствие такого агента позволяет изменить соотношение циклодекстрин/активный компонент. Усилитель комплексообразования представляет собой соединение или соединения, усиливающее(ие) комплексообразование активного агента с циклодекстрином. Подходящие усилители комплексообразования включают один или более фармакологически инертных водорастворимых полимеров, гидроксикислоты и другие органические соединения, обычно используемые в консервированных составах для усиления комплексообразования конкретного агента с циклодекстринами.
Гидрофильные полимеры могут быть использованы в качестве агентов, усиливающих комплексообразование и растворимость и/или редуцирующих активность воды, с целью улучшения характеристик составов, содержащих консервант на основе циклодекстрина. Лофтссон (Loftsson) раскрыл ряд полиме
- 37 032006 ров, подходящих для использования в комбинации с циклодекстрином (недериватизированным или дериватизированным) для усиления эффективности и/или свойств циклодекстрина. Подходящие полимеры раскрыты в следующих источниках: Pharmazie, 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p. 10-15 (2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); European Patent Appl. No. 0579435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, p. 261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, p. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); US Patents Nos. 5472954 и 5324718; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994) и Int. J. Pharm. 110:169 (1994); описание которых включено в настоящий документ посредством ссылок во всей полноте.
Другими подходящими полимерами являются хорошо известные вспомогательные вещества, широко используемые в фармацевтических составах и описанные, например, в следующих источниках: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., p. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3rd ed., p. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al., Physicochemical Principles of Pharmacy, 2nd ed., p. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988), описание которых включено в настоящий документ посредством ссылок во всей полноте. Кроме того, подходящими являются водорастворимые природные полимеры, водорастворимые полусинтетические полимеры (например, водорастворимые производные целлюлозы) и водорастворимые синтетические полимеры. К природным полимерам относятся полисахариды, в частности инулин, пектин, производные альгина (например, альгинат натрия) и агар-агар, а также полипептиды, такие как казеин и желатин. К полусинтетическим полимерам относятся производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и другие смешанные эфиры, например гидроксиэтил-этилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, особенно натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. К синтетическим полимерам относятся производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли), поливинильные производные (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфонат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Другие природные, полусинтетические и синтетические полимеры, не упомянутые в настоящем описании, но удовлетворяющие критериям растворимости в воде, фармацевтической приемлемости и фармакологической инертности, также считаются относящимися к сфере настоящего изобретения.
Используемый в настоящем документе термин отдушка означает сравнительно летучее вещество или комбинацию веществ, придающих выраженный аромат, запах или благоухание. Примерами душистых веществ являются те душистые вещества, безопасность которых, в целом, утверждена Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США.
Используемый в настоящем документе термин улучшающее скольжение вещество означает агент, используемый в твердых лекарственных формах для облегчения текучести твердой массы. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают коллоидный диоксид кремния, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, коллоидный кремний, ортофосфат кальция, гидрогель кремния и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин смазывающее вещество означает вещество, используемое в твердых лекарственных формах для уменьшения трения при прессовании. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль, тальк, минеральное масло, стеариновую кислоту, стеарат цинка и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин замутнитель означает соединение, используемое для придания покрытию непрозрачности. Замутнитель можно использовать по отдельности или в сочетании с красителем. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают диоксид титана, тальк, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин полирующий агент означает соединение, используемое для придания твердым лекарственным формам приятного блеска. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают карнаубский воск, белый воск, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
- 38 032006
Используемый в настоящем документе термин разрыхлитель означает соединение, используемое в твердых лекарственных формах для облегчения разрушения твердой массы на более мелкие частицы, которые легче диспергируются или растворяются. Примеры разрыхлителей, в качестве примеров и без ограничения, включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно клейстезированные и модифицированные крахмалы на их основе, подсластители, глины, бентонит, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармеллозы, альгиновую кислоту, альгинат натрия, целлюлозу-полакрилин калия (например, Amberlite®), альгинаты, крахмалгликолят натрия, камеди, агар, гуар, плоды рожкового дерева, карайю, пектин, трагакантовую камедь, кросповидон и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин стабилизатор означает соединение, используемое для стабилизации лекарственного средства от воздействия физических, химических или биохимических процессов, которые могли бы снизить терапевтическую активность агента. Примеры стабилизаторов, в качестве примеров и без ограничения, включают альбумин, сиаловую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофанат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкоза, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия, сахаринат натрия и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин регулятор тоничности означает соединение, используемое для регулирования тоничности жидкого состава. Подходящие регуляторы тоничности включают глицерин, лактозу, маннит, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. В одном из вариантов реализации изобретения тоничность жидкого состава приближенно равна тоничности крови или кровяной плазмы.
Используемый в настоящем документе термин противопенный агент означает соединение или соединения, предотвращающие или снижающие количество пены, образующейся на поверхности жидкого состава. Подходящие противопенные агенты включают диметикон, симетикон, октоксинол и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин объемообразующий агент означает соединение, используемое для увеличения объема твердого продукта и/или помогающее контролировать свойства состава в процессе лиофилизации. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают декстран, трегалозу, сахарозу, поливинилпирролидон, лактозу, инозитол, сорбит, диметилсульфоксид, глицерин, альбумин, лактобионат кальция, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин криозащитное средство означает соединение, используемое для защиты активного терапевтического агента от физического или химического разложения в процессе лиофилизации. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают: диметилсульфоксид, глицерин, трегалозу, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
Используемый в настоящем документе термин эмульгатор или эмульгирующий агент означает соединение, добавляемое к одному или нескольким фазовым компонентам эмульсии с целью стабилизации капель дисперсной фазы в дисперсионной среде. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают лецитин, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые простые эфиры, полиоксиэтиленсорбитан монолаурат, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана, стеариловый спирт, тилоксапол, трагакантовую камедь, ксантановую камедь, гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, бентонит, карбомер, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, холестерин, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, октоксинол, олеиловый спирт, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
К составу согласно настоящему изобретению может быть добавлен усилитель растворимости. Усилитель растворимости представляет собой соединение или соединения, усиливающее(ие) растворимость активного агента в жидком составе. Присутствие такого агента позволяет изменить соотношение циклодекстрин/активный агент. Подходящие усилители растворимости включают один или более органических растворителей, детергентов, мыл, поверхностно-активных веществ и других органических веществ, обычно используемых в лекарственных средствах для парентерального введения с целью повышения растворимости определенного агента.
Подходящие органические растворители включают, например, этанол, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, полоксомеры и другие растворители, известные специалистам в данной области техники.
Составы, включающие композиции алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут содержать масла (например, нелетучие масла, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и т.п.), эфиры жирных кислот (например, этилолеат, изо
- 39 032006 пропилмиристат и т.п.), глицериды жирных кислот, ацетилированные глицериды жирных кислот и их комбинации. Составы, включающие композиции алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут также содержать спирты (например, этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин, пропиленгликоль и т.п.), кетали глицерина (например, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол и т.п.), простые эфиры (например, поли(этиленгликоль) 450 и т.п.), нефтяные углеводороды (например, минеральное масло, петролатум и т.п.), воду, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, а также их комбинации.
Следует понимать, что соединения, используемые в области фармацевтических составов, обычно имеют несколько функций или служат нескольким целям. Таким образом, если названное в настоящем описании соединение упоминается лишь один раз или используется при определении нескольких терминов, его задача или функция не должны рассматриваться как ограничивающиеся исключительно этими названными задачами или функциями.
Составы, включающие композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут также содержать биологическую соль (соли), хлорид натрия, хлорид калия и другие электролиты.
Поскольку некоторые активные агенты могут подвергаться окислительному разложению, жидкий состав согласно настоящему изобретению может, по существу, не содержать кислорода. Например, свободное пространство над продуктом в контейнере, содержащем жидкий состав, может быть освобождено от кислорода или по существу освобождено от кислорода или количество кислорода может быть уменьшено путем продувки свободного пространства над продуктом инертным газом (например, азотом, аргоном, диоксидом углерода и т.п.) либо барботированием инертного газа через жидкий состав. Для продолжительного хранения жидкий состав, содержащий активный агент, подверженный окислительному разложению, можно хранить в бескислородной среде или в среде с пониженным содержанием кислорода. Удаление кислорода из состава улучшит его сохранность относительно воздействия аэробных микроорганизмов; вместе с тем, добавление кислорода в состав улучшит его сохранность относительно воздействия анаэробных микроорганизмов.
Выражение фармацевтически приемлемый используется для обозначения таких веществ, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые согласно тщательному медицинскому исследованию подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением преимуществ и рисков.
Используемые в настоящем документе термины пациент или субъект понимаются как теплокровные животные, в частности млекопитающие, например кошки, собаки, мыши, морские свинки, лошади, коровы, овцы, животные, не являющиеся людьми, а также люди.
