BR112015008954B1 - processos para preparar uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, para preparar pelo menos 9 lotes consecutivos da mesma e para preparar uma composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES DE CICLODEXTRINA ALQUILATADA E PROCESSOS PARA PREPARAÇÃO E USO DAS MESMAS. A presente invenção Patente de Invenção para se relaciona a composições de ciclodextrina alquilatada de baixo cloreto, junto com processos para preparação e uso das mesmas. Os processos da presente invenção proporcionam ciclodextrinas alquilatadas com baixos níveis de agentes de degradação de medicamento e cloreto.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001]Este pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios dos Estados Unidos Nos. 61/716.819, depositado em 22 de outubro de 2012, e 61/871.234, depositado em 28 de agosto de 2013, ambos dos quais são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção

[002]A presente invenção se relaciona a composições compreendendo composições de ciclodextrina alquilatada de baixo cloreto, e processos para a preparação e uso das mesmas. Antededentes da Invenção

[003]Os derivados de ciclodextrina hidrofóbicos, hidrofílicos, polimerizados, ionizados, não ionizados e muitos outros derivados de ciclodextrinas, foram desenvolvidos, e seu uso em várias indústrias foi estabelecido. Em geral, a derivatização de ciclodextrina procede, via reações em que grupos -OH na posição 2-, 3-, e/ou 6- do anéis de amilose de uma ciclodextrina são substituídos com grupos substituintes. Os substituintes incluem grupos funcionais neutros, aniônicos e/ou catiônicos.

[004]Os derivados de ciclodextrina conhecidos, tais como ciclodextrinas alquilatadas incluem, mas não são limitados a, sulfoalquil éter ciclodextrinas, alquil éter ciclodextrinas (por exemplo, metil, etil e propil éter ciclodextrinas), hidroxialquil ciclodextrinas, tioalquil éter ciclodextrinas, ciclodextrinas carboxilatadas (por exemplo, succinil-β- ciclodextrina, e similares), ciclodextrinas sulfatadas, e similares. As ciclodextrinas alquilatadas tendo mais do que um tipo de grupo funcional são também conhecidas, tais como sulfoalquil éter-alquil éter- ciclodextrinas (ver, por exemplo, WO 2005/042584 e US 2009/0012042, cada um do qual sendo, desse modo, incorporado por referência em sua totalidade). Em particular, as ciclodextrinas alquilatadas tendo grupos 2- hidroxipropil e/ou grupos sulfoalquil éter têm encontrado uso em formulações farmacêuticas.

[005]Um derivado de sulfobutil éter de β-ciclodextrina ("SBE-P- CD") foi comercializado por CyDex Pharmaceuticals, Inc. como CAPTISOL® e ADVASEP®. O substituinte aniônico sulfobutil éter aperfeiçoa a solubilidade aquosa e segurança da β-ciclodextrina de origem, que pode reversivelmente formar complexos com agentes farmacêuticos ativos, aumentando, desse modo, a solubilidade de agentes farmacêuticos ativos e, em alguns casos, aumenta a estabilidade dos agentes farmacêuticos ativos na solução aquosa. CAPTISOL® tem uma estrutura química de acordo com a Fórmula X:

onde R é (-H)21-n ou ((-CH2)4-SO3-Na+)n, e n é 6 a 7,1.

[006]As ciclodextrinas derivatizadas de sulfoalquil éter (tal como CAPTISOL®) são preparadas usando métodos de batelada, conforme descrito em, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.134.127, 5.376.645 e 6.153.746, cada uma da qual é, desse modo, incorporadapor referência em sua totalidade.

[007]As sulfoalquil éter ciclodextrinas e outras ciclodextrinas derivatizadas podem também serem preparadas de acordo com os métodos descritos nas seguintes patentes e pedidos de patente publicados: US 3.426.011, US 3.453.257, US 3.453.259, US 3.459.731, US4.638.058,US4.727.06,US5.019.562,US5.173.481,US 5.183.809, US 5.241.059, US 5.536.826, US 5.594.125, US 5.658.894, US5.710,268,US5.756.484,US5.760.015,US5.846.954,US 6.407.079, US 7.625.878, US 7.629.331, US 7.635.773, US2009/0012042, JP 05001102, e WO 01/40316, bem como nas seguintes publicações de não patente: Lammers et al., Reel. Trav. Chim. Pays-Bas 91:733 (1972); Staerke 25:167 (1971), Adam et al, J. Med. Chem. 45:1806 (2002), Qu et al, J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002), Tarver et al, Bioorg. Med. Chem. 70:1819 (2002), Fromming et al, Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994), Modified Cyclodextrins: Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999), New Trends in Cyclodextrins and Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Sante, Paris, FR, 1991), Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc.,Tarrytown, NY), as revelações totais das quais são, desse modo, incorporadas por referência.

[008]As impurezas presentes em uma composição de ciclodextrina alquilatada podem reduzir a vida útil e potência de uma composição de agente ativo. As impurezas podem ser removidas de uma composição de ciclodextrina alquilatada por exposição a (por exemplo, mistura com) carbono ativado. O tratamento de soluções aquosas contendo ciclodextrina e suspensões com carbono ativado, é conhecido. Ver, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.738.923, 5.393.880, e 5.569.756. Contudo, existe uma necessidade continuada de composições de ciclodextrina alquilatada com pureza mais alta.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[009]A presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, o processo compreendendo: (a) misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento; (b) conduzir uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada e a uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual a uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise; (c) preparação de um carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, por um processo compreendendo submeter o carbono ativado a um primeiro processo de lavagem de carbono compreendendo adição de água, imersão do carbono na água, e drenagem da água; e (d) tratamento da solução parcialmente purificada com o carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, e produção da ciclodextrina alquilatada, no qual a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,5 A.U. devido a um agente de degradação de medicamento, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0010]Em algumas concretizações, o primeiro processo de lavagem de carbono compreende a imersão do carbono em água por pelo menos 20 minutos. Em algumas concretizações, o primeiro processo de lavagem de carbono compreende a imersão do carbono em água por cerca de 30 minutos.

[0011]Em algumas concretizações, o primeiro processo de lavagem de carbono compreende a adição de água em uma direção em contracorrente.

[0012]Em algumas concretizações, o processo compreende adicionalmente o primeiro processo de lavagem de carbono pelo menos duas vezes.

[0013]Em algumas concretizações, o processo compreende adicionalmente, após o primeiro processo de lavagem de carbono, um segundo processo de lavagem de carbono compreendendo escoamento da água sobre o carbono em uma direção em co-corrente. Em algumas concretizações, o segundo processo de lavagem de carbono compreende o escoamento da água sobre o carbono em uma direção em co-corrente por pelo menos 1 hora. Em algumas concretizações, o segundo processo de lavagem de carbono compreende o escoamento da água sobre o carbono em uma direção em co-corrente por cerca de 3 horas.

[0014]Em algumas concretizações, o processo compreende adicionalmente testar a condutividade residual da água após o segundo processo de lavagem de carbono e, se a condutividade residual da água é maior do que 10 μS, repetir pelo menos um do primeiro processo de lavagem de carbono e do segundo processo de lavagem de carbono até que a condutividade residual da água seja 10 μS, ou menos.

[0015]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 0,5% (p/p) de um cloreto. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 0,1% (p/p) de um cloreto. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 0,05% (p/p) de um cloreto.

[0016]Também revelado é um processo para a preparação de pelo menos 9 lotes consecutivos de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, e menos do que cerca de 0,05%o (p/p) de um cloreto, o processo para a preparação de cada um dos lotes compreendendo: (a) misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento; (b) conduzir uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada e a uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual a uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise; e (c) tratar a solução parcialmente purificada com um carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, e produção da ciclodextrina alquilatada, no qual a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,5 A.U. devido a um agente de degradação de medicamento, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0017]Em algumas concretizações, pelo menos 15 lotes consecutivos são preparados. Em algumas concretizações, pelo menos 20 lotes consecutivos são preparados. Em algumas concretizações, pelo menos 30 lotes consecutivos são preparados. Em algumas concretizações, os lotes consecutivos são preparados dentro de um período de 10 anos. Em algumas concretizações, os lotes consecutivos são preparados dentro de um período de 5 anos. Em algumas concretizações, os lotes consecutivos são preparados dentro de um período de 3 anos.

[0018]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 500 ppm de um fosfato. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 125 ppm de um fosfato.

[0019]Em algumas concretizações, a condutividade residual do carbono ativado livre de fosfato é 9μS ou menos. Em algumas concretizações, a condutividade residual do carbono ativado livre de fosfato é 8μS ou menos.

[0020]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 0,01% (p/p) de um cloreto. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 0,005% (p/p) de um cloreto. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 0,0001% (p/p) de um cloreto.

[0021]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem um grau médio de substituição de 2 a 9. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem um grau médio de substituição de 4,5 a 7,5. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem um grau médio de substituição de 6 a 7,5.

[0022]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,2 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, a absorção é devido a um agente de degradação de medicamento.

[0023]Em algumas concretizações, a absorção é determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0024]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, a absorção é devido a um agente de formação de core.

[0025]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,5 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, a absorção é devido a um agente de formação de cor.

[0026]Em algumas concretizações, a absorção é determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0027]Em algumas concretizações, o carbono ativado livre de fosfato é lavado com um solvente até que o solvente eluído tenha alcançado a condutividade residual. Em algumas concretizações, o carbono ativado livre de fosfato é lavado com água até que a água eluída tenha alcançado a condutividade residual.

[0028]Em algumas concretizações, a ciclodextrina alquilatada é uma sulfoalquil éter ciclodextrina de Fórmula (II):

no qual p é 4, 5, ou 6, e R1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de -OH ou -O-(C2-C6 alquileno)-SO3--T, no qual T é independentemente selecionado em cada ocorrência de cátions farmaceuticamente aceitáveis, provido que pelo menos um R1 é -OH, e pelo menos um R1 é O-(C2-C6 alquileno)-SO3--T. Em algumas concretizações, R1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de -OH ou -O-(C4 alquileno)-SO3--T, e -T é Na+ em cada ocorrência. Em algumas concretizações, a SAE-CD é a sulfobutil éter ciclodextrina (SBE-CD).

[0029]Em algumas concretizações, a ciclodextrina alquilatada é uma hidroxialquil éter ciclodextrina (HAE-CD). Em algumas concretizações, a HAE-CD é uma hidroxipropil éter ciclodextrina (HPE- CD).

[0030]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada é combinada com um ou mais excipientes.

[0031]Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada é combinada com um agente ativo.

[0032]A presente invenção é também direcionada a produtos preparados pelos processos aqui descritos.

[0033]Concretizações adicionais, características, e vantagens da presente invenção, bem como a composição, estrutura, e operação de várias concretizações da presente invenção, são descritas em detalhe abaixo com referências aos desenhos acompanhantes.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0034]Os desenhos acompanhantes, que são aqui incorporados e formam uma parte do relatório descritivo, ilustram uma ou mais concretizações da presente invenção e, juntos com a descrição, servem, adicionalmente, para explanar os princípios da invenção, e para capacitar um técnico na técnica pertinente a produzir e usar a invenção. Os seguintes desenhos são dados por meio de ilustração somente, e, desse modo, não são pretendidos para limitar o escopo da presente invenção.

[0035]A FIG. 1 proporciona uma representação gráfica de uma varredura de UV/vis (190 nm a 400 nm) de soluções contendo uma composição de SAE-CD após um tratamento simples de carbono, em que a concentração de sulfoalquil éter ciclodextrina é variada de 1% a 60% por peso.

[0036]A FIG. 2 proporciona uma representação gráfica de uma varredura de UV/vis (190 nm a 400 nm) de soluções contendo uma composição de SAE-CD após um segindo tratamento com carbono, em que a concentração de sulfoalquil éter ciclodextrina é variada de 1% a 60% por peso.

[0037]A FIG. 3 proporciona uma representação gráfica de uma varredura de UV/vis (190 nm a 400 nm) de uma solução de SBE6.6-P- CD após degradação térmica e cáustica a uma temperatura de 60°C por um período de 0, 24, 72, 96, e 168 horas, para demonstrar degradação de β-ciclodextrina e formação de impurezas de degradação de medicamento tendo uma absorção a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm, e/ou agentes de formação de cor tendo uma absorção a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm.

[0038]A FIG. 4 proporciona uma representação gráfica de uma varredura de UV (190 nm a 400 nm) de uma solução contendo um SAE- β-CD após exposição a uma temperatura de 70°C por um período de 48 horas, com subsequente tratamento com quantidades variantes de carbono ativado.

[0039]A FIG. 5 proporciona uma representação gráfica do efeito de absorção inicial de UV/Vis de uma solução de SBE6,6-β-CD em estabilidade de API.

[0040]A FIG. 6 proporciona uma representação gráfica dos níveis de impureza por um processo para a preparação de SBE6,6-β-CD no qual as impurezas são medidas usando um detector de aerossol carregado.

[0041]A FIG. 7 proporciona uma representação gráfica de níveis de concentração de cloreto por um processo de preparação de SBE6,6-β- CD no qual a concentração de cloreto é medida usando um detector de aerossol carregado.

[0042]A FIG. 8 proporciona uma representação gráfica de níveis de concentração de cloreto para dois lotes de SBE6,6-β-CD durante ultrafiltração, no final do processamento de ultrafiltração, 5, 10, e 20 minutos após adição a primeira coluna de carbono ativado, e 5, 10, e 20 minutos após adição a segunda coluna de carbono ativado, conforme medidos usando um detector de aerossol carregado.

[0043]A FIG. 9 proporciona uma representação gráfica do nível de cloreto residual após (a) a primeira coluna de carbono ativado (pequena etiqueta), e após (b) a segunda coluna de carbono ativado (etiqueta grande) medido usando cromatografia de íon, versus o nível de condutividade residual (etiquetado ZIC pHILIC% C1-) do produto final de SBE6.6-β-CD medido usando uma coluna de ZIC pHILIC utilizando um detector de aerossol carregado (Lotes Nos. 17CX01.HQ00056 - 17CX01.HQ00064).

[0044]A FIG. 10 proporciona uma representação gráfica da concentração de cloreto de sódio (p/p) de amostras de SBE6.6-β-CD após dois ciclos de tratamento de carbono ativado onde o carbono ativado foi lavado a um nível de condutividade constante (Lotes Nos. 17CX01.HQ00035 - 17CX01.HQ00079) medido usando cromatografia de íon. O limite de detecção para a cromatografia de íon é 0,05% por peso de cloreto.

[0045]A FIG. 11 proporciona uma representação gráfica da concentração de cloreto de sódio (p/p) de amostras de SBE6.6-β-CD após dois ciclos de tratamento de carbono ativado onde o carbono ativado foi lavado usando o procedimento descrito no Exemplo 20 (Lotes Nos. 17CX01.HQ00080-17CX01.HQ00108) medido usando cromatografia de íon. O limite de detecção para a cromatografia de íon é 0,05% por peso de cloreto.

[0046]A FIG. 12 proporciona uma representação gráfica da concentração de cloreto de sódio (p/p) de amostras de SBE6.6-β-CD após dois ciclos de tratamento de carbono ativado onde o carbono ativado foi lavado usando o procedimento descrito no Exemplo 22 (Lotes Nos. 17CX01.HQ00109-17CX02.HQ00005) medido usando cromatografia de íon. O limite de detecção para a cromatografia de íon é 0,05% por peso de cloreto.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0047]A invenção inclui combinações e sub-combinações dos vários aspectos e concretizações aqui revelados. Adicionalmente, quando uma característica particular, estrutura, ou característica é descrita em conjunto com uma concretização, é compreendido que ela está dentro do conhecimento de um técnico no assunto para efetuar tal característica, estrutura, ou característica em conjunto com outras concretizações se ou não explicitamente descrito. Estes e outros aspectos desta invenção serão aparentes após referência à seguinte descrição detalhada, exemplos, reivindicações e figuras em anexo.

[0048]Conforme aqui usado, percentagens se referem a "% por peso" e/ou "p/p" (peso por concentração de peso), a menos que de outro modo indicado.

[0049]Referências a descrições espaciais (por exemplo, "acima de", "abaixo de", "acima", "abaixo", "topo", "fundo", etc.) aqui feitas são para proposta de descrição e ilustração somente, e devem ser interpretadas como não limitantes nos processos, equipamento, composições e produtos de qualquer método da presente invenção, que podem ser espacialmente dispostos em qualquer orientação ou maneira.

Ciclodextrina alquilatada

[0050]Uma "composição de ciclodextrina alquilatada" é uma composição compreendendo ciclodextrinas alquilatadas tendo um grau de substituição ou um grau médio de substituição (ADS) para um substituinte especificado. Uma composição de ciclodextrina alquilatada compreende uma distribuição de espécie de ciclodextrina alquilatada que difere no substituinte especificado de grau de substituição individual para cada espécie, no qual o substituinte especificado para cada espécie é o mesmo. Conforme aqui usado, uma "composição de ciclodextrina alquilatada" é uma composição substancialmente farmaceuticamente inativa (isto é, uma composição que não contém um agente farmaceuticamente ativo). Por exemplo, uma composição de ciclodextrina pode compreender pelo menos 90% (p/p) de ciclodextrina, pelo menos 95% (p/p) de ciclodextrina, pelo menos 97% (p/p) de ciclodextrina, pelo menos 99% (p/p) de ciclodextrina, pelo menos 99,9% (p/p) de ciclodextrina, ou pelo menos 99,99% (p/p) de ciclodextrina.

[0051]A ciclodextrina alquilatada pode ser uma ciclodextrina alquilatada solúvel em água, que é qualquer ciclodextrina alquilatada que exibe solubilidade em água intensificada sobre sua correspondente ciclodextrina de origem não derivatizada, e tendo um estrutura molecular baseada em a-, β- ou Y—ciclodextrina. Em algumas concretizações, uma ciclodextrina derivatizada preparada por um processo da presente invenção tem uma solubilidade em água de 100 mg/mL, ou mais alta, ou uma solubilidade em água de menos do que 100 mg/mL.

[0052]A ciclodextrina pode ser derivatizada com substituintes neutros, aniônicos ou catiônicos, nas posições C2, C3, ou C6 dos sacarídeos individuais que formam o anel de ciclodextrina. As ciclodextrinas alquilatadas solúveis em água adequadas são aqui descritas. A ciclodextrina alquilatada pode também ser uma ciclodextrina alquilatada insolúvel em água, ou uma ciclodextrina alquilatada que possui uma solubilidade em água mais baixa do que sua correspondente ciclodextrina de origem não derivatizada.

[0053]Conforme aqui usado, um "precursor de substituinte" ou "agente de alquilatação" se refere a um composto, reagente, fração, ou substância capaz de reagir com um grupo -OH presente em uma ciclodextrina. Em algumas concretizações, a ciclodextrina derivatizada inclui um substituinte, tal como um grupo sulfoalquil éter, um grupo éter, um grupo alquil éter, um grupo alquenil, um grupo hidroxialquil, um grupo hidroxialquenil éter, um grupo tioalquil éter, um grupo aminoalquil éter, um grupo mercapto, um grupo amino, um grupo alquilamino, um grupo carboxil, um grupo éster, um grupo nitro, um grupo halo, um grupo aldeído, um grupo 2,3-epoxipropil, e combinações destes. Em algumas concretizações, os agentes de alquilatação incluem uma alquil sultona (por exemplo, 1,4-butano sultona, 1,5-pentano sultona, 1,3-propano sultona, e similares). Uma ciclodextrina alquilatada é uma ciclodextrina em que um ou mais grupos -OH é substituído com um grupo -O-R, no qual o R contém uma fração de alquila. Por exemplo, o grupo -O-R pode ser um alquil éter ou um sulfoalquil éter.

[0054]Em algumas concretizações, as ciclodextrinas alquilatadas,tais como éter ciclodextrinas alquilatadas misturadas incluem, por meio de exemplo, aquelas listadas na Tabela 1 abaixo.Tabela 1.

[0055]Após reação, purificação, e/ou isolamento, a composição deciclodextrina alquilatada da presente invenção pode compreender pequenas quantidades (por exemplo, 1% ou menos, 0,5% ou menos, 0,1% ou menos, 0,05% ou menos, 0,01% ou menos, 0,005% ou menos, 0,001% ou menos, 0,0005% ou menos, ou 0,0001% ou menos, por peso) de um material de partida de ciclodextrina (por exemplo, uma ciclodextrina de origem não derivatizada).

[0056]A ciclodextrina alquilatada pode estar presente na forma de alta pureza. Ver Patente dos Estados Unidos No. 7.635.773. Em algumas concretizações, a ciclodextrina alquilatada é uma composição de SAE-CD de alta pureza tendo uma quantidade reduzida de agente de degradação de medicamento conforme comparada a lotes de CAPTISOL® comercial conhecidos. A composição opcionalmente tem uma quantidade reduzida de fosfato, ou exclui fosfato totalmente, conforme comparada a lotes comerciaos conhecidos de CAPTISOL®. A composição também, opcionalmente, tem quantidades inferiores de um agente de formação de cor, conforme comparada a lotes comerciais conhecidos de CAPTISOL®. A Composição de SAE-CD pode também ter quantidades reduzidas de 1,4-butano sultona e ácido 4-hidroxi-butano- l-sulfônico conforme comparada a lotes comerciais conhecidos de CAPTISOL®R.

[0057]Uma composição de ciclodextrina alquilatada da presente invenção proporciona vantagems inesperadas sobre outras composições de ciclodextrina alquilatada estruturalmente relacionadas. Por "estruturalmente relacionada" é significativo, por exemplo, que o substituinte da ciclodextrina alquilatada na composição é essencialmente o mesmo como o substituinte da outra ciclodextrina alquilatada a qual ela está sendo comparada. Vantagens exemplares podem incluir uma pureza intensificada, teor reduzido de pirogênios, teor reduzido de componentes de degradação de medicamento, teor reduzido de agentes de formação de cor, teor reduzido de precursor de substituinte não reagido, e/ou teor reduzido de material de partida de ciclodextrina não reagido. Uma vantagem exemplar também inclui um teor reduzido de cloreto.

[0058]Uma composição de ciclodextrina alquilatada solúvel em água pode compreender um composto de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), ou mistura de compostos, da Fórmula I:

no qual: n é 4, 5 ou 6; no qual R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8e R9 sãoindependentemente-H, um grupo C1-C8-(alquileno)-SO3- de cadeia reta ou ramificado, ou um grupo C1-C6 opcionalmente substituído de cadeia reta ou ramificado; no qual pelo menos um de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,R8 e R9 é um grupo C1-C8-(alquileno)-S03- de cadeia reta ou ramificado.

[0059]Em algumas concretizações, a Composição de SAE-CDcompreende a água-soluble ciclodextrina alquilatada of Formula II:

no qual: p é 4, 5 ou 6;

[0060]R1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de-OH ou -SAE-T;

[0061]-SAE- é um grupo -O-(C2-C6 alquileno)-SO3-, no qual pelo menos um SAE é independentemente um grupo -O-(C2-C6 alquileno)- SO3-, um grupo -O-(CH2)gSO3-, no qual g é 2 a 6, ou 2 a 4, (por exemplo, -OCH2CH2CH2SO3-ou-OCH2CH2CH2CH2SO3-);e -T é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo consistindo de cátions farmaceuticamente aceitáveis, cujo grupo inclui, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+), metais alcalinos terrosos (por exemplo, Ca+2, Mg+2), íons de amônia e cátions de amina, tais como os cátions de (C1-C6)-alquilaminas, piperidina, pirazina,(C1-C6)-alcanolamina,etilenodiamina, e(C4-C8)- cicloalcanolamina entre outros; provido que pelo menos um R1 é uma fração de hidroxil, e pelo menos um R1 é -SAE-T.

