RU2615385C2 - Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения - Google Patents
Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2615385C2 RU2615385C2 RU2014136206A RU2014136206A RU2615385C2 RU 2615385 C2 RU2615385 C2 RU 2615385C2 RU 2014136206 A RU2014136206 A RU 2014136206A RU 2014136206 A RU2014136206 A RU 2014136206A RU 2615385 C2 RU2615385 C2 RU 2615385C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- less
- alkyl
- composition
- solution
- Prior art date
Links
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 274
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 124
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 406
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 18
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 466
- -1 sulfoalkyl ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 334
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 223
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 103
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 72
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 70
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 241
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 123
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 95
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 68
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 63
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 46
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 46
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 45
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 41
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 claims description 41
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 28
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 24
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 24
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 18
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 18
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 claims description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 7
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 6
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 claims description 5
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 claims description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 claims description 3
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 claims description 3
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 claims description 3
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 claims description 3
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 55
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 abstract description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000012545 processing Methods 0.000 abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 39
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 35
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 32
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 29
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 28
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 26
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 25
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 23
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 20
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 20
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 15
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- YEGPVWSPNYPPIK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O YEGPVWSPNYPPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 9
- 241000894007 species Species 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000680262 Homo sapiens Transmembrane protein 60 Proteins 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100022076 Transmembrane protein 60 Human genes 0.000 description 8
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 8
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 8
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 8
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 8
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019860 Hereditary angioedema Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000012465 retentate Substances 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 6
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 6
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 5
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 238000002371 ultraviolet--visible spectrum Methods 0.000 description 5
- NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxymethylfurfural Chemical compound OCC1=CC=C(C=O)O1 NOEGNKMFWQHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide Inorganic materials [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000006103 coloring component Substances 0.000 description 3
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 3
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 3
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 3
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 3
- PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-tetradecol 4-hydroxybutane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCCCS(O)(=O)=O.OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]6[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]7[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]8[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]8O)[C@H](O)[C@H]7O)[C@H](O)[C@H]6O)[C@H](O)[C@H]5O)[C@H](O)[C@H]4O)[C@H](O)[C@H]3O PVPBHKCSQBLDEW-ZQOBQRRWSA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 2
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N dipropyl ether Chemical class CCCOCCC POLCUAVZOMRGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002372 hematologic agent Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 239000003077 lignite Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Chemical class 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Chemical class 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHHDLMTUOLVHY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrachlorodibenzodioxine Chemical compound C1=CC=C2OC3=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C3OC2=C1 DJHHDLMTUOLVHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 1,3-Propane sultone Chemical compound O=S1(=O)CCCO1 FSSPGSAQUIYDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical group CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCCCCCC BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroperoxypropane Chemical group CCCOO TURGQPDWYFJEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 1-{2-[(7-chloro-1-benzothiophen-3-yl)methoxy]-2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl}imidazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(OCC=1C2=CC=CC(Cl)=C2SC=1)CN1C=NC=C1 JLGKQTAYUIMGRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 2,5-diamino-2-(difluoromethyl)pentanoic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VKDGNNYJFSHYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLDHOZAGRDGOSF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethoxy)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)OCO OLDHOZAGRDGOSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 2-aminoethanethiol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound NCCS.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 1
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYKRIFJRHXXXDZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybutoxy)butan-1-ol Chemical group OCCCCOCCCCO LYKRIFJRHXXXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUUGAJBKZCJNFR-UHFFFAOYSA-N 5-(5-hydroxypentoxy)pentan-1-ol Chemical group OCCCCCOCCCCCO LUUGAJBKZCJNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOKSGDQKKRNJOK-UHFFFAOYSA-N 6-(6-hydroxyhexoxy)hexan-1-ol Chemical group OCCCCCCOCCCCCCO DOKSGDQKKRNJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 7h-imidazo[4,5-e]tetrazine Chemical class N1=NNC2=NC=NC2=N1 LYHRBIAPWZFXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N Adamantane Natural products C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002970 Calcium lactobionate Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 240000008886 Ceratonia siliqua Species 0.000 description 1
- 235000013912 Ceratonia siliqua Nutrition 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N D-arabinonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O QXKAIJAYHKCRRA-JJYYJPOSSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical group S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N Etomidoline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ITIONVBQFUNVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000859758 Homo sapiens Cartilage-associated protein Proteins 0.000 description 1
- 101000916686 Homo sapiens Cytohesin-interacting protein Proteins 0.000 description 1
- 101000726740 Homo sapiens Homeobox protein cut-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000761460 Homo sapiens Protein CASP Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001102009 Loxa Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101000761459 Mesocricetus auratus Calcium-dependent serine proteinase Proteins 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 1
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000004696 Poly ether ether ketone Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000005320 Posterior Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010070873 Posterior Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024933 Protein CASP Human genes 0.000 description 1
- 240000003152 Rhus chinensis Species 0.000 description 1
- 235000014220 Rhus chinensis Nutrition 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002115 Sodium cellulose phosphate Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000219 Sympatholytic Substances 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical class CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N acetohydroxamic acid Chemical compound CC(O)=NO RRUDCFGSUDOHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229950006790 adenosine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940124323 amoebicide Drugs 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940023579 anhydrous betaine Drugs 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 description 1
- RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N anthracene-1,2-dione Chemical compound C1=CC=C2C=C(C(C(=O)C=C3)=O)C3=CC2=C1 RGHILYZRVFRRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000603 anti-haemophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002738 anti-smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000002303 anti-venom Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000003409 antileprotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical group 0.000 description 1
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 1
- RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N arsenic atom Chemical compound [As] RQNWIZPPADIBDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 238000010923 batch production Methods 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-diol;bis(4-fluorophenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 JUPQTSLXMOCDHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 235000019307 calcium lactobionate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050954 calcium lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L calcium;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005243 carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000008148 cardioplegic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N cyclooctylmethanol Chemical compound OCC1CCCCCCC1 ZHPBLHYKDKSZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008046 cysteamine bitartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008380 degradant Substances 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical group OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003118 drug derivative Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 238000002036 drum drying Methods 0.000 description 1
- 229960002046 eflornithine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005111 flow chemistry technique Methods 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000005350 fused silica glass Substances 0.000 description 1
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005494 general anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003929 heteronuclear multiple quantum coherence Methods 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical group 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005020 hydroxyalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ARZLUCYKIWYSHR-UHFFFAOYSA-N hydroxymethoxymethanol Chemical group OCOCO ARZLUCYKIWYSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002727 hyperosmolar Effects 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical class O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000003212 lipotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229940040511 liver extract Drugs 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000773 local anti-infective agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical class CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000709 neurohypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012725 nonbarbiturate sedative Substances 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 229940099075 noxafil Drugs 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960004364 olsalazine sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003483 oxiconazole Drugs 0.000 description 1
- QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N oxiconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CO\N=C(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)\CN1C=NC=C1 QRJJEGAJXVEBNE-MOHJPFBDSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000008635 plant growth Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920002530 polyetherether ketone Polymers 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940068189 posterior pituitary hormone Drugs 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004730 pulsed amperometry Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001141 pyrithione zinc Drugs 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005429 sertaconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229940079710 sodium acetyltryptophanate Drugs 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940053634 sodium cellulose phosphate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940006198 sodium phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002232 sodium phenylbutyrate Drugs 0.000 description 1
- VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M sodium phenylbutyrate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CCCC1=CC=CC=C1 VPZRWNZGLKXFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229960003010 sodium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UQSHZBSQKMVQBS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-acetamido-3-(1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 UQSHZBSQKMVQBS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 1
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DIRLEDPEXJLCIL-JCWBWLHSSA-N succinyl-β-cyclodextrin Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC[C@H]([C@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COC(=O)CCC(=O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COC(=O)CCC(O)=O DIRLEDPEXJLCIL-JCWBWLHSSA-N 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004354 tegaserod maleate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine hydrochloride Chemical compound [H+].[H+].[Cl-].[Cl-].C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 BXDAOUXDMHXPDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000315 trifluoperazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000003357 wound healing promoting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N zinc;1-oxidopyridine-2-thione Chemical compound [Zn+2].[O-]N1C=CC=CC1=S.[O-]N1C=CC=CC1=S PICXIOQBANWBIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N β-cds Chemical compound O1C(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(OS(O)(=O)=O)C2OS(O)(=O)=O)C(COS(=O)(=O)O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC2C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OC2COS(O)(=O)=O MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/07—Tetrapeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B32/00—Carbon; Compounds thereof
- C01B32/30—Active carbon
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B32/00—Carbon; Compounds thereof
- C01B32/30—Active carbon
- C01B32/354—After-treatment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C01—INORGANIC CHEMISTRY
- C01B—NON-METALLIC ELEMENTS; COMPOUNDS THEREOF; METALLOIDS OR COMPOUNDS THEREOF NOT COVERED BY SUBCLASS C01C
- C01B32/00—Carbon; Compounds thereof
- C01B32/30—Active carbon
- C01B32/354—After-treatment
- C01B32/378—Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L2203/00—Applications
- C08L2203/02—Applications for biomedical use
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и представляет собой способ получения сульфоалкильных эфиров циклодекстрина, обеспечивающий низкое содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, в частности хлоридов, за счет стадии обработки активированным углем с проводимостью 10 мкСм или менее, а также к продукту, полученному указанным способом, и композиции для доставки активных агентов, чувствительных к содержанию хлоридов. Группа изобретений позволяет воспроизводимо получать сульфоалкильные эфиры циклодекстрина с пониженным содержанием хлоридов и обеспечивает повышенную стабильность композиций с активными агентами, чувствительными к содержанию хлоридов. 3 н. и 30 з.п. ф-лы, 10 ил., 13 табл., 21 пр.
Description
РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент США 61/604504, поданной 28 февраля 2012 г, содержание которой во всей полноте, в том числе любые чертежи, включено в настоящее описание посредством ссылки.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Область техники
[0002] Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим композиции алкилированного циклодекстрина с низким содержанием хлоридов, и способам их получения и применения.
Уровень техники
[0003] Разработаны гидрофобные, гидрофильные, полимеризованные, ионизированные, неионизированные и множество других производных циклодекстринов, которые находят применение в различных отраслях промышленности. В целом, дериватизацию циклодекстрина осуществляют посредством реакций, в которых группы -ОН в положениях 2-, 3- и/или 6-амилозных колец циклодекстрина заменяют замещающими группами. Заместители включают нейтральные, анионные и/или катонные функциональные группы.
[0004] Известные производные циклодекстринов, такие как алкилированные циклодекстрины, включают, но не ограничиваются ими, сульфоалкильные эфиры циклодекстринов, алкильные эфиры циклодекстринов (например, метиловые, этиловые и пропиловые эфиры циклодекстринов), гидроксиалкильные циклодекстрины, тиоалкильные эфиры циклодекстринов, карбоксилированные циклодекстрины (например, сукцинил-β-циклодекстрин, и тому подобные), сульфатированные циклодекстрины, и тому подобные. Также известны алкилированные циклодекстрины, содержащие более одного вида функциональных групп, например, сульфоалкильные эфиры- алкильные эфиры - циклодекстринов (см., например, WO 2005/042584 и US 2009/0012042, каждая из которых во всей полноте включена в настоящее описание посредством ссылки). В частности, алкилированные циклодекстрины, содержащие 2-гидроксипропильные группы и/или сульфоалкильные эфирные группы используют в фармацевтических составах.
[0005] Сульфобутилэфирное производное β-циклодекстрина ("SBE-β-CD") было запущено в производство компанией CyDex Pharmaceuticals, Inc. в виде CAPTISOL® и ADVASEP®. Анионный сульфобутилэфирный заместитель повышает растворимость в воде и безопасность исходного β-циклодекстрина, который может обратимо образовывать комплексы с активными фармацевтическими агентами, повышая растворимость активных фармацевтических агентов и, в некоторых случаях, повышать стабильность активных фармацевтических агентов в водном растворе. CAPTISOL® имеет химическую структуру согласно формуле X:
[0006] Сульфоалкилэфирные производные циклодекстринов (такие как, CAPTISOL®) получают с использованием периодических способов, описанных, например, в патентах США №№5,134,127, 5,376,645 и 6,153,746, описание каждого из которых во всей полноте включено в настоящее описание посредством ссылки.
[0007] Сульфоалкильные эфиры циклодекстринов и другие дериватизированные циклодекстрины можно также получать согласно способам, описанным в следующих патентах и опубликованных заявках на патенты: US 3,426,011, US 3,453,257, US 3,453,259, US 3,459,731, US 4,638,058, US 4,727,06, US 5,019,562, US 5,173,481, US 5,183,809, US 5,241,059, US 5,536,826, US 5,594,125, US 5,658,894, US 5,710,268, US 5,756,484, US 5,760,015, US 5,846,954, US 6,407,079, US 7,625,878, US 7,629,331, US 7,635,773, US2009/0012042, JP 05001102 и WO 01/40316, а также в следующих непатентных публикациях: Lammers et al., Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 91:133 (1972); Staerke 23:161 (1971), Adam et al., J. Med. Chem. 45:1806 (2002), Qu et al., J. Inclusion Phenom. Macrocyclic Chem. 43:213 (2002), Tarver et al., Bioorg. Med. Chem. 10:1819 (2002), Fromming et al., Cyclodextrins in Pharmacy (Kluwer Academic Publishing, Dordrecht, 1994), Modified Cyclodextrins: Scaffolds и Templates for Supramolecular Chemistry (C.J. Easton et al. eds., Imperial College Press, London, UK, 1999), New Trends in Cyclodextrins и Derivatives (Dominique Duchene ed., Editions de Santé, Paris, FR, 1991), Comprehensive Supramolecular Chemistry 3 (Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY), полные описания которых включены в настоящее описание посредством ссылки.
[0008] Примеси, содержащиеся в композиции алкилированного циклодекстрина, могут сократить срок годности и активность композиции активного агента. Примеси могут быть удалены из композиции алкилированного циклодекстрина под действием активированного угля (например, путем смешивания с ним). Обработка активированным углем водных растворов и суспензий, содержащих циклодекстрин, известна. См., например, патенты США №№4738923, 5393880 и 5569756. Тем не менее, существует постоянная потребность в композициях алкилированного циклодекстрина более высокой чистоты.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0009] В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий: (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство; (b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и (с) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее и получение алкилированного циклодекстрина.
[0010] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 500 ppm фосфата. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 125 ppm фосфата.
[0011] Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость бесфосфатного активированного угля составляет 9 мкСм или менее. Согласно некоторым вариантам реализации остаточная проводимость бесфосфатного активированного угля составляет 8 мкСм или менее.
[0012] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,5% (масс./масс.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,1% (масс./масс.) хлорида. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина дополнительно содержит менее 0,05%) (масс./масс.) хлорида.
[0013] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 2 до 9. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.
[0014] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П. (единицы оптической плотности, англ. A.U.), измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
[0015] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 0,5 Е.П. связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
[0016] Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
[0017] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с окрашивающим агентом.
[0018] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 0,5 Е.П. связана с окрашивающим агентом.
[0019] Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
[0020] Согласно некоторым вариантам реализации бесфосфатный активированный уголь промывают растворителем до достижения элюированным растворителем остаточной проводимости, указанной для стадии (с). Согласно некоторым вариантам реализации указанный бесфосфатный активированный уголь промывают водой до достижения элюированной водой остаточной проводимости, указанной для стадии (с).
[0021] Согласно некоторым вариантам реализации, алкилированный циклодекстрин представляет собой сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):
где p представляет собой 4, 5 или 6, и R1 независимо в каждом случае выбран из -ОН или , где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой -ОН и по меньшей мере один R1 представляет собой . Согласно некоторым вариантам реализации R1 независимо в каждом случае выбран из -ОН или , и -Т в каждом случае представляет собой Na+.
[0022] Согласно некоторым вариантам реализации, композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с одним или более вспомогательными веществами.
[0023] Согласно некоторым вариантам реализации композицию алкилированного циклодекстрина комбинируют с активным агентом.
[0024] Настоящее изобретение также относится к продуктам, полученным согласно способам, описанным в настоящем документе.
[0025] Дополнительные варианты реализации, признаки и преимущества настоящих изобретений, а также композиции, структуры и принцип действия различных вариантов реализации настоящего изобретения, подробно описаны ниже со ссылкой на прилагаемые чертежи.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0026] Прилагаемые чертежи, включенные в настоящий документ и являющиеся частью описания, иллюстрируют один или несколько вариантов реализаций настоящего изобретения и, совместно с описанием, служат для дальнейшего описания принципов изобретения и для того, чтобы помочь специалисту в соответствующей области реализовать и применять настоящее изобретение. Следующие чертежи приводятся только для иллюстрации и, таким образом, не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
[0027] На Фиг. 1 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190--400 нм) растворов, содержащих композицию SAE-CD, после однократной обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1% до 60% по массе.
[0028] На Фиг. 2 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) растворов, содержащих композицию SAE-CD, после второй обработки активированным углем при варьировании концентрации сульфоалкильного эфира циклодекстрина от 1% до 60% по массе.
[0029] На Фиг. 3 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) раствора SBE6.6-β-CD после тепловой и щелочной обработки при температуре 60°C в течение 0, 24, 72, 96 и 168 часов для демонстрации разложения β-циклодекстрина и образования примесей, разлагающих лекарственное средство, с оптической плотностью при длинах волн от 245 нм до 270 нм, и/или окрашивающих компонентов с оптической плотностью при длинах волн от 320 нм до 350 нм.
[0030] На Фиг. 4 приведено графическое представление результатов сканирования в УФ/видимых спектрах (190-400 нм) раствора, содержащего SAE-β-CD, после обработки при температуре 70°C в течение 48 часов с последующей обработкой разными количествами активированного угля.
[0031] На Фиг. 5 приведено графическое представление воздействия начальной оптической плотности раствора SBE6.6-β-CD в УФ/видимой области на стабильность активного лекарственного компонента.
[0032] На Фиг. 6 приведено графическое представление содержания примесей в результате способа получения SBE6.6-β-CD, где примеси измеряют с использованием детектора заряженного аэрозоля.
[0033] На Фиг. 7 приведено графическое представление уровня концентрации хлоридов в результате способа получения SBE6.6-β-CD, где концентрацию хлоридов измеряют с использованием детектора заряженного аэрозоля.
[0034] На Фиг. 8 приведено графическое представление уровня концентрации хлоридов для двух партий SBE6.6-β-CD в ходе ультрафильтрации, в конце обработки ультрафильтрацией, 5, 10 и 20 минут после добавления в первую колонку с активированным углем, и 5, 10 и 20 минут после добавления во вторую колонку с активированным углем, измеренных с использованием детектора заряженного аэрозоля.
[0035] На Фиг. 9 приведено графическое представление уровня остаточных хлоридов после (а) первой колонки с активированным углем (помеченная маленькая) и после (b) первой колонки с активированным углем (помеченная большой), измеренного с использованием ионообменной хроматографии от уровня остаточной проводимости (помечен ZIC pHILIC % Cl-) конечного продукта SBE6.6-β-CD, измеренного с использованием колонки ZIC pHILIC с применением детектора заряженного аэрозоля (партии №17CX01.HQ00056-17CX01.HQ00064).
[0036] На Фиг. 10 приведено графическое представление концентрации хлорида натрия (масс./масс.) у образцов SBE6.6-β-CD после (а) одного цикла обработки активированным углем (партии №17CX01.HQ00001-17CX001.HQ00003, 17CX01.HQ00004.02, и 17CX01.HQ00005-17CX01.HQ00034) и (b) двух циклов обработки активированным углем (партии №17CX01.HQ00035-17CX01.HQ00079), измеренных с использованием ионообменной хроматографии. Предел обнаружения для ионообменной хроматографии составляет 0,05% по массе хлоридов.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0037] Изобретение охватывает комбинации и подкомбинации различных аспектов и вариантов реализации, описанных в настоящем документе. Кроме того, когда конкретный признак, структура или характеристика описана в контексте варианта реализации, следует понимать, что влияние такого признака, структуры или характеристики на другие варианты реализации будет понятно специалисту в данной области техники, независимо от того, описано ли это в явном виде или нет. Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут понятны со ссылкой на нижеследующее подробное описание, примеры, формулу изобретения и приложенные чертежи.
[0038] Используемые в настоящем документе проценты относятся к «% по массе» и/или «масс./масс.» (массовая концентрация), если не указано иное.
[0039] Используемые в настоящем документе пространственные описания (например, «выше», «ниже», «вверх», «вниз», «верх», «низ» и т.д.) служат только для описания и иллюстрации и не должны трактоваться как ограничивающие по отношению к способам, оборудованию, композициям и продуктам какого-либо способа настоящего изобретения, которые могут быть пространственно расположены любым образом и в любой ориентации.