Состав согласно настоящему изобретению включает активный агент в эффективном количестве. Под термином эффективное количество понимают количество активного агента, достаточное количество для того, чтобы добиться требуемого или желаемого ответа, или, другими словами, количество, достаточное для того, чтобы добиться существенного биологического ответа при введении субъекту.
Композиции согласно настоящему изобретению могут входить в составы для лекарственных форм, такие как восстанавливаемая твердая форма, таблетка, капсула, пилюля, пастилка, пластырь, осмотическое устройство, карандаш, свеча, имплантат, леденец, шипучая композиция, жидкость для инъекций, растворы для глаз или носовой полости, а также порошки или растворы для ингаляций.
В настоящем изобретении также предложены способы получения жидкого состава, содержащего один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата. Первый способ включает приготовление первого водного раствора, содержащего композицию алкилированного циклодекстрина; приготовление второго раствора или суспензии, содержащих один или более активных агентов; и смешивание первого и второго растворов с получением жидкого состава. Аналогичный второй способ включает добавление одного или более активных агентов непосредственно к первому раствору без приготовления второго раствора. Третий способ включает добавление композиции алкилированного циклодекстрина непосредственно к раствору/суспензии, содержащему(ей) один или более активных агентов. Четвертый способ включает добавление раствора, содержащего один или более активных агентов, к порошкообразной или мелкодисперсной композиции алкилированного циклодекстрина. Пятый способ включает добавление одного или более активных агентов непосредственно к порошкообразной или мелкодисперсной композиции алкилированного циклодекстрина с последующим добавлением полученной смеси ко второму раствору. Шестой способ включает приготовление жидкого состава по любому из указанных выше способов, затем отделение твердого материала путем лиофилизации, сушки распылением, стерильной сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, высаживанием из растворителя, процессом с использованием сверхкритической или около-сверхкритической жидкости либо другими методами приготовления порошка для восстановления, известными средним специалистам в данной области техники.
- 40 032006
Конкретные варианты реализации способов получения жидкого состава включают следующие варианты: 1) способ, дополнительно включающий фильтрование состава в стерильных условиях через фильтрующий материал с размерами пор 0,1 мкм или более; 2) жидкий состав стерилизуют путем облучения или обработки в автоклаве; 3) способ дополнительно включает отделение твердого продукта из раствора; 4) раствор продувают азотом, аргоном или другим инертным фармацевтически приемлемым газом, так что удаляется значительная доля кислорода, растворенного в растворе и/или находящегося в контакте с его поверхностью.
В настоящем изобретении также предложена восстанавливаемая твердая фармацевтическая композиция, содержащая один или более активных агентов, композицию алкилированного циклодекстрина и, факультативно, по меньшей мере еще одно фармацевтическое вспомогательное вещество. Если такую композицию восстанавливают жидкостью на водной основе с получением консервированного жидкого состава, ее можно вводить субъекту путем инъекций, инфузией, местно, посредством ингаляции или перорально.
Некоторые варианты реализации восстанавливаемой твердой фармацевтической композиции характеризуются тем, что 1) фармацевтическая композиция содержит смесь композиции алкилированного циклодекстрина и твердого вещества, содержащего один или более активных агентов и, факультативно, по меньшей мере еще одно фармацевтическое вспомогательное вещество, причем до восстановления большая часть активного агента не связана в комплекс с алкилированным циклодекстрином; и/или 2) композиция содержит твердую смесь композиции алкилированного циклодекстрина и одного или более активных агентов, причем до восстановления большая часть указанных одного или более активных агентов связана в комплекс алкилированным циклодекстрином.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в фармацевтической лекарственной форме, фармацевтической композиции или в другой подобной комбинации материалов. Композиции алкилированного циклодекстрина также применимы, не ограничиваясь указанным, в качестве аналитических реагентов, усилителей и/или добавок к пищевым и косметическим продуктам, а также в качестве агентов для очистки окружающей среды.
На основе приведенного выше описания и приведенных ниже примеров обычный специалист в данной области техники сможет применять настоящее изобретение в соответствии с формулой изобретения без необходимости проведения слишком обширных экспериментов. Упомянутое выше описание будет лучше понятно с учетом следующих примеров, подробно описывающих некоторые процедуры для получения молекул, композиций и составов в соответствии с настоящим изобретением. Все ссылки на эти примеры делаются с иллюстративными целями. Нижеприведенные примеры должны рассматриваться не как исчерпывающие, а лишь как иллюстрации нескольких из большого числа вариантов реализаций, предполагаемых данным изобретением.
Примеры
Пример 1. Определение растворимости активного агента.
Сравнительная оценка эффекта солюбилизации различных композиций сульфоалкильных эфиров циклодекстрина на фармацевтические активные агенты проводили следующим образом. Базовые растворы каждого из выбранных циклодекстринов с концентрацией 0,04 М готовили с использованием очищенной воды. Прозрачность растворов определяли визуальным обследованием или с помощью инструментальных средств. Раствор считается прозрачным, если он прозрачен, по меньшей мере, при оценке невооруженным взглядом. Каждый из фармацевтических активных агентов, которые исследовали в двух опытах, смешивали с 2 или 4 мл водного раствора SAE-CD.
Взвешивали количества фармацевтических активных агентов, превышающие их предполагаемую растворимость, и помещали их во флаконы с тефлоновым покрытием и завинчивающейся крышкой. Количество каждого из активных агентов составляло по меньшей мере 3 мг/мл. Затем в каждый флакон вводили соответствующее количество раствора циклодекстрина (либо 2, либо 4 мл). Флаконы встряхивали и подвергали ультразвуковой обработке, чтобы облегчить смачивание твердых веществ жидкостью. Затем флаконы помешали на лабораторный шейкер или барабанный смеситель для установления равновесия. Флаконы периодически подвергали визуальному обследованию, чтобы убедиться, что твердые компоненты смачиваются должным образом и находятся в контакте с жидкостью. Затем из жидкости во флаконах периодически отбирали пробы для определения концентрации фармацевтического активного агента в растворе. Как правило, измерения образцов проводили с периодичностью в 24 ч.
Отбор проб из флаконов для определения растворимости активного агента осуществляли декантированием по 1 мл раствора из флаконов с возможным последующим центрифугированием. Затем отделенный центрифугат отфильтровывали с помощью шприцевого фильтра 0,22 мкм и разбавляли подвижной фазой до требуемой концентрации в диапазоне калибровочной кривой. После этого образцы анализировали методом ВЭЖХ для определения концентрации солюбилизированных лекарственных производных.
- 41 032006
Пример 2. Определение содержания влаги.
Для определения содержания влаги в алкилированных циклодекстринах использовали следующую процедуру. Определение осуществляли в двух опытах с использованием образцов по 250 мг на кулонометре по методу Карла-Фишера компании Brinkman (Brinkman Instruments Co., IL). Известную навеску твердого циклодекстрина вводили в кулонометр Карла-Фишера и измеряли общее количество воды в образце. Далее общее количество присутствующей в образце воды пересчитывали на массу твердого вещества, получая процентное содержание влаги в образце.
Пример 3. Анализ методом капиллярного электрофореза.
Анализ композиций производных SAE-CD методом капиллярного электрофореза проводили согласно следующей процедуре. Для анализа растворов производных SBE-3-CD и SBE-y-CD использовали систему для капиллярного электрофореза Beckman P/ACE 2210, оборудованную детектором УФ-поглощения (Beckman instruments, Inc., Fullereton, CA). Разделение проводили при 25°C с помощью капилляра из плавленого кварца (внутренний диаметр: 50 мкм, общая длина: 57 см, эффективная длина: 50 см) с использованием подвижного буфера со скорректированным рН, содержащего 30 мМ бензойной кислоты и 100 мМ ТРИС (трис-гидроксиметил-аминометанол).
Перед каждым введением образца капилляр промывали водой, 0,01н. раствором NaOH и подвижным буфером. Детектор был установлен на 214 нм. Величина подаваемого напряжения составляла 30 кВ. Образцы вводили методом впрыскивания под давлением: 20 с при давлении 0,5 psi.
Пример 4.