[0062]Quando pelo menos um R1 de uma molécula de ciclodextrina derivatizada é -SAE-T, o grau de substituição, em termos da fração de -SAE-T, é compreendido para ser pelo menos um (1). Quando o termo -SAE- é usado para denotar uma fração de sulfoalquil-(ácido alquilsulfônico)-éter, está sendo compreendido que a fração de -SAE- compreende um cátion (-T), a menos que, de outro modo, especificado. Consequentemente, os termos "SAE" e "-SAE-T" podem, conforme apropriado, serem usados indiferentemente aqui.

[0063]Desde que a SAE-CD é uma ciclodextrina poli-aniônica, ela pode ser provida em formas de sal diferentes. Os counterions adequados incluem átomos orgânicos catiônicos, ou moléculas, e átomos inorgânicos catiônicos, ou moléculas. A SAE-CD pode incluir um tipo único de counterion, ou uma mistura de counterions diferentes. As propriedades da SAE-CD podem ser modificadas pela mudança da identidade do counterion presente. Por exemplo, uma primeira forma de sal de uma composição de SAE-CD pode possuir maior potencial osmótico ou maior atividade de água, redução de energia, do que uma segunda forma de sal diferente de mesma SAE-CD.

[0064]Em algumas concretizações, uma sulfoalquil éter ciclodextrina é complexada com um ou mais cátions farmaceuticamente aceitáveis selecionados de, por exemplo, H+, metais alcalinos (por exemplo, Li+, Na+, K+), metais alcalinos terrosos (por exemplo, Ca+2, Mg+2), íons de amônio e cátions de amina, tais como cátions de (C1-C6)- alquilaminas, piperidina, pirazina, (C1-C6)-alcanolamina, etilenodiamina e (C4-C8 cicloalcanolamina, e similares, e combinações destes.

[0065]Os derivados de sulfoalquil éter (SAE)-CD adicionaisexemplares incluem:Tabela 2.

no qual x denota o grau médio de substituição. Em algumas concretizações, as ciclodextrinas alquilatadas são formadas como sais.

[0066]Várias concretizações de uma sulfoalquil éter ciclodextrina incluem eicosa-O-(metil)-6G-O-(4-sulfobutil)-β-ciclodextrina, heptakis- O-(sulfometil)-tetradecakis-O-(3-sulfopropil)-β-ciclodextrina, heptakis- O-[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-tetradecakis-O-(3-sulfopropil)-β- ciclodextrina, heptakis-O-(sulfometil)-tetradecakis-O-(3-sulfopropil)-β- ciclodextrina, e heptakis-O-[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-tetradecakis-O- (sulfometil)-β-ciclodextrina. Outras ciclodextrinas alquilatadas conhecidas contendo uma fração de sulfoalquil incluem sulfoalquiltio e derivados de sulfoalquiltioalquil éter, tais como octakis-(S-sulfopropil)- octatio-Y-ciclodextrina,octakis-O-[3-[(2-sulfoetil)tio]propil]-β-ciclodextrina], e octakis-S-(2-sulfoetil)-octatio-Y—ciclodextrina.

[0067]Em algumas concretizações, uma composição deciclodextrina alquilatada da presente invenção é uma composição de ciclodextrina de sulfoalquil éter—e tendo um ADS de 2 a 9, 4 a 8, 4 a 7,5, 4 a 7, 4 a 6,5, 4,5 a 8, 4,5 a 7,5, 4,5 a 7, 5 a 8, 5 a 7,5, 5 a 7, 5,5 a 8, 5,5 a 7,5, 5,5 a 7, 5,5 a 6,5, 6 a 8, 6 a 7,5, 6 a 7,1, 6,5 a 7,1, 6,2 a 6,9, ou 6,5, por ciclodextrina alquilatada, e os substituintes restantes são -H.

[0068]Em algumas concretizações, a ciclodextrina alquilatada é umcomposto de Fórmula III:

no qual n é 4, 5 ou 6, no qual R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8eR9sãoindependentemente selecionados de: -H, um grupo C1-C8-(alquileno)- S03- de cadeia reta ou ramificado, e um grupo C1-C6 opcionalmente substituído de cadeia reta ou ramificado.

[0069]Uma composição de ciclodextrina alquilatada solúvel emágua pode compreender um composto de alquil éter (AE)-ciclodextrina, ou mistura de compostos, da Fórmula IV:

no qual: m é 4, 5 ou 6; R é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo consisting de -OH e AE; e AE é -O-(C1- C6alquil); provido que pelo menos um R é -OH; e pelo menos um AE está presente. Derivados de AE-CD exemplares adicionais incluem: Tabela 3.

no qual ME denota metil éter, EE denota etil éter, PE denota propil éter, BE denota butil éter, PtE denota pentil etil, HE denota hexil éter, e y denota o grau médio de substituição.

[0070]Uma composição de ciclodextrina alquilatada solúvel emágua pode compreender um composto de HAE-ciclodextrina, ou mistura de compostos, da Fórmula V:

no qual: "v" é 4, 5 ou 6; "Q" é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo consistindo de -OH, e -HAE; e HAE é HO(C1-C6 alquil)-O-, provido que pelo menos uma fração de -HAE está presente.

[0071]Os derivados de hidroxialquil éter (HAE)-CD exemplaresadicionais incluem:Tabela 4.

no qual HME denota hidroximetil éter, HEE denota hidroxietil éter, HPE denota hidroxipropil éter, HBE denota hidroxibutil éter, HPtE denota hidroxipentil éter, HHE denota hidroxihexil éter, e z denota o grau médio de substituição.

[0072]Uma composição de ciclodextrina alquilatada solúvel emágua pode compreender um composto de SAE-AE-CD, ou mistura de compostos, de Fórmula VI:

no qual: "v" é 4, 5 ou 6; "A" é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo consistindo de -OH, -SAET e -AE; x é o grau de substituição para a fração de SAET, e é 1 a 3v + 5; y é o grau de substituição para a fração de AE, e é 1 a 3v + 5; -SAE é -O-(C2-C6 alquileno)-S03-; T é independentemente em cada ocorrência um cátion; e AE é -O(C1-C3 alquil); provido que pelo menos uma fração de -SAET e pelo menos uma fração de -AE estão presentes; e a soma de x, y e o número total de grupos -OH em uma ciclodextrina alquilatada, é 3v + 6.

[0073]As concretizações específicas dos derivados da presenteinvenção incluem aqueles no qual: 1) a fração de alquileno do SAE tem o mesmo número de carbonos como a fração alquil do AE; 2) a fração de alquileno do SAE tem um número diferente de carbonos do que a fração de alquil do AE; 3) as frações de alquil e de alquileno são independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de uma fração de cadeia reta ou ramificada; 4) as frações de alquil e de alquileno são independentemente selecionadas a partir do grupo consistindo de uma fração saturada ou insaturada; 5) o ADS para o grupo de SAE é maior do que ou se aproxima do ADS para o grupo AE; ou 6) o ADS para o grupo de SAE é menor do que o ADS para o grupo de AE.

[0074]Uma composição de ciclodextrina alquilatada solúvel emágua pode compreender um composto de SAE-HAE-CD, ou mistura de compostos, de Fórmula VII:

no qual: "v" é 4, 5 ou 6; "X" é independentemente selecionado em cada ocorrência a partir do grupo consistindo de -OH, SAET e HAE; x é o grau de substituição para a fração de SAET, e é 1 a 3w + 5; y é o grau de substituição para a fração de HAE, e é 1 a 3w + 5; -SAE é -O-(C2-C6 alquileno)-S03-; T é independentemente em cada ocorrência um cátion; e HAE é HO-(C1-C6 alquil)-O-; provido que pelo menos uma fração de - SAET e pelo menos uma fração de -HAE estão presentes; e a soma de x, y, e o número total de grupos -OH em uma ciclodextrina alquilatada é3w+6.

[0075]A ciclodextrina alquilatada pode incluir SAE-CD, HAE-CD,SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE- AE-CD, ciclodextrina neutra, ciclodextrina aniônica, ciclodextrina catiônica, ciclodextrina halo-derivatizada, ciclodextrina amino- derivatizada, ciclodextrina nitrilo-derivatizada, ciclodextrina aldeído- derivatizada, ciclodextrina carboxilato-derivatizada, ciclodextrina sulfato-derivatizada, ciclodextrina sulfonato-derivatizada, ciclodextrina mercapto-derivatizada, ciclodextrina alquilamino-derivatizada, ou ciclodextrina succinil-derivatizada.

[0076]Dentro de uma dada composição de ciclodextrinaalquilatada, os substituintes da(s) ciclodextrina(s) alquilatada(s) destes pode(m) ser os mesmos ou diferentes. Por exemplo, frações de SAE ou HAE podem ter o mesmo tipo ou tipo diferente de radical alquileno (alquil) após cada ocorrência em uma composição de ciclodextrina alquilatada. Em tais concretizações, o radical alquileno na fração de SAE ou de HAE pode ser etil, propil, butil, pentil ou hexil, em cada ocorrência em uma composição de ciclodextrina alquilatada.

[0077]As ciclodextrinas alquilatadas podem diferir em seu grau desubstituição por grupos funcionais, o número de carbonos nos grupos funcionais, seu peso molecular, o número de unidades de glucopiranose contido na ciclodextrina base usada para formar a ciclodextrina derivatizada, e ou seus padrões de substituição. Em adição, a derivatização de uma ciclodextrina com grupos funcionais ocorre em uma maneira controlada, embora maneira não exata. Por esta razão, o grau de substituição é realmente um número que representa o número médio de grupos funcionais por ciclodextrina (por exemplo, a SBE7-β- CD tem uma média de 7 substituições por ciclodextrina). Desse modo, ela tem um grau médio de substituição ("ADS") de 7. Em adição, a regioquímica de substituição dos grupos hidroxil da ciclodextrina é variável com relação a substituição de grupos hidroxil específicos do anel de hexose. Por esta razão, a substituição dos grupos hidroxil diferentes é similarmente para ocorrer durante a produção da ciclodextrina derivatizada, e uma ciclodextrina derivatizada particular possuirá um padrão de substituição preferencial, embora padrão de substituição não exclusivo ou especifífico. Dado o acima, o peso molecular de uma composição de ciclodextrina derivatizada particular pode variar de batelada a batelada.

[0078]Em uma molécula de ciclodextrina de origem simples,existem 3v + 6 frações de hidroxil disponíveis para derivatização. Onde v = 4 (α-ciclodextrina), "y" o grau de substituição para a fração pode variar em valor de 1 a 18. Onde v = 5 (β-ciclodextrina), "y" o grau de substituição para a fração pode variar em valor de 1 a 21. Onde v = 6 (Y-ciclodextrina), "y" o grau de substituição para a fração pode variar em valor de 1 a 24. Em geral, "y" também varia em valor de 1 a 3v + g, onde g varia em valor de 0 a 5. Em algumas concretizações, "y" varia de 1 a 2v + g, ou de 1 a lv + g.

[0079]O grau de substituição ("DS") para uma fração específica(SAE, HAE ou AE, por exemplo) é uma medida do número de substituintes de SAE (HAE ou AE) fixados a uma molécula de ciclodextrina individual, em outras palavras, os moles de substituinte por mole de ciclodextrina. Portanto, cada substituinte tem seu próprio DS para uma espécie de ciclodextrina alquilatada individual. O grau médio de substituição ("ADS") para um substituinte é uma medida do número total de substituintes presentes por molécula de ciclodextrina para a distribuição de ciclodextrinas alquilatadas dentro de uma composição de ciclodextrina alquilatada da presente invenção. Portanto, a SAE4-CD tem um ADS (por molécula de CD) de 4.

[0080]Algumas concretizações da presente invenção incluemaquelas no qual: 1) mais do que a metade das frações de hidroxil da ciclodextrina alquilatada são derivatizdas; 2) metade ou menos do que a metade das frações de hidroxil da ciclodextrina alquilatada são derivatizadas; 3) os substituintes da ciclodextrina alquilatada são os mesmos após cada ocorrência; 4) os substituintes da ciclodextrina alquilatada compreendem pelo menos dois substituintes diferentes; ou 5) os substituintes da ciclodextrina alquilatada compreendem um ou mais dos substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de alquil não substituído, alquil substituído, haleto (halo), haloalquila, amina (amino), aminoalquila, aldeído, carbonilalquila, nitrila, cianoalquila, sulfoalquila, hidroxialquila, carboxialquila, tioalquila, alquileno não substituído, alquileno substituído, arila, arilalquila, heteroarila, e heteroarilalquila.

[0081]As composições de ciclodextrina alquilatada podemcompreender espécies plurais individuais de ciclodextrina alquilatada que diferem em grau de substituição individual, tal que o grau médio de substituição é calculado, conforme aqui descrito, a partir de graus individuais de substituição das espécies. Mais especificamente, uma composição de derivado de SAE-CD pode compreender espécies plurais de SAE-CD, cada uma tendo um grau de substituição individual específico com relação ao substituinte de SAE. Como uma consequência, o ADS para SAE de uma composição de derivado de SAE-CD representa uma média dos valores de IDS da população de moléculas individuais na composição. Por exemplo, uma composição de SAE5.2-CD compreende uma distribuição de moléculas de SAEX-CD plurais, no qual "x" (o DS para grupos de SAE) pode variar de 1 a 10-11 para moléculas de ciclodextrina individuais; contudo, a população de moléculas de ciclodextrina de SAE é tal que o valor médio para "x" (o ADS para grupos de SAE) é 5,2.

[0082]As composições de ciclodextrina alquilatada podem ter umADS alto a moderado a baixo.

[0083]As composições de ciclodextrina alquilatada podem tambémterem uma "extensão" ampla ou estreita, que é o número de espécies individuais de DS dentro de uma composição de ciclodextrina alquilatada. Por exemplo, uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo um espécie única de ciclodextrina alquilatada tendo um DS individual especificado único é referida para ter uma extensão de um, e o DS individual da ciclodextrina alquilatada se iguala ao ADS de sua composição de ciclodextrina alquilatada. Um eletroferograma, por exemplo, de uma ciclodextrina alquilatada com uma extensão de um, deve ter somente uma espécie de ciclodextrina alquilatada com relação ao DS. Uma composição de ciclodextrina alquilatada tendo uma extensão de dois compreende duas espécies individuais de ciclodextrinaalquilatadaque diferemem seuDSindividual, e seueletroferograma, por exemplo, indicaria duas espécies diferentes de ciclodextrinaalquilatadaque diferemem DS.Domesmo modo, aextensão de uma composição de ciclodextrina alquilatada tendo uma extensão de três compreende três espécies individuais de ciclodextrina alquilatada que diferem em seu DS individual. A extensão de uma composição de ciclodextrina alquilatada tipicamente varia de 5 a 15, ou 7 a 12, ou 8 a 11.

[0084]Uma ciclodextrina de origem inclui um grupo hidroxilsegundoário nas posições C-2 e C-3 dos resíduos de glucopiranose que formam a ciclodextrina, e um hidroxil primário na posição C-6 da mesma. Cada uma destas frações de hidroxil está disponível para a derivatização por precursor de substituinte. Dependendo da metodologia sintética empregada, as frações de substituinte podem ser distribuídas aleatoriamente, ou em uma maneira um tanto ordenada entre as posições hidroxil disponíveis. O regioisomerismo da derivatização pelo substituinte pode também ser variado conforme desejado. O regioisomerismo de cada composição é independentemente selecionado. Por exemplo, a maioria dos substituintes presentes pode estar localizada em um grupo hidroxil primário, ou em um ou ambos dos grupos hidroxil secundários da ciclodextrina de origem. Em algumas concretizações, a distribuição primária dos substituintes é C-3 > C-2 > C-6, enquanto que, em outras concretizações, a distribuição primária dos substituintes é C-2 > C-3 > C-6. Algumas concretizações da presente invenção incluem uma molécula de ciclodextrina alquilatada no qual uma minoria das frações de substituinte está localizada na posição C-6, e uma maioria das frações de substituinte está localizada na posição C-2 e/ou C-3. Ainda outras concretizações da presente invenção incluem uma molécula de ciclodextrina alquilatada no qual as frações de substituinte são substancialmente uniformemente distribuídas entre as posições C-2, C3, e C-6.

[0085]Uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendeuma distribuição de espécies plurais individuais de ciclodextrina alquilatada, cada espécie tendo um grau de substituição individual ("IDS"). O teor de cada uma das espécies de ciclodextrina em uma composição particular pode ser quantificado usando eletroforesis capilar. O método de análise (eletroforese capilar, por exemplo, para ciclodextrinas alquilatadas carregadas) é suficientemente sensível a se distinguir entre as composições tendo somente 5% de uma ciclodextrina alquilatada e 95% de outra ciclodextrina alquilatada de composições de ciclodextrina alquilatada de partida.

[0086]As variações acima mencionadas entre as espéciesindividuais de ciclodextrinas alquilatadas em uma distribuição, podem conduzir a mudanças na constante de equilíbrio de complexação Ki:i que, por sua vez, afetará as razões molares requeridas da ciclodextrina derivatizada para agente ativo. A constante de equilíbrio é também um tanto variável com a temperatura, e subsídios na razão são requeridos, tal que o agente permaneça solubilizado durante as flutuações de temperatura que podem ocorrer durante produção, armazenagem, transporte, e uso. A constante de equilíbrio pode também variar com o pH, e subsídios na razão podem ser requeridos, tal que o agente permaneça solubilizado durante as flutuações de pH que podem ocorrer durante produção, armazenagem, transporte, e uso. A constante de equilíbrio pode também variar devido a presença de outros excipientes (porexemplo,tampões,conservantes,antioxidantes).Consequentemente, a razão de ciclodextrina derivatizada para agente ativo pode ser variada a partir das razões colocadas aqui de modo a compensar as variáveis acima mencionadas.

[0087]As ciclodextrinas alquilatadas produzidas de acordo com oprocesso da presente invenção podem ser empregadas em composições, formulações, métodos e sistemas, tais como aquelas reveladas nas Patentes dos Estados Unidoss Nos. 5.134.127, 5.376.645,5.914.122,5.874.418,6.046.177,6.133.248,6.153.746, 6.407.079, 6.869.939, 7.034.013, 7.625.878, 7.629.331, e 7.635.773; Publicações dos Estados Unidos Nos. 2005/0164986, 2005/0186267, 2005/0250738,2006/0258537,2007/0020196,2007/0020298, 2007/0020299,2007/0175472,2007/0202054,2008/0194519, 2009/0011037, 2009/0012042, 2009/0123540; Pedidod dos Estados Unidos Nos. 12/404.174,12/407.734,61/050,918,61/177.718, e 61/182.560; e Pedidos Internacionais PCT Nos. PCT/US06/62346, revelações totais dos quaios são, desse modo, aqui incorporadas por referência. As ciclodextrinas alquilatadas preparadas de acordo com os processos aqui podem também serem usadas como substitutos adequados para outros graus conhecidos de ciclodextrinas alquilatadas que possuem os mesmos grupos funcionais.

[0088]Em algumas concretizações, uma ciclodextrina alquilatada possui maior solubilidade em água do que uma ciclodextrina correspondente da qual uma composição de ciclodextrina alquilatada da presente invenção é preparada. Por exemplo, em algumas concretizações, uma ciclodextrina não derivatizada é utilizada como um material de partida, por exemplo, a-, β- ou Y—ciclodextrina, comercialmente disponível de, por exemplo, WACKER BIOCHEM CORP. (Adrian, MI), e outras fontes. As ciclodextrinas não derivatizadas têm solubilidade em água limitada comparada às composições de ciclodextrinas alquilatadas da presente invenção. Por exemplo, as α- CD, β-CD, Y-CD derivatizadas têm uma solubilidade em água de cerca de 145 g/L, 18,5 g/L, e 232 g/L, respectivamente, em saturação.

[0089]A composição de ciclodextrina alquilatada solúvel em água é, opcionalmente, processada para remover uma porção maior (por exemplo, >50%) de uma ciclodextrina não derivatizada, ou outros contaminantes.

[0090]Os termos "alquileno" e "alquila", conforme aqui usados (por exemplo, no grupo -O-(C2-C6-alquileno)S03-, ou nos cátions de alquilamina), incluem grupos alquileno divalentes lineares, cíclicos, e ramificados, saturados e insaturados (isto é, contendo uma ou mais duplas ligações), e grupos alquil monovalentes, respectivamente. Por exemplo, as frações de SAE ou HAE podem ter o mesmo tipo ou tipo diferente de radical alquileno (alquil) após cada ocorrência em uma composição de ciclodextrina alquilatada. Em tais concretizações, o radical alquileno na fração de SAE ou HAE pode ser etila, propila, butila, pentil ou hexil em cada ocorrência em uma composição de ciclodextrina alquilatada.

[0091]O termo "alcanol" neste texto, do mesmo modo, inclui ambos componentes de alquil lineares, cíclicos e ramificados, saturados e insaturados, dos grupos de alcanol, em que os grupos hidroxil podem estar situados em qualquer posição na fração de alquila. O termo "cicloalcanol" inclui álcoois cíclicos não substituídos ou substituídos (por exemplo, por metil ou etil).

[0092]Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma composição de alquil éter ciclodextrina (AE-CD), compreendendo uma alquil éter ciclodextrina tendo um grau médio de substituição de 2 a 9, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% (p/p) de um cloreto, no qual a composição de AE-CD tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de AE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 1 A.U. ou menos é devido a um agente de degradação de medicamento. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina de alquil éter não é uma composição de ciclodextrina de sulfobutil éter. Em algumas concretizações, a alquil éter ciclodextrina não é uma sulfobutil éter β-ciclodextrina. Em algumas concretizações, a composição de AE- CD tem uma absorção de 0,5 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de AE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,5 A.U. ou menos é devido a um agente de degradação de medicamento. Em algumas concretizações, a composição de AE-CD tem uma absorção de 0,2 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de AE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,2 A.U. ou menos é devido a um agente de degradação de medicamento. Em algumas concretizações, a absorção da composição de AE-CD é determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de AE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0093]Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma composição de alquil éter ciclodextrina (AE-CD), compreendendo uma alquil éter ciclodextrina tendo um grau médio de substituição de 2 a 9, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% (p/p) de um cloreto, no qual a composição de AE-CD tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de AE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de menos do que 1 A.U. é devido a um agente de formação de calor. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina de alquil éter não é uma composição de ciclodextrina de sulfobutil éter. Em algumas concretizações, a alquil éter ciclodextrina não é uma sulfobutil éter β- ciclodextrina. Em algumas concretizações, a composição de AE-CD tem uma absorção de 0,5 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de AE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,5 A.U. ou menos é devido a um agente de formação de calor. Em algumas concretizações, a composição de AE-CD tem uma absorção de 0,2 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de AE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,2 A.U. ou menos é devido a um agente de degradação de medicamento. Em algumas concretizações, a absorção da composição de AE-CD é determined por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0094]Em algumas concretizações, o grau médio de substituição da AE-CD é 4,5 a 7,5. Em algumas concretizações, o grau médio de substituição da AE-CD é 6 a 7,5. Em algumas concretizações, o grau médio de substituição da AE-CD é 6,2 a 6,9.

[0095]Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo uma composição de AE- CD e um agente ativo.

[0096]Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), compreendendo uma sulfoalquil éter ciclodextrina tendo um grau médio de substituição de 2 a 9, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% (p/p) de um cloreto, no qual a composição de SAE-CD tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de menos do que 1 A.U. é devido a um agente de degradação de medicamento. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina de sulfoalquil éter não é uma composição de ciclodextrina de sulfobutil éter. Em algumas concretizações, a sulfoalquil éter ciclodextrina não é uma sulfobutil éter β-ciclodextrina. Em algumas concretizações, a composição de SAE-CD tem uma absorção de 0,5 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,5 A.U. ou menos é devido a um agente de degradação de medicamento. Em algumas concretizações, a composição de SAE-CD tem uma absorção de 0,2 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,2 A.U. ou menos é devido a um agente de degradação de medicamento. Em algumas concretizações, a absorção da composição de SAE-CD é determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0097]Em algumas concretizações, a sulfoalquil éter ciclodextrina éum composto de Fórmula(II):

no qual p é 4, 5, ou 6, e R1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de -OH, ou -O-(C2-C6 alquileno)-SO3 -T, no qual T é independentemente selecionado em cada ocorrência de cátions farmaceuticamente aceitáveis, provido que pelo menos um R1 é -OH, e pelo menos um R1 é O-(C2-C6 alquileno)-S03-T. Em algumas concretizações, R1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de -OH, ou -O-(C4 alquileno)-SO3 -T, e -T é Na+ em cada ocorrência.