Алкилированный циклодекстрин
[0040] «Композиция алкилированного циклодекстрина» представляет собой композицию, содержащую алкилированные циклодекстрины, имеющие степень замещения или среднюю степень замещения (ADS) для конкретного заместителя. Композиция алкилированного циклодекстрина имеет распределение звеньев алкилированного циклодекстрина, отличающихся по индивидуальной степени замещения конкретными заместителями, где конкретные заместители для каждого звена одинаковые. В настоящем документе «композиция алкилированного циклодекстрина» представляет собой по существу фармацевтически неактивную композицию (т.е., композицию, которая не содержит фармацевтически активного агента). Например, композиция циклодекстрина может содержать по меньшей мере 90% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 95% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 97% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 99% (масс./масс.) циклодекстрина, по меньшей мере 99,9% (масс./масс.) циклодекстрина или по меньшей мере 99,99%) (масс./масс.) циклодекстрина.
[0041] Алкилированный циклодекстрин может представлять собой водорастворимый алкилированный циклодекстрин, который представляет собой любой алкилированный циклодекстрин, демонстрирующий повышенную растворимость в воде по сравнению с недериватизированным исходным циклодекстрином и имеющий молекулярную структуру, основанную на α-, β- или γ-циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин, полученный по способу согласно настоящему изобретению, имеет растворимость в воде 100 мг/мл или выше или растворимость в воде менее 100 мг/мл.
[0042] Циклодекстрин может быть дериватизирован нейтральными, анионными или катионными заместителями по положениям С2, С3 или С6 отдельных сахаридов, образуя циклодекстриновое кольцо. Подходящие водорастворимые алкилированные циклодекстрины описаны в настоящем документе. Алкилированный циклодекстрин может также представлять собой водонерастворимый алкилированный циклодекстрин или алкилированный циклодекстрин, имеющий растворимость в воде ниже, чем у соответствующего недериватизированного исходного циклодекстрина.
[0043] В настоящем документе «предшественник заместителя» или «алкилирующий агент» относятся к соединению, реагенту, фрагменту или веществу, способному взаимодействовать с группой -ОН, присутствующей на циклодекстрине. Согласно некоторым вариантам реализации дериватизированный циклодекстрин включает заместитель, такой как сульфоалкилэфирная группа, эфирная группа, алкилэфирная группа, алкенилэфирная группа, гидроксиалкилэфирная группа, гидроксиалкенилэфирная группа, тиоалкилэфирная группа, аминоалкилэфирная группа, меркаптограппа, аминогруппа, алкиламиногруппа, карбоксильная группа, сложноэфирная группа, нитрогруппа, группа галогена, группа альдегида, группа 2,3-эпоксипропила и их комбинации. Согласно некоторым вариантам реализации алкилирующие агенты включают алкилсультон (например, 1,4-бутансультон, 1,5-пентансультон, 1,3-пропансультон, и тому подобные). Алкилированный циклодекстрин представляет собой циклодекстрин, в котором одна или более групп-ОН замещена группой -O-R, где R содержит алкильный фрагмент. Например, группа -O-R может представлять собой алкиловый эфир или сульфоалкиловый эфир.
[0044] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины, такие как алкилированные циклодекстрины со смешанными эфирными группами включают, например, приведенные в Таблице 1 ниже.
[0045] После реакции, очистки и/или выделения, композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению может содержать небольшие количества (например, 1% или менее, 0,5% или менее, 0,1% или менее, 0,05% или менее, 0,001% или менее, 0,0005% или менее, или 0,0001% или менее, по массе) исходного вещества циклодекстрина (например, недериватизированного исходного циклодекстрина).
[0046] Алкилированный циклодекстрин может присутствовать в форме с высокой степенью чистоты. См. патент США №7635773. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой композицию SAE-CD высокой чистоты, имеющую сниженное количество агента, разлагающего лекарственное средство, по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®. Композиция необязательно содержит сниженное количество фосфата или совсем не содержит фосфат по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®. Композиция необязательно содержит сниженное количество окрашивающего агента по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®. Композиция SAE-CD может также содержать сниженное количество 1,4-бутансультона и 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты по сравнению с известными коммерческими лотами CAPTISOL®.
[0047] Композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению имеет неожиданные преимущества по сравнению с другими структурно сходными композициями алкилированного циклодекстрина. Под «структурным сходством» понимают, например, что заместитель алкилированного циклодекстрина в композиции по существу аналогичен заместителю другого алкилированного циклодекстрина, с которым его сравнивают. Примеры преимуществ могут включать повышенную чистоту, пониженное содержание пирогенов, пониженное содержание компонентов, разлагающих лекарственное средство, пониженное содержание окрашивающих агентов, пониженное содержание непрореагировавшего предшественника заместителя и/или пониженное содержание непрореагировавшего исходного вещества циклодекстрина. Пример преимущества также может включать сниженное содержание хлоридов.
[0048] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD) или смесь соединений Формулы I:
где: n представляет собой 4, 5 или 6; где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой -Н, группу с прямой или разветвленной цепью или необязательно замещенную C1-С6 группу с прямой или разветвленной цепью; где по меньшей мере один R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью.
[0049] Согласно некоторым вариантам реализации композиция SAE-CD содержит водорастворимый алкилированный циклодекстрин формулы II:
где: p представляет собой 4, 5 или 6;
R1 независимо в каждом случае выбран из -ОН или -SAE-T;
-SAE- представляет собой группу , где по меньшей мере один SAE независимо представляет собой группу , группу , где g составляет от 2 до 6 или от 2 до 4, (например, или ); и -Т независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых катионов, включающей, среди прочего, например, Н+, щелочные металлы (например, Li+, Na+, K+), щелочноземельные металлы (например, Са+2, Mg+2), ионы аммония и катионы амина, такие как катионы (С1-С6)-алкиламинов, пиперидин, пиразин, (C1-С6)-алканоламин, этилендиамин и (С4-С8)-циклоалканоламин; при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой гидроксильный фрагмент и по меньшей мере один R1 представляет собой -SAE-T.
[0050] Когда по меньшей мере один R1 молекулы дериватизированного циклодекстрина представляет собой -SAE-T, полагают, что степень замещения, в расчете на фрагмент -SAE-T, составляет по меньшей мере один (1). Когда термин -SAE- используют для обозначения сульфоалкил-(алкилсульфоновая кислота)-эфирного фрагмента, следует понимать, что фрагмент -SAE- содержит катион (-Т), если не указано иное. Соответственно, термины «SAE» и «-SAE-T» можно, по необходимости, использовать взаимозаменяемо.
[0051] Поскольку SAE-CD представляет собой полианионный циклодекстрин, он может находиться в различных солевых формах. Подходящие противоионы включают катионные органические атомы или молекулы и катионные неорганические атомы или молекулы. SAE-CD может включать противоионы одного вида или собой смесь различных противоионов. Свойства SAE-CD можно модифицировать путем изменения вида присутствующего противоиона. Например, композиция первой солевой формы SAE-CD может иметь больший осмотический потенциал или большую способность по снижению активности воды, чем другая вторая солевая форма того же SAE-CD.
[0052] Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина образует комплекс с одним или более фармацевтически приемлемыми катионами, выбранными из, например, Н+, щелочных металлов (например, Li+, Na+, K+), щелочноземельных металлов (например, Са+2, Mg+2), ионов аммония и катионов амина, таких как катионы (С1-С6)-алкиламинов, пиперидин, пиразин, (С1-С6)-алканоламин, этилендиамин и (С4-С8)-циклоалканоламин и т.п., и их комбинаций.
[0053] Дополнительные примеры производных сульфоалкиловых эфиров (SAE)-CD включают:
где x обозначает среднюю степень замещения. Согласно некоторым вариантам реализации алкилированные циклодекстрины образованы в виде солей.
[0054] Различные варианты реализации сульфоалкильных эфиров циклодекстрина включают эйкоза-O-(метил)-6G-O-(4-сульфобутил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, гептакис-O-(сульфометил)-тетрадекакис-O-(3-сульфопропил)-β-циклодекстрин, и гептакис-O-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]-тетрадекакис-О-(сульфометил)-β-циклодекстрин. Другие известные алкилированные циклодекстрины, содержащие сульфоалкильный фрагмент включают сульфоалкилтио и сульфоалкилтиоалкильные эфирные производные, такие как октакис-(S-сульфопропил)-октатио-γ-циклодекстрин, октакис-O-[3-[(2-сульфоэтил)тио]пропил]-β-циклодекстрин] и октакис-S-(2-сульфоэтил)-октатио-γ-циклодекстрин.
[0055] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению представляет собой композицию сульфоалкильного эфира-β-циклодекстрина, имеющего ADS от 2 до 9, от 4 до 8, от 4 до 7,5, от 4 до 7, от 4 до 6,5, от 4,5 до 8, от 4,5 до 7,5, от 4,5 до 7, от 5 до 8, от 5 до 7,5, от 5 до 7, от 5,5 до 8, от 5,5 до 7,5, от 5,5 до 7, от 5,5 до 6,5, от 6 до 8, от 6 до 7,5, от 6 до 7,1, от 6,5 до 7,1, от 6,2 до 6,9 или 6,5 на алкилированный циклодекстрин, и остальные заместители представляют собой -H.
[0056] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин представляет собой соединение формулы III:
где n представляет собой 4, 5 или 6, где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 и R9 независимо выбраны из: -Н, группы с прямой или разветвленной цепью, и необязательно замещенной группы C1-С6 с прямой или разветвленной цепью.
[0057] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение алкильного эфира (АЕ)-циклодекстрина или смесь соединений Формулы IV:
где: m представляет собой 4, 5 или 6; R независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН и АЕ; и АЕ представляет собой -O-(С1-С6алкил); при условии, что по меньшей мере один R представляет собой -ОН; и присутствует по меньшей мере один АЕ.
[0058] Дополнительные примеры производных AE-CD включают:
где ME обозначает метиловый эфир, ЕЕ обозначает этиловый эфир, РЕ обозначает пропиловый эфир, BE обозначает бутиловый эфир, PtE обозначает пентиловый этил, НЕ обозначает гексиловый эфир, и y обозначает среднюю степень замещения.
[0059] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение НАЕ-циклодекстрина или смесь соединений Формулы V:
где: "v" представляет собой 4, 5 или 6; «Q» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, и -НАЕ; и НАЕ представляет собой НО(С1-С6алкил)-O-, при условии, что присутствует по меньшей мере один фрагмент -НАЕ.
[0060] Дополнительные примеры производных гидроксиалкильного эфира (HAE)-CD включают:
где НМЕ обозначает гидроксиметиловый эфир, НЕЕ обозначает гидроксиэтиловый эфир, НРЕ обозначает гидроксипропиловый эфир, НВЕ обозначает гидроксибутиловый эфир, HPtE обозначает гидроксипентиловый эфир, ННЕ обозначает гидроксигексиловый эфир и z обозначает среднюю степень замещения.
[0061] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение SAE-AE-CD или смесь соединений Формулы VI:
где: «v» представляет собой 4, 5 или 6; «А» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, -SAET и -АЕ; x представляет собой степень замещения для фрагмента SAET и составляет от 1 до 3v+5; y представляет собой степень замещения для фрагмента АЕ и составляет от 1 до 3v+5; -SAE представляет собой ; Т независимо в каждом случае представляет собой катион; и АЕ представляет собой -O(С1-С3алкил); при условии, что по меньшей мере один фрагмент -SAET и присутствуют по меньшей мере один фрагмент -АЕ; и сумма x, y и общее количество групп -ОН в алкилированном циклодекстрине составляет 3v+6.
[0062] Конкретные варианты реализации производных согласно настоящему изобретению включают производные, где: 1) алкиленовый фрагмент SAE имеет то же количество атомов углерода, что и алкильный фрагмент АЕ; 2) алкиленовый фрагмент SAE имеет другое количество атомов углерода, по сравнению с алкильным фрагментом АЕ; 3) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из фрагмента с прямой или разветвленной цепью; 4) алкильные и алкиленовые фрагменты независимо выбраны из группы, состоящей из насыщенного или ненасыщенного фрагмента; 5) ADS для группы SAE выше чем или приблизительно равняется ADS для группы АЕ; или 6) ADS для группы SAE меньше, чем ADS для группы АЕ.
[0063] Композиция водорастворимого алкилированного циклодекстрина может содержать соединение SAE-HAE-CD или смесь соединений Формулы VII:
где: «v» представляет собой 4, 5 или 6; «X» независимо в каждом случае выбран из группы, состоящей из -ОН, SAET и НАЕ; x представляет собой степень замещения для фрагмента SAET и составляет от 1 до 3w+5; y представляет собой степень замещения для фрагмента НАЕ и составляет от 1 до 3w+5; -SAE представляет собой ; Т независимо в каждом случае представляет собой катион; и НАЕ представляет собой HO-(C)-С6алкил)-O-; при условии, что по меньшей мере один фрагмент -SAET и по меньшей мере один фрагмент -НАЕ присутствуют; и сумма x, y и общего количества групп -ОН в алкилированном циклодекстрине составляет 3v+6.
[0064] Алкилированный циклодекстрин может включать SAE-CD, HAE-CD, SAE-HAE-CD, HANE-CD, HAE-AE-CD, HAE-SAE-CD, AE-CD, SAE-AE-CD, нейтральный циклодекстрин, анионный циклодекстрин, катионный циклодекстрин, галоген-дериватизированный циклодекстрин, амино-дериватизированный циклодекстрин, нитрил-дериватизированный циклодекстрин, альдегид-дериватизированный циклодекстрин, карбоксилат-дериватизированный циклодекстрин, сульфат-дериватизированный циклодекстрин, сульфонат-дериватизированный циклодекстрин, меркапто-дериватизированный циклодекстрин, алкиламино-дериватизированный циклодекстрин или сукцинил-дериватизированный циклодекстрин.
[0065] Внутри заданной композиции алкилированного циклодекстрина заместители алкилированного циклодекстрина(-ов) могут быть одинаковыми или различными. Например, в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина фрагменты SAE или НАЕ могут содержать алкиленовый (алкильный) радикал одного типа или различных типов. В таких вариантах реализации в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина алкиленовый радикал во фрагменте SAE или НАЕ может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил.
[0066] Алкилированные циклодекстрины могут различаться степенью замещения функциональными группами, количеством атомов углерода в функциональных группах, их молекулярной массой, количеством глюкопиранозных единиц в исходном циклодекстрине, используемых для образования дериватизированного циклодекстрина и/или расположением их заместителей. Кроме того, дериватизация циклодекстрина функциональными группами происходит контролируемым образом, хотя и не с полной точностью. По этой причине, степень замещения на самом деле представляет собой число, отражающее среднее количество функциональных групп на молекулу циклодекстрина (например, SBE7-β-CD имеет в среднем 7 заместителей на молекулу циклодекстрина). Таким образом, средняя степень замещения («ADS») для него составляет 7. Кроме того, региохимия замещения гидроксильных групп циклодекстрина является переменной с учетом замещения конкретных гидроксильных групп в гексозном кольце. По этой причине, при производстве дериватизированного циклодекстрина возможно замещение разных гидроксильных групп, и конкретный дериватизированный циклодекстрин будет иметь преимущественную, хотя и не исключительную и не специфичную, схему замещения. Исходя из вышесказанного, молекулярная масса композиции конкретного дериватизированного циклодекстрина может варьироваться от партии к партии.
[0067] В одной молекуле исходного циклодекстрина присутствуют 3v+6 гидроксильных фрагмента, доступных для дериватизации. Когда v=4 (α-циклодекстрин), «y» степень замещения для указанного фрагмента может варьироваться со значением от 1 до 18. Когда v=5 (β-циклодекстрин), «y» для указанного фрагмента может варьироваться со значением от 1 до 21. Когда v=6 (γ-циклодекстрин), «y» степень замещения для указанного фрагмента может варьироваться со значением от 1 до 24. В целом, «y» также варьируется со значением от 1 до 3v+g, где g имеет значение от 0 до 5. Согласно некоторым вариантам реализации «y» составляет от 1 до 2v+g или от 1 до 1v+g.
[0068] Степень замещения («DS») для конкретного фрагмента (SAE, НАЕ или АЕ, например) является мерой количества заместителей SAE (НАЕ или АЕ), присоединенных к отдельной молекуле циклодекстрина, другими словами, количества молей заместителя на моль циклодекстрина. Следовательно, каждый заместитель имеет свою DS для отдельной молекулы алкилированного циклодекстрина. Средняя степень замещения («ADS») для заместителя является мерой общего количества присутствующих заместителей на молекулу циклодекстрина при распределении алкилированных циклодекстринов в композиции алкилированных циклодекстринов согласно настоящему изобретению. Следовательно, SAE4-CD имеет ADS (на молекулу CD), равную 4.
[0069] Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают варианты, где: 1) больше половины гидроксильных фрагментов алкилированного циклодекстрина являются дериватизированными; 2) половина или менее половины гидроксильных фрагментов алкилированного циклодекстрина являются дериватизированными; 3) заместители алкилированного циклодекстрина одинаковые в каждом случае; 4) заместители алкилированного циклодекстрина содержат по меньшей мере два различных заместителя; или 5) заместители алкилированного циклодекстрина содержат один или более заместителей, выбранных из группы, состоящей из незамещенного алкила, замещенного алкила, галогена (гало), галогеналкила, амина (амино), аминоалкила, альдегида, карбонилалкила, нитрила, цианоалкила, сульфоалкила, гидроксиалкила, карбоксиалкила, тиоалкила, незамещенного алкилена, замещенного алкилена, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила.
[0070] Композиции алкилированного циклодекстрина могут содержать множество отдельных молекул алкилированного циклодекстрина, отличающихся индивидуальной степенью замещения, таким образом, что среднюю степень замещения вычисляют, как описано в настоящем документе, исходя из индивидуальных степеней замещения молекул. В частности, композиция производного SAE-CD может содержать множество молекул SAE-CD, каждая из которых имеет определенную индивидуальную степень замещения по отношению к заместителю SAE. Как следствие, ADS для SAE в композиции производного SAE-CD обозначает среднее значений IDS количества отдельных молекул в композиции. Например, композиция SAE5.2-CD содержит набор множества молекул SAEx-CD, где «x» (DS для групп SAE) может составлять от 1 до 10-11 для отдельных молекул циклодекстрина; однако, совокупность молекул SAE-циклодекстрина такова, что среднее значение «x» (ADS для групп SAE) составляет 5.2.
[0071] Композиции алкилированного циклодекстрина могут иметь ADS от высокой до средней и низкой. Композиции алкилированного циклодекстрина могут также иметь широкий или узкий «диапазон», что соответствует количеству разновидностей молекул с индивидуальной DS в композиции алкилированного циклодекстрина. Например, композиция алкилированного циклодекстрина, содержащая одну разновидность молекул алкилированного циклодекстрина с единственной заданной индивидуальной DS имеет диапазон, равный единице и в этом случае индивидуальная DS производного алкилированного циклодекстрина равна ADS композиции алкилированного циклодекстрина. Электроферограмма, например, алкилированного циклодекстрина с диапазоном равным единице должна показывать только одну разновидность молекул алкилированного циклодекстрина в отношении DS. Композиция алкилированного циклодекстрина, имеющая диапазон, равный двум, содержит два вида разновидностей алкилированного циклодекстрина, отличающихся индивидуальной DS, и его электроферограмма, например, покажет наличие двух разных разновидностей алкилированного циклодекстрина, различающихся DS. Аналогично, композиция алкилированного циклодекстрина с диапазоном, равным трем, содержит три вида разновидностей алкилированного циклодекстрина, отличающихся их индивидуальной DS. Диапазон композиции алкилированного циклодекстрина как правило составляет от 5 до 15 или от 7 до 12 или от 8 до 11.
[0072] Исходный циклодекстрин имеет вторичную гидроксильную группу в положениях глюкопиранозных остатков С-2 и С-3, что приводит к образованию циклодекстрина с первичным гидроксилом в положении С-6. Под действием предшественника заместителя возможно образование производных по каждому из этих гидроксильных фрагментов. В зависимости от используемой методологии синтеза, фрагменты заместителей могут быть распределены случайным образом или в некоторой степени упорядочены по доступным положениям, содержащим гидроксилы. Региостереомерию дериватизации с помощью заместителя можно также изменять при необходимости. Региостереомерию каждой композиции выбирают независимо. Например, большая часть присутствующих заместителей может быть расположена на первичной гидроксильной группе или на одной или обоих вторых гидроксильных группах исходного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации первичное распределение заместителей представляет собой С-3>С-2>С-6, в то время как согласно другим вариантам реализации первичное распределение заместителей представляет собой С-2>С-3>С-6. Некоторые варианты реализации настоящего изобретения включают молекулу алкилированного циклодекстрина, в которой меньшая часть фрагментов заместителей расположена в положении С-6, и большая часть фрагментов заместителей расположена в положениях С-2 и/или С-3. Согласно другим вариантам реализации настоящего изобретения включают молекулу алкилированного циклодекстрина, в которой фрагменты заместителей по существу равномерно распределены по позициям С-2, С-3 и С-6.