Композиция производного α-CD, имеющая одномодальный профиль распределения, может быть получена по примеру 5 или по любому методу из цитируемых в настоящем документе литературных источников, за исключением того, что вместо β-CD или γ-CD используют α-CD. Типовой SBE-a-CD получают по следующей процедуре, при которой a-циклодекстрин в водной щелочной среде дериватизируют с помощью предшественника SBE с получением SBE-a-CD. a-CD растворяют в водном растворе NaOH, нагревают до 70°C и перемешивают до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышают до 70-75°C. Затем в течение по меньшей мере 30 мин добавляют
1.4- бутансультон. Величину рН контролируют в течение первых 4 ч и реакции позволяют протекать при 70°C по меньшей мере дополнительные 16 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (приблизительно У суммарного объема реакционной смеси). Далее раствор обрабатывают углем (0,07 г угля на 1 г циклодекстрина), нейтрализуют раствором HCl до рН 6-6,5 и фильтруют через 0,45-микронный фильтр. Раствор очищают посредством ультрафильтрации на мембране 650 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяют путем капиллярного электрофореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис-(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмолярности, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтровали через 0,22-микронный фильтр и нейтрализовали до рН 6-6,5. Полученный раствор концентрировали примерно до 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом с давлением ниже 30 мм рт. ст. Раствор подвергали сублимационной сушке с получением SBE-a-CD в виде белого твердого вещества.
Пример 5. Синтез SBE66-3-CD.
Композицию SBE6 6-3-CD синтезировали по следующей процедуре, в которой β-циклодекстрин дериватизировали с помощью предшественника SBE в щелочной водной среде с образованием SBE66-e-CD. Водный раствор гидроксида натрия готовили путем добавления 61,8 кг гидроксида натрия к 433 кг воды с образованием 12,5%-ного раствора (мас./мас.). Содержимое реактора нагревали до 4050°C, после чего за 30-60 мин вводили 270 кг β-CD. Температуру реакционной смеси доводили до 6595°C до введения в течение 30-60 мин 259 кг 1,4-бутансультона. В течение следующих 6 ч рН раствора поддерживали выше 9 с помощью водного раствора гидроксида натрия. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли еще 13,5 кг гидроксида натрия в виде 20%-ного раствора. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах 70-80°C до достижения достаточно низкого содержания
1.4- бутансультона. Содержимое охлаждали до температуры ниже 30°C, затем рН реакционной смеси доводили до 6,5-7,5 с помощью водного раствора соляной кислоты. В результате данного процесса получали 350-450 кг SAE-CD.
Пример 6.
Диафильтрация и ультрафильтрация SBE6 6-e-CD SBE66-e-CD из примера 5 очищали по следующей методике. Реакционный раствор разбавляли путем добавления 800 кг воды. Раствор переносили и разбавляли, добавляя еще 500 кг воды. Начинали диафильтрацию с помощью автоматической системы ультрафильтрации Helicon компании Millipore с использованием регенерируемых целлюлозных мембран 1000 MWCO, намотанных в виде спирали, имеющих площадь мембран по меньшей мере 750 кв. футов и поддерживающих постоянство объема раствора (±1%) до тех пор, пока образец ультрафильтрата не будет содержать 25 ppm или менее хлорида натрия. Раствор концентрировали методом ультрафильтрации до получения нужной массы раствора.
- 42 032006
Пример 7. Обработка SBE6 6-β-ΟΌ углем согласно настоящему изобретению.
После диафильтрации и ультрафильтрации в примере 6, SBE6 6-β-ΟΌ очищали углем по следующей процедуре. В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов водного смыва. Отношение SBE6 6-e-CD к активированному углю составляло около 8,4:1-8,5:1 (примерно 8,44:1). По окончании промывки завершали первый цикл обработки путем пропускания (с рециркуляцией) реакционного раствора через уголь в течение по меньшей мере 2 ч.
Во вторую колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. По окончании промывки завершали второй цикл обработки путем пропускания реакционного раствора через уголь в течение по меньшей мере 2 ч.
Пример 8. Концентрирование и выделение SBE66-e-CD.
Обработанные углем растворы SBE66-e-CD, полученные в примере 7, концентрировали и выделяли по следующей процедуре: раствор SBE66-e-CD фильтровали через 0,65-микронный и 0,22-микронный фильтры и затем концентрировали при пониженном давлении от -0,6 бар до -0,7 бар при температуре от 65 до 72°C и перемешивании со скоростью 70-100 об/мин до получения раствора SBE6 6-e-CD с концентрацией 50 мас.%. Концентрированный раствор охлаждали до температуры ниже 60°C и фильтровали через 0,65-микронный и 0,22-микронный фильтры. Фильтрованный раствор подвергали распылительной сушке с помощью системы для сушки в кипящем слое (FSD) при температуре на входе 170°C, начальном давлении 20 бар и на камерах 1-3 с установками 125, 105 и 100°C соответственно.
Пример 9. Определение характера замещения никлодекстрина методами 1И-ЯМР, 13С-ЯМР, COSY-ЯМР и HMQC на приборе Bruker Avance® 400 или 500 в растворах D2O.
Определение характера замещения проводили согласно методу, описываемому в примере 6 публикации WO 2005/042584; релевантные части описания которой включены в настоящий документ посредством ссылки.
Пример 10. Сравнительная обработка углем SBE66-e-CD.
Типовой продукт SBE6 6-e-CD очищали углем по следующей процедуре. В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина в примере 5) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов водного смыва. По окончании промывки реакционный раствор пропускали через уголь в течение по меньшей мере 2 ч.
Пример 11. Анализ примесей I в SBE66-e-CD.
Образцы SBE66-e-CD обрабатывали активированным углем один или два раза согласно примерам 10 и 7 соответственно, концентрировали и выделяли по методике, описанной в примере 8, и затем анализировали с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области. Анализ проводили путем растворения подходящего количества SBE66-e-CD в воде (например, от 0,1 до 6 г SBE66-e-CD с корректировкой на содержание воды растворяли в 10 мл воды) с получением растворов, содержащих от 1 до 60 мас.% дериватизированного циклодекстрина.
Обработанные углем растворы циклодекстрина анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды. УФ/видимые спектры поглощения растворов SBE66-e-CD с различными концентрациями после одной или двух обработок активированным углем представлены в графической форме на фиг. 1 и 2 соответственно, на которых приведено графическое представление для партии SBE66-e-CD после одной или двух обработок активированным углем, проанализированных с помощью УФ-метода. Данные фиг. 1 демонстрируют, что при однократной обработке раствора SBE66-e-CD активированным углем этот раствор содержит более высокую концентрацию примесей, имеющих поглощение в УФ/видимом спектре. Данные фиг. 2 демонстрируют, что вторая обработка углем снижает содержанием примесей, имеющих поглощение в УФ/видимом диапазоне, по меньшей мере в пять раз или более.
Пример 12 Анализ примесей II в SBE66-e-CD.
Типовой образец SBE66-e-CD анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области по следующей процедуре: 50 мас.% раствор SBE66-e-CD готовили путем растворения 54,1 г SBE66-e-CD, с корректировкой на содержание воды в щелочном растворе, содержащем 12,5 г гидроксида натрия в 100 мл воды.
Исходный раствор анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35; сканирование проводили в диапазоне от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные образца корректировали на поглощение воды. Раствор помешали в печь при 60°C до 168 ч. Образцы раствора анализировали через 24, 72, 96 и 168 ч.
- 43 032006
На фиг. 3 приведено графическое представление результатов воздействия жестких условий нагрева и щелочной среды на композиции SBE66-3-CD. Данные фиг. 3 демонстрируют, что за 24 ч возникло сильное поглощение при длине волны 245-270 нм, причем это поглощение возрастает по мере воздействия нагрева и щелочи на образец. Через 168 ч (7 суток) максимум поглощения при длине волны 245-270 нм возрос до такой же величины, как для поглощения с максимумом примерно 230 нм. Следует также отметить, что поглощение при длине волны 320-350 нм также возрастает по мере воздействия на образец. Эти данные показывают, что концентрации примеси, разлагающей лекарственное средство, имеющей поглощение при длине волны 245-270 нм, и окрашивающего компонента с поглощением при длине волны 320-350 нм возрастают по мере воздействия нагрева и/или щелочи на образец.
Пример 13. Измерения окрашивающих агентов.
Композиции SBE66-|3-C'D, подвергнутые одно- или двукратной обработке активированным углем (согласно примерам 10 и 7 соответственно) объединяли с фунгицидным активным фармацевтическим ингредиентом (API) триазольного типа (посаконазол, приобретенный у компании Schering-Plough в виде водной суспензии для орального введения, Noxafil®). Процедура приготовления состава описана ниже.
Образцы водного раствора фунгицидного триазольного API (5 мг/мл) и композицию SBE66-3-CD (100 мМ, рН 3) получали с использованием SBE66-3-CD партий № 17CX01.HQ00044, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00033 и 17CX01.HQ00029. Все образцы растворов фильтровали через 0,22-микронный ПВДФ фильтр и разливали по флаконам. Для проб исходных растворов измеряли поглощение в УФ/видимой области в кювете толщиной 1 см фирмы Hunter на спектрофотометре УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35, сканирование от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и шириной щели 1,0 нм и анализировали пробы на колориметре Hunter Labs Ultrascan® с использованием универсального программного обеспечения Hunter Labs, версия 4.10. Перед измерениями данные для образцов корректировали на поглощение воды. Затем оставшиеся порции образцов помешали в печь с температурой 60°C в течение 7 дней и затем заново анализировали изменения цвета с помощью той же процедуры. Полученные данные приведены в следующих таблицах.