[0098]Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma composição de sulfoalquil éter ciclodextrina (SAE-CD), compreendendo uma sulfoalquil éter ciclodextrina tendo um grau médio de substituição de 2 a 9, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% (p/p) de um cloreto, no qual a composição de SAE-CD tem uma absorção de 1 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 1 A.U. ou menos é devido a um agente de formação de calor. Em algumas concretizações, a composição de sulfoalquil éter ciclodextrina não é uma composição de ciclodextrina de sulfobutil éter. Em algumas concretizações, a sulfoalquil éter ciclodextrina não é uma sulfobutil éter β-ciclodextrina. Em algumas concretizações, a composição de SAE-CD tem uma absorção de 0,5 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,5 A.U. ou menos é devido a um agente de formação de calor. Em algumas concretizações, a composição de SAE-CD tem uma absorção de 0,2 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,2 A.U. ou menos é devido a um agente de formação de calor. Em algumas concretizações, a absorção da composição de SAE-CD é determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de SAE-CD por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

[0099]Em algumas concretizações, o grau médio de substituição da SAE-CD é 4,5 a 7,5. Em algumas concretizações, o grau médio de substituição da SAE-CD é 6 a 7,5. Em algumas concretizações, o grau médio de substituição da SAE-CD é 6,2 a 6,9.

[00100] Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo uma composição de SAE-CD e um agente ativo.

[00101] A presente invenção é também direcionada a um método para estabilização de um agente ativo, o método compreendendo proporcionar uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% de um cloreto, no qual a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm; e combinação da composição de ciclodextrina alquilatada com um agente ativo. Em algumas concretizações, referida absorção de menos do que 1 A.U. é devido a um agente de degradação de medicamento.

[00102] A presente invenção é também direcionada a um método para estabilização de um agente ativo, o método compreendendo proporcionar uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% de um cloreto, no qual a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm; e combinação da composição de ciclodextrina alquilatada com um agente ativo. Em algumas concretizações, referida absorção de menos do que 1 A.U. é devido a um agente de formação de calor. A presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma composição de ciclodextrina alquilatada, o processo compreendendo:

[00103](a) misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação na presença de um agente de alcalinização para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento;

[00104](b) conduzir uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada, e a uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual a uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise;

[00105](c) tratar a solução parcialmente purificada com um carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade de 10 μS ou menos, e produzir a ciclodextrina alquilatada.

[00106] O termo "batelada" ou "lote", conforme aqui usado, se refere a um curso de processamento ou produção distinto do início do curso de processamento ao final do cirsdo de processamento. Em algumas concretizações, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, o processo compreendendo: (a) misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento; (b) conduzir uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada e a uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual a uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise; (c) tratar a solução parcialmente purificada com um carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, e produzir um lote de uma ciclodextrina alquilatada; e (d) repetir (a)-(c) para obter outro lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada.

[00107] Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é pelo menos 4 lotes, pelo menos 5 lotes, pelo menos 6 lotes, pelo menos 7 lotes, pelo menos 8 lotes, pelo menos 9 lotes, pelo menos 10 lotes, pelo menos 11 lotes, pelo menos 12 lotes, pelo menos 13 lotes, pelo menos 14 lotes, pelo menos 15 lotes, pelo menos 16 lotes, pelo menos 17 lotes, pelo menos 18 lotes, pelo menos 19 lotes, pelo menos 20 lotes, pelo menos 30 lotes, pelo menos 40 lotes, pelo menos 50 lotes, pelo menos 60 lotes, pelo menos 70 lotes, pelo menos 80 lotes, pelo menos 90 lotes, ou pelo menos 100 lotes. Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é pelo menos 3 lotes. Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é 4 a 100 lotes, 10 a 100 lotes, 20 a 100 lotes, 30 a 100 lotes, 40 a 100 lotes, 50 a 100 lotes, 10 a 20 lotes, 10 a 30 lotes, 10 a 40 lotes, ou 10 a 50 lotes. Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é 3 a 100 lotes.

[00108] Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é preparado dentro de um período de 6 meses, dentro de um período de 1 ano, dentro de um períodode2anos,dentrodeumperíodode3anos,dentrodeum períodode4anos,dentrodeumperíodode5anos,dentrodeum períodode6anos,dentrodeumperíodode7anos,dentrodeum períodode8anos,dentrodeumperíodode9anos,dentrodeum período de 10 anos, dentro de um período de 15 anos, ou dentro de um período de 20 anos.

[00109] Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada é produzida em um curso distinto de pelo menos 10 quilos, um curso distinto de pelo menos 50 quilos, um curso distinto de pelo menos 100 quilos, um curso distinto de pelo menos 200 quilos, um curso distinto de pelo menos 300 quilos, um curso distinto de pelo menos 400 quilos, um curso distinto de pelo menos 500 quilos, um curso distinto de pelo menos 600 quilos, um curso distinto de pelo menos 700 quilos, um curso distinto de pelo menos 800 quilos, um curso distinto de pelo menos 900 quilos, um curso distinto de pelo menos 1000 quilos, um curso distinto de pelo menos 1500 quilos, ou um curso distinto de pelo menos 2000 quilos.

[00110] Em algumas concretizações, 50% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 65% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1 %(p/p),75% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 80% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 85% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 90% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 95% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 98% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 50% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 65%> ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 75% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 80% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 85% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 90% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 95% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 98% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,08% (p/p), 50% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), 65% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), 75% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), 80% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), 85% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), 90% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), 95% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), ou 98% ou mais dos lotes da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p).

[00111]Emalgumasconcretizações,oslotesdacomposição de ciclodextrina alquilatada são preparados sequencialmente.

[00112]Emalgumasconcretizações,oslotesdacomposição de ciclodextrina alquilatada são preparados consecutivamente. Por exemplo, em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatadais tem pelo menos 4 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 5 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 6 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 7 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 8 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 9 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 10 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 11 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 12 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 13 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 14 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 15 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 16 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 17 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 18 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 19 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 20 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 30 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 40 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 50 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 60 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 70 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 80 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 90 lotes consecutivos em uma série, pelo menos 100 lotes consecutivos em uma série. Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é pelo menos 3 lotes consecutivos em uma série. Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é 4 a 100 lotes consecutivos em uma série, 10 a 100 lotes consecutivos em uma série, 20 a 100 lotes consecutivos em uma série, 30 a 100 lotes consecutivos em uma série, 40 a 100 lotes consecutivos em uma série, 50 a 100 lotes consecutivos em uma série, 10 a 20 lotes consecutivos em uma série, 10 a 30 lotes consecutivos em uma série, 10 a 40 lotes consecutivos em uma série, ou 10 a 50 lotes consecutivos em uma série. Em algumas concretizações, o mais do que um lote de uma composição de ciclodextrina alquilatada é 3 a 100 lotes consecutivos em uma série.

[00113] Em algumas concretizações, o mais do que um lote consecutivo em uma série de uma composição de ciclodextrina alquilatada é preparado dentro de um período de 6 meses, dentro de um período de 1 ano, dentro de um período de 2 anos, dentro de um períodode3anos,dentrodeumperíodode4anos,dentrodeum períodode5anos,dentrodeumperíodode6anos,dentrodeum períodode7anos,dentrodeumperíodode8anos,dentrodeum períodode9anos,dentrodeumperíodo de 10anos,dentrodeum período de 15 anos, ou dentro de um período de 20 anos.

[00114] Em algumas concretizações, 50% ou mais dos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 65% ou mais dos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,1% (p/p), 75% ou mais dos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto demenosdoque0,1%(p/p),80%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto demenosdoque0,1%(p/p),85%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto demenosdoque0,1%(p/p),90%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto demenosdoque0,1%(p/p),95%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto demenosdoque0,1%(p/p),98%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto demenosdoque0,1%(p/p),50%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),65%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),75%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),80%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),85%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),90%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),95%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),98%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloretodemenosdo que0,08%(p/p),50%oumais doslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto de menos do que0,05%(p/p),65%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto de menos do que0,05%(p/p),75%oumaisdoslotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto de menos do que0,05%(p/p),80%oumaisdos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto de menos do que0,05%(p/p),85%oumaisdos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto de menos do que0,05%(p/p),90%ou mais dos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível decloreto de menos do que0,05%(p/p),95%ou mais dos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p), ou 98% ou mais dos lotes consecutivos da composição de ciclodextrina alquilatada têm um nível de cloreto de menos do que 0,05% (p/p).

Preparação de Composições de Ciclodextrina Alquilatada

[00115] A presente invenção descreve vários métodos para a preparação de uma composição de ciclodextrina alquilatada. Em geral, um material de partida de ciclodextrina não derivatizada em meio aquoso neutro a alcalino é exposto a precursor de substituinte. O precursor de substituinte pode ser adicionado incrementadamente, ou como um bolo, e o precursor de substituinte pode ser adicionado antes, durante, ou após a exposição do material de partida de ciclodextrina ao opcionalmente meio aquoso alcalino. O material alcalino adicional ou material de tamponamento pode ser adicionado conforme necessátio para manter o pH dentro de uma faixa desejada. A reação de derivatização pode ser conduzida da temperatura ambiente a temperaturas elevadas. Uma vez que a derivatização tenha procedido a extensão desejada, a reação é, opcionalmente, extinta pela adiação de um ácido. O meio de reação é adicionalmente processado (por exemplo, precipitação de solvente, filtração, centrifugação, evaporação, concentração, secagem, cromatografia, diálise, e/ou ultrafiltração), para remover materiais indesejados e formar a composição alvo. Após processamento final, a composição pode estar na forma de um sólido, líquido, semi-sólido, gel, xarope, pasta, pó, agregado, grânulo, pelota, material comprimido, sólido reconstituível, suspensão, vidro, massa cristalina, massa amorfa, particulado, bead, conta, ou massa úmida.

[00116] A invenção proporciona um processo de produção de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, opcionalmente tendo um grau de substituição pré-determinado, o processo compreendendo: combinar um material de partida de ciclodextrina não substituída com um agente de alquilatação em uma quantidade suficiente para afetar o grau de substituição pré- determinado, na presença de um hidróxido de metal alcalino; conduzir alquilatação da ciclodextrina dentro de um pH de 9 a 11 até que ciclodextrina não reagida residual é menos do que 0,5% por peso, ou menos do que 0,1%; adicionar hidróxido adicional em um quantidade suficiente para alcançar o grau de substituição, e permitir que a alquilatação proceda a completação; e aducionar hidróxido adicional para destruir qualquer agente de alquilatação residual.

[00117] A adição de um hidróxido adicional pode ser conduzida usando uma quantidade de hidróxido, e sob condições (isto é, quantidade de hidróxido adicional adicionada, temperatura, comprimento de tempo durante o qual a hidrólise do agente de alquilatação é conduzida), tal que o nível de agente de alquilatação residual no produto cru aquoso é reduzido a menos do que 20 ppm, ou menos do que 2 ppm.

[00118] É possível que o meio de reação, ou a solução aquosa parcialmente purificada, compreenderá agente de alquilatação não reagido. O agente de alquilatação pode ser degradado in situ por adição de agente de alcalinização adicional, ou por aquecimento de uma solução contendo o agente. A degradação de um agente de alquilatação em excesso será requerida, onde quantidades inaceitáveis de agente de alquilatação estão presentes no meio de reação em seguida à terminação da mistura. O agente de alquilatação pode ser degradado in situ por adição de agente de alcalinização adicional, ou por aquecimento de uma solução contendo o agente.

[00119] A degradação pode ser conduzida por: exposição do meio de reação a uma temperatura elevada de pelo menos 60°C, pelo menos 65°C, ou 60°C a 85°C, 60°C a 80°C, ou 60°C ao 95°C por um período de pelo menos 6 horas, pelo menos 8 horas, 8 horas a 12 horas, 6 horas a 72 horas, ou 48 horas a 72 horas, degradando, desse modo, o agente de alquilatação in situ, e reduzindo a quantidade de, ou eliminando o agente de alquilatação no líquido aquoso.

[00120] Após a reação ter sido conduzida conforme aqui descrito, o meio aquoso contendo a ciclodextrina alquilatada pode ser neutralizado a um pH de 7, de modo a extinguir a reação. A solução pode, em seguida, ser diluída com água, de modo a abaixar a viscosidade, particularmente se purificação adicional é para ser conduzida. Purificações adicionais podem ser empregadas, incluindo, mas não limitadas a, diafiltração em uma unidade de ultrafiltração para purgar a solução de subprodutos de reação, tais como sais (por exemplo, NaCl se hidróxido de sódio foi empregado como a base), e outros subprodutos de baixo peso molecular. O produto pode, adicionalmente, ser cuma vez quentrado por ultrafiltração. A solução de produto pode, em seguida, ser tratada com carbono ativado de modo a aperfeiçoar sua cor, reduzir biocarga, e substancialmente remover uma ou mais impurezas de degradação de medicamento. O produto pode ser isolado por uma técnica de secagem adequada, tal como liofilização, secagem por pulverização, ou secagem de tambor á vácuo.

[00121] A reação pode inicialmente ser preparada por dissolução de um material de partida de a-, β-, ou Y-ciclodextrina não substituída em uma solução aquosa de base, usualmente um hidróxido, tal como hidróxido de lítio, sódio, ou potássio. A base está presente em uma quantidade catalítica (isto é, um razão molar de menos do que 1:1 relativa à ciclodextrina), para alcançar um grau de substituição pré- determinado ou desejado. Isto é, a base está presente em uma quantidade menor do que um equivalente molar para cada hidroxil procurado para ser derivatizado na molécula de ciclodextrina. Devido as ciclodextrinas tornarem-se aumentadamente solúveis em solução aquosa a medida que a temperatura é elevada, a mistura de reação aquosa contendo base e ciclodextrina deve ser elevada a uma temperatura de 50°C, para assegurar dissolução completa. A agitação é geralmente empregada através de todo o curso da reação de alquilatação.

[00122] Após a dissolução ser completada, o agente de alquilatação é adicionado para iniciar a reação de alquilatação. A quantidade total de agente de alquilatação adicionada através de toda a reação será geralmente em excesso da quantidade estequiométrica requerida para completar a reação relativa à quantidade de ciclodextrina, visto que algum do agente de alquilatação é hidrolisado e/ou, de outro modo, destruído/degradado durante a reação, tal que ele não está disponível para uso na reação de alquilatação. A quantidade exata de agente de alquilatação para usar a um grau de substituição desejado pode ser determinada através do uso de cursos de ensaio. A quantidade total de agente de alquilatação necessária para completar a reação pode ser adicionada antes da iniciação da reação. Devido ao sistema ser aquoso, a reação é geralmente conduzida a uma temperatura entre 50°C e 100°C. A reação pode ser conduzida a uma temperatura menor do que 100°C, de modo que equipamento de pressão especializado não é requerido. Em geral, uma temperatura de 65°C a 95°C é adequada.

[00123] Durante a fase inicial da reação (aqui referida como a fase de controle de pH), cuidado deve ser tomado para monitorar o pH, e mantê-lo pelo menos básico, ou a um pH de 8 a 11. O monitoramento do pH pode ser efetuado convencionalmente como pelo uso de um medidor de pH padrão. O ajuste do pH pode ser efetuado por adição de uma solução aquosa de hidróxido, por exemplo, uma solução 10-15%. Durante a fase de controle de pH inicial, a ciclodextrina não reagida é reagida a extensão menor do que 0,5% por peso, ou menos do que 0,1% por peso, de ciclodextrina não reagida permanece na solução. Substancialmente a carga inicial total de ciclodextrina é, desse modo, reagida por ser parcialmente substituída, mas para menos do que o grau de substituição desejado pré-determinado. A ciclodextrina residual pode ser monitorada através de toda esta fase inicial, por exemplo, por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) conforme descrito abaixo, até que um parâmetro desejado de menos do que 0,5%, ou menos do que 0,1%, de material de partida de ciclodextrina residual, tenha sido alcançado. O pH pode ser mantido e/ou elevado pela adição de hidróxido cuma vez quentrado ao meio de reação continuamente, ou em quantidades distintas como pequenos incrementos. A adição em pequenos incrementos é particularmente adequada.

[00124] Uma vez que um procedimento de alquilatação tenha sido padronizado ou otimizado de modo que é conhecido que quantidades particulares de reagentes podem ser combinadas em um procedimento que produz o grau de substituição desejado em conjunto com ciclodextrina residual abaixa, em seguida o procedimento pode simplesmente ser verificado no final, conforme oposto a através de todo ou durante o controle de pH inicial, para assegurar que um baixo nível de material de partida de ciclodextrina residual (não reagida) tenha sido alcançado. A seguinte tabela mostra um relacionamento entre a quantidade de butano sultona carregado em um reator, e o grau médio de substituição resultante da SAE-CD.

[00125] É notado que o pH inicial do meio de reação pode ser acima de 11, por exemplo, após combinação da carga inicial de material de partida de ciclodextrina e base, mas, antes da adição de agente de alquilatação. Após um agente de alquilatação ter sido adicionado e a reação começa, contudo, o pH cai rapidamente, necessitando de ação de uma base para manter um pH básico de cerca de 8 a cerca de 11.

[00126] Um vez que o nível de ciclodextrina não reagida residual tenha alcançado um nível desejado, por exemplo, abaixo de 0,5% por peso, durante o estágio de contrtole do pH, o pH pode ser elevado acima de 11, por exemplo, um nível acima de 12, por adição de base adicional para acionar a reação para completação. O pH pode ser pelo menos 12, de modo que a reação proceda a um estado razoável, mas não tão alto que o agente de alquilatação não reagido é hidrolisado rapidamente preferivelmente do que reagindo com ciclodextrina. Durante esta última fase da reação, a substituição adicional da molécula de ciclodextrina é efetuada até que o grau de substituição pré-determinado tenha sido alcançado. A quantidade total de hidróxido adicionado através de toda a reação é tipicamente na ordem da quantidade estequiometricamente requerida, mais 10-20% molar de excesso relativa a quantidade de agente de alquilatação empregada. A adição de mais do que 10-20% de excesso é também praticável. O ponto final da reação, conforme notado acima, pode ser detectado por HPLC. Uma temperatura adequada é 65°C a 95°C. O sistema de HPLC emprega tipicamente uma coluna analítica de troca de ânion com detecção amperométrica pulsada (PAD). A eluição pode ser por gradiente usando um sistema de dois solventes, por exemplo, o Solvente A sendo 25 mM (milimolar) de hidróxido de sódio aquoso, e o Solvente B sendo nitrato de sódio 1 M em 250 mM de hidróxido de sódio.

[00127] Uma vez que a reação de alquilatação é completa e o ponto final de ciclodextrina residual baixa tenha sido alcançado, hidróxido adicional pode ser adicionado para destruir e/ou degradar qualquer agente de alquilatação residual. O hidróxido adicional é tipicamente adicionado em uma quantidade de 0,5 a 3 equivalentes molares relativos a ciclodextrina, e o meio de reação é permitido continuar o aquecimento a 65°C a 95°C, tipicamente por 6 horas a 72 horas.

[00128] Após a destruição do agente de alquilatação resudual, o produto bruto resultante pode ser adicionalmente tratado para produzir um produto final por ser diluído, diafiltrado para reduzir ou livrar o produto de componentes de baixo peso molecular, tais como sais, carbono concentrado, tratado, e seco.

[00129] O pH é inicialmente monitorado para assegurar que ele permaneça em 8 a 11 a medida que a reação de derivatização de alquil proceda. Neste estágio inicial, a adição de um hidróxido para facilitar a alquilatação pode ser em estágios, ou em etapas. O monitoramento do pH da reação assegura que a reação pode ser controlada, tal que o estoque inicial total de material de partida de ciclodextrina seja essencialmente reagido a extensão de efetuar, na média, pelo menos uma substituição de alquil por molécula de ciclodextrina. O reagente de ciclodextrina total é, desse modo, consumido no começo do processo, de modo que o nível de ciclodextrina residual (não reagido) no produto bruto é baixo, relativo ao produto bruto produzido por um processo que caracteriza inicialmente combinação da quantidade estequiométrica ou em excesso de base com ciclodextrina e agente de alquilatação, e permitindo que a reação proceda não controlada. Após a carga total de material de partida de ciclodextrina ter sido parcialmente reagida, o hidróxido remanescente pode ser adicionado para acionar a reação para completação pelo acabamento da substituição de alquil ao grau pré-determinado desejado. Após a carga inicial de ciclodextrina ter sido consumida na primeira fase controlada de pH, a taxa de adição de hidróxido não é crítica. Desse modo, o hidróxido pode ser adicionado (por exemplo, como uma solução) continuamente, ou em estágios distintos. Em adição, o pH do meio de reação deve ser mantido acima de cerca de 12, de modo que a taxa de reação é comercialmente útil.

Redução e Remoção de Impurezas em uma Composição de ciclodextrina

[00130] O controle do pH inicial proporciona um meio para redução de certos subprodutos a partir da mistura de reação. Por exemplo, um ácido é produzido como um resultado da alquilatação, e o pH da mistura de reação tende a diminuir (isto é, tornar-se mais ácido) a medida que a reação proceda. Por um lado, a reação é mantida básica porque se o meio de reação torna-se ácido, em seguida a reação diminuirá consideravelmente, ou cessará. Consequentemente, o pH do meio de reação deve ser mantido a um nível de pelo menos 8 pela adição de hidróxido aquoso conforme necessário. Por outro lado, se o pH é permitido exceder a um certo nível, por exemplo, um pH maior do que 12, em seguida a reação pode produzir um alto nível de subprodutos, tais como 4-hidroxialquilsulfonato e bis-sulfoalquil éter, desse modo consumindo o material de partida de agente de alquilatação. Pelo monitoramento do pH da solução de reação, e mantendo o pH a 8 a 12, ou 8 a 11, a reação procede, enquanto que produz um nível relativamente baixo de subprodutos, e uma mistura de reação relativamente limpa contendo níveis relativamente baixos dos subprodutos antes mencionados, é proporcionada.

[00131] A referência acima a um reagente sendo proporcionado em uma quantidade que é "estequiometricamente suficiente", e similares, é com relação a quantidade de reagente necessária para derivatizar completamente a ciclodextrina de interesse a um grau de substituição desejado.

[00132] Conforme aqui usado, um "hidróxido de metal alcalino" se refere a LiOH, NaOH, KOH, e similares. Se é desejado produzir um produto adequado para administração parenteral, em seguida NaOH pode ser usado.

[00133] O grau de substituição pode ser controlado pelo uso de quantidades correspondentemente mais baixas ou mais altas de agente de alquilatação, dependendo de se um grau de substituição mais baixo ou mais alto é desejado. Geralmente, o grau de substituição que pode ser alcançado é uma média de a partir de 4,5 a 7,5, 5,5 a 7,5, ou 6 a 7,1.

[00134] O produto bruto do processo aqui, isto é, o produto obtido em seguida a destruição do agente de alquilatação residual, contém um nível mais baixo de ciclodextrina residual do que aquele produzido por um processo em que a base é inicialmente adicionada em uma carga única, e é proporcionada como uma característica adicional da invenção. O produto bruto produzido pelo processo desta invenção tipicamente contém menos do que 0,5% por peso de ciclodextrina residual, ou menos do que 0,1%. Conforme explanado abaixo, o produto bruto é também vantajoso em que ele contém níveis muito baixos de agente de alquilatação residual.