[0073] Композиция алкилированного циклодекстрина содержит распределение множества разновидностей отдельных молекул алкилированного циклодекстрина, где каждая разновидность имеет индивидуальную степень замещения («IDS»). Содержание каждой разновидности молекул циклодекстрина в конкретной композиций может быть подсчитано с помощью капиллярного электрофореза. Указанный способ анализа (например, капиллярный электрофорез для заряженных алкилированных циклодекстринов) достаточно чувствителен, чтобы отличить композиции, содержащие только 5% одного алкилированного циклодекстрина и 95% другого алкилированного циклодекстрина от исходной композиции, содержащей алкилированный циклодекстрин.
[0074] Указанные выше вариации отдельных разновидностей алкилированных циклодекстринов в распределении могут приводить к изменению константы равновесия комплексообразования K1:1, которая в свою очередь влияет на требуемые молярные соотношения дериватизированного циклодекстрина к активному агенту. Константа равновесия также в некоторой степени зависит от температуры и требуются такие допуски соотношений, чтобы указанный агент оставался солюбилизированным при колебаниях температуры, происходящих в ходе производства, хранения, транспортировки и применения. Константа равновесия может также изменяться в зависимости от pH и требуются такие допуски соотношений, чтобы указанный агент оставался солюбилизированным при колебаниях pH, происходящих в ходе производства, хранения, транспортировки и применения. Константа равновесия может также изменяться в зависимости от присутствия других вспомогательных веществ (например, буферных агентов, консервантов, антиоксидантов). Соответственно, отношение дериватизированного циклодекстрина к активному агенту можно изменять относительно соотношений, приведенных в настоящем описании, с целью компенсировать упомянутые выше переменные.
[0075] Алкилированные циклодекстрины, полученные по способу согласно настоящему изобретению, можно использовать в композициях, составах, способах и системах, описанных, например, в патентах США №№5134127, 5376645, 5914122, 5874418, 6046177, 6133248, 6153746, 6407079, 6869939, 7034013, 7625878, 7629331, и 7635773; публикациях заявок на патент США №№2005/0164986, 2005/0186267, 2005/0250738, 2006/0258537, 2007/0020196, 2007/0020298, 2007/0020299, 2007/0175472, 2007/0202054, 2008/0194519, 2009/0011037, 2009/0012042, 2009/0123540; заявках на патент США №№12/404174, 12/407734, 61/050918, 61/177718, и 61/182560; и международных заявках РСТ №№ PCT/US 06/62346, PCT/US 07/71758, PCT/US 07/71748, PCT/US 07/72387, PCT/US 07/72442, PCT/US 07/78465, PCT/US 08/61697, PCT/US 08/61698, PCT/US 08/70969, и PCT/US 08/82730, полное описание которых включено в настоящую заявку посредством ссылки. Алкилированные циклодекстрины, полученные по способам, приведенным в настоящем документе, можно также использовать в качестве подходящих заменителей для других известных сортов алкилированных циклодекстринов, имеющих те же функциональные группы.
[0076] Согласно некоторым вариантам реализации алкилированный циклодекстрин проявляет большую растворимость в воде, чем соответствующий циклодекстрин, из которого получают композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению. Например, согласно некоторым вариантам реализации недериватизированный циклодекстрин используют в качестве исходного материала, например, α-, β- или γ-циклодекстрин, коммерчески доступные от, например, WACKER BIOCHEM CORP. (Adrian, MI), и других источников. Недериватизированные циклодекстрины имеют ограниченную растворимость по сравнению с композициями алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению. Например, недериватизированные α-CD, β-CD, γ-CD имеют растворимость в воде при насыщении примерно 145 г/л, 18,5 г/л, и 232 г/л, соответственно.
[0077] Композицию водорастворимого алкилированного циклодекстрина необязательно обрабатывают для удаления большей части (например, >50%) недериватизированного циклодекстрин или других загрязняющих веществ.
[0078] В настоящем документе термины «алкилен» и «алкил» (например, в группе или в алкиламинных катионах), включают линейные, циклические и разветвленные, насыщенные и ненасыщенные (т.е., содержащие одну или более двойных связей) двухвалентные алкиленовые группы и одновалентные алкильные группы, соответственно. Например, фрагменты SAE или НАЕ в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина могут содержать алкиленовый (алкильный) радикал одного типа или различных типов. Согласно таким вариантам реализации алкиленовый радикал во фрагменте SAE или НАЕ может представлять собой этил, пропил, бутил, пентил или гексил в каждом случае в композиции алкилированного циклодекстрина.
[0079] Аналогично в данном тексте термин «алканол» включает как линейные, циклические и разветвленные, так и насыщенные и ненасыщенные алкильные компоненты алканольных групп, в которых гидроксильные группы могут быть расположены в любом положении алкильного фрагмента. Термин «циклоалканол» включает незамещенные или замещенные (например, метилом или этилом) циклические спирты.
[0080] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция алкильного эфира циклодекстрина (AE-CD), содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (масс./масс.) хлорида, где указанная композиция АЕ-CD имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции AE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с агентом, разлагающим лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкильного эфира циклодекстрина не представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации алкильный эфир циклодекстрина не представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции AE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее связана с агентом, разлагающим лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции AE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее связана с агентом, разлагающим лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации указанную оптическую плотность композиции AE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции AE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
[0081] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция алкильного эфира циклодекстрина (AE-CD), содержащая алкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (масс./масс.) хлорида, где композиция AE-CD имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции AE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с окрашивающим агентом. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкильного эфира циклодекстрина не представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации алкильный эфир циклодекстрина не представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композицию SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее связана с окрашивающим агентом. Согласно некоторым вариантам реализации композиция AE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции AE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее связана с окрашивающим агентом. Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность композиции AE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
[0082] Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в AE-CD составляет от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в AE-CD составляет от 6 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в AE-CD составляет от 6,2 до 6,9.
[0083] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая композицию AE-CD и активный агент.
[0084] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD), содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения ль 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (масс./масс.) хлорида, где композиция SAE-CD имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. обусловлена присутствием агента, разлагающего лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина не представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина не представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее обусловлена присутствием агента, разлагающего лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее обусловлена наличием агента, разлагающего лекарственное средство. Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность композиции SAE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
[0085] Согласно некоторым вариантам реализации указанный сульфоалкильный эфир циклодекстрина представляет собой соединение формулы (II):
где p представляет собой 4, 5 или 6, и R1 независимо в каждом случае выбран из -OH или , где T независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой -OH и по меньшей мере один R1 представляет собой . Согласно некоторым вариантам реализации R1 независимо в каждом случае выбран из , и -T в каждом случае представляет собой Na+.
[0086] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина (SAE-CD), содержащая сульфоалкильный эфир циклодекстрина, имеющий среднюю степень замещения от 2 до 9, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% (масс./масс.) хлорида, где композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 1 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 1 Е.П. или менее обусловлена наличием окрашивающего агента. Согласно некоторым вариантам реализации композиция сульфоалкильного эфира циклодекстрина не представляет собой композицию сульфобутилового эфира циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации сульфоалкильный эфир циклодекстрина не представляет собой сульфобутиловый эфир β-циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее обусловлена наличием окрашивающего агента. Согласно некоторым вариантам реализации композиция SAE-CD имеет оптическую плотность 0,2 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,2 Е.П. или менее обусловлена наличием окрашивающего агента. Согласно некоторым вариантам реализации оптическую плотность композиции SAE-CD определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции SAE-CD на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
[0087] Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в SAE-CD составляет от 4,5 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в SAE-CD составляет от 6 до 7,5. Согласно некоторым вариантам реализации средняя степень замещения в SAE-CD составляет от 6,2 до 6,9.
[0088] Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложена композиция, содержащая композицию SAE-CD и активный агент.
[0089] Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
[0090] Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанной композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с окрашивающим агентом.
[0091] В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом в присутствии подщелачивающего агента с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одной или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ;
(c) обработку частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим проводимость 10 мкСм или менее и получение алкилированного циклодекстрина.
[0092] В настоящем документе термины «партия» или «лот» относятся к дискретному производственному циклу или циклу обработки от начала цикла обработки до конца цикла обработки. Согласно некоторым вариантам реализации в настоящем изобретении предложен способ получения более одного лота композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, включающий: (а) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство; (b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего алкилированный циклодекстрин и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; (с) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее и получение лота алкилированного циклодекстрина; и (d) повторение (а)-(с) с получением другого лота композиции алкилированного циклодекстрина.
[0093] Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одного лота композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой по меньшей мере 4 лота, по меньшей мере 5 лотов, по меньшей мере 6 лотов, по меньшей мере 7 лотов, по меньшей мере 8 лотов, по меньшей мере 9 лотов, по меньшей мере 10 лотов, по меньшей мере 11 лотов, по меньшей мере 12 лотов, по меньшей мере 13 лотов, по меньшей мере 14 лотов, по меньшей мере 15 лотов, по меньшей мере 16 лотов, по меньшей мере 17 лотов, по меньшей мере 18 лотов, по меньшей мере 19 лотов, по меньшей мере 20 лотов, по меньшей мере 30 лотов, по меньшей мере 40 лотов, по меньшей мере 50 лотов, по меньшей мере 60 лотов, по меньшей мере 70 лотов, по меньшей мере 80 лотов, по меньшей мере 90 лотов или по меньшей мере 100 лотов. Согласно некоторым вариантам реализации указанные более одного лота композиции алкилированного циклодекстрина представляют собой от 4 до 100 лотов, от 10 до 100 лотов, от 20 до 100 лотов, от 30 до 100 лотов, от 40 до 100 лотов, от 50 до 100 лотов, от 10 до 20 лотов, от 10 до 30 лотов, от 10 до 40 лотов или от 10 до 50 лотов.
[0094] Согласно некоторым вариантам реализации 50% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 65% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 75% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 80% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 85% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 90% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 95% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 98% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,1% (масс./масс.), 50% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 65% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 75% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 80% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 85% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 90% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 95% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 98% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,08% (масс./масс.), 50% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.), 65% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.), 75% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.), 80% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.), 85% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.), 90% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.), 95% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.) или 98% или более лотов указанной композиции алкилированного циклодекстрина имеют содержание хлоридов менее 0,05% (масс./масс.).
[0095] Согласно некоторым вариантам реализации лоты указанной композиции алкилированного циклодекстрина получают последовательно.
Получение композиции алкилированного циклодекстрина
[0096] В настоящем изобретении описаны несколько способов получения композиции алкилированного циклодекстрина. В целом, исходный материл недериватизированного циклодекстрина подвергается действию предшественника заместителя в средах от нейтральных до щелочных. Предшественник заместителя можно добавлять постепенно или за один раз; кроме того, предшественник заместителя можно добавлять до, во время или после воздействия на исходный циклодекстрин необязательно щелочной водной среды. Для поддержания pH в требуемом диапазоне возможно добавление дополнительного количества щелочного или буферирующего вещества. Реакцию получения производных можно проводить при температуре от температуры окружающей среды до повышенных температур. После того, как дериватизация прошла в требуемой степени, ее можно гасить путем добавления кислоты. Реакционную среду подвергают дополнительной обработке (например, осаждению растворителями, фильтрованию, центрифугированию, упариванию, концентрированию, высушиванию, хроматографии, диализу и/или ультрафильтрации) для удаления нежелательных веществ и получения целевой композиции. После завершения обработки композиция может быть в форме твердого вещества, жидкости, полутвердого вещества, геля, сиропа, пасты, порошка, агрегата, гранул, пеллет, прессованного материала, восстанавливаемого разведением твердого вещества, суспензии, стекла, кристаллической массы, аморфной массы, дисперсных частиц, дробинок, эмульсии или влажной массы.
[0097] В настоящем изобретении предложен способ получения композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, который необязательно может иметь заданную степень замещения, включающий: комбинирование исходного незамещенного циклодекстрина с алкилирующим агентом в количестве, достаточном для достижения заданной степени замещения, в присутствии гидроксида щелочного металла; проведение алкилирования указанного циклодекстрина при pH от 9 до 11 до тех пор, пока не останется менее 0,5% по массе или менее 0,1%, непрореагировавшего циклодекстрина; добавление дополнительного количества гидроксида в количестве, достаточном для достижения требуемой степени замещения и позволяющем реакции алкилирования пройти до конца; добавление дополнительного количества гидроксида для полного разрушения остатков алкилирующего агента.
[0098] Добавление дополнительного количества гидроксида может быть проведено с использованием такого количества гидроксида и при таких условиях (т.е. дополнительного количества добавляемого гидроксида, температуры, времени проведения гидролиза алкилирующего агента), которые обеспечивают снижение количества остаточного алкилирующего агента в неочищенном водном продукте до уровня менее 20 ppm или менее 2 ppm.
[0099] Существует возможность, что реакционная среда или частично очищенный водный раствор будет содержать непрореагировавший алкилирующий агент. Алкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего агента или путем нагревания раствора, содержащего указанный агент. Разложение избытка алкилирующего агента потребуется в случае, если после прекращения перемешивания в реакционной среде присутствует недопустимое количество указанного алкилирующего агента. Алкилирующий агент может быть разложен in situ путем добавления дополнительного количества подщелачивающего агента или путем нагревания раствора, содержащего указанный агент.
[00100] Разложение можно проводить путем: действия высокой температуры - по меньшей мере 60°C, по меньшей мере 65°C или от 60°C до 85°C, от 60°C до 80°C или от 60°C до 95°C, на реакционную среду в течение по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 8 ч, от 8 ч до 12 ч, от 6 ч до 72 ч или от 48 ч до 72 ч, что вызывает разложение алкилирующего агента in situ и снижение количества или удаление алкилирующего агента из водной среды.
[0100] После проведения реакции как описано в настоящем документе, водную вреду, содержащую алкилированный циклодекстрин, можно нейтрализовать до pH 7 с целью гашения реакции. Затем раствор может быть разбавлен водой для снижения вязкости, особенно если требуется провести дальнейшую очистку. Дальнейшую очистку можно проводить различными методами, включая следующие методы, но не ограничиваясь ими: диафильтрация на установке для ультрафильтрации для освобождения раствора от побочных продуктов реакции, таких как соли (например, NaCl, если в качестве основания использовали гидроксид натрия) и другие низкомолекулярные побочные продукты. Продукт может быть дополнительно концентрирован путем ультрафильтрации. Затем раствор продукта может быть обработан активированным углем для улучшения цвета, снижения содержания биологических компонентов и удаления существенной доли одной или более примесей, разлагающих лекарственное средство. Продукт может быть выделен подходящим методом сушки, таким как лиофилизации, распылительная сушка или сушка с помощью вакуумного барабана.
[0101] Реакционную смесь можно получать путем растворения исходного незамещенного α -, β- или γ-циклодекстрина в водном растворе основания, обычно гидроксида, в частности, гидроксида лития, натрия или калия. Основание используют в каталитическом количестве (т.е. при мольном отношении к циклодекстрину менее 1:1), которое выбирают так, чтобы получить заданную или требуемую степень замещения. То есть, основание присутствует в количестве менее одного мольного экв. на каждый гидроксил, подлежащий дериватизации в молекуле циклодекстрина. Поскольку растворимость циклодекстринов в водных растворах увеличивается при повышении температуры, для обеспечения полноты растворения водную реакционную смесь, содержащую основание и циклодекстрин, необходимо нагреть до температуры -50°C. Как правило, в ходе реакции алкилирования используют перемешивание.
[0102] После завершения растворения вводят алкилирующий агент, чтобы начать реакцию алкилирования. Общее количество алкилирующего агента, вводимого в ходе реакции, как правило, превышает стехиометрическое количество, требуемое для завершения реакции, относительно количества циклодекстрина, поскольку некоторая часть алкилирующего агента гидролизуется и/или разрушается/разлагается другим образом в ходе реакции и за счет этого становится недоступна для использования в реакции алкилирования. Точное количество алкилирующего агента, которое необходимо использовать для достижения требуемой степени замещения, можно определить в пробных экспериментах. Полное количество алкилирующего агента, требуемое для полного завершения реакции, может быть введено до начала реакции. Поскольку используют водную систему, реакцию, как правило, проводят при температуре между 50°C и 100°C. Реакцию можно проводить при температуре менее 100°C, чтобы не возникала необходимость использовать специальное оборудование для работы под давлением. В целом, подходят температуры от 65°C до 95°С.
[0103] На начальной фазе реакции (называемой далее фазой с контролем pH) следует тщательно следить за величиной pH и поддерживать ее по меньшей мере в области основных значений, либо в диапазоне pH от 8 до 11. Следить за величиной pH можно традиционными методами с использованием стандартного pH-метра. Корректировку pH можно осуществлять путем добавления водного раствора гидроксида, например, 10-15% раствора. В ходе начальной фазы с контролем pH непрореагировавший циклодекстрин взаимодействует в такой степени, что в растворе остается менее 0,5% по массе или менее 0,1% по массе, непрореагировавшего циклодекстрина. Таким образом, по существу все исходное количество циклодекстрина вступает в реакцию частичного замещения, но степень замещения при этом меньше, чем требуемая заданная степень замещения. Количество остаточного циклодекстрина можно отслеживать на протяжении этой начальной фазы, например, с помощью ВЭЖХ, как описано ниже, до достижения требуемой конечной точки, составляющей менее 0,5% или менее 0,1%, остаточного исходного циклодекстрина. Значение pH можно поддерживать и/или повышать путем добавления концентрированного раствора гидроксида к реакционной среде; указанное добавление можно осуществлять непрерывно или отдельными небольшими порциями. Особо рекомендуется проводить добавление отдельными небольшими порциями.
[0104] После стандартизации или оптимизации процедуры алкилирования, когда уже известно, какие конкретно количества реагентов можно использовать в процедуре для получения требуемой степени замещения наряду с низким содержанием остаточного циклодекстрина, процедуру достаточно контролировать после его завершения, а не на начальной стадии с контролем pH, чтобы гарантировать достижение низкого уровня остаточного (непрореагировавшего) исходного циклодекстрина. В следующей таблице описана связь между количеством бутансультона, загружаемого в реактор, и получаемой в результате средней степенью замещения SAE-CD.
[0105] Следует отметить, что исходное значение pH реакционной среды может превышать 11, например, после комбинирования исходного загруженного количества исходного циклодекстрина и основания, но до добавления алкилирующего агента. Однако после добавления алкилирующего агента и начала реакции pH быстро снижается, что приводит к необходимости добавления основания для поддержания основного значения pH от 8 до 11.
[0106] После достижения требуемого уровня остаточного непрореагировавшего циклодекстрина, например, ниже 0,5 масс. %, в ходе фазы с контролем pH, значение pH можно увеличить выше 11, например до уровня выше 12, путем добавления дополнительного количества основания, чтобы заставить реакцию пройти до конца. Значение pH может быть по меньшей мере 12, чтобы реакция протекала с приемлемой скоростью, но не таким высоким, чтобы непрореагировавший алкилирующий агент быстро гидролизовался, вместо того чтобы реагировать с цикл о декстрином. В ходе этой последней фазы реакции происходит дополнительное замещение молекулы циклодекстрина, пока не будет достигнута заданная степень замещения. Суммарное количество гидроксида, добавляемого в ходе реакции, как правило, составляет порядка требуемого по стехиометрии плюс 10-20%-ный мольный избыток относительно количества используемого алкилирующего агента. Возможно также добавление более чем 10-20%-ного избытка. Как упоминалось выше, конечную точку реакции можно определять с помощью ВЭЖХ. Подходящая температура составляет от 65°C до 95°C. В системе ВЭЖХ обычно используется анионообменная аналитическая колонка с регистрацией методом импульсной амперометрии (PAD). Элюирование можно производить с использованием градиента в системе из двух растворителей, например, растворитель А - 25 мМ (миллимолярный) водный раствор гидроксида натрия, растворитель Б - 1 М раствор нитрата натрия в 250 мМ растворе гидроксида натрия.
[0107] После завершения реакции алкилирования и достижения конечной точки с низким остаточным содержанием циклодекстрина можно добавлять дополнительное количество гидроксида для разрушения и/или разложения всего алкилирующего агента, оставшегося в растворе. Дополнительный гидроксид обычно добавляют в количестве от 0,5 до 3 мольных экв. относительно циклодекстрина; нагрев реакционной смеси продолжают при 65°C - 95°C, как правило, в течение 6-72 часов.
[0108] После разложения остаточного алкилирующего агента полученный неочищенный продукт можно дополнительно обработать с получением конечного продукта путем разбавления, диафильтрации для уменьшения количества или полной очистки продукта от низкомолекулярных компонентов, таких как соли, концентрирования, обработки углем и высушивания.