Исходные растворы SBE66-3-CD: анализ УФ/видимых спектров
№ партии 30%-го раствора β-CD Условия обработки углем УФ анализ (макс. опт. плотность при λ =245-270 нм)
17CX01.HQ00044 Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,05
17CX01.HQ00037 Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,11
17CX01.HQ00035 Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,16
17CX01.HQ00033 Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC 0,25
17CX01.HQ00029 Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC 0,32
- 44 032006
Колориметрический анализ раствора SBE6 6-β-ΟΌ
SBE66-P-CD (100 мМ) Условия обработки углем. t=0 (DE) t=7 дней при 60 °C (DE)
17CX01.HQ00044 Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,08 0,01
17CX01.HQ00037 Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,12 0,15
17CX01.HQ00035 Двукратная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,09 0,18
17CX01.HQ00033 Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,2 0,41
17CX01.HQ00029 Однократная обработка гранулированным углем (Shirasagi® DC-32) 0,12 0,38
L = светлота; 100 для идеально белого цвета и 0 для черного;
а = мера интенсивности красного цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности зеленого цвета при отрицательных значениях;
b = мера интенсивности желтого цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности синего цвета при отрицательных значениях:
DE = сумма отклонений величин ^L2 + А1 + ЛЬ2) от стандарта.
Колориметрический анализ раствора триазольного API/SBE6 ^-β-CD
Состав Анализ в области УФ/видимого спектра (DE)
t=0 (DE) t=7 дней при 60 °C (DE)
17CX01.HQ00044 0,46 4,37
17CX01.HQ00037 0,2 3,76
17CX01.HQ00035 0,24 4,43
17CX01.HQ00033 0,45 5
17CX01.HQ00029 0,36 6,26
L = светлота; 100 для идеально белого цвета и 0 для черного;
а = мера интенсивности красного цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности зеленого цвета при отрицательных значениях;
b = мера интенсивности желтого цвета при положительных значениях, серый цвет при нулевом значении, мера интенсивности синего цвета при отрицательных значениях;
DE = сумма отклонений величин А2 + ^а2 + ЛЬ2) от стандарта.
УФ-анализ продемонстрировал, что содержание УФ-активных примесей, присутствующих в исходной композиции SBE66-e-CD, значительно ниже после двукратной обработки композиций циклодекстрина активированным углем. Анализ на колориметре Hunter композиции SBE6^-β-CD показал более низкие значения DE для тех партий SBE6^-β-CD, которые были двукратно обработаны активированных углем. Таким образом, более низкие уровни примесей в композиции SBE66-e-CD, подвергнутой двукратной обработке активированным углем, приводят к снижению образования окрашивающих агентов.
Пример 14. Раздельные растворы SBE6^-β-CD, подвергнутые тепловой обработке, а затем обработке углем.
Эффект от нагрева композиции дериватизированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению изучали следующим образом. Композицию SBE^^-CD, полученную в соответствии с примером
- 45 032006
5, растворяли в водном растворе и анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области. В частности, получали 30 мас.% раствор β-циклодекстрина путем растворения 70 г SBE66-e-CD, партии № 17CX01.HQ00044 (масса корректировалась на содержание воды), в 230 мл воды. Данный исходный раствор анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные образца корректировали на поглощение воды. Раствор нагревали при перемешивании до 70°C в течение 48 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли. К каждой из порций раствора добавляли предварительно промытый гранулированный активированный уголь Shirasagi® DC32. Растворы SBE66-3-CD перемешивали в течение 3 ч, затем активированный уголь отфильтровывали на 0,22-микронном ПВДФ фильтре. Растворы анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды.
Полученные данные приведены в графической форме на фиг. 4. На фиг. 4 показаны данные по поглощению раствора в УФ/видимой области до тепловой обработки (+ + + +), сразу после тепловой обработки в течение 48 ч () и после воздействия активированного угля при загрузке 0,24 мас.% (........), 10 мас.% ( ), 25 мас.% и 50 мас.% (□□□□) (в пересчете на концентрацию
SBE66-e-CD). Эти данные показывают, что воздействие тепловой обработки на раствор SBE66-3-CD в течение 48 ч приводит к существенному (примерно на 95%) возрастанию максимума поглощения при длине волны 245-270 нм. Тем не менее, обработка активированным углем снижает поглощение в этом диапазоне длин волн. Таким образом, количество примеси, разлагающей лекарственные средства, имеющая поглощение при длине волны 245-270 нм, возрастает при нагреве, но может быть уменьшено посредством обработки углем.
Пример 15. Стабильность SBE66-3-CD DS и API.
Сравнительная оценка различных партий SBE66-3-CD, подвергнутых однократной или двукратной обработке активированным углем, в комбинации с антипсихотическим API (арипиразолом), проводили с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области и анализа ВЭЖХ. Общая процедура, используемая для оценки стабильности составов SBE6 6-3-CD/ API, приводится ниже.
Были получены водные растворы, содержащие образцы API (арипиразола) с концентрацией 7,5 мг/мл API и 150 мг/мл SBE66-3-CD. В воду добавляли винную кислоту до прекращения растворения, затем в раствор винной кислоты вводили SBE66-3-CD. После этого в растворы вводили API, который растворялся приблизительно через 10 мин после введения. Смесь перемешивали примерно 1 ч, обрабатывали нагреванием и фильтровали через стерильный фильтр. Данный процесс выполняли со следующими партиями SBE66-3-CD, некоторые из которых подвергались однократной обработке активированным углем, а другие двукратной обработке активированным углем (SBE66-3-CD, партии № 17CX01.HQ00021, 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00036, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00038, 17CX01.HQ00039, 17CX01.HQ00040, 17CX01.HQ00041,
17CX01.HQ00042, 17CX01.HQ00043 и 17CX01.HQ00044). Образцы растворов помешали в камеру со стабилизированными условиями при 50°C на срок до 9 недель. Образцы отбирали через 4 недели и через 9 недель и анализировали методом ВЭЖХ для определения степени разложения API.
Образцы водных растворов анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области посредством следующей процедуры. Были получены 30 мас.% растворы β-циклодекстрина путем растворения образцов указанных выше партий SBE66-e-CD (масса корректировалась на содержание воды) в воде. Растворы анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм, кювета 1 см. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды. Ниже приведены таблицы с данными, полученными в указанных исследованиях.
- 46 032006
Данные о партиях SBE6 6-β-ΟΌ и содержание ингредиентов, поглощающих в УФ
№№ партии 30%- ных растворов SBE6.6-P-CD Кол-во обработок активированн ым углем УФ АНАЛИЗ SAE-CD (МАКС. ОПТ. ПЛОТНОСТЬ ПРИ А =245-270 нм)
17CX01.HQ00021 1 0,21
17CX01.HQ00025 1 0,44
17CX01.HQ00029 1 0,21
17CX01.HQ00035 2 0,16
17CX01.HQ00036 2 0,14
17CX01.HQ00037 2 0,15
17CX01.HQ00038 2 0,1
17CX01.HQ00039 2 0,09
17CX01.HQ00040 2 0,09
17CX01.HQ00041 2 0,08
17CX01.HQ00042 2 0,07
17CX01.HQ00043 2 0,1
17CX01.HQ00044 2 0,05
Анализ примесей в SAE-CD и API
SBE66-p-CD (150 мг/мл) API (7,5 мг/мл) Анализ API
t=0 t=4 нед при 50 °C А анализ (t=0->t=4 нед) t=9 нед при 50 °C А анализ (t=0^t=9 нед)
17CX01.HQ00021 0,05 0,90 0,85 1,24 U9
17CX01.HQ00025 0,00 1,08 1,08 1,42 1,42
17CX01.HQ00029 0,23 1,04 0,81 1,52 1,29
17CX01.HQ00035 0,08 0,63 0,55 0,96 0,88
17CX01.HQ00036 0,08 0,58 0,50 0,87 0,79
17CX01.HQ00037 0,08 0,65 0,57 0,85 0,77
17CX01.HQ00038 0,07 0,52 0,45 0,78 0,71
17CX01.HQ00039 0,07 0,55 0,48 0,86 0,79
17CX01.HQ00040 0,00 0,21 0,21 0,53 0,53
17CX01.HQ00041 0,00 0,27 0,27 0,51 0,51
17CX01.HQ00042 0,00 0,34 0,34 0,64 0,64
17CX01.HQ00043 0,07 0,61 0,54 1,00 0,93
17CX01.HQ00044 0,00 0,13 0,13 0,35 0,35
Эти данные показывают, что API претерпевает значительно более сильное разложение, когда объединен с партиями SBE6 6-P-CD, подвергнутыми только однократной обработке активированным углем. Состав API, содержащий SBE66-P-CD, партии 17CX01.HQ00025, имел наибольшее содержание примесей, обладающих поглощением в УФ-области (макс. опт. плотность = 0,44 ед. погл.), причем суммарное разложение API через 9 недель составило 1,42%. Партии SBE66-P-CD, подвергнутые двукратной обработке активированным углем, отличались заметно более низким содержанием примесей, обладающих поглощением в УФ-области, и степенью разложения API. Степень разложения API при хранении в течение 9 недель при 50°C коррелировала с концентрацией присутствующих в композициях примесей, обладающих поглощением в УФ-области. Например, в составе API, содержащем SBE66-P-CD партии 17CX01.HQ00044 (содержащем примеси, поглощающие в УФ-области с максимальным поглощением = 44 ед. погл.) суммарное разложение API через 9 недель при 50°C составило только 0,35 при 50°C.