[00135] Tipicamente, a solução de produto de ciclodextrina aquosa bruta obtida em seguida a destruição de agente de alquilatação resudual é purificada por ultrafiltração, um processo em que o produto bruto é contatado com uma membrana semipermeável que passa as impurezas de baixo peso molecular através da membrana. O peso molecular das impurezas pssadas através da membrana depende do corte de peso molecular da membrana. Para a presente invenção, uma membrana tendo um corte de peso molecular de 1.000 Daltons ("Da") é tipicamente empregada. Diafiltrações e/ou ultrafiltrações podem ser conduzidas com membranas de filtração tendo um corte de peso molecular de 500 Da a 2.000 Da, 500 Da a 1.500 Da, 750 Da a 1.250 Da, ou 900 Da a 1.100 Da, ou cerca de 1.000 Da. O produto desejado que está no retentor é, em seguida, adicionalmente tratado com carbono ativado para substancialmente remover impurezas de degradação de medicamento. A solução de produto de ciclodextrina aquosa bruta (isto é, obtida após destruição do agente de alquilatação residual, mas antes da purificação) é vantajosa em que ela contém menos do que 2 ppm de agente de alquilatação residual baseado no peso da solução, menos do que 1 ppm, ou menos do que 250 ppb. A solução bruta pode também conter essencialmente nenhum agente de alquilatação residual.

[00136] Um produto comercial final pode ser isolado neste ponto por, por exemplo, filtração, para remover o carbono ativado, seguido por evaporação da água (via, por exemplo, destilação, secagem por pulverização, liofiliozação, e similares). O produto final produzido pela presente invenção vantajosamente contém níveis residuais muito baixos de agente de alquilatação, por exemplo, menos do que 2 ppm, baseado no peso do produto final seco (isto é, contendo menos do que 10% por peso água), menos do que 1 ppm, menos do que 250 ppb, ou essencialmente nenhum agente de alquilatação residual. O produto final contendo menos do que 250 ppb de agente de alquilatação é, consequentemente, proporcionado como uma característica adicional da invenção. O agente de alquilatação é reduzido em seguida a completação da alquilatação ao grau de substituição desejado por tratamento de hidrólise alcalina conforme anteriormente descrito, isto é, por adição de solução extra de hidróxido em uma quantidade, e sob condições suficientes para reduzir a quantidade de agente de alquilatação não reagido no produto seco ao nível desejado abaixo de 2 ppm, menos do que 1 ppm, ou menos do que 250 ppb.

[00137] O carbono ativado adequado para uso no processo da presente invenção pode ser livre de fosfato, e pode ser pó ou granular, ou uma suspensão ou pasta fluida produzida deste. Geralmente, o carbono ativado livre de fosfato é um carbono que não foi ativado usando, ou, de outro modo, exposto a, ácido fosfórico.

[00138] As fontes de matéria prima para carbono ativado pode ser materiais carbonáceos, tais como cascas de noz, turfa, madeira, coco, lignita, carvão, e piche de petróleo. As matérias primas podem ser expostas a ativação ou física, ou química.

[00139] A ativação física da matéria prima procede através do uso de gases, e ocorre por carbonização, ativação/oxidação, ou combinações destes. Na carbonização, a matéria prima é pirolisada a temperaturas na faixa de 600-900°C na ausência de oxigênio (por exemplo, em uma atmosfera inerte com argônio ou nitrogênio). Na ativação/oxidação, a matéria prima é exposta a atmosferas de oxidação (por exemplo, dióxido de carbono, oxigênio, ou vapor) a temperaturas acima de 250°C (por exemplo, na faixa de temperatura de 600-1200°C).

[00140] A ativação química ocorre antes da carbonização no qual a matéria prima é impregnada com um químico. Em algumas concretizações, o químico é um ácido, um base forte, ou um sal. Em algumas concretizações, o químico de ativação é ácido fosfórico, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, cloreto de cálcio, ou cloreto de zinco. Em algumas concretizações, após a ativação química, a matéria prima é carbonizada a uma temperatura mais baixa do que usada com uma matéria prima que não suportou ativação química. Em algumas concretizações, após ativação química, a matéria prima é carbonizada a 450-900°C.

[00141] Uma ampla variedade de carbono ativado é disponível. Por exemplo, a Norit-Americas comercializa mais de 150 graus e varidades diferentes de carbono ativado sob as marcas registradas, tais como, DARCO®, HYDRODARCO®, NORIT®, BENTONORIT®, PETRODARCO®, e SORBONORITR. OS carbonos diferem em tamanho de partícula, aplicação, método de ativação, e utilidade. Por exemplo, alguns carbonos ativados são otimizados para remoção de cor e/ou aroma. Outros carbonos ativados são otimizados para remoção de proteína, mineral, e/ou frações de amino ácido, ou para soluções de clareamento.

[00142] Os carbonos ativados adequados para uso de acordo com a presente invenção, incluem, mas não são limitados a: DARCOR 4X12, 12X20, ou 20x40 granular de lignita, vapor ativado (Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE); DARCOR S 51 HF (de lignita, vapor ativado, pó); e SHIRASAGI® DC-32 pó ou carbono granular de madeira, cloreto de zindo ativado (Takeda Químico Industries, Ltd., Osaka, JP).

[00143] O carbono que é ativado com ácido fosfórico, conforme usado na técnica anterior para purificação de alquil éter ciclodextrinas, é geralmenre adequado para uso com a presente invenção, e inclui: DARCO® KB-G, DARCO® KB-B e DARCO® KB-WJ, bem como NORIT® CASP e NORIT® CN1.

[00144] A presente invenção proporciona um processo para preparação de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, o processo compreendendo: (a) misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento; (b) conduzir uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada e a uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual a uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise; e (c) tratar a solução parcialmente purificada com um carbono ativado livre de fosfato, e produção da ciclodextrina alquilatada, no qual o carbono ativado livre de fosfato não foi ativado usando cloreto de zinco ou vapor.

[00145] A presente invenção também proporciona um processo para a preparação de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, o processo compreendendo: (a) misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento; (b) conduzir uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada e a uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual a uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise; e (c) tratar a solução parcialmente purificada com um carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, e produção da ciclodextrina alquilatada, no qual o carbono ativado livre de fosfato não foi ativado usando cloreto de zinco ou vapor.

[00146] Em algumas concretizações, o nível de fosfato na composição de ciclodextrina alquilatada é menos do que 200 ppm, menos do que 150 ppm, menos do que 125 ppm, menos do que 100 ppm, menosdoque95ppm,menosdoque90ppm,menosdoque85 ppm, menosdoque80ppm,menosdoque75ppm,menosdoque70 ppm, menosdoque65ppm,menosdoque60ppm,menosdoque55 ppm, menosdoque50ppm,menosdoque45ppm,menosdoque40 ppm, menosdoque35ppm,menosdoque30ppm,menosdoque25 ppm, menosdoque20ppm,menosdoque15ppm,menosdoque10 ppm, ou menos do que 5 ppm. Em algumas concretizações, o nível de fosfato na composição de ciclodextrina alquilatada é 200 ppm a 5 ppm, 150 ppm a 5 ppm, 125 ppm a 5 ppm, 100 ppm a 5 ppm, 75 ppm a 5 ppm, 50 ppm a 5 ppm, 150 ppm a 10 ppm, 125 ppm a 10 ppm, 100 ppm a 10 ppm, ou 75 ppm a 10 ppm.

[00147] A razão de carregamento de carbono ativado finalmente depende da quantidade ou concentração da ciclodextrina alquilatada, agentes de formação de cor, e agentes de degradação de medicamento em solução, bem como das propriedades físicas do carbono ativado usado. Em geral, a razão de peso de uma ciclodextrina para carbono ativado é 5:1 a 10:1, 6:1 a 9:1, 7:1 a 9:1, 8:1 a 9:1, 8,3:1 a 8,5:1, 8,4:1 a 8,5:1, ou 8,44:1 por peso por ciclo de tratamento.

[00148] Conforme aqui usado, "ciclo de tratamento" se refere a um contato de uma quantidade pré-determinada de uma composição de ciclodextrina com uma quantidade pré-determinada de carbono ativado. Um ciclo de tratamento pode ser realizado como um tratamento único, ou como um tratamento de passagem múltiplo (reciclagem).

[00149] Os Exemplos aqui proporcionados detalham os procedimentos usados para avaliar e comparar a eficiência de graus diferentes, lotes, fontes, e tipos de carbono ativado na remoção do um ou mais componentes de degradação de medicamento e um ou mais componentes de formação de cor presentes em um meio ou solução de processo interno de SAE-CD. Em geral, um meio ou solução de processo interno é tratado com carbono ativado, e agitado por 120 min. Se um particulado solto ou forma de pó de carbono ativado é usado, ele pode ser removido por filtração de um líquido contendo o carbono através de um meio de filtração para proporcionar a solução decantada.

[00150] A membrana de filtração pode incluir náilon, TEFLONR, PVDF, ou outro material compatível. O tamanho do poro da membrana de filtração pode ser variado conforme necessário de acordo com o tamanho de partícula ou peso molecular de espécies sendo separadas da SAE-CD em um solução contendo a mesma.

[00151] Os Exemplos aqui proporcionados detalham os procedimentos para condução de uma ou mais separações e/ou purificações em um meio de reação aquoso da presente invenção. Uma solução de reação é diluída com solução aquosa, e submetida a diafiltração durante a qual o volume do retentor é mantido substancialmente constante. A diafiltração pode ser conduzida sobre um filtro de 1.000 Da, tal que um ou mais componentes indesejados passam através do filtro, mas a maioria do alquil éter presente na composição de ciclodextrina alquilatada é retido no retentor, preferivelmente do que passando através do filtrado. A ultrafiltração é, em seguida, conduzida, permitindo que o volume do retentor diminua, desse modo, a concentração do retentor. Um filtro tendo um corte de peso molecular de cerca de 1.000 Da pode também ser usado para a ultrafiltração. O retentor compreende a ciclodextrina alquilatada, que pode, em seguida, ser tratada com carbono ativado, conforme aqui descrito.

[00152] O um ou mais componentes indesejados podem incluir, mas não são limitados a, impurezas de baixo peso molecular (isto é, impurezas tendo um peso molecular de cerca de 500 Da ou menos), íons solúveis em água e/ou íons insolúveis em água (isto é, sais), agente de alquilatação hidrolisado, 5-(hidroximetil)-2-furaldeído, material de partida de ciclodextrina não reagida, espécies de ciclodextrina degradada (por exemplo, espécies degradadas e/ou de anel aberto formadas de ciclodextrina não reagida, ciclodextrina parcialmente reagida, e/ou SAE-CD), agente de alquilatação não reagido (por exemplo, 1,4-butano sultona), e combinações destes.

[00153] Em algumas concretizações, as composições da presente invenção são substancialmente livres de um ou mais agentes de degradação de medicamento. A presença de um ou mais agentes de degradação de medicamento pode ser determinada, entre outros, por espectrofotometria de UV/visível ("UV/vis"). Conforme aqui usado, um "agente de degradação de medicamento", ou "impureza de degradação de medicamento", se refere a um espécie, fração, e similares, que degradam certos componentes ativos na solução aquosa. Será compreendido que um agente de degradação de medicamento pode não degradar todos os medicamentos com os quais uma composição de ciclodextrina alquilatada pode ser combinada, dependendo da estrutura química do medicamento e suas trajetórias de degradação. Em algumas concretizações, uma espécie de degradação de medicamento tem uma absorção na região UV/visível do espectro, por exemplo, uma absorção máxima a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm.

[00154] A presença de agentes de degradação de medicamento na composição de ciclodextrina alquilatada pode ser medida por UV/vis em unidades de absorvância (A.U.). Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U., menos do que 0,9 A.U., menos do que 0,8 A.U., menos do que 0,7 A.U., menos do que 0,6 A.U., 0,5 A.U., menos do que 0,4 A.U., menos do que 0,3 A.U., menos do que 0,2 A.U., ou menos do que 0,1 A.U.

[00155] A absorvância da solução torna-se linear com a concentração de acordo com a fórmula:

[00156]A = εlc

[00157]no qual

[00158]A = absorvância

[00159]ε = doeficiente de extinção

[00160]l = comprimento de trajetória

[00161]c = concentração molar.

[00162] A presença de um agente de degradação de medicamento na composição de ciclodextrina alquilatada pode ser medida usando espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 a 270 nm usando uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 ou menos A.U. a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg of the composição de ciclodextrina alquilatada, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, ou 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução.

[00163] A presença de um agente de formação de cor na composição de ciclodextrina alquilatada pode ser medida usando espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm usando uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, menos do que 1 A.U. a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,9 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,8 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,7 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,6 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,5 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,4 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg of the composição de ciclodextrina alquilatada, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,3 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 200 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 400 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução, ou 0,2 A.U. ou menos a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução.

[00164] Não estando ligado por qualquer teoria particular, um agente de degradação de medicamento, espécie, ou fração, pode incluir uma ou mais espécies de baixo peso molecular (por exemplo, uma espécie tendo um peso molecular menor do que 1.000 Da), tal como, mas não limitado a, uma espécie gerada como um produto lateral e/ou produto de decomposição na mistura de reação. Como tal, as espécies de degradação de medicamento incluem, mas não são limitadas a, uma fração glicosídica, um espécie de ciclodextrina de anel aberto, um açúcar de redução, um produto de degradação de glicose (por exemplo, 3,4-dideoxiglucosona-3-eno, carbonil-contendo degradantes tais como 2-furaldeído, 5-hidroximetil-2-furaldeído e similares), e combinações destes.

[00165] Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 1% por peso, menos do que 0,5% por peso, menos do que 0,2% por peso, menos do que 0,1% por peso, menos do que 0,08% por peso, ou menos do que 0,05% por peso, de um sal de haleto de metal alcalino.

[00166] Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 1% por peso, menos do que 0,5% por peso, menos do que 0,25% por peso, menos do que 0,1% por peso, menos do que 0,08% por peso, ou menos do que 0,05% por peso, de um agente de alquilatação hidrolisado.

[00167] Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 500 ppm, menos do que 100 ppm, menos do que 50 ppm, menos do que 20 ppm, menos do que 10 ppm, menos do que 5 ppm, menos do que 2 ppm, menos do que 1 ppm, menos do que 500 ppb, ou menos do que 250 ppb, de um agente de alquilatação.

[00168] Em algumas concretizações, a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 0,5% por peso, menos do que 0,2% por peso, menos do que 0,1% por peso, ou menos do que 0,08% por peso, de ciclodextrina não derivatizada.

[00169] Por "complexado" é significativo "sendo parte de um clatrato ou complexo de inclusão com, isto é, um agente terapêutico "complexado" é parte de um clatrato ou complexo de inclusão com uma ciclodextrina alquilatada. O termo "porção maior" se refere a 50% ou maior, por peso, ou em uma base molar. Desse modo, uma formulação de acordo com a presente invenção pode conter um agente ativo do qual mais do que cerca de 50% por peso é complexado com uma ciclodextrina alquilatada. A percentagem real de agente ativo que é complexado variará de acordo com a constante de ligação de equilíbrio de complexação que caracteriza a complexação de uma ciclodextrina específica com um agente ativo específico. A invenção também inclui concretizações no qual o agente ativo não é complexado com a ciclodextrina, ou em que somente uma porção menor do agente ativo é complexada com a ciclodextrina alquilatada. Deve ser notado que uma ciclodextrina alquilatada pode formar uma ou mais ligações iônicas com um composto positivamente carregado. Esta associação iônica pode ocorrer indiferente de se o composto positivamente carregado é complexado com a ciclodextrina por complexação de inclusão.

[00170] Conforme mostrado na FIG. 6, após ultrafiltração do produto bruto de SBE-CD, impurezas, tais como β-ciclodextrina e ácido 4- hidroxibutano-l-sulfônico (4-HBSA), estão presentes. Após uma segunda coluna com carbono ativado, a quantidade de impurezas de β- ciclodextrina e ácido 4-hidroxibutano-1-sulfônico, foi reduzida. Contudo, conforme mostrado na FIG. 6, existem altas quantidades de cloreto presentes no produto após as duas colunas.

[00171] No processo de purificação usando o carbono ativado, embora os agentes de degradação de medicamento tenham sido reduzidos, altas quantidades de cloreto estão presentes no produto de ciclodextrina alquilatada. Esta alta quantidade de cloreto no produto de ciclodextrina alquilatada pode reagir com um agente ativo, e causar degradação do agente ativo. Portanto, é necessário reduzir os níveis de cloreto no produto de ciclodextrina alquilatada, em particular quando o agente ativo é sensível a cloreto.

[00172] A determinação se um agente ativo é sensível a cloreto pode ser determinada por um técnico no assunto usando técnicas conhecidas.

[00173] Conforme mostrado na FIG. 7, após a ultrafiltração, o nível residual de cloreto cai a aproximadamente zero. Após purificação adicional usando duas colunas de carbono ativado, o cloreto é adicionado de volta na solução de SBE-CD.

[00174] Durante a purificação de carbono ativado, água é operada através da coluna de carbono ativado até que a condutividade esteja a um nível constante antes da adição da solução de SBE-CD. A seguinte Tabela proporciona detalhes da quantidade de água e os níveis de condutividade resultantes medidos para colunas de carbono ativado. Conforme visto na Tabela, mesmo em lotes onde 70.000 litros de água foram usados para lavar o carbono ativado antes da adição da solução de SBE-CD, uma impureza de cloreto foi encontrada na solução final de SBE-CD.

Análise de Cor de Solução de SBE6-6-β-CD

[00175] Um exame mais extensivo do processamento antes e durante circulação com o carbono ativado mostra que a maior adição de cloreto ocorre nos primeiros poucos minutos de circulação da solução de SBE-CD através do leito de carbono ativado. Conforme mostrado na FIG. 8, o nível de impureza de cloreto para dois lotes comerciais de SBE-CD é aproximadamente zero após a ultrafiltração, e aumenta substancialmente após tratamento com carbono ativado durante os primeiros 5 minutos, com o nível caiando após 10 e 20 minutos.

[00176] Conforme mostrado na FIG. 9, existe uma correlação direta entre o nível de cloreto transferido para a solução de SBE-CD e o nível de condutividade no final da lavagem com água. Na FIG. 9, o nível de condutividade em uma primeira coluna de carbono ativado e em uma segunda coluna de carbono ativado, foi medido. Os níveis de condutividade foram verificados serem correlacionados com o nível de cloreto residual no sólido de SBE-CD final, conforme medido pelo método de ZIC pHILIC para teor de cloreto residual. Portanto, a medição de condutividade obtida no final do processo de lavagem se correlaciona com o nível de cloreto residual no produto final de SBE-CD.

[00177] O nível de cloreto da composição de ciclodextrina alquilatada pode ser determinado usando qualquer método comumente usado por um técnico no assunto. Em algumas concretizações, o nível de cloreto é medido usando detecção de aerossol carregado (CAD).

[00178] Em algumas concretizações, o nível de cloreto, conforme medido por razão de peso (p/p) na composição de ciclodextrina alquilatada, é 1% ou menos, 0,9% ou menos, 0,8% ou menos, 0,7% ou menos, 0,6% ou menos, 0,5% ou menos, 0,4% ou menos, 0,3% ou menos, 0,2% ou menos, 0,1% ou menos, 0,09% ou menos, 0,08% ou menos, 0,07% ou menos, 0,06% ou menos, 0,05% ou menos, 0,04% ou menos, 0,03% ou menos, 0,02% ou menos, ou 0,01% ou menos. Em algumas concretizações, o nível de cloreto na composição de ciclodextrina alquilatada é 1% a 0,01%, 0,9% a 0,01%, 0,8% a 0,01%, 0,7% a 0,01%, 0,6% a 0,01%, 0,5% a 0,01%, 0,4% a 0,01%, 0,3% a 0,01%, 0,2% a 0,01%, 0,1% a 0,01%, 0,09% a 0,01%, 0,08% a 0,01%, 0,07% a 0,01%, 0,06% a 0,01%, 0,05% a 0,01%, 0,04% a 0,01%, ou 0,03% a 0,01%.

[00179] Conforme aqui usado, o termo "condutividade" se refere a capacidade de uma solução aquosa conduzir uma corrente elétrica entre dois eletrodos a uma temperatura particular. Um corrente flui por transporte de íon em solução. Portanto, com uma quantidade aumentada de íons presentes na solução aquosa, a solução terá uma condutividade mais alta. Em algumas concretizações, a temperatura na qual as medições da condutividade são realizadas pode ser de 4°C a 37°C. Em algumas concretizações, a temperatura na qual as medições da condutividade são realizadas pode ser de 15°C a 25°C. Em algumas concretizações, a temperature na qual as medições da condutividade são realizadas é 25°C.

[00180] A unidade de medição para a condutividade é microSiemens por centímetro (μS/cm).

[00181] A condutividade do eluente de lavagem de água de carbono ativado pode ser determinada usando qualquer método comumente usado por um técnico no assunto. Em algumas concretizações, a condutividade é medida usando um medidor de condutividade. Em algumas concretizações, a condutividade é mexida usando cromatografia de íon.

[00182] Em algumas concretizações, a condutividade do eluente de lavagem de água de carbono ativado livre de fosfato é medida antes da adição da solução de ciclodextrina alquilatada parcialmenrte purificada. Em algumas concretizações, a condutividade do eluente de lavagem de água do carbono ativado antes da adição da solução de ciclodextrina alquilatada parcialmemte purificada é menos do que 35 μS, menos do que 34 μS, menos do que 33 μS, menos do que 32 μS, menos do que 31 μS, menos do que 30 μS, menos do que 29 μS, menos do que 28 μS, menos do que 27 μS, menos do que 26 μS, menos do que 25 μS, menos do que 24 μS, menos do que 23 μS, menos do que 22 μS, menos do que 21 μS, menos do que 20 μS, menos do que 19 μS, menos do que 18 μS, menos do que 17 μS, menos do que 16 μS, menos do que 15 μS, menos do que 14 μS, menos do que 13 μS, menos do que 12 μS, menos do que 11 μS, menos do que 10 μS, menos do que 9 μS, menos do que 8 μS, menos do que 7 μS, menos do que 6 μS, menos do que 5 μS, menos do que 4 μS, menos do que 3 μS, menos do que 2 μS, ou menos do que 1 μS. Em algumas concretizações, a condutividade do eluente de lavagem de água do carbono ativado antes da adição da solução de ciclodextrina alquilatada parcialmemte purificada é 10 μS a 15 μS, 5 μS a 15 μS, 5 μS a 10 μS, 4 μS a 10 μS, 3 μS a 10 μS , ou 4 μS a 8 μS.

[00183] Em algumas concretizações, o carbono ativado é lavado 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, ou 15 vezes antes da adição da solução de ciclodextrina alquilatada parcialmente purificada. Em algumas concretizações, o carbono ativado é lavado 1 ou mais, 2 ou mais, 3 ou mais, 4 ou mais, 5 ou mais, 6 ou mais, 7 ou mais, 8 ou mais, 9 ou mais, ou 10 ou mais, vezes antes da adaição da solução de ciclodextrina alquilatada parcialmente purificada.

[00184] Mesmo quando o carbono ativado na coluna é lavado com água, pode existir um umedecimento inadequado do carbono ativado. No procedimento de lavagem não existe um modo de controlar a canalização através do leito de carbono. Acredita-se que por mais lavagem completamente do carbono antes da circulação da solução de ciclodextrina alquilatada, ela reduzirá ou removerá toda adição de cloreto residual a partir da composição de produto de ciclodextrina alquilatada.