[0109] В начале процесса pH контролируется, чтобы в процессе протекания реакции алкильной дериватизации значение pH оставалось в диапазоне от 8 до 11. На этой начальной стадии гидроксид, предназначенный для облегчения реакции алкилирования, можно добавлять поэтапно или порциями. Контролирование pH реакции позволяет обеспечить возможность контроля данной реакции таким образом, что практически весь исходный циклодекстрин прореагирует, давая, в среднем, степень замещения по меньшей мере одну алкильную группу на молекулу циклодекстрина. Таким образом, реагент циклодекстрина полностью расходуется в начале процесса, так что уровень остаточного (непрореагировавшего) циклодекстрина в неочищенном продукте оказывается мал по сравнению с его содержанием в неочищенным продукте, получаемом с помощью процесса, характеризующегося первоначальным смешиванием стехиометрического или превышающего стехиометрическое количества основания с циклодекстрином и алкилирующим агентом, а также неконтролируемым протеканием реакции. После того, как весь исходный загруженный циклодекстрин частично прореагировал, можно добавить оставшийся гидроксид для доведения реакции до конца, с тем чтобы получить заданную требуемую степень замещения алкилом. После того, как исходное загруженное количество циклодекстрина израсходовано на первой фазе с контролем pH, скорость дальнейшего добавления гидроксида уже не существенна. Таким образом, гидроксид можно вводить (например, в виде раствора) непрерывно или отдельными порциями. Кроме того, pH реакционной среды необходимо поддерживать на уровне около 12, чтобы скорость реакции была приемлемой с коммерческой точки зрения.
Снижение количества и удаление примесей в композиции циклодекстрина
[0110] Контроль pH на начальной фазе позволяет уменьшить количество некоторых побочных продуктов в реакционной смеси. Например, в результате алкилирования выделяется кислота, и pH реакционной смеси снижается (т.е. среда становится кислой) по мере протекания реакции. С одной стороны, реакционную смесь поддерживают в области основных значений, поскольку если реакционная смесь становится кислой, реакция существенно замедляется или прекращается. Соответственно, pH реакционной смеси следует поддерживать на уровне по меньшей мере 8 путем добавления по мере необходимости водного раствора гидроксида. С другой стороны, если допустить возрастание pH выше некоторого уровня, например, выше 12, реакция может приводить к образованию большого количество побочных продуктов, например, 4-гидроксиалкилсульфоната и бис-сульфоалкильного эфира, что приводит к расходованию исходного алкилирующего агента. Путем контроля pH реакционного раствора и поддержания pH в пределах 8-12, либо 8-11, реакция протекает с образованием относительно небольшого количества побочных продуктов, приводя к получению относительно чистой реакционной смеси, содержащей относительно небольшое количество указанных выше побочных продуктов.
[0111] Сделанное выше упоминание о том, что реагент используется в количестве, «требуемом по стехиометрии» и т.п., относится к количеству реагента, требуемому для полной дериватизации рассматриваемого циклодекстрина до требуемой степенью замещения. В настоящем документе «гидроксид щелочного металла» относится к LiOH, NaOH, KOH и т.п. Если требуется получить продукт, подходящий для парентерального введения, можно использовать NaOH.
[0112] Степень замещения можно контролировать путем использования соответственно меньшего или большего количества алкилирующего агента в зависимости от того, требуется ли более низкая или более высокая степень замещения, соответственно. В целом, в среднем можно достичь степени замещения от 4,5 до 7,5, от 5,5 до 7,5 или от 6 до 7,1.
[0113] Неочищенный продукт процесса, описываемого в настоящем документе, т.е. продукт, получаемый после разрушения остаточного алкилирующего агента, содержит более низкое количество остаточного циклодекстрина по сравнению с продуктом, полученным в процессе, при котором основание добавляют в начале одной порцией, что является еще одним отличительным признаком настоящего изобретения. Неочищенный продукт, получаемый с помощью способа согласно настоящему изобретению, как правило, содержит менее 0,5 масс. % или менее 0,1%, остаточного циклодекстрина. Как объясняется ниже, неочищенный продукт также обладает тем преимуществом, что содержит очень низкое количество остаточного алкилирующего агента.
[0114] Как правило, водный раствор неочищенного продукта циклодекстрина, полученный после разложения остаточного алкилирующего агента, очищают посредством ультрафильтрации, процесса, при котором неочищенный продукт приводят в контакт с полупроницаемой мембраной, способной пропускать низкомолекулярные примеси. Молекулярная масса примесей, пропускаемых через мембрану, зависит от границы пропускания мембраны. Для данного изобретения обычно используют мембрану с границей пропускания 1000 Дальтонов («Да»). Диафильтрацию и/или ультрафильтрацию можно проводить при помощи фильтрующих мембран с границей пропускания 500-2000 Да, 500-1500 Да, 750-1250 Да или 900-1100 Да или около 1000 Да. Требуемый продукт, содержащийся в ретентате, затем подвергают дальнейшей обработке активированным углем для по существу полного удаления примесей, разлагающих лекарственные средства. Неочищенный водный раствор продукта циклодекстрина (т.е. раствор, получаемый после разрушения остаточного алкилирующего агента, но до очистки) обладает тем преимуществом, что он содержит менее 2 ррт остаточного алкилирующего агента в расчете на массу раствора или менее 1 ppm, или менее 250 ppb. Неочищенный раствор может также практически не содержать остаточного алкилирующего агента.
[0115] Конечный товарный продукт может быть выделен на любом этапе, например, путем фильтрования для удаления активированного угля с последующим упариванием воды (например, посредством отгонки, распылительной сушки, лиофилизации и т.п.). Преимуществом конечного продукта, получаемого согласно настоящему изобретению, является очень низкое остаточное содержание алкилирующего агента, например, менее 2 ppm в расчете на массу сухого (т.е. содержащего менее 10% воды по массе) конечного продукта или менее 1 ppm, или менее 250 ppb, или по существу полное отсутствие остаточного алкилирующего агента. Конечный продукт, содержащий менее 250 ppb алкилирующего агента, соответственно является дополнительным отличительным признаком настоящего изобретения. После завершения алкилирования до достижения требуемой степени замещения алкилирующий агент восстанавливают путем гидролизующей щелочной обработки, как описано выше, т.е. путем дополнительного добавления гидроксида в количестве и при условиях, достаточных для снижения количества непрореагировавшего алкилирующего агента в сухом продукте до требуемого уровня ниже 2 ppm, ниже 1 ppm или ниже 250 ppb.
[0116] Активированный уголь, подходящий для использования в способе согласно настоящему изобретению, может не содержать фосфатов, а также может быть порошкообразным или гранулированным, или представлять собой суспензию или пастообразную смесь, приготовленную из такого угля. В целом, не содержащий фосфатов активированный уголь представляет собой уголь, не подвергавшийся активированию фосфорной кислотой, либо другому ее воздействию.
[0117] Существует широкий ассортимент активированных углей. Например, компания Norit-Americas промышленно выпускает более 150 различных сортов и разновидностей активированного угля под товарными знаками Darco®, Hydrodarco®, Norit®, Bentonorit®, Petrodarco® и Sorbonorit®. Указанные угли различаются по размеру частиц, области применения, методу активации и эффективности. Например, некоторые активированные угли оптимизированы для удаления окраски и/или запаха. Другие активированные угли оптимизированы для удаления белков, фрагментов минеральных кислот и/или аминокислот, либо для осветления растворов.
[0118] Для использования в настоящем изобретении подходят, но не ограничиваются ими, следующие активированные угли: гранулированный уголь Darco® 4×12, 12×20 или 20×40 из лигнита, активированный паром (Norit Americas, Inc., Amersfoort, NE); Darco® S 51 HF (из лигнита, активированный паром, порошок), а также Shirasagi® DC-32, порошкообразный или гранулированный уголь из дерева, активированный хлоридом цинка (Takeda Chemical Industries, Ltd., Osaka, JP).
[0119] Угли, активированные фосфорной кислотой и использовавшиеся в уровне технике для очистки алкильных эфиров циклодекстрина, как правило, не подходят для использования в настоящем изобретении; к ним относятся: Darco® KB-G, Darco® KB-B и Darco® KB-WJ, а также Norit® CASP и Norit® CN1.
[0120] Согласно некоторым вариантам реализации содержание фосфатов в указанной композиции алкилированного циклодекстрина составляет менее 200 ppm, менее 150 ppm, менее 125 ppm, менее 100 ppm, менее 95 ppm, менее 90 ppm, менее 85 ppm, менее 80 ppm, менее 75 ppm, менее 70 ppm, менее 65 ppm, менее 60 ppm, менее 55 ppm, менее 50 ppm, менее 45 ppm, менее 40 ppm, менее 35 ppm, менее 30 ppm, менее 25 ppm, менее 20 ppm, менее 15 ppm, менее 10 ppm или менее 5 ppm. Согласно некоторым вариантам реализации содержание фосфатов в указанной композиции алкилированного циклодекстрина составляет от 200 ppm до 5 ppm, от 150 ppm до 5 ppm, от 125 ppm до 5 ppm, от 100 ppm до 5 ppm, от 75 ppm до 5 ppm, о 50 ppm до 5 ppm, от 150 ppm до 10 ppm, от 125 ppm до 10 ppm, от 100 ppm до 10 ppm или от 75 ppm до 10 ppm.
[0121] Относительное количество загружаемого активированного угля, в конечном счете, зависит от количества или концентрации алкилированного циклодекстрина, окрашивающих агентов и примесей, разлагающих лекарственные средства, а также от физических свойств используемого активированного угля. В целом, массовое соотношение циклодекстрина к активированному углю на каждом цикле обработки составляет от 5:1 до 10:1, от 6:1 до 9:1, от 7:1 до 9:1, от 8:1 до 9:1, от 8,3:1 до 8,5:1, от 8,4:1 до 8,5:1 или 8,44:1 по массе.
[0122] Используемый в настоящем документе термин «цикл обработки» относится к приведению в контакт заданного количества композиции циклодекстрина с заранее количеством активированного угля. Цикл обработки можно осуществлять в виде одной обработки или многократной (с возвратом) проточной обработки.
[0123] В примерах, приводимых в настоящем документе, подробно описаны процедуры, используемые для оценки и сравнения эффективности различных сортов, лотов, источников и типов активированного угля при удалении одной или более примесей, разлагающих лекарственные средства, и одного или более окрашивающих компонентов, присутствующих в реакционной среде или в растворе SAE-CD. В целом, реакционная среда или раствор обрабатывают активированным углем при перемешивании в течение 120 мин. Если используется сыпучий, мелкодисперсный или порошкообразный активированный уголь, он может быть удален путем фильтрования жидкости, содержащей уголь, через фильтрующий материал с получением осветленного раствора.
[0124] Фильтрующие мембраны могут быть изготовлены из нейлона, тефлона (Teflon®), поливинилиденфторида (PVDF) или другого совместимого материала. Размер пор в фильтрующей мембране при необходимости можно варьировать в зависимости от размера или молекулярной массы частиц, отделяемых от раствора, содержащего SAE-CD.
[0125] В приводимых в настоящем документе примерах подробно описаны методики одного или более процессов разделения и/или очистки водной реакционной среды согласно настоящему изобретению. Реакционную среду разбавляют водным раствором и подвергают диафильтрации, во время которой объем ретентата поддерживают по существу постоянным. Диафильтрацию можно проводить через фильтр на 1000 Да, так чтобы один или более нежелательных компонентов проходили через фильтр, но основная часть алкильного эфира, присутствующего в композиции алкилированного циклодекстрина, оставалась в ретентате, а не проходила через фильтр вместе с фильтратом. Затем проводят ультрафильтрацию, при которой объем ретентата уменьшается, а концентрация в ретентате тем самым увеличивается. Фильтр с границей пропускания по молекулярной массе около 1000 Да можно также использовать для ультрафильтрации. Ретентат содержит алкилированный циклодекстрин, который затем может быть подвергнут обработке активированным углем, как описано в настоящем документе.
[0126] Один или более нежелательных компонентов могут включать, не ограничиваться ими, низкомолекулярные примеси (т.е. примеси с молекулярной массой 500 Да или менее), водорастворимые и/или нерастворимые ионы (т.е. соли), гидролизованный сульфоалкилирующий агент, 5-(гидроксиметил)-2-фуральдегид, непрореагировавший исходный циклодекстрин, продукты разложения циклодекстрина (например, продукты разложения и/или разрыва колец, образующиеся из непрореагировавшего циклодекстрина, частично прореагировавшего циклодекстрина и/или SAE-CD), непрореагировавший алкилирующий агент (например, 1,4-бутансультон) и их комбинации.
[0127] Согласно некоторым вариантам реализации композиции согласно настоящему изобретению по существу не содержат один или более агентов, разлагающих лекарственное средство. Присутствие одного или более агентов, разлагающих лекарственное средство, можно определить, inter alia, с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области («УФ/вид.обл.»). В настоящем документе «агент, разлагающий лекарственное средство» или «примесь, разлагающая лекарственное средство» относится к молекуле, фрагменту, и тому подобному, которая разлагает некоторые активные компоненты в водном растворе. Следует понимать, что агент, разлагающий лекарственное средство, может разлагать не все лекарственные средства, с которыми можно комбинировать композицию алкилированного циклодекстрина, в зависимости от химической структуры лекарственного средства и механизма разложения. Согласно некоторым вариантам реализации молекула, разлагающая лекарственное средство, имеет оптическую плотность в УФ/видимой области спектра, например, максимум оптической плотности при длине волны от 245 нм до 270 нм.
[0128] Присутствие агентов, разлагающих лекарственное средство, в композиции алкилированного циклодекстрина можно измерить в единицах поглощения (Е.П.) в УФ/видимой области спектра. Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., менее 0,9 Е.П., менее 0,8 Е.П., менее 0,7 Е.П., менее 0,6 Е.П., 0,5 Е.П., менее 0,4 Е.П., менее 0,3 Е.П., менее 0,2 Е.П. или менее 0,1 Е.П.
[0129] Оптическая плотность раствора становится линейной от концентрации согласно формуле:
А=εlc
где
А = оптическая плотность
ε = коэффициент поглощения
l = толщина поглощающего слоя (длина оптического пути)
c = мольная концентрация.
[0130] Присутствие агента, разлагающего лекарственное средство, в композиции алкилированного циклодекстрина можно измерять с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн 245 до 270 нм с использованием кюветы, имеющей толщину поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 или менее Е.П. при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора или 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора.
[0131] Присутствие окрашивающего агента в композиции алкилированного циклодекстрина можно измерять с использованием спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм с использованием кюветы, имеющей толщину поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П. при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П. при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, менее 1 Е.П.при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,9 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,8 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,7 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,6 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,5 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,4 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,3 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 200 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 400 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора или 0,2 Е.П. или менее при длине волны от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора.
[0132] Не будучи связанными конкретной теорией, полагают, что агент, вещество или фрагмент, разлагающие лекарственные средства, может включать одно или более низкомолекулярных веществ (например, вещество с молекулярной массой менее 1000 Да), в том числе, не ограничиваясь ими, вещества, образующиеся как побочный продукт и/или продукт разложения в реакционной смеси. В частности, к веществам, разлагающим лекарственные средства, относятся, не ограничиваясь ими, гликозидный фрагмент, молекула циклодекстрина с раскрытым кольцом, восстанавливающий сахар, продукт разложения глюкозы (например, 3,4-дидеоксиглюкозон-3-ен, карбонилсодержащие разлагающие вещества, такие как 2-фуральдегид, 5-гидроксиметил-2-фуральдегид и т.п.), а также их комбинации.
[0133] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 1 масс. %, менее 0,5 масс. %, менее 0,2 масс. %, менее 0,1 масс. %, менее 0,08 масс. % или менее 0,05 масс. % галогенидной соли щелочного металла.
[0134] Согласно некоторым вариантам реализации указанная композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 1 масс. %, менее 0,5 масс. %, менее 0,25 масс. %, менее 0,1 масс. %, менее 0,08 масс. % или менее 0,05 масс. % гидролизованного алкилирующего агента.
[0135] Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 500 ppm, менее 100 ppm, менее 50 ppm, менее 20 ppm, менее 10 ppm, менее 5 ppm, менее 2 ppm, менее 1 ppm, менее 500 ppb или менее 250 ppb алкилирующего агента.
[0136J Согласно некоторым вариантам реализации композиция алкилированного циклодекстрина содержит менее 0,5 масс. %, менее 0,2 масс. %, менее 0,1 масс. % или менее 0,08 масс. % недериватизированного циклодекстрина.
[0137] Под «входящий в комплекс» понимают «являющийся частью клатрата или комплекса включения с», т.е. «входящее в комплекс» лекарственное средство является частью клатрата или комплекса включения с алкилированным циклодекстрином. Термин «большая часть» означает 50% или больше по массе или по молям. Таким образом, композиция согласно настоящему изобретению может содержать активный агент, более 50 масс. % которого входит в комплекс с алкилированным циклодекстрином, Фактическая процентная доля входящего в комплекс активного агента варьируется в зависимости от константы равновесия комплексообразования, характеризующей комплексообразование конкретного циклодекстрина с конкретным активным агентом. Настоящее изобретение также включает варианты реализации, в которых активный агент не образует в комплекс с циклодекстрином или в которых лишь незначительная доля активного агента образует комплекс с алкилированным циклодекстрином. Следует отметить, что алкилированный циклодекстрин может образовывать одну или несколько ионных связей с положительно заряженным соединением. Такая ионная ассоциация может иметь место независимо от того, связано ли положительно заряженное вещество в комплекс включения с циклодекстрином.
[0138] Как показано на ФИГ. 6, после ультрафильтрации неочищенного продукта SBE-CD, в нем присутствуют примеси, такие как β-циклодекстрин и 4-гидроксибутан-1-сульфоновая кислота (4-HBSA). После второй колонки с активированным углем, количество примесей β-циклодекстрина и 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты было снижено. Однако как показано на ФИГ. 6, после двух колонок в продукте присутствуют большие количества хлоридов.
[0139] В процессе очистки с использованием активированного угля, несмотря на то, что количество агентов, разлагающих лекарственное средство, снижается, в продукте алкилированного циклодекстрина присутствуют большие количества хлоридов. Это большое количество хлоридов в продукте алкилированного циклодекстрина может взаимодействовать с активным агентом и приводить к разложению активного агента. Следовательно, необходимо снижать содержание хлоридов в продукте алкилированного циклодекстрина, особенно если активный агент чувствителен к хлоридам.
[0140] Определение того, чувствительно ли активное вещество к хлоридам, может быть осуществлено специалистом в данной области техники с использованием известных методов.
[0141] Как показано на ФИГ. 7, после ультрафильтрации уровень остаточных хлоридов падает приблизительно до нуля. После дальнейшей очистки с использованием двух колонок активированного угля, содержание хлоридов восстанавливается в растворе SBE-CD.
[0142] В ходе очистки активированным углем, вода проходит через колонку активированного угля до установления проводимости га постоянном уровне до добавления раствора SBE-CD. В следующей Таблице приведены подробные данные по количеству воды и полученных уровнях проводимости, измеренных для колонок с активированным углем. Как видно в Таблице, даже в партиях, в которых использовали 70000 литров воды для промывки активированного угля перед добавлением раствора SBE-CD, примеси хлоридов были обнаружены в конечном растворе SBE-CD.
[0143] Более обширное исследование обработки до и в ходе циркуляции с активированным углем показало, что самое большое добавление хлоридов происходит в первые несколько минут циркуляции раствора SBE-CD через слой активированного угля. Как показано на ФИГ. 8, содержание примесей хлоридов у двух коммерческих партий SBE-CD равно приблизительно нулю после ультрафильтрации и значительно возрастает после обработки активированным углем в течение первых 5 минут с падением содержания через 10 и 20 минут.
[0144] Как показано на ФИГ. 9, существует прямая корреляция между уровнем хлоридов, перенесенных в раствор SBE-CD, и уровнем проводимости воды для промывки. На ФИГ. 9 измеряли уровень проводимости в первой колонке с активированным углем и во второй колонке с активированным углем. Было обнаружено, что уровни проводимости соотносятся с уровнем остаточного хлорида в конечном твердом веществе SBE-CD, как измерено с помощью метода ZIC pHILIC для измерения содержания остаточного хлорида. Следовательно, данные измерения проводимости, полученные в конце процесса промывки, соотносятся с уровнем остаточного хлорида в конечном продукте SBE-CD.
[0145] Уровень хлоридов в композиции алкилированного циклодекстрина может быть определен с использованием любого способа, обычно используемого специалистами в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлоридов измеряют с использованием детектора заряженного аэрозоля (CAD).
[0146] Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлоридов, измеренный в пересчете на массовое соотношение (масс./масс.), в композиции алкилированного циклодекстрина составляет 1% или менее, 0,9% или менее, 0,8% или менее, 0,7% или менее, 0,6% или менее, 0,5% или менее, 0,4% или менее, 0,3% или менее, 0,2% или менее, 0,1% или менее, 0,09% или менее, 0,08% или менее, 0,07% или менее, 0,06% или менее, 0,05% или менее, 0,04% или менее, 0,03% или менее, 0,02% или менее или 0,01% или менее. Согласно некоторым вариантам реализации уровень хлоридов в композиции алкилированного циклодекстрина составляет от 1% до 0,01%, от 0,9% до 0,01%, от 0,8% до 0,01%, от 0,7% до 0,01%, от 0,6% до 0,01%, от 0,5% до 0,01%, от 0,4% до 0,01%, от 0,3% до 0,01%, от 0,2% до 0,01%, от 0,1% до 0,01%, от 0,09% до 0,01%, от 0,08% до 0,01%, от 0,07% до 0,01%, от 0,06% до от 0,01%, от 0,05% до 0,01%, от 0,04% до 0,01% или от 0,03% до 0,01%.