На фиг. 5 графически представлена корреляция между начальным поглощением в УФ/видимой области различных партий SBE66-P-CD) при длинах волн 245-270 нм и степенью разложения активного лекарственного компонента, измеренной через 4 и 9 недель. Исходя из данных на фиг. 5, можно сделать вывод, что как через 4 недели (—Δ—), так и через 9 недель (- -) степень разложения API возрастает с концентрацией примесей, разлагающих лекарственные средства, поглощающих в УФ/видимой области, присутствующих композиции SBE6 6-P-CD.
Пример 16. Измерение примесей путем обработки.
Образцы SBE66-P-CD после реакционной обработки (пример 5), после ультрафильтрации (пример 6), после второй колонки с углем (пример 7), после концентрирования (пример 8) и в виде конечного продукта отделяли, идентифицировали и количественно оценивали с помощью аппарата Shimadzu Prominence 20A HPLC и колонки ZIC® pHILIC (150x4,6 мм, 5 мкм, 200 А, PEEK Merck SeQuant™ SN 1479) с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience). Метод градиента подвижной фазы осуществляли с использованием смеси 100 мМ формиата аммония (рН доводили до 4,6), метанола, 2-пропанола и ацетонитрила 15/5/20/65 (А) и смеси раствора 30 мМ формиата
- 47 032006 аммония (рН доводили до 4,6), метанола, 2-пропанола, и ацетонитрил 65/5/20/10 (В). Раствор образца Captisol® получали с концентрацией приблизительно 40 мг/мл в смеси ацетонитрил для ВЭЖХ/вода и анализировали в сравнении с полученным раствором сравнения с известной концентрацией 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты, бис-(4-сульфобутилового) эфира динатрия, хлорида, натрия, фосфата, диоксида кремния и β-циклодекстрина в смеси ацетонитрил/вода в пределах допустимого содержания примесей. Валидационное исследование показало, что способ является специфичным, линейным в пределах допустимого содержания примесей, точным и стабильным. Использованный градиент приведен в следующей таблице.______________________________________
Время(мин) %В
0 20
15 35
28 90
32 90
36 15
38 20
45 20
Как показано на фиг. 6, после ультрафильтрации неочищенного SBE6 ^-β-CD продукта, присутствуют примеси, такие как β-циклодекстрин и 4-гидроксибутан-1-сульфоновая кислота (4-HBSA). После второй колонки с активированным углем количество примесей β-циклодекстрина и 4-гидроксибутан-1сульфоновой кислоты было снижено. Однако, как показано на фиг. 6 в продукте после двух колонок присутствуют большие количества хлорида.
Пример 17. Измерение концентрации хлорида.
Образцы SBE6 ^-β-CD после реакционной обработки (пример 5), после ультрафильтрации (пример 6), после второй колонки с углем (пример 7), после концентрирования (пример 8) и в виде конечного продукта анализировали с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience).
Как показано на фиг. 7, после ультрафильтрации остаточный уровень хлорида упал приблизительно до нуля. После дополнительной очистки с использованием двух колонок с активированным углем содержание хлорида восстановилось в растворе SBE6 ^-β-CD.
Пример 18. Измерение концентрации хлорида.
Образцы SBE^Y-CD после реакционной обработки (пример 5), после ультрафильтрации (пример 6) через 5, 10 и 20 мин после добавления в первую колонку с активированным углем и через 5, 10 и 20 мин после добавления во вторую колонку с активированным углем анализировали с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience).
Как показано на фиг. 8, содержание примесей хлорида у двух коммерческих партий SBE6 ^-β-CD составляет приблизительно ноль после ультрафильтрации и существенно возрастает после обработки активированным углем в течение первых 5 мин и падает через 10 и 20 мин.
Пример 19. Очистка активированного угля с использованием специальной системы емкостей.
Активированный уголь можно добавить в специальную систему емкостей с мешалкой и системой сит. Активированный уголь можно загрузить с последующей промывкой несколькими порциями воды при заданной скорости перемешивания в течение заданного периода. После промывки водой слой воды можно удалить из специальной системы емкостей и промыть дополнительным количеством воды. После дополнительных промывок водой проводимость водного смыва можно определить с использованием ионной хроматографии (колонка 4,0x250 мм USP L50 или аналогичная с подвижной фазой 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 мин), и, когда проводимость составляет ниже заданного уровня, уголь можно суспендировать в воде и закачать обратно в камеру для угля. После этого активированный уголь будет готов для добавления к раствору алкилированного циклодекстрина.
Пример 20. Очистка SBE6 6-β-Οϋ с использованием активированного угля с заданным уровнем проводимости.
В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения проводимости образцов промывочной воды менее 10 мкСм, как показано в следующей табл. Проводимость определяли с использованием ионной хроматографии (колонка 4,0x250 мм USP L50 или аналогичная с подвижной фазой 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 мин, 25°C).
Отношение SBE^^-CD к активированному углю составляло примерно от 8,4:1 до 8,5:1 (примерно 8,44:1). После промывки реакционный раствор пропускали (с рециркуляцией) через уголь в течение по меньшей мере 2 ч для завершения первого цикла обработки.
- 48 032006
Во вторую колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения проводимости образцов промывочной воды менее 10 мкСм, измеренной с использованием ионной хроматографии (колонка 4,0x250 мм USP L50 или аналогичная с подвижной фазой 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 мин, 25°C), как показано в следующей таблице. После промывки реакционный раствор пропускали через уголь в течение по меньшей мере 2 ч для завершения второго цикла обработки.
После второго цикла обработки SBE66-e-CD анализировали с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience) для определения концентрации хлорида.
Как показано в указанной таблице, все образцы имели содержание хлорида 0,07% или менее, где 6 из 9 образцов имели содержание менее 0,05% (предел обнаружения для ионного хроматографа). Это является улучшением относительно измерений с использованием предыдущего метода, показанного на фиг. 10, в котором показатель эффективности при достижении уровня хлорида менее 0,10% составлял только 65% (44 из 68 образцов). Это также является значительным улучшением относительно предыдущего метода для образцов, которые пропускали через два цикла обработки активированным углем, как показано на фиг. 10, в котором показатель эффективности при достижении уровня хлорида менее 0,1% составлял только 48% (20 из 42 образцов)._______________________________________________
SBE66-P-CD Партии №. Содержание хлорида (масс./масс.) Колонка 1 проводимость (мкСм) Колонка 2 проводимость (мкСм) Средняя проводимость (мкСм)
17CX01.HQ00080 0,07 10,00 10,00 10,00
17CX01.HQ00081 0,06 9,90 6,10 8,00
17CX01.HQ00082 <0,05 6,92 8,87 7,90
17CX01.HQ00083 <0,05 8,91 8,16 8,54
17CX01.HQ00084 <0,05 9,35 8,68 9,02
17CX01.HQ00085 <0,05 8,53 8,95 8,74
17CX01.HQ00086 <0,05 6,92 8,10 7,51
17CX01.HQ00087 <0,05 8,32 8,46 8,39
17CX01.HQ00088 0,07 10,00 10,00 10,00
Пример 21. Очистка активированного угля до постоянного уровня проводимости.
В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. После промывки водой часть раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение заданного периода времени до выгрузки. Дополнительное количество раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение по меньшей мере 2 ч для завершения первого цикла обработки.
Во вторую колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 мас.% (11,8-12 мас.%) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. После промывки водой часть раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение заданного периода времени до выгрузки. Дополнительное количество раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение по меньшей мере 2 ч для завершения первого цикла обработки.
Пример 22. Очистка активированного угля с применением способов промывания и пропитку.