[00185] Em algumas concretizações, o carbono ativado é adicionado a um sistema de tanque dedicado com um agitator e um sistema de peneira. O carbono ativado é carragado, seguido por lavagem com várias porções de água a uma taxa de agitação determinada por um período de tempo determinado. Em seguida a lavagem com água, a camada de água é removida a partir do tanque dedicado, e lavagens com água adicionais ocorrem. Após lavagens com água adicionais, a condutividade do carbono ativado é determinada, e quando a condutividade é abaixo de um nível pré-determinado, o carbono é suspenso em água e bombeado nos alojamentos de carbono. O carbono ativado em seguida estaria pronto para adição da solução de ciclodextrina alquilatada. O nível pré-determinado de condutividade pode ser, por exemplo, menos do que 35 μS, menos do que 34 μS, menos do que 33 μS, menos do que 32 μS, menos do que 31 μS, menos do que 30 μS, menosdo que 29μS, menos doque 28μS, menos do que 27 μS, menos doque 26 μS,menos do que25 μS,menos do que 24 μS, menos do que23 μS, menos do que 22μS, menos do que 21 μS, menos do que 20μS, menosdo que 19 μS,menosdo que 18 μS, menos do que 17 μS, menos do que 16 μS, menos do que 15 μS, menos do que 14 μS, menos do que 13 μS, menos do que 12 μS, menos do que 11 μS, menos do que 10 μS, menos do que 9 μS, menos do que 8 μS, menos do que 7 μS, menos do que 6 μS, menos do que 5 μS, menos do que 4 μS, menos do que 3 μS, menos do que 2 μS, ou menos do que 1 μS.

[00186] A agitação pode ser medida em revoluções por minuto (rpm). Em algumas concretizações, a taxa de agitação pode variar, por exemplo, de 5 rpm a 300 rpm. Por exemplo, a taxa de agitação pode ser 5 rpm, 10 rpm, 20 rpm, 30 rpm, 40 rpm, 50 rpm, 60 rpm, 70 rpm, 80 rpm, 90 rpm, ou 100 rpm. O tempo de agitação pode variar de 1 minuto a 5 dias. O tempo de agitação pode ser, por exemplo, 5 minutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 50 minutos, 60 minutos, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas, 11 horas, 12 horas, 24 horas, 2 dias, 3 dias, ou 4 dias. Em algumas concretizações, o tempo de agitação é 5 minutos a 1 hora, 5 minutos a 2 horas, 5 minutos a 3 horas, 5 minutos a 4 horas, 5 minutos a 5 horas, 10 minutos a 1 hora, 10 minutos a 2 horas, 10 minutos a 3 horas, 10 minutos a 4 horas, 20 minutos a 1 hora, 20 minutos a 2 horas, 20 minutos a 3 horas, 20 minutos a 4 horas, 30 minutos a 1 hora, 30 minutos a 2 horas, 30 minutos a 3 horas, ou 30 minutos a 4 horas.

[00187] Em algumas concretizações, o sistema de tanque é mantido à temperatura ambiente (25°C) durante o processo de lavagem com água. Em algumas concretizações, o sistema de tanque pode ser aquecido durante o processo de lavagem com água. Em algumas concretizações, a temperatura pode variar, por exemplo, de 30°C a 100°C. Por exemplo, a temperatura de resfriamento pode ser 30°C, 40°C,50°C,60°C,70°C,80°C,90°C, ou 100°C. O tempo de aquecimento pode variar de 1 minuto a 5 dias. O tempo de aquecimento pode ser, por exemplo, 5 minutos a 4 dias, 5 minutos a 60 minutos, 10 minutos a 50 minutos, 20 minutos a 40 minutos, 30 minutos a 60 minutos, 2 horas a 24 horas, 3 horas a 12 horas, 4 horas a 10 horas, 5 horas a 9 horas, 6 horas a 8 horas, 2 dias a 4 dias, ou 3 dias a 4 dias. Em algumas concretizações, o tempo de aquecimento é 5 minutos a 1 hora, 5 minutos a 2 horas, 5 minutos a 3 horas, 5 minutos a 4 horas, 5 minutosa5horas,10minutosa1hora, 10 minutos a 2horas,10 minutosa3horas,10minutosa4horas, 20 minutos a 1hora,20 minutosa2horas,20minutosa3horas, 20 minutos a 4horas,30 minutosa1hora, 30 minutos a2horas, 30 minutos a 3 horas, ou30 minutos a 4 horas.

[00188] Em algumas concretizações, o carbono ativado é lavado no alojamento de carbono até que um determinado nível de condutividade tenha sido alcançado. O carbono ativado estaria, em seguida, pronto para adição da solução de ciclodextrina alquilatada.

[00189] Em algumas concretizações, o carbono ativado é lavado a um nível de condutividade constante, seguido por adição de uma quantidade conhecida de solução de ciclodextrina alquilatada através do carbono ativado que é descarregada antes da adição de solução adicional de ciclodextrina alquilatada.

[00190] Em algumas concretizações, a frase "condutividade constante" significa a condutividade de água após o contato do carbono ativado ser aproximadamente igual em dois pontos de tempo diferentes. Desse modo, o carbono ativado pode ser lavado a uma "condutividade constante" se a condutividade da água após contato do carbono ativado não ter mudado mais do que uma percentagem ajustada sobre uma quantidade ajustada de tempo. A percentagem ajustada pode ser na faixa de 1-25%, por exemplo 10%, e a quantidade ajustada de tempo pode ser na faixa de 10 minutos a 2 horas, por exemplo 1 hora. Aqueles técnicos no assunto compreendem que a percentagem ajustada e a quantidade ajustada de tempo podem ser variadas a partir destes valores revelados, conforme apropriado. Em outras concretizações, a frase "condutividade constante" pode significar a condutividade de água antes do contato do carbono ativado ser aproximadamente igual a condutividade da água após contato do carbono ativado.

[00191] Em algumas concretizações, o carbono ativado é submetido a um primeiro processo de lavagem de carbono compreendendo adição de água, imersão do carbono ativado na água, e drenagem da água. A água pode ser enchida em uma direção em co-corrente, por exemplo, do topo para o fundo, ou uma direção em contracorrente, por exemplo, do fundo para o topo. Em uma concretização, o carbono ativado é permitido imergir por uma quantidade ajustada de tempo antes da água ser drenada. Por exemplo, o carbono ativado pode imergir por pelo menos 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 50 minutos, 60 minutos, 70 minutos, 80 minutos, 90 minutos, 100 minutos, 110 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 180 minutos, 210 minutos, 240 minutos, 270 minutos, 300 minutos, 330 minutos, 360 minutos, 390 minutos, 420 minutos, 450 minutos, 480 minutos, ou mais. Em uma concretização, o carbono ativado é permitido imergir por cerca de 30 minutos. O primeiro processo de lavagem de carbono pode ser repetido qualquer número de vezes. Por exemplo, o primeiro processo de lavagem de carbono pode ser repetido 1, 2, 3, 4, 5, ou mais vezes. Em uma concretização, o primeiro processo de lavagem de carbono é repetido 3-4 vezes.

[00192] Em algumas concretizações, o carbono ativado pode ser submetido a um segundo processo de lavagem de carbono após o primeiro processo de lavagem de carbono. O segundo processo de lavagem de carbono pode compreender escoar água sobre o carbono ativado. Em algumas concretizações, a água é escoada sobre o carbono ativado na mesma direção que a água foi enchida no primeiro processo de lavagem de carbono. Em outras concretizações, a água é escoada sobre o carbono ativado em uma direção diferente do que a água foi preenchida no primeiro processo de lavagem de carbono. Por exemplo, a água pode ser enchida no primeiro processo de lavagem de carbono em uma direção em contracorrente, e a água pode ser escoada sobre o carbono ativado no segundo processo de lavagem de carbono em uma direção em co-corrente. A água pode ser escoada sobre o carbono ativado por uma quantidade ajustada de tempo. Por exemplo, a água pode ser escoada sobre o carbono ativado por pelo menos 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 40 minutos, 50 minutos, 60 minutos, 70 minutos, 80 minutos, 90 minutos, 100 minutos, 110 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 180 minutos, 210minutos,240minutos,270 minutos, 300 minutos, 330 minutos, 360minutos,390minutos,420 minutos, 450 minutos, 480 minutos, ou mais. Por exemplo, a água pode ser escoada sobre o carbono ativado porcerca de1 hora, cercade 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas,ou cercade 5horas. Aágua pode ser escoada sobre o carbono ativado a uma taxa de fluxo de pelo menos 50 litros por hora, 100 litros por hora, 150 litros por hora, 200 litros por hora, 250 litros por hora, 300 litros por hora, 350 litros por hora, 400 litros por hora, 450 litros por hora, 500 litros por hora, ou mais. Por exemplo, a água pode ser escoada sobre o carbono ativado por cerca de 100 litros por hora, cerca de 200 litros por hora, cerca de 300 litros por hora, cerca de 400 litros por hora, cerca de 500 litros por hora, cerca de 600 litros por hora, cerca de 700 litros por hora, cerca de 800 litros por hora, cerca de 900 litros por hora, ou cerca de 1,000 litros por hora. O segundo processo de lavagem de carbono pode ser repetido qualquer número de vezes. Por exemplo, o segundo processo de lavagem de carbono pode ser repetido 1, 2, 3, 4, 5, ou mais vezes. Em uma concretização, o segundo processo de lavagem de carbono é repetido 3-4 vezes.

[00193] Em algumas concretizações, a condutividade residual da água é testada após o segundo processo de lavagem de carbono. Em uma concretização, se a condutividade residual é menos do que ou igual a quantidade desejada, o processo de lavagem de carbono é considerado completo, mas se a condutividade residual é maior do que a quantidade desejada, pelo menos um do primeiro processo de lavagem de carbono e o segundo processo de lavagem de carbono são repetidos uma ou mais vezes. A quantidade desejada de condutividade residual pode ser 10 μS ou menos, 9 μS ou menos, 8 μS ou menos, 7 μS ou menos, 6 μS ou menos, ou 5 μS ou menos.

[00194] O rendimento final da ciclodextrina alquilatada (na forma isolada e/ou purificada ou parcialmente purificada) obtida na completação do processo variará. O rendimento de ciclodextrina alquilatada baseado no material de partida de ciclodextrina pode variar de 10% a 95%, 15% a 90%, 20% a 85%, 30% a 85%, 35% a 85%, 40% a 85%, 45% a 80%, 50% a 80%, 55% a 80%, 60% a 80%, 50% a 90%, 55% a 90%, 60% a 90%, 70% a 90%, 80% a 90%, 60% a 98%, 70% a 98%, 80% a 98%, ou 90% a 98%. Em algumas concretizações, o rendimento final de ciclodextrina alquilatada baseado no material de partida de ciclodextrina é 80% ou maior, 85% ou maior, 90% ou maior, ou 95% ou maior.

Usos das Composições de Ciclodextrina alquilatada

[00195] Entre outros usos, uma composição de ciclodextrina alquilatada da presente invenção pode ser usada para solubilizar e/ou estabilizar uma variedade de materiais diferentes, e para preparar formulação para aplicações particulares. A presente composição de ciclodextrina alquilatada pode proporcionar solubilidade intensificada e/ou estabilidade química, termoquímica, hidrolítica e/ou fotoquímica intensificadas de outros ingredientes em uma composição. Por exemplo, uma composição de ciclodextrina alquilatada pode ser usada para estabilizar um agente ativo em um meio aquoso. Uma composição de ciclodextrina alquilatada pode também ser usada para aumentar a solubilidade de um agente ativo em um meio aquoso.

[00196] A composição de ciclodextrina alquilatada da presente invenção pode incluir um ou mais agentes ativos. O um ou mais agentes ativos incluídos na composição da presente invenção podem possuir uma faixa ampla de solubilidade em água, biodisponibilidade e hidrofilicidade. Os agentes ativos ao qual a presente invenção é particularmente adequada incluem agentes terapêuticos insolúveis em água, pobremente solúveis em água, levemente solúveis em água, moderadamente solúveis em água, solúveis em água, muito solúveis em água, hidrofóbicos, e/ou hidrofílicos. Será compreendido por um técnico no assunto que um ou mais agentes ativos presentes em uma composição da presente invenção são independentemente selecionados em cada ocorrência de qualquer agente ativo conhecido e daquele aqui revelado. Não é necessário que o um ou mais agentes ativos formem um complexo com a ciclodextrina alquilatada, ou formem uma associação iônica com a ciclodextrina alquilatada.

[00197] As composições compreendendo uma ciclodextrina alquilatada e um ou mais agentes ativos podem ser preparadas por combinação de uma ciclodextrina alquilatada que é preparada por qualquer dos processos aqui descritos com o um ou mais agentes ativos. Em algumas concretizações, a combinação compreende dissolução da ciclodextrina alquilatada e um ou mais agentes ativos no mesmo solvente. Em algumas concretizações, o solvente é água. Algumas concretizações incluem adicionalmente secagem da solução compreendendo a ciclodextrina alquilatada e o um ou mais agentes ativos. A solução pode ser secada usando qualquer meio adequado incluindo, mas não limitado a, secagem de congelamento (liofilização), secagem por pulverização, e secagem de pulverização de leito fluidizado. Outras concretizações incluem mistura seca da ciclodextrina alquilatada com o um ou mais agentes ativos.

[00198] Os agentes ativos geralmente incluem substâncias fisiologicamente ou farmacologicamente ativas que produzem um efeito ou efeitos sistêmicos ou localizados em animais e seres humanos. Os agentes ativos também incluem pesticidas, herbicidas, inseticidas, antioxidantes, instigadores de crescimento de planta, agentes de esterilização, catalisadores, reagentes químicos, produtos alimentícios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, inibidores de esterilidade, instigadores de fertilidade, microrganismos, agentes de aromatização, adoçantes, agentes de limpeza, agentes ativos farmaceuticamente efetivos, e outros tais compostos para aplicações farmacêuticas, veterinárias, horticulturais, domésticas, de alimento, culinárias, agriculturais, cosméticas, industriais, de limpeza, de confeitaria, e de aromatização. O agente ativo pode estar presente em sua forma neutra, iônica, de sal, básica, ácida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantiomericamente pura, racêmica, de hidrato, de quelato, derivada, análoga, ou outra forma comum.

[00199] Os agentes ativos farmaceuticamente efetivos representativos incluem nutrientes e agentes nutricionais, agentes hematológicos, agentes endócrinos e metabólicos, agentes cardiovasculares, agentes renais e genitourinários, agentes respiratórios, agentes do sistema nervoso central, agentes gastrointestinais, agentes anti-fungo, agentes anti-infectivos, agentes biológicos e imunológicos, agentes dermatológicos, agentes oftálmicos, agentes antineoplásticos, e agentes diagnósticos. Os agentes nutrientes e nutricionais exemplares incluem minerais, elementos de traço, amino ácidos, agentes lipotrópicos, enzimas e agentes quelantes. Os agentes hematológicos exemplares incluem agentes hematopoiéticos, agentes antiplaqueta, anticoagulantes, derivados de coumarina e indandiona, coagulantes, agentes trombolíticos, agentes anti-afoiçamento, agentes hemorrológico, agentes antihemofílico, hemoestáticos, expansores de plasma e hemina. Os agentes endócrinos e metabólicos exemplares incluem hormônios sexuais, agentes ativos uterinos, bisfosfonatos, agentes antidiabéticos, agentes de elevação de glicose, corticosteroides, esteroides adrenocorticais, hormônio paratiroide, drogas tiroides, hormômios de crescimento, hormônios pituitários posteriores, octreotide acetato, imiglucerase, calcitonina-salmão, fenulbiturato de sódio, betaína anidra, cisteamina bitartrato, benzoato de sódio e fenilacetato de sódio, bromocriptina mesilato, cabergolina, agentes para gota, e antídotos.

[00200]Os agentes antifungos adequados para uso com a composição de ciclodextrina alquilatada da presente invenção incluem, mas não são limitados a, posaconazol, voriconazol, clotrimazol, cetoconazol, oxiconazol, sertaconazol, tetconazol, fluconazol, itraconazol e miconazol. Os agentes antipsicóticos adequados para uso com a composição de ciclodextrina alquilatada da presente invenção incluem, mas não são limitados a, clozapina, proclorperazina, haloperidol, tioridazina, tiotixeno, risperidona, cloridrato de trifluoperazina, clorpromazina, aripiprazol, loxapina, loxitano, olanzapina, quetiapina fumarato, risperidona e ziprasidona.

[00201] Agentes cardiovasculares exemplars incluem agentes nootrópicos, agentes antiarritmicos, agentes de bloqueio de canal de cálcio, vasodilatadores, antiadrenérgicos/simpatolíticos, antagonistas de sistema de angiotensina de renina, combinações de agente antihipertensivo, agentes para feocromocitoma, agentes para emergências hipertensivas, agentes antihiperlipidêmico, produtos de combinação antihiperlipidêmico, vasopressores usados em resinas de remoção de potássio de choque, dissódio edetato, soluções cardioplégicas, agentes para duto arterioso patente, e agentes de esclerosação. Agentes renais e genitourinários exemplares incluem agentes de cistite intersticial, celulose fosfato de sódio, agentes anti- impotência, ácido acetohidroxâmico (aha), irrigantes genitourinário, agentes de depleção de cisteína, alcalinizadores urinários, acidificantes urinários, anticolinérgicos, colinérgicos urinários, aglutinantes de fosfato polimérico, preparações vaginais, e diuréticos. Agentes respiratórios exemplares incluem broncodilatadores, antagonistas de receptor de leucotrieno, inibidores de formação de leucotrieno, produtos inalantes respiratórios, descongestionantes nasais, enzimas respiratórias, surfactantes de pulmão, antihistaminas, anti-tússicos não narcóticos, e expectorantes. Agentes de sistema nervoso central exemplares include estimulantes do SNC, analgésicos agonista de narcótico, analgésicos agonista-antagonista de narcótico, analgésicos centrais, acetaminofeno, salicilatos, analgésicos não narcóticos, agentes anti- inflamatórios não esteroidais, agentes para migraína, agentes antiemético/antivertigo, agentes antiansiedade, antidepressivos, agentes antipsicóticos, inibidores de colinesterase, sedativos de não barbiturato e hopnóticos, auxiliares de sono de não prescrição, sedativos de barbiturato e hipnóticos, anestésicos gerais, anestésicos locais injetáveis, anticonvulsivos, relaxantes musculares, agentes antiparkinson, adenosina fosfato, estimulantes musculares colinérgicos, disulfuram, dissuadores de fumaça, riluzol, derivados de ácido hialurônico, e toxinas botulinum. Agentes gastrointestinais exemplares incluindo agentes H pylori, antagonistas de histamina H2, inibidores de bomba de prótons, sucralfato, prostaglandinas, antiácidos, anticolinérgicos/antiespasmódicos gastrointestinais, mesalamina, olsalazina sódio, balsalazida disódio, sulfasalazina, celecoxib, infliximab, tegaserod maleato, laxativos, antidiarreias, antiflatulentos, inibidores de lipase, estimulantes GI, enzimas digestiveas, acidificadores gástricos, hidrocoleréticos, agentes de solubilização de cálculo biliar, produtos de boca e garganta, desodorizadores sistêmicos, e preparações anoretais. Agentes anti-infectivos exemplares incluindo penicilinas, cefalosporinas e antibióticos relacionados, carbapenem, monobactamas, cloranfenicol, quinolonas, fluoroquinolonas, tetraciclinas,macrolidos,espectinomicina,estreptogramins, vancomicina, oxalodinonas, lincosamidas, aminoglicosídeos orais e parenterais, colistimetato sódio, polimixin b sulfato, bacitracina, metronidazol, sulfonamidas, nitrofuranos, metenaminas, antagonistas de folato, agentes antifungo, preparações antimalarial, agentes antituberculose, amebicidas, agentes antivirais, agentes antiretrovirais, leproestáticos, antiprotozoários, antihelmínticos, e agentes cdc anti- infectivos. Agentes biológicos e imunológicos exemplares incluindo globulinas imunes, agentes de anticorpo monoclonal, antivenins, agentes para imunização ativo, extratos alergênicos, agentes imunológicos, e agentes antireumáticos. Agentes dermatológicos exemplares incluem preparações antihistamina tópicas, anti-infectivos tópicos, agentes anti-inflamatórios, agentes anti-psoriático, produtos antiseborreicos, arnica, astringentes, limpadores, capsaicin, agentes destrutivos, agentes de secagem, preparações de enzima, imunomoduladores tópicos, agentes ceratolíticos, complexo derivado do fígado, anestésicos locais tópicos, minoxidil, cloridrato de eflornitina, agentes de fotoquimioterapia, agentes de pigmento, produtos de veneno ivy tópicos, antagonista de pirimidina tópica, piritiona zinco, retinoides, rexinoides, escabicidas/pediculicidas, agentes de cura de ferimento, emolientes, protetores, protetores solares e bases de loção, esfregões e linimentos, curativos e grânulos, e soluções de irrigação fisiológica. Agentes oftálmicos exemplares incluem agentes para glaucoma, estabilizadores de célula tronco, antissépticos oftálmicos, agentes de fototerapia oftálmico, lubrificantes oculares, lágrimas artificiais, preparações hiperosmolar oftálmicas, e produtos de lente de contato. Agentes antineoplásticos exemplares incluem agentes de alquilatação, antimetabólitos, agentes antimitóticos, epipodofilotoxinas, antibióticos, hormônios, enzimas, radiofarmacêuticos, complexo de coordenação de platina, antracenodiona, ureias substituídas, derivados de metilhidrazina, derivados de imidazotetrazina, agentes citoprotetores, inibidores de DNA topoisomerase, modificadores de resposta biológica, retinoides, rexinoides, anticorpos monoclonais, inibidores de proteíona-tirosina cinase, porfimer sódio, mitotano (o, p'- ddd), e trióxido de arsênico. Agentes diagnóstiocos exemplares incluem auxiliadores de diagnóstico in vivo, biológicos de diagnósticos in vivo, e agentes radiopacos.

[00202] Os agentes ativos exemplares também incluem compostos que são sensíveis a níveis de cloreto. Os agentes ativos sensíveis a cloreto exemplares incluem inibidores de proteasome, tais como bortezomib, disulfiram, epigalocatchin-3-galato, salinosporamida A, e carfilzomib.

[00203] Os agentes ativos acima listados não devem ser considerados exaustivos, e é meramente exemplar das muitas concretizações consideradas dentro do escopo da invenção. Muitos outros agentes ativos podem ser administrados com a formulação da presente invenção.

[00204] Uma formulação da invenção pode ser usada para distribuir dois ou mais agentes ativos diferentes. Combinações particulares de agentes ativos podem ser proporcionadas em uma formulação da invenção. Algumas combinações de agentes ativos incluem: 1) um primeiro medicamento de uma primeira classe terapêutica e um segundo medicamento diferente a partir da mesma classe terapêutica; 2) um primeiro medicamento de uma primeira classe terapêutica e um segundo medicamento diferente de uma classe terapêutica diferente; 3) um primeiro medicamento tendo um primeiro tipo de atividade biológica e um segundo medicamento diferente tendo cerca da mesma atividade biológica; e 4) um primeiro medicamento tendo um primeiro tipo de atividade biológica e um segundo medicamento diferente tendo um segundo tipo diferente de atividade biológica. Combinações exemplares de agentes ativos são aqui descritas.

[00205] Um agente ativo contido dentro de uma formulação da invenção pode estar presente como seu sal farmaceuticamente aceitável. Conforme aqui usado, "sal farmaceuticamente aceitável" se refere a derivados dos compostos revelados no qual o agente ativo é modificado por reação do mesmo com um ácido e/ou base, conforme necessário, para formar um par ionicamente ligado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais não tóxicos convencionais, ou os sais de amônia quaternária de um composto formado, por exemplo, de ácidos inorgânicos e orgânicos não tóxicos. Sais não tóxicos adequados incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como hidroclórico, hidrobrômico, sulfúrico, sulfônico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto. Os sais preparados de ácidos orgânicos, tais como amino ácidos, acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfônico, metanesulfônico, etano disulfônico, oxálico, isetiônico, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso com a presente invenção podem ser preparados usando um agente ativo que inclui um grupo básico ou ácido por métodos químicos convencionais. Os sais de adição adequados são encontrados em Remington's Pharmaceutical Sciences (17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985), a revelação relevante do qual é, desse modo, incorporada por referência em sua totalidade.

[00206] A presente invenção é também direcionada a um método para estabilização de um agente ativo, o método compreendendo proporcionar uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% de um cloreto, no qual a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm; e combinar a composição de ciclodextrina alquilatada com um agente ativo. Em algumas concretizações, referida absorção de menos do que 1 A.U. é devido a um agente de degradação de medicamento.