[0147] Проводимость элюента промывочной воды активированного угля может быть определена с использованием любого способа, обычно используемого специалистами в данной области техники. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость измеряют с использованием измерителя проводимости. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость измеряют с использованием ионообменной хроматографии.
[0148] Согласно некоторым вариантам реализации проводимость элюента промывочной воды бесфосфатного активированного угля измеряют до добавления частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость элюента промывочной воды активированного угля до добавления частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина составляет менее 35 мкСм, менее 34 мкСм, менее 33 мкСм, менее 32 мкСм, менее 31 мкСм, менее 30 мкСм, менее 29 мкСм, менее 28 мкСм, менее 27 мкСм, менее 26 мкСм, менее 25 мкСм, менее 24 мкСм, менее 23 мкСм, менее 22 мкСм, менее 21 мкСм, менее 20 мкСм, менее 19 мкСм, менее 18 мкСм, менее 17 мкСм, менее 16 мкСм, менее 15 мкСм, менее 14 мкСм, менее 13 мкСм, менее 12 мкСм, менее 11 мкСм, менее 10 мкСм, менее 9 мкСм, менее 8 мкСм, менее 7 мкСм, менее 6 мкСм, менее 5 мкСм, менее 4 мкСм, менее 3 мкСм, менее 2 мкСм или менее 1 мкСм. Согласно некоторым вариантам реализации проводимость элюента промывочной воды активированного угля до добавления частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина составляет от 10 мкСм до 15 мкСм, от 5 мкСм до 15 мкСм, от 5 мкСм до 10 мкСм, от 4 мкСм до 10 мкСм, от 3 мкСм до 10 мкСм или от 4 мкСм до 8 мкСм.
[0149] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15 раза до добавления частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина. Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают 1 или более, 2 или более, 3 или более, 4 или более, 5 или более, 6 или более, 7 или более, 8 или более, 9 или более или 10 или более раза до добавления частично очищенного раствора алкилированного циклодекстрина.
[0150] Даже когда активированный уголь в колонке промывают водой, может иметь место неполное смачивание активированного угля. При осуществлении процедуры промывки невозможно контролировать канализацию через слой угля. Полагают, что более тщательная промывка угля до начала циркуляции раствора алкилированного циклодекстрина, приведет к снижению или предотвращению всех дальнейших добавлений остаточных хлоридов из продукта композиции алкилированного циклодекстрина.
[0151] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь добавляют в специальную систему емкостей с перемешивающим устройством и системой сит. Активированный уголь загружают с последующим промыванием несколькими порциями воды при заданной скорости перемешивания в течение заданного периода времени. После промывки водой слой воды удаляют из указной специальной емкости и проводят дополнительное промывание водой. После дополнительных промывок водой определяют проводимость активированного угля и когда значение проводимости становится ниже заданного уровня, уголь суспендируют в воде и закачивают в камеру для угля. После этого активированный уголь будет готов для добавления раствора алкилированного циклодекстрина. Заданный уровень проводимости может составлять, например, менее 35 мкСм, менее 34 мкСм, менее 33 мкСм, менее 32 мкСм, менее 31 мкСм, менее 30 мкСм, менее 29 мкСм, менее 28 мкСм, менее 27 мкСм, менее 26 мкСм, менее 25 мкСм, менее 24 мкСм, менее 23 мкСм, менее 22 мкСм, менее 21 мкСм, менее 20 мкСм, менее 19 мкСм, менее 18 мкСм, менее 17 мкСм, менее 16 мкСм, менее 15 мкСм, менее 14 мкСм, менее 13 мкСм, менее 12 мкСм, менее 11 мкСм, менее 10 мкСм, менее 9 мкСм, менее 8 мкСм, менее 7 мкСм, менее 6 мкСм, менее 5 мкСм, менее 4 мкСм, менее 3 мкСм, менее 2 мкСм или менее 1 мкСм.
[0152] Перемешивание может быть измерено в оборотах в минуту (об/мин). Согласно некоторым вариантам реализации скорость перемешивания может составлять, например, от 5 об/мин до 300 об/мин. Например, скорость перемешивания может составлять 5 об/мин, 10 об/мин, 20 об/мин, 30 об/мин, 40 об/мин, 50 об/мин, 60 об/мин, 70 об/мин, 80 об/мин, 90 об/мин или 100 об/мин. Время перемешивания может составлять от 1 минуты до 5 суток. Время перемешивания может составлять, например, 5 минут, 10 минут, 20 минут, 30 минут, 40 минут, 50 минут, 60 минут, 2 часа, 3 часа, 4 часа, 5 часов, 6 часов, 7 часов, 8 часов, 9 часов, 10 часов, И часов, 12 часов, 24 часов, 2 суток, 3 суток или 4 суток. Согласно некоторым вариантам реализации время перемешивания составляет от 5 минут до 1 часа, от 5 минут до 2 часов, от 5 минут до 3 часов, от 5 минут до 4 часов, от 5 минут до 5 часов, от 10 минут до 1 часа, от 10 минут до 2 часов, от 10 минут до 3 часов, от 10 минут до 4 часов, от 20 минут до 1 часа, от 20 минут до 2 часов, от 20 минут до 3 часов, от 20 минут до 4 часов, о 30 минут до 1 часа, от 30 минут до 2 часов, от 30 минут до 3 часов или от 30 минут до 4 часов.
[0153] Согласно некоторым вариантам реализации в системе емкостей поддерживают комнатную температуру (25°C) в ходе промывки водой. Согласно некоторым вариантам реализации систему емкостей можно нагревать в ходе процесса промывки водой. Согласно некоторым вариантам реализации температура может составлять, например, от 30°C до 100°C. Например, температура охлаждения может составлять 30°C, 40°C, 50°C, 60°C, 70°C, 80°C, 90°C или 100°C. Время нагревания может составлять от 1 минуты до 5 суток. Время нагревания может составлять, например, от 5 минут до 4 суток, от 5 минут до 60 минут, от 10 минут до 50 минут, от 20 минут до 40 минут, от 30 минут до 60 минут, от 2 часов до 24 часов, от 3 часов до 12 часов, от 4 часов до 10 часов, от 5 часов до 9 часов, от 6 часов до 8 часов, от 2 суток до 4 суток или от 3 суток до 4 суток. Согласно некоторым вариантам реализации время нагревания составляет от 5 минут до 1 часа, от 5 минут до 2 часов, от 5 минут до 3 часов, от 5 минут до 4 часов, от 5 минут до 5 часов, от 10 минут до 1 часа, от 10 минут до 2 часов, от 10 минут до 3 часов, от 10 минут до 4 часов, от 20 минут до 1 часа, от 20 минут до 2 часов, от 20 минут до 3 часов, от 20 минут до 4 часов, от 30 минут до 1 часа, от 30 минут до 2 часов, от 30 минут до 3 часов или от 30 минут до 4 часов.
[0154] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают в камере для угля до достижения определенного уровня проводимости. После этого активированный уголь будет готов для добавления раствора алкилированного циклодекстрина.
[0155] Согласно некоторым вариантам реализации активированный уголь промывают до достижения постоянного уровня проводимости с последующим добавлением известного количества раствора алкилированного циклодекстрина через активированный уголь, который отбрасывают перед добавлением дополнительного раствора алкилированного циклодекстрина.
[0156] Конечный выход алкилированного циклодекстрина (в выделенной и/или очищенной или частично очищенной форме), полученного после завершения процесса будет варьироваться. Конечный выход алкилированного циклодекстрина в пересчете на исходный циклодекстрин может составлять от 10% до 95%, от 15% до 90%, от 20% до 85%, от 30% до 85%, от 35% до 85%, от 40% до 85%, от 45% до 80%, от 50% до 80%, от 55% до 80%, от 60% до 80%, от 50% до 90%, от 55% до 90%, от 60% до 90%, от 70% до 90%, от 80% до 90%, от 60% до 98%, от 70% до 98%, от 80%о до 98%) или от 90% до 98%. Согласно некоторым вариантам реализации конечный выход алкилированного циклодекстрина в пересчете на исходный циклодекстрин составляет 80% или больше, 85% или больше, 90% или больше или 95% или больше.
Применения композиций алкилированного циклодекстрина
[0157] Помимо других способов применения, композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению можно использовать для солюбилизации и/или стабилизации широкого спектра различных материалов и для получения составов для различных способов применения. Настоящая композиция алкилированного циклодекстрина может обеспечивать повышенную растворимость и/или повышенную химическую, термохимическую, гидролитическую и/или фотохимическую стабильность других компонентов в композиции. Например, композицию алкилированного циклодекстрина можно = использовать для стабилизации активного компонента в водной среде. Композицию алкилированного циклодекстрина можно также использовать для повышения растворимости активного компонента в водной среде.
[0158] Указанная композиция алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению включает один или более активных агентов. Указанные один или более активных агентов, содержащиеся в композиции согласно настоящему изобретению, могут сильно различаться по растворимости в воде, биодоступности и гидрофильности. К активным агентам, для которых особенно целесообразно использовать настоящее изобретение, относятся следующие: нерастворимые в воде, плохо растворимые в воде, малорастворимые в воде, умеренно растворимые в воде, растворимые в воде, очень хорошо растворимые в воде, гидрофобные и/или гидрофильные терапевтические агенты. Как будет понятно специалисту в данной области техники, один или более активных агентов, содержащихся в композиции согласно настоящему изобретению, в каждом случае независимо выбирают среди любых известных активных агентов, а также среди компонентов, раскрываемых в настоящем документе. Необязательно, чтобы указанные один или более активных агентов образовывали комплекс с алкилированным циклодекстрином или образовывали ионный ассоциат с алкилированным циклодекстрином.
[0159] К активным агентам, в целом, относятся физиологически или фармакологически активные вещества, оказывающие системное или местное воздействие, либо воздействие нескольких видов, на животных и человека. Активные агенты также включают пестициды, гербициды, инсектициды, антиоксиданты, инициаторы роста растений, средства стерилизации, катализаторы, химические реагенты, пищевые продукты, питательные вещества, косметические препараты, витамины, ингибиторы стерильности, инициаторы плодородия, микроорганизмы, вкусовые добавки, подсластители, очищающие средства, фармацевтически эффективные активные агенты и другие подобные соединения для применения в фармацевтике, ветеринарии, садоводстве, домашнем хозяйстве, пищевой отрасли, кулинарии, сельском хозяйстве, косметике, промышленности, при чистке, в кондитерских изделиях и в качестве ароматизаторов. Активный агент может присутствовать в нейтральной, ионной, солевой, основной, кислотной, природной, синтетической, диастереомерной, изомерной, энантиомерно чистой, рацемической, гидратной, хелатной форме, а также в виде производного, аналога или другой распространенной формы.
[0160] Типичные фармацевтически эффективные активные агенты включают питательные вещества и агенты, гематологические агенты, эндокринные и метаболические агенты, сердечно-сосудистые агенты, почечные и мочеполовые агенты, респираторные агенты, агенты центральной нервной системы, желудочно-кишечные агенты, фунгицидные агенты, противоинфекционные агенты, биологические и иммунологические агенты, дерматологические агенты, офтальмические агенты, антинеопластичные агенты, диагностические средства. К примерам питательных веществ и агентов относятся минеральные вещества, микроэлементы, аминокислоты, липотропные вещества, ферменты и хелатообразующие агенты. Примерами гематологических агентов являются кровообразующие агенты, антитромбоцитарные агенты, антикоагулянты, производные кумарина и индандиона, коагулянты, тромболитические средства, агенты против серповидно-клеточной анемии, гемореологические агенты, антигемофилические агенты, кровоостанавливающие агенты, плазмозаменители и гемины. Примерами эндокринных и метаболических агентов являются половые гормоны, агенты маточного сокращения, бисфосфонаты, противодиабетические агенты, агенты для повышения содержания глюкозы, кортикостероиды, адренокортикальные стероиды, паратиреоидный гормон, лекарства для лечения щитовидной железы, гормоны роста, гормоны задней доли гипофиза, октреоида ацетат, имиглуцераза, кальцитонин лосося, натрия фенилбутират, бетаин безводный, цистеамина битартрат, натрия бензоат и натрия фенилацетат, бромокриптина мезилат, каберголин, агенты от подагры, антидоты. К фунгицидным агентам, подходящим для использования в сочетании с композицией алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, относятся, но не ограничиваются ими, посаконазол, вориконазол, клотримазол, кетоконазол, оксиконазол, сертаконазол, тетконазол, флуконазол, итраконазол и миконазол. К нейролептическим средствам, подходящим для использования в сочетании с композицией алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, относятся, но не ограничиваются ими, клозапин, прохлорперазин, гатоперидол, тиоридазин, тиотиксен, рисперидон, трифлуоперазина гидрохлорид, хлорпромазин, арипипразол, локсапин, локситан, оланзапин, кветиапина фумарат, рисперидон и зипрасидон.
[0161] Примеры сердечно-сосудистых агентов включают ноотропные агенты, противоаритмические агенты, блокаторы кальциевых каналов, сосудорасширяющие средства, антиадренергические/симпатолитические средства, антагонисты системы ренин-ангиотензин, комбинации антигипертензивных агентов, агенты против феохромоцитомы, агенты для гипертонических кризов, агенты против гиперлипидемии, комбинации агентов против гиперлипидемии, сосудосуживающие агенты для использования при шоке, смолы для удаления калия, динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, кардиоплегические растворы, агенты для использования при незаращении Боталлова протока, склерозирующий агенты. Примеры почечных средств и средств для мочеполовой системы включают: внутритканевые агенты против цистита, фосфат целлюлозы натрия, агенты против импотенции, ацетогидроксамовую кислоту (aha), агенты для ирригации мочеполовой системы, агенты для снижения содержания цистина, подщелачиватели мочи, подкислители мочи, антихолинергические средства, мочевые холинергические средства, полимерные реагенты для связывания фосфатов, вагинальные препараты и диуретики. Примерами респираторных агентов являются бронхолитические средства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ингибиторы образования лейкотриенов, средства для ингаляции, агенты против заложенности носа, дыхательные ферменты, легочные ПАВ, антигистаминные препараты, ненаркотические противокашлевые средства и отхаркивающие средства. Примерами агентов для центральной нервной системы являются стимуляторы ЦНС, наркотические анальгетики-агонисты, наркотические анальгетики-агонисты-антагонисты, анальгетики центрального действия, ацетаминофен, салицилаты, ненаркотические анальгетики, нестероидные противовоспалительные агенты, агенты от мигрени, противорвотные средства/агенты от укачивания, седативные агенты, антидепрессанты, нейролептические агенты, ингибиторы холинэстеразы, небарбитуратные успокаивающие и снотворные агенты, продаваемые без рецепта снотворные, барбитуратные успокаивающие и снотворные агенты, анестезирующие средства общего действия, инъецируемые местные обезболивающие, противосудорожные средства, мышечные релаксанты, антипаркинсонические агенты, аденозинфосфат, холинергические стимуляторы мышц, дисульфурам, агенты для сдерживания тяги к курению, рилузол, производные гиалуроновой кислоты, токсины ботулинуса. Примерами желудочно-кишечных агентов являются средства для агенты Н pylori желудка, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса, сукралфат, простагландины, антациды, желудочно-кишечные антихолинергические/противосудорожные агенты, месаламин, натрий олсалазин, динатрий балсалазид, сульфасалазин, целекоксиб, инфликсимаб, тегасерод малеат, слабительные, противодиарейные средства, антифлатуленты, ингибиторы липазы, желудочно-кишечные стимуляторы, пищеварительные ферменты, желудочные подкислители, гидрохолеретики, агенты для растворения желчного камня, продукты для обработки рта и горла, общие дезодоранты, аноректальные препараты. Примерами противоинфекционных агентов являются пенициллины, цефалоспорины и родственные им антибиотики, карбапенемы, монобаюгамы, хлорамфеникол, хинолоны, фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, спектиномицин, стрептограмины, ванкомицин, оксалодиноны, линкозамиды, оральные и парэнтеральные аминогликозиды, колистиметат натрия, полимиксина b сульфат, бацитрацин, метронидазол, сульфонамиды, нитрофураны, уротроиины, антагонисты фолатов, противогрибковые препараты, противомалярийные препараты, противотуберкулезные средства, амебоциды, противовирусные средства, средства против ретровирусов, лепростатические средства, противопротозойные средства, глистогонные средства, а также противоинфекционные вещества, рекомендованные cdc (Центрами по контролю и профилактике заболеваний). Примеры биологических и иммунологических агентов включают иммуноглобулины, агенты на основе моноклональных антител, антивенины, агенты активной иммунизации, аллергенные экстракты, иммунологические агенты, противоревматические агенты. Примеры дерматологических агентов включают местные антигистаминные препараты, местные противоинфекционные агенты, противовоспалительные агенты, противопсориазные агенты, противосеборейные агенты, арнику, вяжущие средства, очищающие средства, капсайцин, разрушающие средства, осушающие агенты, ферментные препараты, местные иммуномодуляторы, кератолитические агенты, экстракт свиной печени, местные обезболивающие средства, миноксидил, элфлорнитина гидрохлорид, агенты для фотохимиотерапии, пигментирующие агенты, продукты из сумаха ядоносного для местного применения, антагонист пиримидина для местного применения, пиритион цинк, ретиноиды, рексиноиды, скабициды/педикулициды, агенты для заживления ран, смягчающие агенты, защитные вещества, солнцезащитные вещества, основы мазей и лосьонов, абразивы и линименты, перевязочные материалы и гранулы, физиологические промывочные растворы. Примерами офтальмологических агентов служат препараты для лечения глаукомы, стабилизаторы мастоцитов, офтальмологические антисептики, агенты для глазной фототерапии, глазные смазки, искусственные слезы, офтальмологические гиперосмолярные препараты, продукты для контактных линз. Примерами антинеопластичных агентов являются алкилирующие агенты, антиметаболиты, антимитотические агенты, эпиподофиллотоксины, антибиотики, гормоны, ферменты, радиофармацевтические препараты, координационные комплексы платины, антрацендион, замещенные мочевины, производные метилгидразина, производные имидазотетразина, цитопротекторные средства, ингибиторы топоизомеразы ДНК, модификаторы биологического ответа, ретиноиды, рексиноиды, моноклональные антитела, ингибиторы протеинтирозинкиназы, порфимер натрия, митотан (о, p’-ddd), триоксид мышьяка. Примеры диагностических агентов включат средства диагностики in vivo, биологические препараты для диагностики in vivo, рентгеноконтрастные агенты.
[0162] Примеры активных агентов также включают соединения, чувствительные к содержанию хлоридов. Примерами активных агентов, чувствительных к содержанию хлоридов, являются ингибиторы протеосом, такие как бортезомиб, дисульфирам, эпигаллокатехин-3-галлат, салиноспорамид А и карфилзомиб.
[0163] Приведенный выше список активных агентов не следует рассматривать как исчерпывающий; это лишь примеры множества вариантов реализаций, рассматриваемых в рамках настоящего изобретения. В составы по настоящему изобретению можно также вводить многие другие активные агенты.
[0164] Состав согласно настоящему изобретению можно использовать для доставки двух или более активных агентов. В составе согласно настоящему изобретению могут быть представлены те или иные конкретные комбинации активных агентов. Некоторые комбинации активных агентов включают: 1) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и второе лекарство из того же класса лекарственных препаратов; 2) первое лекарственное средство из первого класса лекарственных препаратов и второе лекарство из другого класса лекарственных препаратов; 3) первое лекарственное средство с первым типом биологического действия и второе лекарство с тем же типом биологического действия; 4) первое лекарственное средство с первым типом биологического действия и второе лекарство с другим типом биологического действия. Примеры комбинаций активных агентов приведены в настоящем документе.
[0165] Активный агент, содержащийся в составе согласно настоящему изобретению, может присутствовать в виде своей фармацевтически приемлемой соли. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к производным раскрываемых соединений, получаемых модификацией активного агента посредством взаимодействия с кислотой и/или основанием, требуемой для образования пары, связанной посредством. Примерами фармацевтически приемлемых солей являются традиционные нетоксичные соли или соли четвертичного аммония соединения, образованного, например, с нетоксичными неорганическими или органическими кислотами. Подходящие нетоксичные соли включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфоновая, сульфаминовая, фосфорная, азотная и другие кислоты, известные специалистам в данной области техники. Соли, полученные из органических кислот, включают соли аминокислот, уксусной, пропионовой, янтарной, гликолевой, стеариновой, молочной, яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, памовой, малеиновой, оксималеиновой, фенилуксусной, глутаминовой, бензойной, салициловой, сульфаниловой, 2-ацетоксибензойной, фумаровой, толуолсульфоновой, метансульфоновой, этандисульфоновой, щавелевой, изэтиновой и других кислот, известных специалистам в данной области техники. Фармацевтически приемлемые соли, подходящие для использования в настоящем изобретении, могут быть получены из активного агента, содержащего основную или кислотную группу, традиционными химическими методами. Другие подходящие соли можно найти в справочнике по фармацевтике «Remington’s Pharmaceutical Sciences» (17th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1985); раскрываемая в этом источнике информация, относящаяся к настоящему изобретению, включена в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
[0166] Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанной композиции алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
[0167] Настоящее изобретение также относится к способу стабилизации активного агента, включающему обеспечение композиции алкилированного циклодекстрина, содержащей алкилированный циклодекстрин, менее 500 ppm фосфата и менее 0,5% хлорида, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см; и комбинирование указанная композиция алкилированного циклодекстрина с активным агентом. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность менее 1 Е.П. связана с окрашивающим агентом.