В первую колонку и вторую колонку загружали * кг (примерно * мас.% (* мас.%) исходного количества активированного циклодекстрина) гранулированный активированный уголь SHIRASAGI® DC32, наполняли очищенной водой в противоточном направлении (снизу вверх) и оставляли отстаиваться. Через 30 мин воду удаляли из колонок. Первую колонку и вторую колонку второй раз наполняли очищенной водой в противоточном направлении (снизу вверх) и оставляли отстаиваться. Через 30 мин воду удаляли из колонок. Первую колонку и вторую колонку третий раз наполняли очищенной водой в противоточном направлении (снизу вверх) и оставляли отстаиваться. Через 30 мин воду удаляли из колонок.
Далее, первую колонку и вторую колонку наполняли очищенной водой в противоточном направлении и оставляли отстаиваться. Через 4 ч очищенную воду пропускали по колонкам в противоточном направлении с расходом примерно 100 л/ч в первой колонке и примерно 300 л/ч во второй колонке в течение 3 ч.
- 49 032006
Далее, очищенную воду пропускали прямоточном направлении через первую колонку и вторую колонку. После примерно 1000 л очищенной воды тестировали проводимость воды. Если измеренная проводимость составляла менее 10 мкСм/см, процесс промывки считали завершенным.
Если измеренная проводимость была более 10 мкСм/см, следовали дополнительные процедуры промывки. Сначала воду удаляли из первой колонки и второй колонки. Далее первую колонку и вторую колонку наполняли очищенной водой в противоточном направлении и оставляли отстаиваться. Через 2 ч очищенную воду пропускали по колонкам в противоточном направлении с расходом примерно 100 л/ч в первой колонке и примерно 300 л/ч во второй колонке в течение 2 ч. Затем очищенную воду пропускали в прямоточном направлении через первую колонку и вторую колонку. После примерно 1000 л очищенной воды тестировали проводимость воды. Если измеренная проводимость составляла менее 10 мкСм/см, процесс промывки считали завершенным. Если измеренная проводимость была более 10 мкСм/см, стадии данного абзаца повторяли до достижения измеренной проводимости менее 10 мкСм/см.
Выводы.
Эти примеры иллюстрируют возможные варианты реализации настоящего изобретения. Хотя выше описаны различные варианты реализации настоящего изобретения, следует понимать, что они представлены лишь в качестве примеров и не ограничивают рамки настоящего изобретения. Для специалиста в соответствующей области техники будет очевидно, что можно внести различные изменения в форму и детали реализации, не отклоняясь от сущности и объема изобретения. Таким образом, широту и объем настоящего изобретения не следует ограничивать каким-либо из описанных выше вариантов реализаций; но следует определять только на основании формулы изобретения, представленной ниже, и эквивалентов ее пунктов.
Следует принимать во внимание, что для интерпретации формулы изобретения следует использовать раздел Подробное описание изобретения, а не разделы Краткое описание изобретение и Реферат. В разделах Краткое описание изобретение и Реферат могут излагаться один или более, но не все примеры вариантов реализаций настоящего изобретения в том виде, как оно предполагалось изобретателем (изобретателями); следовательно, они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.
Все различные аспекты, варианты реализаций и модификации, описанные в настоящем документе, можно объединять в любой комбинации.
Все документы, приведенные в настоящем документе, включая журнальные статьи или рефераты, опубликованные или соответствующие заявки на патент США или иностранные заявки, выданные или иностранные патенты или любые другие документы во всей полноте включены в настоящий документ посредством ссылки, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, содержащиеся в приведенных документах.

Claims (37)

1. Способ получения композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина, включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и (c) обработку частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, который получен первым способом промывки угля, включающим добавление воды, пропитку угля в воде и слив воды, где водный смыв имеет остаточную проводимость 10 мкСм или менее, где обработка частично очищенного раствора активированным углем приводит к получению композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина, где композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что первый способ промывки угля включает пропитку угля в воде в течение по меньшей мере 20 мин.
3. Способ по п.2, отличающийся тем, что первый способ промывки угля включает пропитку угля в воде в течение примерно 30 мин.
4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что первый способ промывки угля включает добавление воды в противоточном направлении.
5. Способ по любому из пп.1-4, дополнительно включающий повторение первого способа промыв-
- 50 032006 ки угля по меньшей мере два раза.
6. Способ по любому из пп.1-5, дополнительно включающий после первого способа промывки угля второй способ промывки угля, включающий течение воды по углю в прямоточном направлении.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что второй способ промывки угля включает течение воды по углю в прямоточном направлении в течение по меньшей мере 1 ч.
8. Способ по п.6, отличающийся тем, что второй способ промывки угля включает течение воды по углю в прямоточном направлении в течение примерно 3 ч.
9. Способ по любому из пп.6-8, дополнительно включающий тестирование остаточной проводимости воды после второго способа промывки угля и, если остаточная проводимость воды составляет больше 10 мкСм, повторение по меньшей мере одного из первого способа промывки угля и второго способа промывки угля до тех пор, пока остаточная проводимость воды будет составлять 10 мкСм или менее.
10. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина содержит менее 0,5% (мас./мас.) хлорида.
11. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина содержит менее 0,1% (мас./мас.) хлорида.
12. Способ по любому из пп.6-9, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина содержит менее 0,05% (мас./мас.) хлорида.
13. Способ получения по меньшей мере девяти последовательных партий композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина и менее примерно 0,05% (мас./мас.) хлорида, причем способ для получения каждой партии включает:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей сульфоалкильный эфир циклодекстрина, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и (c) обработку частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость водного смыва 10 мкСм или менее, и получение композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина, где композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции SAE-CD на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
14. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина дополнительно содержит менее 500 ppm фосфата.
15. Способ по любому из пп.1-13, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина дополнительно содержит менее 125 ppm фосфата.
16. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что остаточная проводимость водного смыва составляет 9 мкСм или менее.
17. Способ по любому из пп.1-15, отличающийся тем, что остаточная проводимость водного смыва составляет 8 мкСм или менее.
18. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина содержит менее 0,01% (мас./мас.) хлорида.
19. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина содержит менее 0,005% (мас./мас.) хлорида.
20. Способ по любому из пп.1-17, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина содержит менее 0,0001% (мас./мас.) хлорида.
21. Способ по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9.
22. Способ по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5.
23. Способ по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.
24. Способ по любому из пп.1-23, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,2 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
25. Способ по любому из пп.23 или 24, отличающийся тем, что оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 до 270 нм для водно
- 51 032006 го раствора, содержащего 500 мг композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
26. Способ по любому из пп.1-25, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
27. Способ по любому из пп.1-25, отличающийся тем, что композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
28. Способ по п.26 или 27, отличающийся тем, что оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина на 1 мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
29. Способ по любому из пп.1-28, отличающийся тем, что бесфосфатный активированный уголь промывают растворителем до достижения элюированным растворителем остаточной проводимости.
30. Способ по любому из пп.1-28, отличающийся тем, что бесфосфатный активированный уголь промывают водой до достижения водным смывом остаточной проводимости.
31. Способ по любому из пп.1-30, отличающийся тем, что сульфоалкильный эфир циклодекстрина представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II)
формула (II) где р представляет собой 4, 5 или 6;
R1 независимо в каждом случае выбран из -OH или -О-(C2-C6-алкилен)-SOз--Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой -OH и по меньшей мере один R1 представляет собой О-(C2-C6-алкилен)-SOз-Т.
32. Способ по п.31, отличающийся тем, что R1 независимо в каждом случае выбран из -OH или -О-(С4-алкилен)-SOз--Т, где -Т в каждом случае представляет собой Na+.
33. Способ по п.31 или 32, отличающийся тем, что сульфоалкильный эфир циклодекстрина представляет собой сульфобутиловый эфир циклодекстрина (SBE-CD).
34. Способ по любому из пп.1-33, дополнительно включающий комбинирование композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина с одним или более вспомогательными веществами.
35. Способ по любому из пп.1-34, дополнительно включающий комбинирование композиции сульфоалкильного эфира циклодекстрина с активным агентом.
36. Способ получения фармацевтической композиции, включающий получение сульфоалкильного эфира циклодекстрина согласно способу по любому из пп.1-35 и комбинирование сульфоалкильного эфира циклодекстрина с карфилзомибом.
37. Фармацевтическая композиция для ингибирования протеосом, полученная согласно способу по п.36.