[00207] A presente invenção é também direcionada a um método para estabilização de um agente ativo, o método compreendendo proporcionar uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, menos do que 500 ppm de um fosfato, e menos do que 0,5% de um cloreto, no qual a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm; e combinar a composição de ciclodextrina alquilatada com um agente ativo. Em algumas concretizações, referida absorção de menos do que 1 A.U. é devido a um agente de formação de calor.

[00208] O método de estabilização de um agente ativo pode ser realizado, no qual a composição compreendendo um ou mais agentes ativos e uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, e menos do que 500 ppm de um fosfato, está presente como uma solução seca, uma solução úmida, uma composição inalável, uma composição parenteral, uma solução sólida, um mistura sólida, um granulado, um gel, e outras composições de agente ativo conhecidas aos técnicos no assunto.

[00209] Em algumas concretizações, o método de estabilização de um agente ativo proporciona 2% ou menos, 1,5% ou menos, 1% ou menos, ou 0,5% ou menos, de um agente de degradação de medicamento, ou agente de formação de cor, após a composição compreendendo um ou mais agentes ativos, e uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, e menos do que 500 ppm de um fosfato, ser mantida a uma temperatura de 80°C por um período de 120 minutos.

[00210] Em algumas concretizações, o método de estabilização de um agente ativo proporciona 2% ou menos, 1,9% ou menos, 1,8% ou menos,1,7%oumenos,1,6%oumenos,1,5%oumenos,1,4%ou menos,1,3%oumenos,1,2%ou menos, 1,1% ou menos, 1%ou menos,0,9%oumenos,0,8%oumenos,0,7%oumenos,0,6%ou menos,0,5%oumenos,0,4%oumenos,0,3%oumenos,0,2%ou menos, ou 0,1% ou menos, de um cloreto após a composição compreendendo um ou mais agentes ativos e uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada e menos do que 500 ppm de um fosfato ser mantida a uma temperatura de 80°C por um período de 120 minutos.

[00211] Similarmente, em algumas concretizações, o método de estabilização de um agente ativo proporciona um ensaio de agente ativo de 98% ou mais, 98,5%> ou mais, 99% ou mais, ou 99,5% ou mais, do agente ativo após a composição compreendendo um ou mais agentes ativos e uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada e menos do que 500 ppm de um fosfato ser mantida a uma temperatura de 80°C por um período de 120 minutos.

[00212] Em algumas concretizações, o método de estabilização proporciona uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada com um nível de fosfato de menos do que 400 ppm, menos do que 300 ppm, menos do que 200 ppm, menos do que 125 ppm, menos do que 100 ppm, menos do que 75 ppm, ou menos do que 50 ppm.

[00213] Em algumas concretizações, o método de estabilização proporciona uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada no qual a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de 0,5 A.U. ou menos, conforme determinado por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm. Em algumas concretizações, referida absorção de 0,5 A.U. ou menos é devido a um agente de degradação de medicamento.

[00214] Em geral, a ciclodextrina alquilatada está presente em um quantidade suficiente para estabilizar o agente ativo. Uma quantidade suficiente pode ser uma razão molar de 0,1:1 a 10:1, 0,5:1 a 10:1, 0,8:1 a 10:1, ou 1:1 a 5:1 (ciclodextrina alquilatada:agente ativo).

[00215] Uma ciclodextrina na composição de combinação não necessita se ligar com outro material, tal como um agente ativo, presente em uma formulação contendo o mesmo. Contudo, se uma ciclodextrina se liga com outro material, tal como uma ligação, pode ser formada como um resultado de uma complexação de inclusão, uma formação de par de íon, uma ligação de hidrogênio, e/ou uma interação de Van der Waals.

[00216] Uma ciclodextrina derivatizada aniônica pode complexar, ou, de outro modo, se ligar com um agente ionizável ácido. Conforme aqui usado, o termo agente ionizável ácido é tomado para significar qualquer composto que se torna ou é ionizado na presença de um ácido. Um agente ionizável ácido compreende pelo menos um grupo funcional ionizável ácido que se torna ionizado quando exposto a um ácido, ou quando colocado em um meio ácido. Os grupos funcionais ionizáveis ácidos exemplares incluem uma amina primária, uma amina secundária, uma amina terciária, uma amina quaternária, uma amina aromática, uma amina insaturada, um tiol primário, um tiol secundário, sulfônio, hidroxila, enol, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00217] O grau ao qual um agente ionizável ácido é ligado por ligação iônica não covalente, versus formação de complexação de inclusão, pode ser determinado espectrometricamente usando métodos, tais como 1MR, 13C-NMR, ou dicroismo circular, por exemplo, e por análise dos dados de solubilidade de fase para o agente ionizável ácido e ciclodextrina derivatizada aniônica. O técnico no assunto será capaz de usar estes métodos convencionais para aproximar a quantidade de cada tipo de ligação que está ocorrendo na solução para determinar se ou não a ligação entre as espécies está ocorrendo predominantemente por ligação iônica não covalente, ou formação de complexo de inclusão. Sob condições onde a ligação iônica não covalente predomina sobre a formação de complexo de inclusão, a quantidade de formação de complexo de inclusão, medida por NMR ou dicroismo circular, será reduzida, mesmo embora os dados de solubilidade de fase indiquem ligação significante entre as espécies sob aquelas condições; além disso, a solubilidade intrínseca do agente ionizável ácido, conforme determinada a partir dos dados de solubilidade de fase, geralmente será mais alta do que esperada sob aquelas condições.

[00218] Conforme aqui usado, o termo "ligação iônica não covalente" se refere a uma ligação formada entre uma espécie aniônica e uma espécie catiônica. Uma ligação é não covalente tal que as duas espécies juntas formam um sal ou par de íons. Uma ciclodextrina derivatizada aniônica proporciona a espécie aniônica do par de íons, e o agente ionizável ácido proporciona a espécie catiônica do par de íons. Desde que uma ciclodextrina derivatizada aniônica é multi-valente, uma ciclodextrina alquilatada pode formar um par de íons com um ou mais agentes ionizáveis ácidos ou, de outro modo, agentes catiônicos.

[00219] Uma formulação líquida da invenção pode ser convertida a uma formulação sólida para reconstituição. Uma composição sólida reconstituível, de acordo com a invenção, compreende um agente ativo, uma ciclodextrina derivatizada e, opcionalmente, pelo menos um outro excipiente farmacêutico. Uma composição reconstituível pode ser reconstituída com um líquido aquoso para formar uma formulação líquida que é preservada. A composição pode compreender uma mistura (mínima a não presença de um complexo de inclusão) de uma ciclodextrina derivatizada sólida e um sólido contendo agente ativo e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmacêutico sólido, tal que uma porção maior do agente ativo não é complexada com a ciclodextrina derivatizada antes da reconstituição. Alternativamente, a composição pode compreender uma mistura sólida de uma ciclodextrina derivatizada e um agente ativo, no qual uma porção maior do agente ativo é complexada com a ciclodextrina derivatizada antes da reconstituição. Uma composição sólida reconstituível pode também compreender uma ciclodextrina derivatizada e um agente ativo onde substancialmente toda ou pelo menos uma porção maior do agente ativo é complexada com a ciclodextrina derivatizada.

[00220] Uma composição sólida reconstituível pode ser preparada de acordo com qualquer dos seguintes processos. Uma formulação líquida da invenção é primeiro preparada, em seguida, um sólido é formado por liofilização (secagem por congelamento), secagem por pulverização, secagem por pulverização congelamento, antiprecipitação de solvente, secagem por pulverização asséptica, vários processos que utilizam fluidos supercríticos ou quase supercríticos, ou outros métodos conhecidos àqueles técnicos no assunto para produzir um sólido para reconstituição.

[00221] Um veículo líquido incluído em uma formulação da invenção pode compreender um transportador de líquido aquoso (por exemplo, água), um álcool aquoso, um solvente orgânico aquoso, um transportador aquoso não líquido, e combinações destes.

[00222] A formulação da presente invenção pode incluir um ou mais excipientes farmacêuticos, tais como um conservante convencional, agente antiespumante, antioxidante, agente de tamponamento, agente de acidificação, agente de alcalinização, agente de volume, corante, agente de intensificação de complexação, crioprotetor, eletrólito, glicose, agente de emulsificação, óleo, plastificante, agente de intensificação de solubilidade, estabilizador, modificador de tonicidade, aromatizantes, adoçantes, adsorventes, antiaderente, ligante, diluente, excipiente de compressão direta, desintegrante, agente de deslizamento, lubrificante, opaco, agente de polimento, agentes de complexação, fragrâncias, outros excipientes conhecidos por aqueles técnicos no assunto para uso em formulações, combinações destes.

[00223] Conforme aqui usado, o termo "adsorvente" é pretendido significar um agente capaz de reter outras moléculas em sua superfície por meios físicos ou químicos (quimiosorção). Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, carvão vegetal em pó e ativado, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00224] Conforme aqui usado, o termo "agente de alcalinização" é pretendido significar um composto usado para proporcionar meio alcalino para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, solução de amônia, carbonato de amônia, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potássio, borato de sódio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio, trietanolamina, dietanolamina, base amina orgânica, amino ácidos alcalinos, e trolamina, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00225] Conforme aqui usado, o termo "agente de acidificação" é pretendido significar um composto usado para proporcionar um meio ácido para a estabilidade do produto. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, ácido acético, amino ácidos, ácido cítrico, ácido fumárico e outros ácidos α-hidroxi, ácido hidroclórico, ácido ascórbico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido nítrico, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00226] Conforme aqui usado, o termo "antiaderente" é pretendido significar um agente que impede a pegajosidade de ingredientes de formulação de dosagem sólida a puncões e moldes em uma máquina de tabletagem durante produção. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, estearato de magnésio, talco, estearato de cálcio, gliceril behenato, polietileno glicol, óleo vegetal hidrogenado, óleo mineral, ácido esteárico, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00227] Conforme aqui usado, o termo "ligante" é pretendido significar uma substância usada para causar adesão de partículas de pó em formulações de dosagem sólida. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose sódio, poli(vinilpirrolidona), a açúcar compressível, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, metilcelulose, povidona, e amido pré-gelatinizado, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00228] Quando necessário, os aglutinantes podem também serem incluídos nas formas de dosagem. Aglutinantes exemplares incluem acácia, goma adragante, amido, materiais de celulose, tais como metil celulose e carboximetilcelulose de sódio, ácidos algínicos, e sais destes, polietileno glicol, goma guar, polissacarídeos, bentonitas, açúcares, açúcares invertidos, poloxâmeros (PLURONIC™ F68, PLURONIC™ F127), colágeno, albumina, gelatina, celulósicos em solventes não aquosos, combinações destes, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto. Outros aglutinantes incluem, por exemplo, polipropileno glicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster polietileno, éster polietileno sorbitan, óxido de polietileno, combinações destes, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00229] Conforme aqui usado, um conservante convencional é um composto usado para pelo menos reduzir a taxa na qual a biocarga aumenta, mas mantém a biocarga constante, ou reduz a biocarga após contaminação. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, ácido benzoico, benzil álcool, cloreto de cetilpiridinium, clorobutanol, fenol, feniletil álcool, nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico, timerosal, metacresol, miristilgama picolinium cloreto, benzoato de potássio, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timol, e metila, etila, propil ou butil parabenos, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto. É compreendido que alguns conservantes pode, interagir com a ciclodextrina alquilatada reduzindo, desse modo, a eficiência do conservante. Não obstante, pelo ajuste da escolha de conservante e das concentrações, as formulações de ciclodextrina alquilatada adequadamente preservadas podem ser encontradas.

[00230] Conforme aqui usado, o termo "diluente" ou "carga" é pretendido significar uma substância inerte usada como uma carga para criar a massa desejada, propriedades de fluxo, e características de compressão, na preparação de uma forma de dosagem líquida ou sólida. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, um veículo líquido (por exemplo, água, álcool, solventes, e similares), fosfato de cálcio dibásico, caulim, lactose, dextrose, carbonato de magnésio, sucrose, manitol, celulose microcristalina, celulose em pó, carbonato de cálcio precipitado, sorbitol, e amido, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00231]Conforme aqui usado, o termo "excipiente de compressão direta" é pretendido significar um composto usado em formas de dosagem sólida comprimida. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, fosfato de cálcio dibásico, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00232] Conforme aqui usado, o termo "antioxidante" é pretendido significar um agente que inibe oxidação e, desse modo, é usado para impedir a deterioração de preparações pelo processo oxidante. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, acetona, metabisulfito de potássio, sulfito de potássio, ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ácido cítrico, hidroxianisole butilatado, hidroxitolueno butilatado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil galato, ascorbato de sódio, citrato de sódio, sulfito de sódio, bisulfito de sódio, formaldeído de sódio sulfoxilato, ácido tioglicólico, EDTA, pentetato, e metabisulfito de sódio, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00233] Conforme aqui usado, o termo "agente de tamponamento" é pretendido significar um composto usado para resistir mudança no pH após diluição ou adição de ácido ou álcali. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, ácido acético, acetato de sódio, ácido adípico, ácido benzoico, benzoato de sódio, ácido bórico, borato de sódio, ácido cítrico, glicina, ácido maleico, fosfato de sódio monobásico, fosfatodesódiodibásico,ácido4-(2-hidroxietil)-l- piperazinaetanosulfônico, ácido láctico, ácido tartárico, metafosfato de potássio, fosfato de potássio, acetato de sódio monobásico, bicarbonato de sódio, tris, tartrato de sódio, e citrato de sódio anidro, e dihidrato, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00234] Um agente de intensificação de complexação pode ser adicionado a uma formulação da invenção. Quando tal um agente está presente, a razão de ciclodextrina/agente ativo pode ser mudada. Um agente de intensificação de complexação é um composto, ou compostos, que intensifica(m) a complexação do agente ativo com a ciclodextrina. Os agentes de intensificação de complexação adequados incluem um ou mais polímeros solúveis em água farmacologicamente inertes, hidroxi ácidos, e outros compostos orgânicos tipicamente usados em formulações preservadas para intensificar a complexação de um agente particular com ciclodextrinas.

[00235] Polímeros hidrofílicos podem ser usados como agentes de redução de água de intensificação de complexação, de intensificação de solubilidade, e/ou de redução de atividade, para aperfeiçoar o desempenho de formulações contendo um conservante à base de CD. Loftsson revelou um número de polímeros adequados para uso combinado com uma ciclodextrina (não derivatizada ou derivatizada) para intensificar o desempenho e/ou propriedades da ciclodextrina. Polímeros adequados são revelados em Pharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int'l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p. 1015 (2000); PCT Int'l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 55:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 85:1017 (1996); Pedido de Patente Europeu. No. 0 579 435; Proc. of the 9th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat'l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int'l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int'l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4SS144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 51:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4SS143 (1996); Patentes dos Estados Unidoss Nos. 5.472.954 e 5.324.718; Int. J. Pharm. 126:73 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. II:S225 (1994); Int. J. Pharm. 704:181 (1994); e Int. J. Pharm. 110:169 (1994), as revelações totais dos quais são, desse modo, incorporados por referência em sua totalidade.

[00236] Outros polímeros adequados são excipientes bem conhecidos comumente usados no campo de formulações farmacêuticas, e são incluídos em, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et ah, Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed., pp. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et ah, Physicoquímico Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281334, MacMillan Press, London, UK (1988), as revelações dos quais são, desse modo, incorporados por referência em sua totalidade. Ainda outros polímeros adequados incluem polímeros naturais solúveis em água, polímeros sintéticos solúveis em água (tais como os derivados solúveis em água de celulose) e polímeros sintéticos solúveis em água. Os polímeros naturais incluem polissacarídeos, tais como inulina, pectina, derivados de algina (por exemplo, alginato de sódio) e agar, e polipeptídeos, tais como caseína e gelatina. Os polímeros semi- sintéticos incluem derivados de celulose, tais como metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, seus éteres misturados, tais como hidroxipropilmetilcelulose e outros éteres misturados, tais como hidroxietil-etilceluloseehidroxipropiletilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose ftalato e carboximetilcelulose e seus sais, especialmente sódio carboximetilcelulose. Os polímeros sintéticos incluem derivados de polioxietileno (polietileno glicóis) e derivados de polivinil (polivinil álcool, polivinilpirrolidona e poliestireno sulfonato), e vários copolímeros de ácido acrílico (por exemplo carbômero). Outros polímeros sintéticos e semi-sintéticos naturais não denominados aqui que encontram os critérios de solubilidade em água, aceitabilidade farmacêutica e inatividade farmacológica, são, do mesmo modo, considerados estarem dentro do âmbito da presente invenção.

[00237] Conforme aqui usado, uma fragrância é uma substância relativamente volátil, ou combinação de substâncias que produzem um aroma, odor ou perfume detectável. Fragrâncias exemplares incluem aquelas geralmente aceitas como seguras pela Administração de Alimento e Medicamento dos Estados Unidos.

[00238] Conforme aqui usado, o termo "agente de deslizamento" é pretendido significar um agente usado em formulações de dosagem sólida para promover escoabilidade da massa sólida. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, sílica coloidal, amido de milho, talco, silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicone coloidal, fosfato de cálcio tribásico, hidrogel de silicone, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00239] Conforme aqui usado, o termo "lubrificante" é pretendido significar uma substância usada em formulações de dosagem sólida para reduzir fricção durante compressão. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol, talco, óleo mineral, ácido esteárico, e estearato de zinco, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00240] Conforme aqui usado, o termo "opaco" é pretendido significar um composto usado para tornar um revestimento opaco. Um opaco pode ser usado sozinho ou em combinação com um corante. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, dióxido de titânio, talco, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00241] Conforme aqui usado, o termo "agente de polimento" é pretendido significar um composto usado para conceder um brilho atraente às formas de dosagem sólida. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, cera de carnaúba, cera branca, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00242] Conforme aqui usado, o termo "desintegrante" é pretendido significar um composto usado em formas de dosagem sólida para promover o rompimento da massa sólida em partículas menores que são mais prontamente dispersas ou dissolvidas. Desintegrantes exemplares incluem, por meio de exemplo e sem limitação, amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amidos pré-gelatinizados e modificados destes, adoçantes, argilas, bentonita, celulose microcristalina (por exemplo, AviCEL®), carboximetilcelulose cálcio, croscarmelose sódio, ácido algínico, alginato de sódio, celulose polacrilina potássio (por exemplo, AMBERLITE®), alginatos, sódio amido glicolato, gomas, agar, guar, alfarroba, goma karaya, pectina, adragante, crospovidona, e outros materiais conhecidos a um técnico no assunto.

[00243] Conforme aqui usado, o termo "estabilizador" é pretendido significar um composto usado para estabilizar o agente terapêutico contra processo físico, químico, ou bioquímico, que reduziria a atividade terapêutica do agente. Estabilizadores adequados incluem, por meio de exemplo e sem limitação, albumina, ácido siálico, creatinina, glicina, e outros amino ácidos, niacinamida, acetiltriptofonato de sódio, óxido de zinco, sucrose, glicose, lactose, sorbitol, manitol, glicerol, polietilenos glicóis, caprilato de sódio, e sacarina de sódio, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00244] Conforme aqui usado, o termo "modificador de tonicidade" é pretendido significar um composto ou compostos que podem ser usados para ajustar a tonicidade da formulação líquida. Modificadores de tonicidade incluem glicerina, lactose, manitol, dextrose, cloreto de sódio, sulfato de sódio, sorbitol, trehalose, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto. Em algumas concretizações, a tonicidade da formulação líquida se aproxima da tonicidade do sangue ou plasma.

[00245] Conforme aqui usado, o termo "agente antiespumante" é pretendido significar um composto ou compostos que previnem ou reduzem a quantidade de esapumamento que se forma na superfície da formulação líquida. Agentes antiespumantes adequados incluem dimeticona, simeticona, octoxinol, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00246] Conforme aqui usado, o termo "agente de volume" é pretendido significar um composto usado para adicionar massa ao produto sólido e/ou auxiliar no controle das propriedades da formulação durante liofilização. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, dextran, trehalose, sucrose, polivinilpirrolidona, lactose, inositol, sorbitol, dimetilsulfóxido, glicerol, albumina, lactobionato de cálcio, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00247] Conforme aqui usado, o termo "crioprotetor" é pretendido significar um composto usado para proteger um agente terapêutico ativo de degradação física ou química durante liofilização. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, dimetil sulfóxido, glicerol, trehalose, propileno glicol, polietileno glicol, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00248] Conforme aqui usado, o termo "emulsificante" ou "agente de emulsificação", é pretendido significar um composto adicionado a um ou mais dos componentes de fase de uma emulsão para a proposta de estabilização das gotículas da fase interna dentro da fase externa. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, lecitina, polioxiletileno-polioxipropilenoéteres,polioxiletileno-sorbitan monolaurato, polisorbatos, sorbitan ésteres, estearil álcool, tiloxapol, goma adragante, goma xantana, acácia, agar, ácido algínico, alginato de sódio, bentonita, carbômero, sódio carboximetilcelulose, colesterol, gelatina, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, octoxinol, oleil álcool, polivinil álcool, povidona, propileno glicol monoestearato, lauril sulfato de sódio, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00249] Um agente de intensificação de solubilidade pode ser adicionado à formulação da invenção. Um agente de intensificação de solubilidade é um composto, ou compostos, que intensifica(m) a solubilidade do agente ativo quando em uma formulação líquida. Quando tal agente está presente, a razão de ciclodextrina/agente ativo, pode ser mudada. Os agentes de intensificação de solubilidade adequados incluem um ou mais solventes orgânicos, detergentes, sabões, surfactantes, e outros compostos orgânicos tipicamente usados em formulações parenterais para intensificar a solubilidade de um agente particular.

[00250] Os solventes orgânicos adequados incluem, por exemplo, etanol, glicerina, polietileno glicóis, propileno glicol, poloxômeros, e outros conhecidos àqueles técnicos no assunto.

[00251] As formulações compreendendo a composição de ciclodextrina alquilatada da invenção podem incluir óleos (por exemplo, óleos fixos, óleo de amendoim, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de oliva, e similares), ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico, e similares), ésteres de ácido graxo (por exemplo, etil oleato, isopropil miristato, e similares), glicerídeos de ácido graxo, glicerídeos de ácido graxo acetilatado, e combinações destes. As formulações compreendendo a composição de ciclodextrina alquilatada da invenção podem também incluir álcoois (por exemplo, etanol, iso-propanol, hexadecil álcool, glicerol, propileno glicol, e similares), glicerol cetais (por exemplo, 2,2- dimetil-l,3-dioxolano-4-metanol, e similares), éteres (por exemplo, poli(etileno glicol) 450, e similares), hidrocarbonetos de petróleo (por exemplo, óleo mineral, petrolato, e similares), água, surfactantes, agentes de suspensão, agentes de emulsificação, e combinações destes.

[00252] Deve ser compreendido que os compostos usados na técnica de formulações farmacêuticas geralmente servem a uma variedade de funções ou propostas. Desse modo, se um composto aqui denominado é mencionado somente uma vez, ou é usado para definir mais do que um termo aqui, sua proposta ou função deve não ser construída como sendo limitada somente àquela(s) proposta(s) ou função(ões).

[00253] As formulações compreendendo a composição de ciclodextrina alquilatada da invenção podem também incluir sal(is) biológico(s), cloreto de sódio, cloreto de potássio, e outro(s) eletrólito(s).

[00254] Desde que alguns agentes ativos são submetidos a degradação oxidante, uma formulação líquida, de acordo com a invenção, pode ser substancialmente livre de oxigênio. Por exemplo, o espaço livre de um recipiente contendo uma formulação líquida pode produzir oxigênio livre, oxigênio substancialmente livre, ou oxigênio reduzido por purga do espaço livre com um gás inerte (por exemplo, nitrogênio, argônio, dióxido de carbono, e similares), ou por borbulhamento de um gás inerte através de uma formulação líquida. Para armazenagem de longo prazo, uma formulação líquida contendo um agente ativo submetida a degradação oxidante pode ser armazenada em um ambiente livre de oxigênio ou reduzido de oxigênio. A remoção de oxigênio a partir da formulação intensificará a preservação da formulação contra micróbios aeróbicos; pelo que a adição de oxigênio à formulação intensificará a preservação contra micróbios anaeróbicos.