[0168] Способ стабилизации активного агента может быть реализован для композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 100 ppm фосфата, в виде «сухого» раствора, жидкого раствора, состава для ингаляции, композиции для парентерального применения, твердого раствора, твердой смеси, гранулята, геля, а также в виде других вариантов композиций с активными агентами, известными специалистам в данной области техники.
[0169] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие 2% или менее, 1,5% или менее, 1% или менее или 0,5% или менее агента, разлагающего лекарственное средство, или окрашивающего агента после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°C в течение 120 минут.
[0170] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие 2% или менее, 1,9% или менее, 1,8% или менее, 1,7% или менее, 1,6% или менее, 1,5% или менее, 1,4% или менее, 1,3% или менее, 1,2% или менее, 1,1% или менее, 1% или менее, 0,9% или менее, 0,8% или менее, 0,7% или менее, 0,6% или менее, 0,5% или менее, 0,4% или менее, 0,3% или менее, 0,2% или менее или 0,1% или менее хлорида после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°C в течение 120 минут.
[0171] Аналогично, согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает присутствие активного агента по результатом анализа 98% или более, 98,5% или более, 99% или более или 99,5% или более активного агента после выдерживания композиции, содержащей один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата, при температуре 80°C в течение 120 минут.
[0172] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин, с содержанием фосфатов менее 400 ppm, менее 300 ppm, менее 200 ppm, менее 125 ppm, менее 100 ppm, менее 75 ppm или менее 50 ppm.
[0173] Согласно некоторым вариантам реализации способ стабилизации активного агента обеспечивает композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин, где указанная композиция алкилированного циклодекстрина имеет оптическую плотность 0,5 Е.П. или менее, измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг композиции алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см. Согласно некоторым вариантам реализации указанная оптическая плотность 0,5 Е.П. или менее связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
[0174] В целом, алкилированный циклодекстрин присутствует в количестве, достаточном для стабилизации активного агента. Достаточным количеством может быть мольное соотношение от 0,1:1 до 10:1, от 0,5:1 до 10:1, от 0,8:1 до 10:1 или от 1:1 до 5:1 (алкилированный циклодекстрин:активный агент).
[0175] Циклодекстрин в такой комбинированной композиции не обязательно должен образовать связь с другими содержащимися в ней веществами, например, с активным агентом. Однако, если циклодекстрин образует связь с другим веществом, это может произойти в результате формирования комплекса включения, ионной пары, водородной связи и/или ван-дер-ваальсового взаимодействия.
[0176] Анионный дериватизированный циклодекстрин может образовывать комплекс или образовывать связь иного типа с агентом, ионизуемым под действием кислоты. Используемый в настоящем документе термин «агент, ионизуемый под действием кислоты» понимают как любое соединение, которое ионизуется в присутствии кислоты. Агент, ионизуемый под действием кислоты, содержит по меньшей мере одну функциональную группу, ионизирующуюся под действием кислоты или при попадании в кислую среду. Примерами функциональных групп, ионизирующихся под действием кислоты, являются первичные амины, вторичные амины, третичные амины, четвертичные амины, ароматические амины, ненасыщенные амины, первичные тиолы, вторичные тиолы, сульфониевые соединения, гидроксильные соединения, енолы и другие вещества, известные специалистам в области химии.
[0177] Степень, в которой ионизуемый кислотой агент связывается за счет нековалентного ионного связывания по сравнению с образованием комплексов включения, может быть определена спектрометрическими методами, например, методами 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР или кругового дихроизма, а также путем анализа данных фазовой растворимости для ионизуемого кислотой компонента и анионного дериватизированного циклодекстрина. Специалист в данной области техники сможет использовать указанные традиционные методы для приблизительного определения степени связывания каждого типа, имеющего места в растворе, для определения того, происходит ли образование связей между частицами преимущественно за счет нековалентного ионного связывания или за счет образования комплексов включения. В условиях преобладания нековалентного ионного связывания над образованием комплексов включения, степень образования комплексов включения, по данным измерения методом ЯМР или кругового дихроизма, будет понижена, несмотря на то, что данные по фазовой растворимости указывают на значительное связывание между частицами при указанных условиях; кроме того, истинная растворимость ионизуемого кислотой агента, определенная исходя из данных по фазовой растворимости, как правило, будет выше ожидаемой при этих условиях.
[0178] Используемый в настоящем документе термин «нековалентная ионная связь» относится к связи, образуемой между анионной частицей и катионной частицей. Связь является нековалентной, так что указанные частицы совместно образуют соль или ионную пару. Анионный дериватизированный циклодекстрин предоставляет анионную частицу ионной пары, а ионизуемый кислотой агент предоставляет катионную частицу ионной пары. Поскольку анионный дериватизированный циклодекстрин является многовалентным, алкилированный циклодекстрин может образовывать ионную пару с одной или несколькими молекулами ионизуемых кислотами или иных катионных агентов.
[0179] Жидкий состав согласно настоящему изобретению может быть преобразован в твердый состав для последующего восстановления. Восстанавливаемая твердая композиция согласно настоящему изобретению содержит активный агент, дериватизированный циклодекстрин и, необязательно, по меньшей мере одно фармацевтическое вспомогательное вещество. Восстанавливаемая композиция может быть восстановлена путем добавления водной жидкости с образованием жидкого состава, допускающего хранение. Композиция может содержать примесь (от минимального содержания комплекса включения до его отсутствия) твердого дериватизированного циклодекстрина и твердое вещество, содержащее активный агент, и, необязательно, по меньшей мере одно твердое фармацевтическое вспомогательное вещество, причем до восстановления состава большая часть активного агента не связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином. Альтернативно, композиция может содержать твердую смесь дериватизированного циклодекстрина и активного агента, в которой большая часть активного агента связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином до восстановления. Восстанавливаемая твердая композиция может также содержать дериватизированный циклодекстрин и активный агент, причем по существу весь или по меньшей мере большая часть активного агента связана в комплекс с дериватизированным циклодекстрином.
[0180] Восстанавливаемая твердая композиция может быть получена по любому из следующих способов. Вначале получают жидкий состав согласно настоящему изобретению, затем получают твердый состав путем лиофилизации (сублимационной сушки), сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, осаждением анти-растворителем, стерильной сушки распылением, различными процессами с использованием сверхкритических или около-сверхкритических жидкостей, или другими методами получения твердых составов для восстановления, известными специалистам в данной области техники.
[0181] Жидкая носитель, входящий в состав согласно настоящему изобретению, может включать жидкий водный носитель (например, воду), водный раствор спирта, водный раствор органического растворителя, неводный жидкий носитель и их комбинации.
[0182] Состав согласно настоящему изобретению может включать одно или более дополнительных фармацевтических вспомогательных веществ, таких как традиционный консервант, противопенный агент, антиоксидант, буферный агент, подкисляющий агент, подщелачивающий агент, объемообразующий агент, краситель, усилитель комплексообразования, криозащитное средство, электролит, глюкоза, эмульсификатор, масло, пластификатор, усилитель растворимости, стабилизатор, модификатор тоничности, ароматизатор, подсластители, адсорбенты, антиадгезив, связующее, разбавитель, наполнитель для прямого прессования, разрыхлитель, скользящее вещество, смазывающий агент, агент для придания непрозрачности, полирующий агент, комплексообразователь, душистые вещества, другие вспомогательные вещества, известные специалистам в данной области техники, или комбинации указанных веществ.
[0183] Используемый в настоящем документе термин «адсорбент» подразумевает агент, способный удерживать другие молекулы на своей поверхности за счет физических или химических (хемосорбция) факторов. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают порошкообразный и активированный древесный уголь и другие материалы, известные специалистам в данной области техники.
[0184] Используемый в настоящем документе термин «подщелачивающий агент» означает соединение, используемое для обеспечения щелочной среды с целью придания стабильности продукту. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают раствор аммиака, карбонат аммония, диэтаноламин, моноэтаноламин, гидроксид калия, борат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, триэтаноламин, диэтаноламин, органические основания аминного типа, щелочные аминокислоты, троламин и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0185] Используемый в настоящем документе термин «подкисляющий агент» означает соединение, используемое для обеспечения кислой среды с целью придания стабильности продукту, Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают уксусную кислоту, кислые аминокислоты, лимонную кислоту, фумаровую кислоту и другие α-гидроксикислоты, соляную кислоту, аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, винную кислоту, азотную кислоту и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0186] Используемый в настоящем документе термин «антиадгезив» означает компонент, предотвращающий прилипание ингредиентов твердого дозируемого состава к прессам и пресс-формам таблетирующих машин в процессе производства таблеток. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают стеарат магния, тальк, стеарат кальция, глицерилбегенат, полиэтиленгликоль, гидрированное растительное масло, минеральное масло, стеариновую кислоту и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0187] Используемый в настоящем документе термин «связующее» означает соединение, используемое, чтобы вызвать адгезию частиц порошка в твердых дозируемых составах. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают гуммиарабик, альгиновую кислоту, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, поли(винилпирролидон), прессуемый сахар, этилцеллюлозу, желатин, жидкую глюкозу, метилцеллюлозу, повидон, желатинированный крахмал и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0188] При необходимости связующие можно также вводить в лекарственные формы. Примеры связующих включают гуммиарабик, трагакантовую камедь, желатин, крахмал, материалы на основе целлюлозы, такие как метилцеллюлоза и натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, альгиновые кислоты и их соли, полиэтиленгликоль, гуаровую камедь, полисахариды, бентониты, сахара, инвертированные сахара, полоксамеры (Pluronic™ F68, Pluronic™ FI27), коллагены, альбумин, желатин, целлюлозные полимеры в неводных растворителях, комбинации указанных веществ и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. К другим связующим относятся, например, полипропиленгликоль, сополимер полиоксиэтилен-полипропилен, эфиры на основе полиэтилена, полиэтиленсорбитановый эфир, полиэтиленоксид, комбинации упомянутых веществ и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0189] Используемый в настоящем документе термин традиционный консервант означает соединение, используемое по меньшей мере для уменьшения скорости, с которой возрастает биологическая нагрузка, а также может поддерживать биологическую нагрузку на постоянном уровне или снижать ее после загрязнения. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензойную кислоту, бензиловый спирт, цетилпиридиния хлорид, хлоробутанол, фенол, фенилэтиловый спирт, нитрат фенилртути, ацетат фенилртути, тимерозал, мета-крезол, миристил-гамма пиколиния хлорид, бензоат калия, сорбат калия, бензоат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимол, метил-, этил-, пропил- и бутилпарабены, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники. Следует понимать, что некоторые консерванты могут взаимодействовать с алкилированным циклодекстрином, что снижет эффективность консерванта. Тем не менее, за счет подбора консервантов и концентраций консерванта и алкилированного циклодекстрина можно получить составы с достаточно высокой степенью защиты.
[0190] Используемые в настоящем документе термины «разбавитель» или «наполнитель» означают инертное вещество, используемое в качестве наполнителя для придания объемных, текучих свойств и характеристик сжимаемости, требуемых при получении жидкой или твердой лекарственной формы. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают жидкий носитель (например, воду, спирт, растворители и т.п.), гидроортофосфат кальция, каолин, лактозу, декстрозу, карбонат магния, сахарозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, осажденный карбонат кальция, сорбит и крахмал, и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0191] Используемый в настоящем документе термин «наполнитель для прямого прессования» означает соединение, используемое в прессованных твердых лекарственных формах. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают гидроортофосфат кальция, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0192] Используемый в настоящем документе термин «антиоксидант» означает агент, ингибирующий окисление и таким образом используемый для предотвращения разрушения препаратов в результате окислительного процесса. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают ацетон, метабисульфит калия, сульфит калия, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, лимонную кислоту, бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол, гипофосфористую кислоту, монотиоглицерин, пропилгаллат, аскорбат натрия, цитрат натрия, сульфид натрия, сульфит натрия, бисульфит натрия, формальдегид-сульфоксилат натрия, тиогликолевую кислоту, ЭДТА, пентетат, метабисульфит натрия и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0193] Используемый в настоящем документе термин «буферный агент» означает соединение, используемое для предотвращения изменения pH при разбавлении либо добавлении кислоты или щелочи. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают уксусную кислоту, ацетат натрия, адипиновую кислоту, бензойную кислоту, бензоат натрия, борную кислоту, борат натрия, лимонную кислоту, глицин, малеиновую кислоту, однозамещенный фосфат натрия, двузамещенный фосфат натрия, 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтан сульфоновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, метафосфат калия, фосфат калия, одноосновной ацетат натрия, бикарбонат натрия, трис, тартрат натрия, безводный цитрат натрия и дигидрат, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0194] К составу согласно настоящему изобретению может быть добавлен усилитель комплексообразования. Присутствие такого агента позволяет изменить соотношение циклодекстрин/активный компонент. Усилитель комплексообразования представляет собой соединение или соединения, усиливающее(ие) комплексообразование активного компонента с циклодекстрином. Подходящие усилители комплексообразования включают один или более фармакологически инертных водорастворимых полимеров, гидроксикислоты и другие органические соединения, обычно используемые в консервированных составах для усиления комплексообразования конкретного компонента с циклодекстринами.
[0195] Гидрофильные полимеры могут быть использованы в качестве агентов, усиливающих комплексообразование и растворимость и/или снижающих активность воды с целью повышения характеристик составов, содержащих консервант на основе циклодекстрина. Лофтссон (Loftsson) раскрыл ряд полимеров, подходящих для использования в комбинации с циклодекстрином (недериватизированным или дериватизированным) для усиления эффективности и/или свойств циклодекстрина. Подходящие полимеры раскрыты в следующих источниках: Pharmazie 56:746 (2001); Int. J. Pharm. 212:29 (2001); Cyclodextrin: From Basic Research to Market, 10th Int’l Cyclodextrin Symposium, Ann Arbor, MI, US, May 21-24, p. 10-15 (2000); PCT Int’l Pub. No. WO 99/42111; Pharmazie 53:733 (1998); Pharm. Technol. Eur. 9:26 (1997); J. Pharm. Sci. 55:1017 (1996); European Patent Appl. No. 0579435; Proc. of the 9th Int’l Symposium on Cyclodextrins, Santiago de Comostela, ES, May 31-June 3, 1998, pp. 261-264 (1999); S.T.P. Pharma Sciences 9:237 (1999); Amer. Chem. Soc. Symposium Series 737 (Polysaccharide Applications):24-45 (1999); Pharma. Res. 15:1696 (1998); Drug Dev. Ind. Pharm. 24:365 (1998); Int. J. Pharm. 163:115 (1998); Book of Abstracts, 216th Amer. Chem. Soc. Nat’l Meeting, Boston, Aug. 23-27 CELL-016 (1998); J. Controlled Release 44:95 (1997); Pharm. Res. (1997) 14(11), S203; Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 37:1199 (1996); Proc. of the 23rd Int’l Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 453-454 (1996); Drug Dev. Ind. Pharm. 22:401 (1996); Proc. of the 8th Int’l Symposium on Cyclodextrins, Budapest, HU, Mar. 31-Apr. 2, 1996, pp. 373-376 (1996); Pharma. Sci. 2:277 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S144 (1996); 3rd Eur. Congress of Pharma. Sci. Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie 57:39 (1996); Eur. J. Pharm. Sci. 4S:S143 (1996); U.S. Patents Nos. 5,472,954 and 5,324,718; Int. J. Pharm. 126:13 (1995); Abstracts of Papers of the Amer. Chem. Soc. 209:33-CELL (1995); Eur. J. Pharm. Sci. 2:297 (1994); Pharm. Res. 11:S225 (1994); Int. J. Pharm. 104:181 (1994); and Int. J. Pharm. 110:169 (1994); описание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок во всей полноте.
[0196] Другими подходящими полимерами являются хорошо известные вспомогательные вещества, широко используемые в фармацевтических составах и описываемые, например, в следующих источниках: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., pp. 291-294, A.R. Gennaro (editor), Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); A. Martin et al., Physical Pharmacy. Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences, 3d ed, pp. 592-638 (Lea & Febinger, Philadelphia, PA (1983); A.T. Florence et al, Physicochemical Principles of Pharmacy, 2d ed., pp. 281-334, MacMillan Press, London, UK (1988), описание которых включено в настоящую заявку посредством ссылок во всей полноте. Кроме того, подходящими являются водорастворимые природные полимеры, водорастворимые полусинтетические полимеры (например, водорастворимые производные целлюлозы) и водорастворимые синтетические полимеры. К природным полимерам относятся полисахариды, в частности, инулин, пектин, производные альгина (например, альгинат натрия) и агар-агар, а также полипептиды, такие как казеин и желатин. К полусинтетическим полимерам относятся производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, их смешанные эфиры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и другие смешанные эфиры, например гидроксиэтил-этилцеллюлоза и гидроксипропилэтилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, особенно натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы. К синтетическим полимерам относятся производные полиоксиэтилена (полиэтиленгликоли), поливинильные производные (поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и полистиролсульфонат) и различные сополимеры акриловой кислоты (например, карбомер). Другие природные, полусинтетические и синтетические полимеры, не упомянутые в настоящем описании, но удовлетворяющие критериям растворимости в воде, фармацевтической приемлемости и фармакологической пассивности, также считаются относящимися к сфере настоящего изобретения.
[0197] Используемый в настоящем документе термин «душистое вещество» означает сравнительно летучее вещество или комбинацию веществ, придающих выраженный аромат, запах или благоухание. Примерами душистых веществ являются те душистые вещества, безопасность которых, в целом, утверждена Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
[0198] Используемый в настоящем документе термин «скользящее вещество» означает агент, используемый в твердых лекарственных формах для облегчения текучести твердой массы. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают коллоидный оксид кремния, кукурузный крахмал, тальк, силикат кальция, силикат магния, коллоидный кремний, трехосновной фосфат кальция, гидрогель кремнезема и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0199] Используемый в настоящем документе термин «смазывающее вещество» означает вещество, используемое в твердых лекарственных формах для уменьшения трения при прессовании. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль, тальк, минеральное масло, стеариновую кислоту, стеарат цинка и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0200] Используемый в настоящем документе термин «агент для придания непрозрачности» означает соединение, используемое для придания покрытию непрозрачности. Агент для придания непрозрачности можно использовать по отдельности или в сочетании с красителем. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают диоксид титана, тальк, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0201] Используемый в настоящем документе термин «полирующий агент» означает соединение, используемое для придания твердым лекарственным формам приятного блеска. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают карнаубский воск, белый воск, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0202] Используемый в настоящем документе термин «разрыхлитель» означает соединение, используемое в твердых лекарственных формах для облегчения разрушения твердой массы на более мелкие частицы, которые легче диспергируются или растворяются. Примеры разрыхлителей, в качестве примеров и без ограничения, включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, предварительно желатинированные и модифицированные крахмалы на их основе, подсластители, глины, бентонит, микрокристаллическую целлюлозу (например, Avicel®), кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевую соль кроскармеллозы, альгиновую кислота, альгинат натрия, целлюлозу-полакрилин калия (например, Amberlite®), альгинаты, крахмалгликолят натрия, камедь, агар, гуар, плоды рожкового дерева, карайю, пектин, трагакантовую камедь, кросповидон и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0203] Используемый в настоящем документе термин «стабилизатор» означает соединение, используемое для стабилизации лекарственного средства от воздействия физических, химических или биохимических процессов, которые могли бы снизить терапевтическую активность агента. Примеры стабилизаторов, в качестве примеров и без ограничения, включают альбумин, сиаловую кислоту, креатинин, глицин и другие аминокислоты, ниацинамид, ацетилтриптофанат натрия, оксид цинка, сахарозу, глюкоза, лактозу, сорбит, маннит, глицерин, полиэтиленгликоли, каприлат натрия, сахаринат натрия и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0204] Используемый в настоящем документе термин «модификатор тоничности» означает соединение, используемое для регулирования тоничности жидкого состава. Подходящие модификаторам тоничности включают глицерин, лактозу, маннит, декстрозу, хлорид натрия, сульфат натрия, сорбит, трегалозу и другие вещества, известные специалистам в данной области техники. В одном из вариантов реализации изобретения тоничность жидкого состава приближенно равна тоничности крови или кровяной плазмы.