EA201590617A 2012-10-22 2013-10-21 Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения EA032006B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261716819P 2012-10-22 2012-10-22
US201361871234P 2013-08-28 2013-08-28
PCT/US2013/065989 WO2014066274A1 (en) 2012-10-22 2013-10-21 Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590617A1 EA201590617A1 (ru) 2015-09-30
EA032006B1 true EA032006B1 (ru) 2019-03-29

Family

ID=50545155

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590617A EA032006B1 (ru) 2012-10-22 2013-10-21 Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10040872B2 (ru)
EP (1) EP2909239A4 (ru)
JP (2) JP6557144B2 (ru)
KR (1) KR102112119B1 (ru)
CN (1) CN105073785B (ru)
AU (1) AU2013334921B2 (ru)
BR (1) BR112015008954B1 (ru)
CA (1) CA2888822C (ru)
CL (2) CL2015001016A1 (ru)
EA (1) EA032006B1 (ru)
HK (2) HK1213585A1 (ru)
IL (1) IL238419B (ru)
MX (1) MX360192B (ru)
MY (1) MY181829A (ru)
NZ (1) NZ707323A (ru)
PH (1) PH12015500887A1 (ru)
SG (1) SG11201503089WA (ru)
UA (1) UA121095C2 (ru)
WO (1) WO2014066274A1 (ru)
ZA (2) ZA201502935B (ru)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7635773B2 (en) 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
DK2814849T3 (da) 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
CN110066351B (zh) 2012-02-28 2022-06-14 锡德克斯药物公司 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法
NZ707323A (en) 2012-10-22 2018-11-30 Cydex Pharmaceuticals Inc Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
SE536722C2 (sv) 2012-11-01 2014-06-17 Skanska Sverige Ab Energilager
PT3183295T (pt) * 2014-08-22 2023-11-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Composições de ciclodextrina alquilada fracionada e processos para preparação e utilização das mesmas
EP3474906B1 (en) * 2016-06-24 2020-10-21 The Procter and Gamble Company Absorbent article comprising cyclodextrin complexes
CN109187943B (zh) * 2018-08-24 2021-07-30 四川新健康成生物股份有限公司 一种抗干扰试剂杯以及试剂杯内抗干扰涂层的制备方法
JPWO2021039084A1 (ru) * 2019-08-30 2021-03-04
WO2022066958A1 (en) * 2020-09-24 2022-03-31 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
US11649299B2 (en) 2021-06-10 2023-05-16 Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. Purification of sulfobutylated cyclodextrins with specific ion exchange resins
CN115505052B (zh) * 2022-08-23 2023-05-23 安徽普利药业有限公司 一种β-环糊精衍生物的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569756A (en) * 1995-03-21 1996-10-29 American Maize-Products Company Purification of chemically modified cyclodextrins
US6153746A (en) * 1997-07-01 2000-11-28 Pfizer Inc. Process for making a cyclodextrin
US20100093663A1 (en) * 2008-04-28 2010-04-15 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin Compositions
WO2013130666A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-06 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same

Family Cites Families (129)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US472706A (en) 1892-04-12 Elias m
US2744938A (en) 1952-07-24 1956-05-08 Universal Oil Prod Co Removal of color impurities from organic compounds
US3033900A (en) 1958-03-25 1962-05-08 Pfanstiehl Lab Inc Method of preparing calcium glucoheptonate
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
CA978308A (en) 1971-09-09 1975-11-25 Scott Paper Company Use of activated carbon to recover and separate chemicals produced during pulping operations
US4292176A (en) 1976-12-08 1981-09-29 Standard Oil Company (Indiana) Use of activated carbon in waste water treating process
JPS5953038B2 (ja) 1979-04-07 1984-12-22 メルシャン株式会社 サイクロデキストリンの製造法
NL8104410A (nl) 1981-09-24 1983-04-18 Proefstation Voor Aardappelver Werkwijze ter bereiding van cyclodextrine.
JPS5862152A (ja) 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法
US4818411A (en) 1983-12-16 1989-04-04 Ecolochem, Inc. Deoxygenation process
DE3477929D1 (en) 1983-12-17 1989-06-01 Hoechst Ag Beta-cyclodextrin and process for its preparation
HU194939B (en) 1983-12-22 1988-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing alpha- beta- and gamma cyclodextrine of high yield capacity
US4727064A (en) 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
JPS61169149A (ja) 1985-01-22 1986-07-30 Nippon Mining Co Ltd 連続鋳造方法
US4597946A (en) 1985-04-30 1986-07-01 Uop Inc. Vertical tube reactor with serial downward flow through a plurality of sets of particulate containing tubes
US6407079B1 (en) 1985-07-03 2002-06-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US4920214A (en) 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
US4738923A (en) 1986-05-20 1988-04-19 American Maize-Products Company Process for producing and separating cyclodextrins
EP0274259B1 (en) 1986-12-19 1994-02-16 Sankyo Company Limited New renin-inhibitory oligopeptides, their preparaton and their use
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5183809A (en) 1990-02-15 1993-02-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface
US5019562A (en) 1988-01-19 1991-05-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation Growth inhibiting agent and the use thereof
US5658894A (en) 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
US5760015A (en) 1988-01-19 1998-06-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof
US4904306A (en) 1988-07-22 1990-02-27 American Maize-Products Company Separation and purification of gamma cyclodextrin
US5007967A (en) 1988-08-15 1991-04-16 American Maize-Products Company Separation and purification of branched beta cyclodextrins
HUT58770A (en) 1989-04-03 1992-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Process for producing regioselective substituted cyclodextrines
US5173481A (en) 1989-04-03 1992-12-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Preparation of specifically substituted cyclodextrins
US5257985A (en) 1989-12-04 1993-11-02 Richard Puhl Multi-chamber intravenous bag apparatus
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR927003645A (ko) 1990-05-21 1992-12-18 후지다 히로미찌 씨클로덱스트린 유도체
JP2905573B2 (ja) 1990-06-28 1999-06-14 日本食品化工株式会社 ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン精製物及びその製造法
FR2668163B1 (fr) 1990-10-18 1993-01-15 Orsan Procede de fabrication de beta-cyclodextrine.
JPH051102A (ja) 1991-05-29 1993-01-08 Toppan Printing Co Ltd シクロデキストリン誘導体
CN1072185A (zh) 1991-11-13 1993-05-19 美国玉米产品公司 制备非混浊型环糊精的方法
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
DE69322721T2 (de) 1992-09-24 1999-06-10 Terumo Corp Sulfonierte Verbindungen aus Beta-Cyclodextrinpolymer und diese enthaltendes Medikament welches die Hyperplasie von Gefässwanden hemmt
FR2705963B1 (fr) 1993-06-03 1995-07-13 Commissariat Energie Atomique Dérivés sulfonés de cyclomalto-oligosaccharides, leur procédé de préparation et support de substances actives contenant ces dérivés.
US5393880A (en) 1993-06-17 1995-02-28 American Maize-Products Company Cyclodextrin refining process
DE4333598A1 (de) 1993-10-01 1995-04-06 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte
US5479254A (en) 1993-10-22 1995-12-26 Woskov; Paul P. Continuous, real time microwave plasma element sensor
US5661151A (en) 1993-12-21 1997-08-26 Schering Corporation Tetrahydrofuran antifungals
DE4401618A1 (de) 1994-01-20 1995-07-27 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Herstellung von aminofunktionellen Cyclodextrin Derivaten
US5494869A (en) 1994-03-29 1996-02-27 Calgon Carbon Corporation Process for regenerating nitrogen-treated carbonaceous chars used for hydrogen sulfide removal
US5658390A (en) 1994-06-29 1997-08-19 American Maize-Products Company Purification of beta cyclodextrin
DE4428654A1 (de) 1994-08-12 1996-02-15 Consortium Elektrochem Ind Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5550222A (en) 1994-12-14 1996-08-27 American Maize-Products Company Process for producing gamma-cyclodextrin
DE4446891A1 (de) 1994-12-27 1996-07-04 Falk Pharma Gmbh Stabile wäßrige Budesonid-Lösung
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6057262A (en) 1995-05-19 2000-05-02 University Of Kentucky Research Foundation Activated carbon and process for making same
US5614459A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Universidad De Antioquia Process for making activated charcoal
FR2735136B1 (fr) 1995-06-08 1997-08-14 Roquette Freres Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation.
US5935941A (en) 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US6033573A (en) 1997-05-29 2000-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Activated nutshell carbons from agricultural waste
ES2210769T3 (es) 1997-06-13 2004-07-01 Cydex Inc. Compuesto con vida de almacenamiento prolongada que comprende ciclodextrina y medicamentos y promedicamentos que se descomponen en componentes insolubles en agua.