[00255] A frase "farmaceuticamente aceitável" é aqui empregada para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo da invenção, adequados para uso sem contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão de benefício razoável/risvo.

[00256] Conforme aqui usado, o termo "paciente" ou "indivíduo" são tomados para significar animais de sangue quente, tais como gatos, cães, camundongos, porquinhos-da-índia, cavalos, vacas, ovelhas, outros animais, e seres humanos.

[00257] Uma formulação da invenção compreenderá um agente ativo presente em uma quantidade efetiva. Pelo termo "quantidade efetiva," é significativo a quantidade ou quantidade de agente ativo que é suficiente para induzir a resposta requerida ou desejada, ou, em outras palavras, a quantidade que é suficiente para induzir uma resposta biológica apreciável quando administrada a um indivíduo.

[00258]As composições da presente invenção podem estar presentes nas formulações para formas de dosagem, tais como um sólido reconstituível, comprimido, cápsula, pílula, emplastro, dispositivo osmótico, supositório, implante, goma, composição efervescente, líquido injetável, soluções oftálmicas ou nasais, ou pós inaláveis, ou soluções.

[00259] A invenção também proporciona métodos de preparação de uma formulação líquida compreendendo um ou mais agentes ativos e uma composição de ciclodextrina alquilatada, no qual a composição de ciclodextrina alquilatada compreende uma ciclodextrina alquilatada e menos do que 500 ppm de um fosfato. Um primeiro método compreende:formação de uma primeira solução aquosa compreendendo uma composição de ciclodextrina alquilatada; formação de uma segunda solução ou suspensão compreendendo um ou mais agentes ativos; e mistura das primeira e segunda soluções para formar uma formulação líquida. Um segundo método similar compreende a adição de um ou mais agentes ativos diretamente a uma primeira solução sem formação da segunda solução. Um terceiro método compreende a adição de uma composição de ciclodextrina alquilatada diretamente a uma solução/suspensão contendo um ou mais agentes ativos. Um quarto método compreende a adição de uma solução compreendendo um ou mais agentes ativos a uma composição de ciclodextrina alquilatada em pó ou particulada. Um quinto método compreende a adição de um ou mais agentes ativos diretamente a uma composição de ciclodextrina alquilatada em pó ou particulada, e adição da mistura resultante a uma segunda solução. Um sexto método compreende criar uma formulação líquida por qualquer dos métodos acima e, em seguida, isolar um material sólido por liofilização, secagem por pulverização, secagem por pulverização asséptica, secagem por pulverização congelamento, antiprecipitação de solvente, um processo utilizando um fluido supercrítico ou quase supercrítico, ou qualquer método conhecido àqueles técnicos no assunto para produzir um pó para reconstituição.

[00260] As concretizações específicas dos métodos de preparação de uma formulação líquida incluem aquelas no qual: 1) o método compreende adicionalmente a filtração estéril da formulação usando um meio de filtração tendo um tamanho de poro de 0,1 μm ou maior; 2) a formulação líquida é esterilizada por irradiação ou autoclavagem; 3) o método compreende adicionalmente isolar uma forma sólida a partir da solução; 4) a solução é purgada com nitrogênio ou argônio, ou outro gás aceitável farmaceuticamente inerte, tal que uma porção substancial do oxigênio dissolvido em, e/ou no contato de superfície com, a solução, é removida.

[00261] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica sólida reconstituível compreendendo um ou mais agentes ativos, uma composição de ciclodextrina alquilatada e, opcionalmente, pelo menos um outro excipiente farmacêutico. Quando esta composição é reconstituída com um líquido aquoso para formar uma formulação líquida preservada, ela pode ser administrada por injeção, infusão, topicamente, por inalação, ou oralmente, a um indivíduo.

[00262] Algumas concretizações da composição farmacêutica sólida reconstituível inclui aquelas no qual: 1) a composição farmacêutica compreende uma mistura de uma composição de ciclodextrina alquilatada e um sólido compreendendo um ou mais agentes ativos e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmacêutico sólido, tal que uma porção maior do agente ativo não é complexado com uma ciclodextrina alquilatada antes da reconstituição; e/ou 2) a composição compreende uma mistura sólida de uma composição de ciclodextrina alquilatada e um ou mais agentes ativos, no qual uma porção maior do um ou mais agentes ativos é complexada com a ciclodextrina alquilatada antes da reconstituição.

[00263] Uma composição da invenção pode ser usada em uma forma de dosagem farmacêutica, composição farmacêutica, ou outra tal combinação de materiais. Estas composições de ciclodextrina alquilatada são também úteis como, mas não limitadas a, reagentes analíticos, adjuvantes de alimento e cosméticos e/ou aditivos, e como agentes de limpeza ambientais.

[00264] Em vista da descrição acima e dos exemplos abaixo, um técnico no assunto será capaz de praticar a invenção conforme reivindicada sem experimentação indevida. O precedente será melhor compreendido com referência aos seguintes exemplos que detalham certos procedimentos para a preparação de moléculas, composições, e formulações de acordo com a presente invenção. Todas as referências feitas a estes exemplos são para a proposta de ilustração. Os seguintes exemplos não devem ser considerados exaustivos, mas meramente ilustrativos de somente umas poucas das muitas concretizações contempladas pela presente invenção.

EXEMPLOS EXEMPLO 1 Determinação da Solubilidade do Agente Ativo

[00265] A avaliação comparativa do efeito de solubilização de várias composições de sulfoalquil éter ciclodextrina nos agentes ativos farmacêuticos foi determinada conforme segue. Soluções de estoque 0,04 M de cada ciclodextrina selecionada foram preparadas com água purificada. A claridade das soluções foi determinada por inspeção visual, ou instrumentalmente. Uma solução clara é pelo menos clara por inspeção visual com o olho nu. Cada agente ativo farmacêutico, testado em duplicata, foi combinado com 2 mL ou 4 mL de uma solução aquosa de SAE-CD.

[00266] Os agentes farmacêuticos ativos foram pesados em quantidades em excesso de sua solubilidade antecipada, e colocados em frascos com tampa rosqueada revestidos com TEFLON®. Os agentes ativos estavam presentes em quantidades de pelo menos 3 mg/mL. Cada frasco foi, em seguida, enchido com a quantidade apropriada de solução de ciclodextrina (ou 2 mL ou 4 mL). Os frascos foram centrifugados e sonicados para auxiliar o molhamento dos sólidos com o fluido. Os frascos foram, em seguida, colocados em um lab quake ou um misturador de cilindro para equilíbrio. Os fracos foram visualmente inspecionados periodicamente para assegurar que os sólidos foram adequadamente sendo molhados e em contato com o fluido. O fluido dentro dos frascos foi, em seguida, amostrado periodicamente para determinar a concentração de agente ativo farmacêutico presente na solução. As amostras foram tipicamente medidas a intervalos de 24 horas.

[00267] A amostragem dos frascos para determinar a solubilidade do agente ativo foi realizada por decantação de 1 mL de solução a partir do frasco, seguido por centrifugação adicional. O sobrenadante removido foi, em seguida, filtrado usando um filtro de seringa de 0,22 μm, e diluído com a fase móvel a uma concentração apropriada dentro da curva padrão. As amostras foram, em seguida, analisadas por HPLC para determinar a concentração dos derivados de medicamento solubilizados.

EXEMPLO 2 Determinação do Teor de Umidade

[00268] O seguinte procedimento foi usado para avaliar o teor de umidade das ciclodextrinas alquilatadas. As determinações foram realizadas em duplicata em 250 mg de cada usando um Brinkman Karl- Fischer Coulometer (Brinkman Instruments Co., IL). Um peso conhecido de ciclodextrina sólida foi adicionado ao Karl-Fischer Coulometer, e a quantidade total de água na amostra é medida. A quantidade total de água presente é, em seguida, convertida a uma percentagem do sólido para dar a percentagem de teor de umidade da amostra.

EXEMPLO 3 Análise por Eletroforese Capilar

[00269] O seguinte procedimento foi usado para analisar as composições derivadas de SAE-CD por eletroforese capilar. Um sistema de eletroforese capilar Beckman P/ACE 2210 acoplado com um detector de absorvância de UV (Beckman Instruments, Inc., Fullereton, CA) foi usado para analisar as soluções de derivados de SBE-β-CD e SBE-Y-CD. As separações foram realizadas a 25°C usando um capilar de sílica fundida (tendo um diâmetro interno de 50 μm, um comprimento total de 57 cm, e um comprimento efetivo de 50 cm) com um tampão de operação ajustado por pH de 30 mM de ácido benzóico e 100 mM TRIS (tris-hidroximetil-aminometanol).

[00270] O capilar foi tratado com a seguinte sequência de lavagem antes de cada injeção:

[00271] água, NaOH 0,01 N, e tampão de operação. O detector foi ajustado a 214 nm. A voltagem foi 30 kV. As amostras foram introduzidas por injeções de pressão: 20 segundos a 0,5 psi.

EXEMPLO 4

[00272] Uma composição derivada de α-CD tendo um perfil de distribuição monomodal pode ser preparada de acordo com o Exemplo 5, ou qualquer dos métodos da literatura aqui citados, exceto que a α- CD seria usada no lugar da β-CD ou Y-CD. Uma SBE-α-CD exemplar é produzida usando o seguinte procedimento, no qual uma α-ciclodextrina em um meio aquoso alcalino é derivatizada com um precursor de SBE para formar a SBE-α-CD. A α-CD é dissolvida em solução aquosa de NaOH, aquecida a 70°C, e agitada até dissolução completa. Uma vez que a dissolução é completa, a temperatura de reação é aumentada a entre 70°C a 75°C.

[00273] Em seguida, 1,4-butanesultona foi adicionado por um período de pelo menos 30 minutos. O pH é monitorado durante as primeiras 4 horas, e a reação é permitida continuar a 70°C por pelo menos um adicional de 16 horas. A mistura de reação é resfriada e diluída com água (grosseiramente um terço do volume de reação total). A solução é adicionalmente tratada com carbono (0,07 grama de carbono/grama de ciclodextrina), neutralizada com HCl a pH 6-6,5, e filtrada através de um filtro de 0,45 μm. A solução é purificada por ultrafiltração usando uma membrana 650 MWCO. O ponto final de ultrafiltração é determinado por eletroforese capilar no qual o filtrado mostrou ou substancialmente não mostrou presença de ácido 4- hidroxibutano-l-sulfônico e/ou disódio bis(4-sulfobutil)éter, e por osmolaridade, no qual as amostras permeadas têm pouco a nenhum íon presente. A solução é filtrada através de um filtro de 0,22 μm e neutralizada (pH 6-6,5). A solução resultante é concentrada a grosseiramente 50% de solução por evaporação rotativa a entre 50°C a 60°C sob menos do que vácuo a 30 mmHg. A solução é liofilizada para produzir um sólido branco de SBE-α-CD.

EXEMPLO 5 Síntese de SBE6.6-β-CD

[00274] Uma composição de SBE6.6-β-CD foi sintetizada de acordo com o seguinte procedimento, em que uma β-ciclodextrina em um meio aquoso alcalino foi derivatizada com um precursor de SBE para formar a SBE6.6-β-CD. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio foi preparada por carregamento de 61,8 kg de hidróxido de sódio a 433 kg de água para 12,5% p/p de solução. Os teores do reator foram aquecidos a entre 40°C a 50°C antes do começo da adição de 270 kg de β-CD por 30 a 60 minutos. A temperatura de reação foi ajustada a entre 65°C a 95°C antes da adição de 259 kg de 1,4-butano sultona por 30 a 60 minutos. Em seguida a 6 horas, o pH da solução foi mantido acima de 9 usando uma solução aquosa de hidróxido de sódio. Em seguida a reação, um adicional de 13,5 kg de hidróxido de sódio como uma solução 20% foi carregado à reação. Os teores foram mantidos a entre 70°C a 80°C até que o nível residual de 1,4-butano sultona foi suficientemente baixo. Os teores foram resfriados a menos do que 30°C, e a solução de reação foi ajustada a pH 6,5-7,5 com solução aquosa de ácido clorídrico. Este processo produziu 350 a 450 kg de SAE-CD.

EXEMPLO 6 Diafiltração e Ultrafiltração de SBEβ 6.6-β-CD

[00275] A SBE6.6-β-CD do Exemplo 5 foi purificada pelo seguinte procedimento. A solução de reação foi diluída com 800 kg de água. A solução foi transferida e adicionalmente diluída com 500 kg de água. A diafiltração foi iniciada usando um Sistema de Ultrafiltração Automático Millipore Helicon usando membranas de celulose regeneradas enroladas em espiral 1000 MWCO tendo pelo menos 750 pés de área de membrana e mantendo um volume de solução constante (± 1%) até que uma amostra do retornado tenha 25 ppm ou menos de cloreto de sódio. A solução foi concentrada por ultrafiltração até que uma massa de solução apropriada foi alcançada.

EXEMPLO 7 Processamento de Carbono de SBE66-β-CD da presente invenção

[00276] Em seguida a diafiltração e ultrafiltração no Exemplo 6, a SBE6.6-β-CD foi purificada por carbono pelo seguinte procedimento. Uma coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 11-12% por peso (11,812% por peso) da quantidade de partida de β-ciclodextrina) de carbono ativado granular de SHIRASAGI® DC32, e lavada completamente com água até que as amostras de lavagem tenham uma condutividade constante. A razão de SBE6.6-β-CD para carbono ativado foi cerca de 8,4:1 a 8,5:1 (cerca de 8,44:1). Uma vez lavada, a solução de reação foi passada (reciclada) através do carbono por pelo menos 2 horas para completar um primeiro ciclo de tratamento.

[00277] Uma segunda coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 1112%) por peso da quantidade de partida de β-ciclodextrina) de carbono ativado granular de SHIRASAGIR DC32, e lavada completamente com água até que as amostras de lavagem tenham uma condutividade constante. Uma vez que lavada, a solução de reação foi passada através do carbono por pelo menos 2 horas para completar um segundo ciclo de tratamento.

EXEMPLO 8 Concentração e Isolamento de SBE6-6-β-CD

[00278] As soluções de SBE6-6-β-CD tratadas com carbono preparadas no Exemplo 7 foram concentradas e isoladas usando o seguinte procedimento: uma solução de SBE6-6-β-CD foi filtrada através de filtros de 0,65 μm e 0,22 μm e, em seguida, concentradas a uma pressão reduzida de -0,6 bar a -0,7 bar a uma temperatura de 65°C a 72 °C, com agitação a 70 rpm a 100 rpm, até que uma solução tendo uma concentração de SBE6.6-β-CD de 50% p/p foi alcançada. A solução concentrada foi resfriada a abaixo de 60°C, e, em seguida, filtrada através de filtros de 0,65 μm e 0,22 μm. A solução filtrada foi, em seguida, secada por pulverização usando um sistema de secador de pulverização fluidizado ("FSD") a uma temperatura de admissão de 170°C, uma pressão inicial de 20 bar, e câmaras 1-3 tendo pontos de ajuste de 125°C, 105°C, e 100°C, respectivamente.

EXEMPLO 9 Determinação de padrão de substituição de Ciclodextrina 1H-RMN, 13C- RMN, COSY-RMN e HMQC em um instrumento Bruker AVANCE® 400 ou 500 em soluções de D2O

[00279] A determinação do padrão de substituição é conduzida de acordo com o método do Exemplo 6 do WO 2005/042584, as revelações relevantes do qual são, desse modo, aqui incorporadas.

EXEMPLO 10 Processamento de Carbono Comparativo de SBE6-6-β-CD

[00280] Uma SBE6.6-β-CD exemplar foi purificada por carbono pelo seguinte procedimento: uma coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 11-12% por peso (11,8-12% por peso) da quantidade de partida de β- ciclodextrina no Exemplo 5) de carbono ativado granular de SHIRASAGIR DC32, e lavada completamente com água até que as amostras de lavagem tenham uma condutividade constante. Uma vez que lavada, a solução de reação foi passada através do carbono por pelo menos 2 horas.

EXEMPLO 11 Análise I de Impureza de SBE6-6-β-CD

[00281] As Amostras de SBE6-6-β-CD tratadas ou uma vez ou duas vezes com carbono ativado de acordo com os Exemplos 10 e 7, respectivamente, concentradas e isoladas pelo processo descrito no Exemplo 8, foram, em seguida, analisadas por espectrofotometria de UV/vis. A análise foi realizada por dissolução de uma quantidade apropriada de SBE6-6-β-CD em água (por exemplo, 0,1 g a 6 g de SBE6.6-β-CD, corrigida para teor de água, dissolvida em 10 mL de água) para proporcionar soluções contendo de 1% a 60% p/p da ciclodextrina derivatizada.

[00282] As soluções de ciclodextrina tratadas com carbono foram analisadas em um espectrofotômetro de UV/Vis Perkin Elmer Lambda 35, que escaneia de 190 nm a 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. As amostras foram cobertas contra água antes da análise. O espectro de absorção de UV/vis de várias concentrações de soluções de SBE6-6-β-CD após um e dois tratamentos de carbono ativado é proporcionado graficamente nas FIGs. 1 e 2, respectivamente, que proporcionam uma representação gráfica dos lotes de SBE6-6-β-CD após um ou dois tratamentos com carbono analisados pelo método de UV. Referindo-se à FIG. 1, o dado mostra que uma concentração mais alta mostra que uma concentração mais alta de impurezas tendo uma absorção na região de UV/visível do espectro está presente quando uma solução de SBE6-6-β-CD é tratada somente uma vez com carbono ativado. Referindo-se à FIG. 2, o dado mostra que um segundo tratamento com carbono reduz o nível de impurezas de absorção de UV/vis pelo menos cinco vezes ou mais.

EXEMPLO 12 Análise II de Impureza de SBE6-6-β-CD

[00283] Uma amostra exemplar de SBE6-6-β-CD foi analisada por espectrofotometria de UV/vis usando o seguinte procedimento: uma solução 50% p/p de SBE6.6-β-CD foi preparada por dissolução de 54,1 gramas de SBE6.6-β-CD, corrigida para teor de água, em uma solução cáustica de 12,5 gramas de hidróxido de sódio em 100 mL de água. A solução inicial foi analisada em um espectrofotômetro de UV PERKIN ELMER Lambda 35, que escaneia de 190 nm a 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. A amostra foi coberta contra água antes da análise. A solução foi colocada em um forno a 60°C por até 168 horas. As amostras de solução foram analisadas a 24 horas, 72 horas, 96 horas, e 168 horas.

[00284] A FIG. 3 proporciona a representação gráfica dos resultados a partir do estresse térmico e cáustico nas composições de SBE6.6-β- CD. Referindo-se a FIG. 3, o dado mostra que dentro de 24 horas, uma absorção significante a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm se formou, e que esta absorção aumenta com a duração de exposição térmica e cáustica. Por 168 horas (7 dias), a absorção máxima a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm aumentou a uma grandeza igual com a absorção tendo um máximo a cerca de 230 nm. Também de nota é que a absorção a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm também aumenta com o tempo de exposição. O dado mostra que uma impureza de degradação de medicamento tendo uma absorção a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm, bem como um agente de formação de calor tendo uma absorção a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm, aumenta em concentração com o tempo sob exposição às condições de calor e/ou cáustica.

EXEMPLO 13 Medições de Agentes de formação de cor

[00285] As composições de SBE6-6-β-CD que suportam tratamento simples ou duplo com carbono ativado (de acordo com os Exemplos 10 e 7, respectivamente) foram formuladas com um triazole antifungal API (posaconazole, que foi comprado de Schering-Plough como uma suspensão oral aquosa, NOXAFIL®). O procedimento de formulação é proporcionado abaixo.

[00286] As amostras de soluço aquosa de um triazole antifungal API (5 mg/mL) e uma composução de SBE6.6-β-CD (100 mM, pH 3) foram preparadas usando SBE6.6-β-CD Lotes Nos. 17CX01.HQ00044, 17CX01.HQ00037,17CX01.HQ00035,17CX01.HQ00033, e17CX01.HQ00029. Todas as amostras de solução foram filtradas através de filtro de PVDF de 0,22 μm, e separadas em fracos. A absorção de UV/Vis de uma porção das soluções iniciais foi medida usando uma cuba Hunter de 1 cm em um espectrofotômetro de UV/Vis PERKIN ELMER Lambda 35, que escaneia de 190 nm a 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm, e analisada em um colorímetro Hunter Labs ULTRASCANR usando software universal Hunter Labs, versão 4.10. As amostras foram cobertas contra água antes da medição. As porções remanescentes de amostras foram, em seguida, colocadas em um forno a 60°C por 7 dias e, em seguida, reanalisadas para mudanças de cor usando o mesmo procedimento. O dado é mostrado nas seguintes tabelas.Soluções Iniciais de SBE6-6-β-CD: Análise de UV/Vis

Análise de Cor de Solução de SBE6-6-β-CD

[00287] L= claridade; 100 para branco perfeito e 0 para negro;

[00288] a= mede vermelhidão quando positivo, cinza quando zero, e esverdeado quando negativo; b = mede amarelado quando positivo, cinza quando zero, e azulado quando negativo; DE= Diferenças Totais V( AL2 + Aa2 + Ab2) a partir da Análise de Solução de Cor de Triazole API/SBE6.6-β-CD

L = claridade; 100 para branco perfeito e 0 para negro;a= mede vermelhidão quando positivo, cinza quando zero, e esverdeado quando negativo; b = mede amarelado quando positivo, cinza quando zero, e azulado quando negativo; DE= Diferenças Totais V( AL2 + Aa2 + Ab2) a partir do Padrão.

[00289] A análise de UV demonstrou que as impurezas ativas por UV presentes na composição inicial de SBE6.6-β-CD são muito mais baixas quando a composição de ciclodextrina é tratada duas vezes com carbono ativado. A análise de cor de Hunter da composição de SBE6.6- β-CD indicou valores de DE mais baixos para aqueles lotes de SBE6.6- β-CD que foram processados usando um tratamento de carbono ativado duplo. Desse modo, os níveis de impureza mais baixos na composição de SBE6.6-β-CD que foi tratada duas vezes com carbono ativado, resultou na formação reduzida de agentes de formação de cor.

EXEMPLO 14 SBE6.6-β-CD submetido a calor em seguida ao tratamento com carbono

[00290] O efeito de aquecimento de uma composição de ciclodextrina derivatizada da presente invenção foi estudado conforme segue. A composição de SBE6.6-β-CD preparada de acordo com o Exemplo 5 foi dissolvida em solução aquosa e analisada usando espectrofotometria de UV/vis. Especificamente, 30% p/p de solução de β-ciclodextrina foi preparada por dissolução de 70 gramas de SBE6.6-β- CD Lote No. 17CX01.HQ00044 (corrigida para teor de água) em 230 mL de água. Esta solução inicial foi analisada em um espectrofotômetro de UV/Vis Perkin ELMER Lambda 35 UV/Vis, que escaneia de 190 nm a 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. A amostra foi coberta contra água antes da análise. A solução foi aquecida com agitação a 70°C por 48 horas. A solução foi resfriada a temperatura ambiente e dividida. A cada uma das soluções divididas, carbono ativado granular SHIRASAGI® DC32 pré-lavado foi adicionado. As soluções de SBE6.6-β-CD foram agitadas por 3 horas, e, em seguida, o carbono ativado foi filtrado usando um filtro PVDF de 0,22 μm. As soluções foram analisadas usando um espectrofotômetro de UV/Vis PERKIN ELMER Lambda 35, que escaneia de 190 nm a 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. As amostras foram cobertas contra água antes da análise.