[0205] Используемый в настоящем документе термин «противопенный агент» означает соединение или соединения, предотвращающие или снижающие количество пены, образующейся на поверхности жидкого состава. Подходящие противопенные агенты включают диметикон, симетикон, октоксинол и другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0206] Используемый в настоящем документе термин «объемообразующий агент» означает соединение, используемое для увеличения объема твердого продукта и/или помогающее контролировать свойства состава в процессе лиофилизации. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают декстран, трегалозу, сахарозу, поливинилпирролидон, лактозу, инозит, сорбит, диметилсульфоксид, глицерин, альбумин, лактобионат кальция, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0207] Используемый в настоящем документе термин «криозащитное средство» означает соединение, используемое для защиты активного лекарственного компонента от физического или химического разложения в процессе лиофилизации. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают: диметилсульфоксид, глицерин, трегалоза, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0208] Используемый в настоящем документе термин «эмульгатор» или «эмульгирующий агент» означает соединение, добавляемое к одному или нескольким фазовым компонентам эмульсии с целью стабилизации капель дисперсной фазы в сплошной фазе. Такие соединения, в качестве примеров и без ограничения, включают лецитин, полиоксиэтилен-полиоксипропиленовые простые эфиры, полиоксиэтилен-сорбитан монолаурат, полисорбаты, сложные эфиры сорбитана, стеариловый спирт, тилоксапол, трагакантовую камедь, ксантановую камедь, гуммиарабик, агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, бентонит, карбомер, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, холестерин, желатин, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, октоксинол, олеиловый спирт, поливиниловый спирт, повидон, пропиленгликоль моностеарат, лаурилсульфат натрия, а также другие вещества, известные специалистам в данной области техники.
[0209] К составу согласно настоящему изобретению может быть добавлен усилитель растворимости. Усилитель растворимости представляет собой соединение или соединения, усиливающее(ие) растворимость активного агента в жидком составе. Присутствие такого агента позволяет изменить соотношение циклодекстрин/активный агент. Подходящие усилители растворимости включают один или более органических растворителей, детергентов, мыл, поверхностно-активных веществ и других органических веществ, обычно используемых в формах для парентерального введения с целью повышения растворимости определенного агента.
[0210] Подходящие органические растворители включают, например, этанол, глицерин, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, полоксомеры и другие растворители, известные специалистам в данной области техники.
[0211] Составы, включающие композиции алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут содержать масла (например, нелетучие масла, арахисовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло, оливковое масло и т.п.), жирные кислоты (например, олеиновую кислоту, стеариновую кислоту, изостеариновую кислоту и т.п.), эфиры жирных кислот (например, этилолеат, изопропилмиристат и т.п.), глицериды жирных кислот, ацетилированные глицериды жирных кислот и их комбинации. Составы, включающие композиции алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут также содержать спирты (например, этанол, изопропанол, гексадециловый спирт, глицерин, пропиленгликоль и т.п.), кетали глицерина (например, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-метанол и т.п.), простые эфиры (например, поли(этиленгликоль) 450 и т.п.), нефтяные углеводороды (например, минеральное масло, петролатум и т.п.), воду, поверхностно-активные вещества, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, а также их комбинации.
[0212] Следует понимать, что соединения, используемые в области фармацевтических составов, обычно имеют несколько функций или служат нескольким целям. Таким образом, если названное в настоящем описании соединение упоминается лишь один раз или используется при определении нескольких терминов, его задача или функция не должны рассматриваться как ограничивающиеся исключительно этими названными задачами или функциями.
[0213] Составы, включающие композицию алкилированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению, могут также содержать биологическую соль (соли), хлорид натрия, хлорид калия и другие электролиты.
[0214] Поскольку некоторые активные агенты могут подвергаться окислительному разложению, жидкий состав согласно настоящему изобретению может по существу не содержать кислорода. Например, свободное пространство над продуктом в контейнере, содержащем жидкий состав, может быть освобождено от кислорода или по существу освобождено от кислорода, или количество кислорода может быть уменьшено путем продувки свободного пространства над продуктом инертным газом (например, азотом, аргоном, диоксидом углерода и т.п.), либо барботированием инертного газа через жидкий состав. В случае продолжительного хранения, жидкий состав, содержащий активный агент, подверженный окислительному разложению, можно хранить в обескислороженной среде или в среде с пониженным содержанием кислорода. Удаление кислорода из состава улучшит его сохранность относительно воздействия аэробных микроорганизмов; вместе с тем, добавление кислорода в состав улучшит его сохранность относительно воздействия анаэробных микроорганизмов.
[0215] Выражение «фармацевтически приемлемый» используется для обозначения таких веществ, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые, согласно тщательному медицинскому исследованию, подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без проявления излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и других проблем или осложнений, соизмеримых с разумным соотношением преимуществ и рисков.
[0216] Используемые в настоящем документе термины «пациент» или «субъект» понимаются как теплокровные животные, в частности, млекопитающие, например, кошки, собаки, мыши, морские свинки, лошади, коровы, овцы, животные, не являющиеся людьми, а также люди.
[0217] Состав согласно настоящему изобретению включает активный агент в эффективном количестве. Под термином «эффективное количество» понимают количество активного агента, достаточное количество для того, чтобы добиться требуемого или желаемого ответа, или другими словами, количество, достаточное для того, чтобы добиться существенного биологического ответа при введении субъекту.
[0218] Композиции согласно настоящему изобретению могут входить в составы для лекарственных форм, такие как восстанавливаемая твердая форма, таблетка, капсула, пилюля, пастилка, пластырь, осмотическое устройство, карандаш, свеча, имплантат, камедь, шипучая композиция, жидкость для инъекций, растворы для глаз или носовой полости, а также порошки или растворы для ингаляций.
[0219] В настоящем изобретении также предложены способы получения жидкого состава, содержащего один или более активных агентов и композицию алкилированного циклодекстрина, содержащую алкилированный циклодекстрин и менее 500 ppm фосфата. Первый способ включает: приготовление первого водного раствора, содержащего композицию алкилированного циклодекстрина; приготовление второго раствора или суспензии, содержащих один или более активных агентов; перемешивание первого и второго раствора с получением жидкого состава. Аналогичный второй способ включает добавление одного или более активных агентов непосредственно к первому раствору без приготовления второго раствора. Третий способ включает добавление композиции алкилированного циклодекстрина непосредственно к раствору/суспензии, содержащим один или более активных агентов. Четвертый способ включает добавление раствора, содержащего один или более активных агентов, к порошкообразной или мелкодисперсной композиции алкилированного циклодекстрина. Пятый способ включает добавление одного или более активных агентов непосредственно к порошкообразной или мелкодисперсной композиции алкилированного циклодекстрина с последующем добавлением полученной смеси ко второму раствору. Шестой способ включает приготовление жидкого состава по любому из указанных выше способов, затем отделение твердого материала путем лиофилизации, сушки распылением, стерильной сушки распылением, сублимационной сушки с распылением, осаждением анти-растворителем, процессом с использованием сверхкритической или около-сверхкритической жидкости либо другими методами приготовления порошка для восстановления, известными средним специалистам в данной области техники.
[0220] Конкретные варианты реализации способов получения жидкого состава включают следующие варианты: 1) способ, дополнительно включающий фильтрование состава в стерильных условиях через фильтрующий материал с размерами пор 0,1 мкм или более; 2) жидкий состав стерилизуют путем облучения или обработки в автоклаве; 3) способ дополнительно включает отделение твердого продукта из раствора; 4) раствор продувают азотом, аргоном или другим инертным фармацевтически приемлемым газом, так что удаляется значительная доля кислорода, растворенного в растворе и/или находящегося в контакте с его поверхностью.
[0221] В настоящем изобретении также предложен восстанавливаемая твердая фармацевтическая композиция, содержащая один или более активных агентов, композицию алкилированного циклодекстрина и, необязательно, по меньшей мере еще одно фармацевтическое вспомогательное вещество. Если такую композицию восстанавливают жидкостью на водной основе с получением консервированного жидкого состава, ее можно вводить субъекту путем инъекций, инфузией, местным нанесением, ингаляцией или перорально.
[0222] Некоторые варианты реализации восстанавливаемой твердой фармацевтической композиции характеризуются тем, что: 1) фармацевтическая композиция содержит смесь композиции алкилированного циклодекстрина и твердого вещества, содержащего один или более активных агентов и, необязательно, по меньшей мере еще одно фармацевтическое вспомогательное вещество, причем до восстановления большая часть активного агента не связана в комплекс с алкилированным циклодекстрином; и/или 2) композиция содержит твердую смесь композиции алкилированного циклодекстрина и одного или более активных агентов, причем до восстановления большая часть указанных одного или более активных агентов связана в комплекс алкилированным циклодекстрином.
[0223] Композиция согласно настоящему изобретению может быть использована в фармацевтической лекарственной форме, фармацевтической композиции или в другой подобной комбинации материалов. Композиции алкилированного циклодекстрина также применимы, не ограничиваясь указанным, в качестве аналитических реагентов, вспомогательных веществ и/или добавок к пищевым и косметическим продуктам, а также в качестве агентов для очистки окружающей среды.
[0224] На основе приведенного выше описания и приведенных ниже примеров обычный специалист в данной области техники сможет применять настоящее изобретение в соответствии с формулой изобретения без необходимости проведения слишком обширных экспериментов. Упомянутое выше описание будет лучше понятно с учетом следующих примеров, подробно описывающих некоторые процедуры для получения молекул, композиций и составов в соответствии с настоящим изобретением. Все ссылки на эти примеры делаются с иллюстративными целями. Нижеприведенные примеры должны рассматриваться не как исчерпывающие, а лишь как иллюстрации нескольких из большого числа вариантов реализаций, предполагаемых данным изобретением.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Определение растворимости активного агента
[0225] Сравнительная оценка эффекта солюбилизации различных композиций сульфоалкильных эфиров циклодекстрина на фармацевтические активные агенты проводили следующим образом. Базовые растворы каждого из выбранных циклодекстринов с концентрацией 0,04 М готовили с использованием очищенной воды. Прозрачность растворов определяли визуальным обследованием или с помощью инструментальных средств. Раствор считается прозрачным, если он прозрачен по меньшей мере при оценке невооруженным взглядом. Каждый из фармацевтических активных агентов, которые исследовали в двух опытах, смешивали с 2 мл или 4 мл водного раствора SAE-CD.
[0226] Взвешивали количества фармацевтических активных агентов, превышающие их предполагаемую растворимость, и помещали их в виалы с тефлоновым покрытием и завинчивающейся крышкой. Количество каждого из активных агентов составляло по меньшей мере 3 мг/мл. Затем в каждую виалу вводили соответствующее количество раствора циклодекстрина (либо 2 мл, либо 4 мл). Виалы встряхивали и подвергали ультразвуковой обработке, чтобы облегчить смачивание твердых веществ жидкостью. Затем виалы помещали на шейкер lab quake или барабанный смеситель для установления равновесия. Виалы периодически подвергали визуальному обследованию, чтобы убедиться, что твердые компоненты смачиваются должным образом и находятся в контакте с жидкостью. Затем из жидкости в виалах периодически отбирали пробы для определения концентрации фармацевтического активного агента в растворе. Как правило, измерения на образцах проводили с периодичностью в 24 часа.
[0227] Отбор проб из виал для определения растворимости активного агента осуществляли декантированием по 1 мл раствора из виалы с возможным последующим центрифугированием. Затем отделенный супернатант отфильтровывали с помощью шприцевого фильтра 0,22 мкм и разбавляли подвижной фазой до требуемой концентрации в диапазоне стандартной кривой. После этого образцы анализировали методом ВЭЖХ для определения концентрации солюбилизированных лекарственных производных.
ПРИМЕР 2
Определение содержания влаги
[0228] Для определения содержания влаги в алкилированных циклодекстринах использовали следующую процедуру. Определение осуществляли в двух опытах с использованием образцов по 250 мг на кулонометре по методу Карла Фишера компании Brinkman (Brinkman Instruments Co., IL). Известную навеску твердого циклодекстрина вводили в кулонометре Карла Фишера и измеряли общее количество воды в образце. Далее общее количество присутствующей в образце воды пересчитывали на массу твердого вещества, получая процентное содержание влаги в образце.
ПРИМЕР 3
Анализ методом капиллярного электрофореза
[0229] Анализ композиций производных SAE-CD методом капиллярного электрофореза проводили согласно следующей процедуре. Для анализа растворов производных SBE-β-CD и SBE-γ-CD использовали систему для капиллярного электрофореза Beckman Р/АСЕ 2210, оборудованную детектором УФ поглощения (Beckman instruments, Inc., Fullereton, CA). Разделение производили при 25°C с помощью капилляра из плавленого кварца (внутренний диаметр 50 мкм, общая длина 57 см, эффективная длина 50 см) с использованием проточного буфера со скорректированным pH, содержащего 30 мМ бензойной кислоты и 100 мМ ТРИС (трис-гидроксиметил-аминометанол).
[0230] Перед каждым введением образца капилляр промывали водой, 0,01 н. раствором NaOH и проточным буфером. Детектор был установлен на 214 нм. Величина подаваемого напряжения - 30 кВ. Образцы вводили методом впрыскивания под давлением: 20 секунд при давлении 0,5 psi.
ПРИМЕР 4
[0231] Композиция производного α-CD, имеющая одномодальный профиль распределения, может быть получена по примеру 5 или по любому методу из цитируемых в настоящем документе литературных источников, за исключением того, что вместо β-CD или γ-CD используют α-CD. Типовой SBE-α-CD получают по следующей процедуре, при которой α-циклодекстрин в водной щелочной среде дериватизируют с помощью предшественника SBE с получением SBE-α-CD. α-CD растворяют в водном растворе NaOH, нагревают до 70°C и перемешивают до полного растворения. По завершении растворения температуру реакционной смеси повышают до 70-75°C. Затем в течение по меньшей мере 30 минут добавляют 1,4-бутансультон. Величину pH контролируют в течение первых 4 часов; и реакции позволяют протекать при 70°C по меньшей мере дополнительные 16 часов. Реакционную смесь охлаждают и разбавляют водой (приблизительно одна треть суммарного объема реакционной смеси). Далее раствор обрабатывают углем (0,07 г угля на 1 г циклодекстрина), нейтрализуют раствором HCl до pH 6-6,5 и фильтруют через фильтр 0,45 мкм. Раствор очищают посредством ультрафильтрации на мембране 650 MWCO. Конечную точку ультрафильтрации определяют путем капиллярного электрофореза, причем фильтрат показывал полное или практически полное отсутствие 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты и/или динатриевой соли бис(4-сульфобутилового) эфира, а также по осмолярности, причем образцы фильтрата содержали мало или совсем не содержали ионов. Раствор фильтровали через фильтр 0,22 мкм и нейтрализовали до pH 6-6,5. Полученный раствор концентрировали до примерно 50% на роторном испарителе при температуре 50-60°C под вакуумом с давлением ниже 30 мм рт.ст. Раствор подвергали сублимационной сушке с получением SBE-α-CD в виде белого твердого вещества.
ПРИМЕР 5
Синтез SBE6.6-β-CD
[0232] Композицию SBE6.6-β-CD синтезировали по следующей процедуре, в которой β-циклодекстрин дериватизировали с помощью предшественника SBE в щелочной водной среде с образованием SBE6.6-β-CD. Водный раствор гидроксида натрия готовили путем добавления 61,8 кг гидроксида натрия к 433 кг воды с образованием 12,5%-го раствора (масс./масс.). Содержимое реактора нагревали до 40-50°C, после чего за 30-60 минут вводили 270 кг β-CD. Температуру реакционной смеси доводили до 65-95°C до введения в течение 30-60 минут 259 кг 1,4-бутансультона. В течение следующих 6 часов pH раствора поддерживали выше 9, добавляя водный раствор гидроксида натрия. По окончании реакции в реакционную смесь добавляли еще 13,5 кг гидроксида натрия в виде 20%-ного раствора. Температуру реакционной смеси поддерживали в пределах 70-80°C до достижения достаточно низкого содержания 1,4-бутансультона. Содержимое охлаждали до температуры ниже 30°C, затем pH реакционной смеси доводили до 6,5-7,5 с помощью водного раствора соляной кислоты. В результате данного процесса получали 350-450 кг SAE-CD.
ПРИМЕР 6
Диафильтрация и ультрафильтрация SBE6.6-β-CD
[0233] SBE6.6-β-CD из примера 5 очищали по следующей методике. Реакционный раствор разбавляли путем добавления 800 кг воды. Раствор переносили и разбавляли, добавляя еще 500 кг воды. Начинали диафильтрацию с помощью автоматической системы ультрафильтрации Helicon компании Millipore с использованием регенерируемых целлюлозных мембран 1000 MWCO, намотанных в виде спирали, имеющих площадь мембран по меньшей мере 750 кв. футов и поддерживающих постоянство объема раствора (±1%) до тех пор, пока образец ультрафильтрата не будет содержать 25 ppm или менее хлорида натрия. Раствор концентрировали методом ультрафильтрации до получения нужной массы раствора.
ПРИМЕР 7
Обработка SBE6.6-β-CD углем согласно настоящему изобретению
[0234] После диафильтрации и ультрафильтрации в примере 6, SBE6.6-β-CD очищали углем по следующей процедуре. В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 масс. % (11,8-12 масс. %) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. Отношение SBE6.6-β-CD к активированному углю составляло около 8,4:1-8,5:1 (примерно 8,44:1). По окончании промывки завершали первый цикл обработки путем пропускания (с рециркуляцией) реакционного раствора через уголь в течение по меньшей мере 2 часов.
[0235] Во вторую колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 масс. % от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. По окончании промывки завершали второй цикл обработки путем пропускания реакционного раствора через уголь в течение по меньшей мере 2 часов.
ПРИМЕР 8
Концентрирование и выделение SBE6.6-β-CD
[0236] Обработанные углем растворы SBE6.6-β-CD, полученные в примере 7, концентрировали и выделяли по следующей процедуре: раствор SBE6.6-β-CD фильтровали через фильтры 0,65 нм и 0,22 нм и затем концентрировали при пониженном давлении от -0,6 бар до -0,7 бар при температуре от 65°C до 72°C и перемешивании со скоростью 70-100 об./мин до получения раствора SBE6.6-β-CD с концентрацией 50 масс. %. Концентрированный раствор охлаждали до температуры ниже 60°C и фильтровали через фильтры 0,65 мкм и 0,22 мкм. Фильтрованный раствор подвергали распылительной сушке с помощью системы для сушки в кипящем слое («FSD») при температуре на входе 170°C, начальном давлении 20 бар и установках на камерах 1-3, равных 125°C, 105°C и 100°C, соответственно.
ПРИМЕР 9
Определение характера замещения циклодекстрина методами 1Н-ЯМР, 13С-ЯМР, COSY-ЯМР и HMQC на приборе Bruker Avance® 400 или 500 в растворах D2O
[0237] Определение характера замещения проводили согласно методу, описываемому в Примере 6 публикации WO 2005/042584; релевантные части описания которой включены в настоящую заявку посредством ссылки.
ПРИМЕР 10
Сравнительная обработка углем SBE6.6-β-CD
[0238] Типовой продукт SBE6.6-β-CD очищали углем по следующей процедуре: В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 масс. % (11,8-12 масс. %) от исходного количества β-циклодекстрина в примере 5) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. По окончании промывки реакционный раствор пропускали через уголь в течение по меньшей мере 2 часов.
ПРИМЕР 11
Анализ примесей I в SBE6.6-β-CD
[0239] Образцы SBE6.6-β-CD обрабатывали активированным углем один или два раза согласно примерам 10 и 7, соответственно, концентрировали и выделяли по методике, описанной в примере 8, и затем анализировали с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области. Анализ проводили путем растворения подходящего количества SBE6.6-β-CD в воде (например, от 0,1 г до 6 г SBE6.6-β-CD с корректировкой на содержание воды растворяли в 10 мл воды) с получением растворов, содержащих от 1 масс. % до 60 масс. % дериватизированного циклодекстрина.
[0240] Обработанные углем растворы циклодекстрина анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 нм до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды. УФ/видимые спектры поглощения растворов SBE6.6-β-CD с различными концентрациями после одной или двух обработок активированным углем представлены в графической форме на Фиг. 1 и 2, соответственно, на которых приведено графическое представление для лотов SBE6.6-β-CD после одной или двух обработок активированным углем, проанализированных с помощью УФ метода. Данные Фиг. 1 демонстрируют, что при однократной обработке раствора SBE6.6-β-CD активированным углем этот раствор содержит более высокую концентрацию примесей, имеющих поглощение в УФ/видимом спектре. Данные Фиг. 2 демонстрируют, что вторая обработка углем снижает содержанием примесей, имеющих поглощение в УФ/видимом диапазоне, в пять раз или более.
ПРИМЕР 12
Анализ примесей II в SBE6.6-β-CD
[0241] Типовой образец SBE6.6-β-CD анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области по следующей процедуре: 50 масс. % раствор SBE6.6-β-CD готовили путем растворения 54,1 г SBE6.6-β-CD, с корректировкой на содержание воды в щелочном растворе, содержащем 12,5 г гидроксида натрия в 100 мл воды. Исходный раствор анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35; сканирование проводили в диапазоне от 190 нм до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные образца корректировали на поглощение воды. Раствор помещали печь при 60°C до 168 ч. Образцы раствора анализировали через 24 ч, 72 ч, 96 ч и 168 ч.