US6316613B1 (en) 1997-07-25 2001-11-13 Beckman Coulter, Inc. Chiral separation of pharmaceutical compounds with charged cyclodextrins using capillary electrophoresis
US6165484A (en) 1997-08-26 2000-12-26 Wake Forest University EDTA and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections
CA2301746C (en) 1997-08-26 2011-02-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Chelators in combination with biocides: treatment of microbially induced biofilm and corrosion
US6391862B1 (en) 1997-10-14 2002-05-21 The Texas A&M University System Chiral resolving agents for enantioseparations
AU1598399A (en) 1997-12-01 1999-06-16 Schering Corporation Injectable antifungal formulations
CA2320772A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Cyclops, Ehf. High-energy cyclodextrin complexes
TW394749B (en) 1998-03-05 2000-06-21 Deng Jian Lang Method of manufacturing active carbon by using carbon black
AT410321B (de) 1998-08-11 2003-03-25 Tulln Zuckerforschung Gmbh Verfahren zur herstellung von cyclodextrin
AU1214400A (en) 1998-10-20 2000-05-08 Ben Venue Laboratories, Inc. Process for purification of solvents useful in the preparation of pharmaceuticalcompositions
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
WO2001001955A1 (en) 1999-07-02 2001-01-11 Janssen Pharmaceutica N.V. Nasal formulation of an antifungal
DE19930553A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Wacker Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
US6479467B1 (en) 1999-12-16 2002-11-12 Eastman Chemical Company Cyclodextrin ethers
FR2808691B1 (fr) 2000-05-12 2005-06-24 Coletica Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine
AU2002241823A1 (en) 2001-01-11 2002-07-24 Eastman Chemical Company Cyclodextrin sulfonates, guest inclusion complexes, methods of making the same and related materials
WO2002074200A1 (en) 2001-03-20 2002-09-26 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
EP1498389A4 (en) 2002-04-22 2010-10-20 Kuraray Chemical Kk PROCESS FOR PRODUCING ACTIVE CHARCOAL, POLARIZABLE ELECTRODE AND CAPACITOR WITH DOUBLE ELECTRIC LAYER
US6869939B2 (en) 2002-05-04 2005-03-22 Cydex, Inc. Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin
RU2359698C2 (ru) 2002-09-13 2009-06-27 Сайдекс, Инк. Капсулы, содержащие водные наполняющие композиции, стабилизированные производным циклодекстрина
EA009123B1 (ru) 2003-01-14 2007-10-26 Тева Фармасьютикал Индастриз, Лтд. Парентеральные композиции пептидов для лечения системной красной волчанки
AU2004206844A1 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Parenteral formulations of a peptide for the treatment of systemic lupus erythematosus
DK1625135T3 (da) 2003-02-27 2009-06-22 Glaxo Group Ltd Fondaparinux-natrium af höj renhed
CA2541251A1 (en) 2003-10-10 2005-05-06 Dsm Ip Assets B.V. Activated carbon treatment
KR20060096490A (ko) 2003-10-31 2006-09-11 더 유니버시티 오브 캔사스 술포알킬 에테르-알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체
US20070020196A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
US20070020299A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid
US20070020298A1 (en) 2003-12-31 2007-01-25 Pipkin James D Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
MXPA06012240A (es) 2004-04-23 2007-01-31 Cydex Inc Formulacion para inhalador de polvo seco que contiene eter sulfoalquilico-ciclodextrina.
BRPI0509592A (pt) 2004-05-06 2007-09-25 Cydex Inc formulações de sabor mascarado, contendo sertralina e ciclodextrina de éter de sulfoalquila
CA2566889C (en) 2004-05-19 2014-08-12 Tripstop Pty Ltd A pavement joint
US7559241B2 (en) 2004-05-27 2009-07-14 Sulphco, Inc. High-throughput continuous-flow ultrasound reactor
US20060009469A1 (en) 2004-05-28 2006-01-12 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole
AU2005254940A1 (en) 2004-06-08 2005-12-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Lewis acid mediated synthesis of cyclic esters
US20060045850A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Qpharma, Llc Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids
US20060079720A1 (en) 2004-10-13 2006-04-13 Milliken & Company Method for preparing acetal-containing compositions
PL1819353T3 (pl) 2004-12-07 2011-07-29 Onyx Therapeutics Inc Kompozycja do hamowania proteasomu
US20060128653A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of decitabine
KR100932158B1 (ko) 2005-09-29 2009-12-16 쇼와 덴코 가부시키가이샤 활성탄 및 그것의 제조방법
WO2007047253A2 (en) 2005-10-11 2007-04-26 Eastman Chemical Company Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
PT2583668E (pt) 2005-10-26 2015-01-05 Cydex Pharmaceuticals Inc Composições de éter sulfoalquílico de ciclodextrina e métodos para a sua preparação
CN100503647C (zh) 2005-11-02 2009-06-24 南京师范大学 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用
PL2061458T3 (pl) 2006-09-15 2015-07-31 Univ Minnesota Kompozycje topiramatu i sposoby ich stosowania
US20090239942A1 (en) 2006-09-15 2009-09-24 Cloyd James C Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same
DK2152078T3 (da) 2007-04-27 2021-02-08 Cydex Pharmaceuticals Inc Formuleringer indeholdende clopidogrel og sulfoalkylethercyclodextrin og anvendelsesfremgangsmåder
EP1992334A1 (en) 2007-05-08 2008-11-19 Docpharma NV/SA Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation
WO2008140782A2 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2018866A1 (en) 2007-07-27 2009-01-28 Sandoz AG Pharmaceutical compositions containing voriconazole
WO2009018069A2 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Mixtures of cyclodextrin derivatives
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
KR20100088664A (ko) 2007-10-04 2010-08-10 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 결정형 펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해제 및 아미노산 케토-에폭시드의 합성
AU2008317315A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Rexahn Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation of clavulanic acid
JP5274878B2 (ja) 2008-04-15 2013-08-28 パナソニック株式会社 半導体装置及びその製造方法
WO2009129301A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Schering Corporation Oral pharmaceutical compositions in a molecular solid dispersion
US10463677B2 (en) 2008-11-07 2019-11-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost
CN102625658B (zh) 2009-05-13 2015-01-28 锡德克斯药物公司 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
ES2767880T3 (es) 2009-05-29 2020-06-18 Cydex Pharmaceuticals Inc Composiciones inyectables de melfalán que comprenden un derivado de ciclodextrina y métodos de preparación y uso de las mismas
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
CN102040675B (zh) 2010-12-22 2012-10-03 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法
DK2814849T3 (da) 2012-02-15 2020-03-09 Cydex Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåde til fremstilling af cyclodextrin-derivater
NZ707323A (en) 2012-10-22 2018-11-30 Cydex Pharmaceuticals Inc Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same
PT3183295T (pt) 2014-08-22 2023-11-03 Cydex Pharmaceuticals Inc Composições de ciclodextrina alquilada fracionada e processos para preparação e utilização das mesmas
CN104892797B (zh) 2015-05-28 2017-03-22 天津大学 特定平均取代度磺丁基醚‑β‑环糊精的合成方法
CN104974275A (zh) 2015-07-30 2015-10-14 淄博千汇生物科技有限公司 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5569756A (en) * 1995-03-21 1996-10-29 American Maize-Products Company Purification of chemically modified cyclodextrins
US6153746A (en) * 1997-07-01 2000-11-28 Pfizer Inc. Process for making a cyclodextrin
US20100093663A1 (en) * 2008-04-28 2010-04-15 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin Compositions
WO2013130666A1 (en) * 2012-02-28 2013-09-06 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
PH12015500887B1 (en) 2015-06-29
PH12015500887A1 (en) 2015-06-29
CL2015001016A1 (es) 2016-07-22
MY181829A (en) 2021-01-08
IL238419A0 (en) 2015-06-30
KR20150074158A (ko) 2015-07-01
CN105073785B (zh) 2018-08-21
BR112015008954A2 (pt) 2017-07-04
MX360192B (es) 2018-10-24
ZA201904909B (en) 2022-05-25
EA201590617A1 (ru) 2015-09-30
MX2015005026A (es) 2015-09-25
BR112015008954B1 (pt) 2021-03-02
KR102112119B1 (ko) 2020-05-19
JP2015535014A (ja) 2015-12-07
JP2018076533A (ja) 2018-05-17
JP6557144B2 (ja) 2019-08-07
HK1213585A1 (zh) 2016-07-08
US10800861B2 (en) 2020-10-13
AU2013334921B2 (en) 2018-03-29
EP2909239A1 (en) 2015-08-26
US10040872B2 (en) 2018-08-07
IL238419B (en) 2019-07-31
US20150284479A1 (en) 2015-10-08
AU2013334921A1 (en) 2015-05-14
CA2888822A1 (en) 2014-05-01
SG11201503089WA (en) 2015-05-28
CA2888822C (en) 2021-01-26
ZA201502935B (en) 2021-04-28
HK1214284A1 (zh) 2016-07-22
UA121095C2 (uk) 2020-04-10
WO2014066274A1 (en) 2014-05-01
US20180346609A1 (en) 2018-12-06
CL2016003320A1 (es) 2017-11-03
NZ707323A (en) 2018-11-30
EP2909239A4 (en) 2016-06-08
CN105073785A (zh) 2015-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2615385C2 (ru) Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения
JP6444548B2 (ja) スルホアルキルエーテルシクロデキストリン組成物
US10800861B2 (en) Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same