[00291] O dado é representado graficamente na FIG. 4. Referindo- se à FIG. 4, a absorção de UV/vis da solução antes do tratamento térmico (++++) imediatamente após 48 horas de tratamento térmico (■■■■), e após exposição ao carbono ativado a um carregamento de 0,24% p/p (••••••••), 10% p/p (), 25% p/p (♦♦♦♦), e 50% p/p (□□□□), (de acordo com a concentração de SBE66-β-CD), é proporcionada. O dado mostra que a exposição da solução de SBE6.6-β-CD para aquecer por 48 horas resultou em uma diminuição significante (aproximadamente 95%) na absorção máxima a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm. Contudo, o tratamento com carbono ativado diminui a absorção nesta faixa de comprimento de onda. Desse modo, a impureza de degradação de medicamento tendo uma absorção a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm aumenta com o aquecimento, mas pode ser removida através de tratamento de carbono.

EXEMPLO 15 Estabilidade e API do SBE6-6-β-CD

[00292] A avaliação comparativa de vários lotes de SBE6.6-β-CD processados com um tratamento de carbono simples ou duplo com um API antipsicóotico (aripiprazole) foi examinada por espectrofotometria de UV/vis e análise de HPLC. O procedimento geral usado para avaliar a estabilidade das formulações de SBE6.6-β-CD/API é proporcionado abaixo.

[00293] As soluções aquosas compreendendo amostras do API (aripiprazole) foram preparadas com uma concentração de API de 7,5 mg/mL e uma concentração de SBE6.6-β-CD de 150 mg/mL. O ácido tartárico foi adicionado à água até que dissolvido, e aSBE6.6-β-CD foi, em seguida, adicionada à solução de ácido tartárico. O API foi, em seguida, adicionado às soluções, e dissolvido dentro de cerca de 10 minutos das adições. A mistura foi agitada cerca de 1 hora, aquecida tratada, e, em seguida, filtrada através de um filtro estéril. Este processo foi realizado usando os seguintes lotes de SBE6.6-β-CD, alguns dos quais suportam um tratamento único com carbono ativado, e outros que suportam dois tratamentos com carbono ativado (SBE6.6-β-CD Lote Nos. 17CX01.HQ00021, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00038, 17CX01.HQ00041, 17CX01.HQ00044). As amostras da solução foram colocadas em uma câmara de estabilidade a 50°C por até 9 semanas. As amostras foram removidas a 4 semanas e novamente a 9 semanas, e análise de HPLC foi realizada para determinar a extensão de degradação de API.

[00294] As amostras de solução aquosa foram analisadas por espectrofotometria de UV/vis usando o seguinte procedimento. 30% p/p de solução de β-ciclodextrina foi preparada por dissolução dos lotes de SBE6.6-β-CD acima (corrigidos para teor de água) em água. A solução foi analisada em uma cuba de 1 cm usando um espectrofotômetro DE UV/Vis PERKIN ELMER Lambda 35, que escaneia de 190 nm a 400 nm a uma velocidade de 240 nm/min e uma largura de fenda de 1,0 nm. As amostras foram cobertas contra água antes da análise. As seguintes tabelas incluem os dados deste estudo.Sumário de Lote de SBE6.6-β-CD e Teor de UV

Análise de Impureza SAE-CD & API

[00295] Os dados mostram que o API suporta degradação significantemente mais alta quando é formulado com um lote de SBE66- β-CD que suportou somente um único tratamento com carbono ativado. A formulação de API que contém SBE6.6-β-CD Lote No. 17CX01.HQ00025 tem os níveis de impureza ativos por UV mais altos (Máx. Abs.= 0,44 A.U.) e o API suporta uma degradação total de 1,42% após 9 semanas. Os lotes de SBE6.6-β-CD que suportaram dois tratamentos com carbono ativado foram mensuráveis mais baixos em termos de ambos os níveis de impurezas ativas por UV e a extensão de degradação de API. A extensão de degradação de API que ocorreu durante armazenagem por 9 semanas a 50°C se correlaciona com a concentração de impurezas ativas por UV presentes nas formulações. Por exemplo, a formulação de API contendo SBE6.6-β-CD Lote No. 17CX01.HQ00044 (que contém impurezas ativas por UV tendo um Máx. Abs.=0,05 A.U.) suporta uma degradação total de somente 0,35% após 9 semanas a 50°C.

[00296] A FIG. 5 proporciona uma representação gráfica da correlação entre a absorção inicial de UV/vis dos lotes de SBE66-β-CD a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm, e a extensão de degradação de API determinada a 4 semanas e 9 semanas. Referindo- se à FIG. 5, os dados mostram que em ambas 4 semanase 9 semanas - d - , a extensão da degradação de API aumenta com a concentração das impurezas de degradação de medicamento de absorção de UV/vis presentes na composição de SBE66-β-CD.

EXEMPLO 16 Medição de Impurezas por Processamento

[00297] As amostras de SBE6.6-β-CD após reação (Exemplo 5), após ultrafiltração (Exemplo 6), após a segunda coluna de carbono (Exemplo 7), após concentração (Exemplo 8), e como um produto final, foram separadas, identificadas, e quantificadas usando um instrumento Shimadzu Prominence 20A HPLC e uma coluna ZIC® pHILIC (150 x 4,6 mm, 5 μm, 200 A, PEEK Merck SeQuant™ SN 1479), utilizando um Detector de aerossol Corona (ESA Bioscience) carregado. Um método de fase móvel de gradiente é realizado usando uma solução de 100 mM de formato de amônia (pH ajustado a 4,6), metanol, 2-propanol, e acetonitrila 15/5/20/65 (A), e uma solução de 30 mM de formato de amônia (pH ajustado a 4,6), metanol, 2-propanol, e acetonitrila 65/5/20/10 (B). Uma solução de amostra de Captisol® é preparada a uma concentração de aproximadamente 40 mg/mL em acetonitrila/água de grau de HPLC, e analisada versus uma solução de referência preparada de concentração conhecida de ácido 4-hidroxibutano-1- sulfônico, disódio bis (4-sulfobutil) éter, cloreto, sódio, fosfato, dióxido de silício, e β-ciclodextrina em acetonitrila/água no limite de especificação de impureza. Estudos de validação mostraram o método ser específico, linear na faixa de especificação de impureza, preciso, e estável. O gradiente usado é mostrado na seguinte tabela.

[00298] Conforme mostrado na FIG. 6, após ultrafiltração do produto bruto de SBE6.6-β-CD, impurezas tais como β-ciclodextrina e ácido 4- hidroxibutano-l-sulfônico (4-HBSA) estão presentes. Após uma segunda coluna com carbono ativado, a quantidade de impurezas de β- ciclodextrina e ácido 4-hidroxibutane-l-sulfônico foi reduzida. Contudo, conforme mostrado na FIG. 6, existem altas quantidades de cloreto presentes no produto após as duas colunas.

EXEMPLO 17 Medição da Concentração de Cloreto

[00299] As amostras de SBE66-β-CD após reação (Exemplo 5), após ultrafiltração (Exemplo 6), após a segunda coluna de carbono (Exemplo 7), após concentração (Exemplo 8), e como um produto final, foram analisadas usando um Detector de aerossol Corona (ESA Bioscience) carregado para determinar concentração de cloreto.

[00300] Conforme mostrado na FIG. 7, após a ultrafiltração, o nível residual de cloreto cai a aproximadamente zero. Após purificação adicional usando duas colunas de carbono ativado, cloreto é adicionado de volta na solução de SBE6.6-β-CD.

EXEMPLO 18 Medição da Concentração de Cloreto

[00301] As amostras de SBE66-β-CD após reação (Exemplo 5), após ultrafiltração (Exemplo 6), 5, 10, e 20 minutos após adição à primeira coluna de carbono ativado, e 5, 10, e 20 minutos após adição à segunda coluna de carbono ativado, foram analisadas usando um Detector de aerossol Corona (ESA Bioscience) carregado para determinar concentração de cloreto.

[00302] Conforme mostrado na FIG. 8, o nível de impureza de cloreto para dois lotes de SBE6.6-β-CD comercial é, aproximadamente, zero, após a ultrafiltração, e aumenta substancialmente após tratamento com carbono ativado durante os primeiros 5 minutos, com o nível caindo após 10 e 20 minutos.

EXEMPLO 19 Purificação de Carbono Ativado Usando um Sistema de Tanque Dedicado

[00303] O carbono ativado pode ser adicionado a um sistema de tanque dedicado com um agitador e sistema de classificação. O carbono ativado pode ser carregado, seguido por lavagem com várias porções de água a uma taxa de agitação determinada por um período de tempo determinado. Em seguida a lavagem com água, a camada de água pode ser removida a partir do tanque dedicado e lavada com água adicional. Após lavagens com água adicional, a condutividade da água eluída pode ser determinada usando cromatografia de íon (4,0 X 250 mm USP embalagem L50 ou similar, com fases móveis de 4 mM de bicarbonato de sódio em metanol/água (1:9), uma taxa de fluxo de 1 mL/min, um volume de amostra de 20 μL, e um tempo de operação de 10 min), e quando a condutividade está abaixo de um nível pré-determinado, o carbono pode ser suspenso em água e bombeado nos alojamentos de carbono. O carbono ativado estaria então pronto para adição da solução de ciclodextrina alquilatada.

EXEMPLO 20 Purificação de SBE6-6-β-CD Usando Carbono ativado Tendo um Nível de Condutividade Determinado

[00304] Uma coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 11-12% por peso (11,8-12% por peso) da quantidade de partida de β-ciclodextrina) de carbono ativado granular de SHIRASAGIR DC32, e lavada completamente com água até que as amostras de lavagem tenham um nível de condutividade menor do que 10 μS, conforme mostrado na Tabela que se segue. A condutividade foi determinada usando cromatografia de íon (4,0 X 250 mm USP embalagem L50 ou similar, com fases móveis de 4 mM de bicarbonato de sódio em metanol/água (1:9), uma taxa de fluxo de 1 mL/min, um volume de amostra de 20 μL, e um tempo de operação de 10 min, 25°C).

[00305] A razão de SBE6.6-β-CD para carbono ativado foi cerca de 8,4:1 para 8,5:1 (cerca de 8,44:1). Uma vez lavada, a solução de reação foi passada (reciclada) através do carbono por pelo menos 2 horas para completar um primeiro ciclo de tratamento.

[00306] Uma segunda coluna foi carregada com 32 kg (cerca de 1112%) por peso da quantidade de partida de β-ciclodextrina) de carbono ativado granular SHIRASAGIR DC32, e lavada completamente com água até que as amostras de lavagem tenham um nível de condutividade menor do que 10 μS (medida por cromatografia de íon (4,0 X 250 mm USP embalagem L50 ou similar com fases móveis de 4 mM de bicarbonato de sódio em metanol/água (1:9), uma taxa de fluxo de 1 mL/min, um volume de amostra de 20 μL, e um tempo de operação de 10 min, 25°C)), conforme mostrado na seguinte Tabela. Uma vez lavada, a solução de reação foi passada através do carbono por pelo menos 2 horas para completar um segundo ciclo de tratamento.

[00307] Após o segundo ciclo de tratamento, o SBE6.6-β-CD foi analisado usando um Detector de aerossol Corona (ESA Bioscience) carregado para determinar a concentração de cloreto.

[00308] Conforme mostrado na Tabela, todas das amostras tem um teor de cloreto de 0,07% ou menos, com 6 das 9 amostras tendo um teor de cloreto de menos do que 0,05% (o limite de detecção para a cromatografia de íon). Este é um aperfeiçoamento sobre as medições usando o método anterior mostrado na FIG. 10 que tem somente 65% de taxa de sucesso (44 de 68 amostras) na obtenção de um nível de cloretos de menos do que 0,10%. Isto é também um aperfeiçoamento significante sobre o método anterior para amostras do que tinham passado através de dois ciclos de tratamento de carbono ativado, conforme mostrado na FIG. 10 que tem somente 48% de taxa de sucesso (20 das 42 amostras) na obtenção dos níveis de cloreto de menos do que 0,1%.

EXEMPLO 21 Purificação de Carbono Ativado a um Nível de Condutividade Constante

[00309] Uma coluna pode ser carregada com 32 kg (cerca de 11-12% por peso (11,8-12% por peso) da quantidade de partida de ciclodextrina alquilatada) de carbono ativado granular SHIRASAGIR DC32, e lavada completamente com água até que as amostras de lavagem tenham uma condutividade constante. Em seguida às lavagens com água, uma porção de solução de ciclodextrina alquilatada pode ser adicionada ao alojamento, e passada através do carbono por um período de tempo determinado antes da descarga. Uma solução adicional de ciclodextrina alquilatada pode ser adicionada ao alojamento e passada através do carbono por pelo menos 2 horas, para completar o primeiro ciclo de tratamento.

[00310] Uma segunda coluna pode ser carregada com 32 kg (cerca de 11-12% por peso (11,8-12% por peso) da quantidade de partida de ciclodextrina alquilatada) de carbono ativado granular de SHIRASAGIR DC32, e lavada completamente com água até que as amostras lavadas tenham uma condutividade constante. Em seguida às lavagens com água, uma porção de solução de ciclodextrina alquilatada pode ser adicionada ao alojamento, e passada através do carbono por um período de tempo determinado antes da descarga. Uma solução adicional de ciclodextrina alquilatada pode ser adicionada ao alojamento, e passada através do carbono por pelo menos 2 horas, para completar o primeiro ciclo de tratamento.

EXEMPLO 22 Purificação de Carbono ativado Usando um Processo de Lavagem e Imersão

[00311] Uma primeira coluna e segunda coluna foram carregadas com * kg (cerca de *% por peso (*% por peso) da quantidade de partida de ciclodextrina alquilatada) de carbono ativado granular SHIRASAGIR DC32 enchidas com água purificada em uma direção em contra-fluxo (fundo para o topo), e deixada assentar. Após 30 minutos, a água foi descarregada a partir das colunas. A primeira coluna e a segunda coluna foram enchidas pela segunda vez com água purificada em uma direção em contra-corrente (fundo para o topo), e deixada assentar. Após 30 minutos, a água foi descarregada a partir das colunas. A primeira coluna e a segunda coluna foram enchidas pela terceira vez com água purificada em direção em contra-fluxo (fundo para o topo), e deixada assentar. Após 30 minutos, a água foi descarregada a partir das colunas.

[00312] Em seguida, a primeira coluna e segunda coluna foram enchidas com água purificada em uma direção de contra-corrente, e deixadas assentar. Após 4 horas, a água purificada foi passada sobre as colunas em uma direção de contra-corrente com um fluxo de cerca de 100 litros/hora na primeira coluna, e cerca de 300 litros/hora na segunda coluna por 3 horas.

[00313] Em seguida, a água purificada foi passada em uma direção em co-corrente através da primeira coluna e segunda coluna. Após cerca de 1.000 litros de água purificada, a condutividade da água foi testada. Se condutividade medida foi menor do que 10 μS/cm, o processo de lavagem foi considerado completo.

[00314] Se a condutividade medida foi maior do que 10 μS/cm, procedimentos de lavagem adicionais foram seguidos. Primeiro, a água foi descarregada a partir da primeira coluna e da segunda coluna. Em seguida, a primeira coluna e a segunda coluna foram enchidas com água purificada em uma direção de contra-corrente, e deixadas assentar. Após 2 horas, a água purificada foi passada sobre as colunas em uma direção de contra-corrente com um fluxo de cerca de 100 litros/hora na primeira coluna, e cerca de 300 litros/hora na segunda coluna por 2 horas. Em seguida, a água purificada foi passada em uma direção em co-corrente através da primeira coluna e a segunda coluna. Após cerca de 1.000 litros de água purificada, a condutividade da água foi testada. Se a condutividade medida foi menor do que 10 μS/cm, o processo de lavagem foi considerado completo. Se a condutividade medida foi maior do que 10μS/cm, as etapas neste parágrafo foram repetidas até que a condutividade medida fosse menor do que 10 μS/cm.

CONCLUSÃO

[00315] Estes exemplos ilustram concretizações possíveis da presente invenção. Enquanto que várias concretizações da presente invenção foram aqui descritas, deve ser compreendido que elas foram apresentadas por meio de exemplo somente, e não limitação. Será aparente àqueles técnicos no assunto que várias mudanças na forma e detalhe podem ser feitas na mesma sem fugir do espírito e escopo da invenção. Desse modo, a amplitude e escopo da presente invenção não devem ser limitados por qualquer das concretizações exemplares acima descritas, mas devem ser definidas somente de acordo com as seguintes reivindicações e suas equivalentes.

[00316] É para ser apreciado que a seção Descrição Detalhada, e não as seções de Sumário e Resumo, é pretendida para ser usada para interpretar as reivindicações. As seções Sumário e Resumo podem colocar uma ou mais, mas não todas as concretizações exemplares da presente invenção, conforme contemplada pelo(s) inventor(es), e desse modo, não são pretendidas para limitar a presente invenção e as reivindicações que se seguem de qualquer modo.

[00317] Todos dos vários aspectos, concretizações, e opções aqui descritos podem ser combinados em qualquer e todas as variações.

[00318] Todos os documentos aqui citados, incluindo artigos de jornal ou abstracts, publicados, ou pedidos de patente estrangeiro ou americano correspondentes, publicados, ou patentes estrangeiras, ou quaisquer outros documentos, são cada completamente incorporados por referência aqui, incluindo todos os dados, tabelas, figuras, e texto apresentados nos citados documentos.

Claims (46)

1.Processo para a preparação de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, sendo o processo, caracterizado pelo fato de que compreende: (a)misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento; (b)conduzir uma ou mais separações para remover os um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada e as uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual as uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise; (c)preparar um carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, por um processo compreendendo submeter o carbono ativado a um primeiro processo de lavagem de carbono compreendendo adição de agua, imersão do carbono na água, e drenagem da água; e (d)tratar a solução parcialmente purificada com o carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, e produção da ciclodextrina alquilatada, em que a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,5 A.U. devido a um agente de degradação de medicamento, conforme determinada por espectrofotometria de UV/vis, a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

2.Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro processo de lavagem de carbono compreende imersão do carbono em água por pelo menos 20 minutos.

3.Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o primeiro processo de lavagem de carbono compreende imersão do carbono em água por cerca de 30 minutos.

4.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o primeiro processo de lavagem de carbono compreende adição de água em uma direção em contracorrente.

5.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda repetir o primeiro processo de lavagem de carbono pelo menos duas vezes.

6.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda, após o primeiro processo de lavagem de carbono, um segundo processo de lavagem de carbono compreendendo escoamento de água sobre o carbono em uma direção co-corrente.

7.Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo processo de lavagem de carbono compreende escoamento de água sobre o carbono em uma direção co- corrente por pelo menos 1 hora.

8.Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o segundo processo de lavagem de carbono compreende escoamento de água sobre o carbono em uma direção co- corrente por cerca de 3 horas.

9.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende ainda testar a condutividade residual da água após o segundo processo de lavagem de carbono e, se a condutividade residual da água é maior do que 10 μS, repetir pelo menos um do primeiro processo de lavagem de carbono e do segundo processo de lavagem de carbono até que a condutividade residual da água seja 10 μS ou menos.

10.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilada compreende menos do que 0,5% (p/p) de um cloreto.

11.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilada compreende menos do que 0,1% (p/p) de um cloreto.

12.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilada compreende menos do que 0,05% (p/p) de um cloreto.

13.Processo para a preparação de pelo menos 9 lotes consecutivos de uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada e menos do que cerca de 0,05% (p/p) de um cloreto, sendo o processo para a preparação de cada um dos lotes, caracterizado pelo fato de que compreende: (a)misturar uma ciclodextrina com um agente de alquilatação para formar um meio de reação compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, um ou mais componentes indesejados, e uma ou mais impurezas de degradação de medicamento; (b)conduzir uma ou mais separações para remover o um ou mais componentes indesejados a partir do meio de reação para formar uma solução parcialmente purificada compreendendo a ciclodextrina alquilatada e a uma ou mais impurezas de degradação de medicamento, no qual a uma ou mais separações são ultrafiltração, diafiltração, centrifugação, extração, precipitação de solvente, ou diálise; e (c)tratar a solução parcialmente purificada com um carbono ativado livre de fosfato tendo uma condutividade residual de 10 μS ou menos, e produção da ciclodextrina alquilatada, em que a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,5 A.U. devido a um agente de degradação de medicamento, conforme determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

14.Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os pelo menos 15 lotes consecutivos são preparados.

15.Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os pelo menos 20 lotes consecutivos são preparados.

16.Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os pelo menos 30 lotes consecutivos são preparados.

17.Processo,de acordo comqualquer umadas reivindicações13 a 16,caracterizadopelofato de que oslotes consecutivos são preparados dentro de um período de 10 anos.

18.Processo,de acordo comqualquer umadas reivindicações13 a 16,caracterizadopelofato de que oslotes consecutivos são preparados dentro de um período de 5 anos.

19.Processo,de acordo comqualquer umadas reivindicações13 a 16,caracterizadopelofato de que oslotes consecutivos são preparados dentro de um período de 3 anos.

20.Processo,de acordo comqualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 500 ppm de um fosfato.

21.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada compreende adicionalmente menos do que 125 ppm de um fosfato.

22.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a condutividade residual é 9 μS, ou menos.

23.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que a condutividade residual é 8 μS, ou menos.

24.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 0,01% (p/p) de um cloreto.

25.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 0,005% (p/p) de um cloreto.

26.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada compreende menos do que 0,0001% (p/p) de um cloreto.

27.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada tem um grau médio de substituição de 2 a 9.

28.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada tem um grau médio de substituição de 4,5 a 7,5.

29.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada tem um grau médio de substituição de 6 a 7,5.

30.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,2 A.U., conforme determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

31.Processo, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a absorção é devido a um agente de degradação de medicamento.

32.Processo, de acordo com a reivindicação 30 ou 31, caracterizado pelo fato de que a absorção é determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 245 nm a 270 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

33.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 1 A.U., conforme determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

34.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que a composição de ciclodextrina alquilatada tem uma absorção de menos do que 0,5 A.U., conforme determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 300 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

35.Processo, de acordo com a reivindicação 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que a absorção é devido a um agente de formação de cor.

36.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, caracterizado pelo fato de que a absorção é determinada por espectrofotometria de UV/vis a um comprimento de onda de 320 nm a 350 nm para uma solução aquosa contendo 500 mg da composição de ciclodextrina alquilatada por mL de solução em uma célula tendo um comprimento de trajetória de 1 cm.

37.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o carbono ativado livre de fosfato é lavado com um solvente até que o solvente eluído alcance a condutividade residual.

38.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que o carbono ativado livre de fosfato é lavado com água até que a água eluída alcance a condutividade residual.

39.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina alquilatada é uma sulfoalquil éter ciclodextrina de Fórmula (II):

no qual p é 4, 5, ou 6, e R1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de -OH ou -O-(C2-C6 alquileno)-S03--T, no qual T é independentemente selecionado em cada ocorrência de cátions farmaceuticamente aceitáveis, provido que pelo menos um R1 é -OH, e pelo menos um Ri é O-(C2-C6 alquileno)-S03--T.

40.Processo, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que R1 é independentemente selecionado em cada ocorrência de -OH ou -O-(C4 alquileno)-SO3--T, e -T é Na+ em cada ocorrência.

41.Processo, de acordo com a reivindicação 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a sulfoaquil éter ciclodextrina (SAE-CD) é uma sulfobutil éter ciclodextrina (SBE-CD).

42.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 38, caracterizado pelo fato de que a ciclodextrina alquilatada é uma hidroxialquil éter ciclodextrina (HAE-CD).

43.Processo,deacordo coma reivindicação42, caracterizadopelo fato dequea HAE-CD éuma hidroxipropiléter ciclodextrina (HPE-CD).

44.Processo,deacordo comqualquer umadas reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que compreende ainda combinar a composição de ciclodextrina alquilatada com um ou mais excipientes.

45.Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que compreende ainda combinar a composição de ciclodextrina alquilatada com um agente ativo.

46.Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende: preparar uma ciclodextrina alquilatada de acordo com o processo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 45; e combinar a ciclodextrina alquilatada com carfilzomib.

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