[0242] На Фиг. 3 приведено графическое представление результатов воздействия жестких условий нагрева и щелочной среды на композиции SBE6.6-β-CD. Данные Фиг. 3 демонстрируют, что за 24 ч возникло сильное поглощение при длине волны 245-270 нм, причем это поглощение возрастает по мере воздействия нагрева и щелочи на образец. Через 168 ч (7 суток) максимум поглощения при длине волны 245-270 нм возрос до такой же величины, как для поглощения с максимумом примерно 230 нм. Следует также отметить, что поглощение при длине волны 320-350 нм также возрастает по мере воздействия на образец. Эти данные показывают, что концентрации примеси, разлагающей лекарственное средства, имеющей поглощение при длине волны 245-270 нм, и окрашивающего компонента с поглощением при длине волны 320-350 нм возрастают по мере воздействия нагрева и/или щелочи на образец.
ПРИМЕР 13
Измерения окрашивающих агентов
[0243] Композиции SBE6.6-β-CD, подвергнутые одно- или двукратной обработке активированным углем (согласно примерам 10 и 7, соответственно) объединяли с фунгицидным активным лекарственным ингредиентом (API) триазольного типа (посаконазол, приобретенный у компании Schering-Plough в виде водной суспензии для орального введения, Noxafil®). Процедура приготовления состава описана ниже.
[0244] Образцы водного раствора фунгицидного триазольного API (5 мг/мл) и композицию SBE6.6-β-CD (100 мМ, рН 3) получали с использованием SBE6.6-β-CD лота №№17CX01.HQ00044, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00033 и 17CX01.HQ00029. Все образцы растворов фильтровали через 0,22 мкм ПВДФ фильтр и разливали по виалам. Для проб исходных растворов измеряли поглощение в УФ/видимой области в кювете толщиной 1 см фирмы Hunter на спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35, сканирование от 190 нм до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и шириной щели 1,0 нм, и анализировали пробы на колориметре Hunter Labs Ultrascan® с использованием универсального программного обеспечения Hunter Labs, версия 4,10. Перед измерениями данные для образцов корректировали на поглощение воды. Затем оставшиеся порции образцов помещали в печь с температурой 60°C в течение 7 дней и затем заново анализировали изменения цвета с помощью той же процедуры. Полученные данные приведены в следующих таблицах.
Исходные растворы SBE6.6-β-CD: анализ УФ/видимых спектров
Колориметрический анализ раствора SBE6.6-β-CD
Колориметрический анализ раствора триазольного API/SBE6.6-β-CD
[0245] УФ анализ продемонстрировал, что содержание УФ-активных примесей, присутствующих в исходной композиции SBE6.6-β-CD, значительно ниже после двукратной обработки композиций циклодекстрина активированным углем. Анализ на колориметре Hunter композиции SBE6.6-β-CD показал более низкие значения DE для тех лотов SBE6.6-β-CD, которые были двукратно обработаны активированных углем. Таким образом, более низкие уровни примесей в композиции SBE6.6-β-CD, подвергнутой двукратной обработке активированным углем, приводят к снижению образования окрашивающих агентов.
ПРИМЕР 14
Раздельные растворы SBE6.6-β-CD, подвергнутые тепловой обработке, а затем обработке углем
[0246] Эффект от нагрева композиции дериватизированного циклодекстрина согласно настоящему изобретению изучали следующим образом. Композицию SBE6.6-β-CD, полученную в соответствии с примером 5, растворяли в водном растворе и анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области. В частности, получали 30 масс. % раствор β-циклодекстрина путем растворения 70 г SBE6.6-β-CD, лот №17CX01.HQ00044 (масса корректировалась на содержание воды), в 230 мл воды. Данный исходный раствор анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 нм до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные образца корректировали на поглощение воды. Раствор нагревали при перемешивании до 70°C в течение 48 часов. Раствор охлаждали до комнатной температуры и разделяли. К каждой из порций раствора добавляли предварительно промытый гранулированный активированный уголь Shirasagi® DC32. Растворы SBE6.6-β-CD перемешивали в течение 3 часов, затем активированный уголь отфильтровывали на 0,22 мкм ПВДФ фильтре. Растворы анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 нм до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды.
[0247] Полученные данные приведены в графической форме на Фиг. 4. На Фиг, 4 показаны данные по поглощению раствора в УФ/видимой области до тепловой обработки (++++), сразу после тепловой обработки в течение 48 часов (▪▪▪▪) и после воздействия активированного угля при загрузке 0,24 масс. % (……), 10 масс. %) (-), 25 масс. % (♦♦♦♦) и 50 масс. % (оооо) (в расчете на концентрацию SBE6.6-β-CD). Эти данные показывают, что воздействие тепловой обработки раствора SBE6.6-β-CD в течение 48 часов приводит к существенному (примерно на 95%) возрастанию максимума поглощения при длине волны 245-270 нм. Тем не менее, обработка активированным углем снижает поглощение в этом диапазоне длин волн. Таким образом, количество примеси, разлагающей лекарственные средства, имеющая поглощение при длине волны 245-270 нм, возрастает при нагреве, но может быть уменьшено посредством обработки углем.
ПРИМЕР 15
Стабильность SBE6.6-β-CD DS и API
[0248] Сравнительная оценка различных партий SBE6.6-β-CD, подвергнутых однократной или двукратной обработке активированным углем, в комбинации с антипсихотическим API (арипиразолом), проводили с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области и анализа ВЭЖХ. Общая процедура, используемая для оценки стабильности составов SBE6.6-β-CD/API, приводится ниже.
[0249] Были получены водные растворы, содержащие образцы API (арипиразола) с концентрацией 7,5 мг/мл API и 150 мг/мл SBE6.6-β-CD. В воду добавляли винную кислоту до прекращения растворения, затем в раствор винной кислоты вводили SBE6.6-β-CD. После этого в растворы вводили API, который растворялся приблизительно через 10 минут после введения. Смесь перемешивали примерно 1 час, обрабатывали нагреванием и фильтровали через стерильный фильтр. Данный процесс выполняли со следующими лотами SBE6.6-β-CD, некоторые из которых подвергались однократной обработке активированным углем, а другие двукратной обработке активированным углем (SBE6.6-β-CD, лоты №№17CX01.HQ00021, 17CX01.HQ00025, 17CX01.HQ00029, 17CX01.HQ00035, 17CX01.HQ00036, 17CX01.HQ00037, 17CX01.HQ00038, 17CX01.HQ00039, 17CX01.HQ00040, 17CX01.HQ00041, 17CX01.HQ00042, 17CX01.HQ00043 и 17CX01.HQ00044). Образцы растворов помещали в камеру со стабилизированными условиями при 50°C на срок до 9 недель. Образцы отбирали через 4 недели и через 9 недель и анализировали методом ВЭЖХ для определения степени разложения API.
[0250] Образцы водных растворов анализировали методом спектрофотометрии в УФ/видимой области посредством следующей процедуры. Были получены 30 масс. % растворы β-циклодекстрина путем растворения образцов указанных выше лотов SBE6.6-β-CD (масса корректировалась на содержание воды) в воде. Растворы анализировали с помощью спектрофотометра УФ/видимой области Perkin Elmer Lambda 35 при сканировании от 190 нм до 400 нм со скоростью 240 нм/мин и ширине щели 1,0 нм, кювета 1 см. Перед анализом данные для образцов корректировали на поглощение воды. Ниже приведены таблицы с данными, полученными в указанных исследованиях.
Данные о лотах SBE6.6-β-CD и содержание ингредиентов, поглощающих УФ
Анализ примесей в SAE-CD и API
[0251] Эти данные показывают, что API претерпевает значительно более сильное разложение, когда оно находится в объединено с лотами SBE6.6-β-CD, подвергнутыми только однократной обработке активированным углем. Состав API, содержащий SBE6.6-β-CD, лот 17CX01.HQ00025, имел наибольшее содержание примесей, обладающих поглощением в УФ области (макс. опт. плотность = 0,44 ед. погл.), причем суммарное разложение API через 9 недель составило 1,42%. Лоты SBE6.6-β-CD, подвергнутые двукратной обработке активированным углем, отличались заметно более низким содержанием примесей, обладающих поглощением в УФ области, и степенью разложения API. Степень разложения API при хранении в течение 9 недель при 50°C коррелировала с концентрацией присутствующих в композициях примесей, обладающих поглощением в УФ области. Например, в составе API, содержавшем SBE6.6-β-CD лота 17CX01.HQ00044 (содержащем примеси, поглощающие в УФ области с максимальным поглощением = 44 ед. погл.) суммарное разложение API через 9 недель при 50°C составило только 0,35 при 50°C.
[0252] На ФИГ. 5 графически представлена корреляция между начальным поглощением в УФ/видимой области различных лотов SBE6.6-β-CD) при длинах волн 245-270 нм и степенью разложения активного лекарственного компонента, измеренной через 4 и 9 недель. Исходя из данных на Фиг. 5, можно сделать вывод, что как через 4 недели , так и через 9 недель степень разложения API возрастает с концентрацией примесей, разлагающих лекарственные средства, поглощающих в УФ/видимой области, присутствующих композиции SBE6.6-β-CD.
ПРИМЕР 16
Измерение примесей путем обработки
[0253] Образцы SBE6.6-β-CD после реакционной обработки (Пример 5), после ультрафильтрации (Пример 6), после второй колонки с углем (Пример 7), после концентрирования (Пример 8) и в виде конечного продукта отделяли, идентифицировали и количественно оценивали с помощью аппарата Shimadzu Prominence 20А HPLC и колонки ZIC® pHILIC (150×4,6 мм, 5 мкм, 200 А, PEEK Merck SeQuant™ SN 1479) с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience). Метод градиента подвижной фазы осуществляли с использованием смеси 100 мМ формиата аммония (рН доводили до 4,6), метанола, 2-пропанола, и ацетонитрила 15/5/20/65 (А) и смеси раствора 30 мМ формиата аммония (pH доводили до 4,6), метанола, 2-пропанола, и ацетонитрил 65/5/20/10 (В). Раствор образца Captisol® получали при концентрации приблизительно 40 мг/мл в смеси ацетонитрил для ВЭЖХ/вода и анализировали в сравнении с полученным раствором сравнения с известной концентрацией 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты, бис-(4-сульфобутилового) эфира динатрия, хлорида, натрия, фосфата, диоксида кремния и β-циклодекстрина в смеси ацетонитрил/вода в пределах допустимого содержания примесей. Валидационное исследование показало, что способ является специфичным, линейным в пределах допустимого содержания примесей, точным и стабильным. Использованный градиент приведен в следующей таблице.
[0254] Как показано на ФИГ. 6, после ультрафильтрации неочищенного SBE6.6-β-CD продукта, присутствуют примеси, такие как β-циклодекстрин и 4-гидроксибутан-1-сульфоновая кислота (4-HBSA). После второй колонки с активированным углем количество примесей β-циклодекстрина и 4-гидроксибутан-1-сульфоновой кислоты было снижено. Однако, как показано на ФИГ. 6 в продукте после двух колонок присутствуют большие количества хлорида.
ПРИМЕР 17
Измерение концентрации хлоридов
[0255] Образцы SBE6.6-β-CD после реакционной обработки (Пример 5), после ультрафильтрации (Пример 6), после второй колонки с углем (Пример 7), после концентрирования (Пример 8) и в виде конечного продукта анализировали с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience).
[0256] Как показано на ФИГ. 7, после ультрафильтрации остаточный уровень хлоридов упал приблизительно до нуля. После дополнительной очистки с использованием двух колонок с активированным углем содержание хлоридов восстановилось в растворе SBE6.6-β-CD.
ПРИМЕР 18
Измерение концентрации хлоридов
[0257] Образцы SBE6.6-β-CD после реакционной обработки (Пример 5), после ультрафильтрации (Пример 6) через 5, 10 и 20 минут после добавления в первую колонку с активированным углем и через 5, 10, и 20 минут после добавления во вторую колонку с активированным углем анализировали с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience).
[0258] Как показано на ФИГ. 8 содержание примесей хлоридов у двух коммерческих партий SBE6.6-β-CD составляет приблизительно ноль после ультрафильтрации и существенно возрастает после обработки активированным углем в течение первых 5 минут и падает через 10 и 20 минут.
ПРИМЕР 19
Очистка активированного угля с использованием специальной системы емкостей
[0259] Активированный уголь можно добавить в специальную систему емкостей с мешалкой и системой сит. Активированный уголь можно загрузить с последующей промывкой несколькими порциями воды при заданной скорости перемешивания в течение заданного периода. После промывки водой слой воды можно удалить из специальной системы емкостей и промыть дополнительным количеством воды. После дополнительных промывок водой проводимость элюированной воды можно определить с использованием ионообменной хроматографии (колонка 4,0×250 мм USP L50 или аналогичная с подвижной фазой 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 мин), и когда проводимость составляет ниже заданного уровня, уголь можно суспендировать в воде и закачать обратно в камеру для угля. После этого активированный уголь будет готов для добавления к раствору алкилированного циклодекстрина.
ПРИМЕР 20
Очистка SBE6.6-β-CD с использованием активированного угля с заданным уровнем проводимости
[0260] В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 масс. % (11,8-12 масс. %) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения проводимости образцов промывочной воды менее 10 мкСм, как показано в следующей Таблице. Проводимость определяли с использованием ионообменной хроматографии (колонка 4,0×250 мм USP L50 или аналогичная с подвижной фазой 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 мин).
[0261] Отношение SBE6.6-β-CD и активированному углю составляло примерно от 8,4:1 до 8,5:1 (примерно 8,44:1). После промывки реакционный раствор пропускали (циклично) через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения первого цикла обработки.
[0262] Во вторую колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 масс. % (11,8-12 масс. %) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения проводимости образцов промывочной воды менее 10 мкСм, измеренной с использованием ионообменной хроматографии (колонка 4,0×250 мм USP L50 или аналогичная с подвижной фазой 4 мМ бикарбоната натрия в смеси метанол/вода (1:9), скорость потока 1 мл/мин, объем образца 20 мкл и время хроматографирования 10 ми), как показано в следующей Таблице. После промывки реакционный раствор пропускали через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения второго цикла обработки.
[0263] После второго цикла обработки SBE6.6-β-CD анализировали с использованием детектора заряженного аэрозоля Corona (ESA Bioscience) для определения концентрации хлоридов.
[0264] Как показано в указанной Таблице, все образцы имели содержание хлорида 0,07% или менее, где 6 из 9 образцов имели содержание менее 0,05% (предел обнаружения для ионного хроматографа). Это является улучшением относительно измерений с использованием предыдущего метода, показанного на ФИГ. 10, в котором показатель эффективности при достижении уровня хлорида менее 0,10%. составлял только 65% (44 из 68 образцов). Это также является значительным улучшением относительно предыдущего метода для образцов, которые for пропускали через два цикла обработки активированным углем, как показано на ФИГ. 10, в котором показатель эффективности при достижении уровня хлорида менее 0,10% составлял только 48% (20 из 42 образцов).
ПРИМЕР 21
Очистка активированного угля до постоянного уровня проводимости
[0265] В колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 масс. % (11,8-12 масс. %) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. После промывки водой часть раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение заданного периода времени до выгрузки. Дополнительное количество раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения первого цикла обработки.
[0266] Во вторую колонку загрузили 32 кг (приблизительно 11-12 масс. % (11,8-12 масс. %) от исходного количества β-циклодекстрина) гранулированного активированного угля Shirasagi® DC32 и тщательно промыли водой до достижения постоянной проводимости образцов промывочной воды. После промывки водой часть раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение заданного периода времени до выгрузки. Дополнительное количество раствора алкилированного циклодекстрина можно добавить в емкость и пропустить через уголь в течение по меньшей мере 2 часов для завершения первого цикла обработки.
ВЫВОДЫ
[0267] Эти примеры иллюстрируют возможные варианты реализации настоящего изобретения. Хотя выше описаны различные варианты реализации настоящего изобретения, следует понимать, что они представлены лишь в качестве примеров и не ограничивают рамки настоящего изобретения. Для специалиста в соответствующей области техники будет очевидно, что можно внести различные изменения в форму и детали реализации не отклоняясь от сущности и объема изобретения. Таким образом, широту и объем настоящего изобретения не следует ограничивать каким-либо из описанных выше вариантов реализаций; но следует определять только на основании формулы изобретения, представленной ниже, и эквивалентов ее пунктов.
[0268] Следует принимать во внимание, что для интерпретации формулы изобретения следует использовать раздел «Подробное описание изобретения», а не разделы «Краткое описание изобретение» и «Реферат». В разделах «Краткое описание изобретение» и «Реферат» могут излагаться один или более, но не все примеры вариантов реализаций настоящего изобретения в том виде, как оно предполагалось изобретателем (изобретателями); следовательно, они не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.
[0269] Все различные аспекты, варианты реализаций и модификации, описанные в настоящей заявке, можно объединять в любой комбинации.
[0270] Все документы, приведенные в настоящем документе, включая журнальные статьи или рефераты, опубликованные или соответствующие заявки на патент США или иностранные заявки, выданные или иностранные патенты, или любые другие документы, во все полноту включены в настоящий документ посредством ссылки, включая все данные, таблицы, фигуры и текст, содержащиеся в приведенных документах.
Claims (39)
1. Способ получения алкилированного циклодекстрина, содержащего сульфоалкильный эфир циклодекстрина формулы (II):
где р представляет собой 4, 5 или 6, и R1 независимо в каждом случае выбран из -ОН или -О-(С2-С6 алкилен)-SO3 --Т, где Т независимо в каждом случае выбран из фармацевтически приемлемых катионов, при условии, что по меньшей мере один R1 представляет собой -ОН и по меньшей мере один R1 представляет собой О-(С2-С6 алкилен)-SO3 --Т;
включающий:
(a) смешивание циклодекстрина с алкилирующим агентом с получением реакционной среды, содержащей алкилированный циклодекстрин, один или более нежелательных компонентов и одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство;
(b) проведение одного или более разделений с удалением одного или более нежелательных компонентов из реакционной среды с получением частично очищенного раствора, содержащего указанный алкилированный циклодекстрин и указанную одну или более примесей, разлагающих лекарственное средство, где указанное одно или более разделений представляют собой ультрафильтрацию, диафильтрацию, центрифугирование, экстракцию, осаждение с растворителем или диализ; и
(с) обработку указанного частично очищенного раствора бесфосфатным активированным углем, имеющим остаточную проводимость 10 мкСм или менее, и получение алкилированного циклодекстрина.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин дополнительно содержит менее 500 ppm фосфата.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин также содержит менее 200 ppm фосфата.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин дополнительно содержит менее 125 ppm фосфата.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная остаточная проводимость на этапе (с) составляет 9 мкСм или менее.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанная остаточная проводимость на этапе (с) составляет 8 мкСм или менее.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин дополнительно содержит менее 0,5% (масс./масс.) хлорида.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин дополнительно содержит менее 0,1% (масс./масс.) хлорида.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин также содержит менее 0,07% (масс./масс.) хлорида.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин дополнительно содержит менее 0,05% (масс./масс.) хлорида.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин не содержит поддающихся определению методом ионной хроматографии уровней хлоридов при измерении с использованием детектора заряженного аэрозоля.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин имеет среднюю степень замещения от 2 до 9.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин имеет среднюю степень замещения от 4,5 до 7,5.
14. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин имеет среднюю степень замещения от 6 до 7,5.
15. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанного алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
16. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанного алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанная оптическая плотность связана с агентом, разлагающим лекарственное средство.
18. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанную оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 245 нм до 270 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанного алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
19. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин имеет оптическую плотность менее 1 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанного алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
20. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный алкилированный циклодекстрин имеет оптическую плотность менее 0,5 Е.П., измеренную с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 300 мг указанного алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
21. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанная оптическая плотность связана с окрашивающим агентом.
22. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанную оптическую плотность определяют с помощью спектрофотометрии в УФ/видимой области в диапазоне длин волн от 320 нм до 350 нм для водного раствора, содержащего 500 мг указанного алкилированного циклодекстрина на мл раствора, в кювете с толщиной поглощающего слоя 1 см.
23. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный бесфосфатный активированный уголь промывают растворителем до достижения элюированным растворителем остаточной проводимости на этапе (с).
24. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный бесфосфатный активированный уголь промывают водой до достижения элюированной водой остаточной проводимости на этапе (с).
25. Способ по п. 1, отличающийся тем, что R1 независимо в каждом случае выбран из -ОН или -О-(С4 алкилен)-SO3 --Т, и -Т в каждом случае представляет собой Na+.
26. Способ по п. 1, дополнительно включающий комбинирование указанного алкилированного циклодекстрина с одним или более вспомогательными веществами.
27. Способ по п. 1, дополнительно включающий комбинирование указанного алкилированного циклодекстрина с активным агентом.
28. Способ по п. 27, отличающийся тем, что активный агент представляет собой активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов, выбранный из группы, состоящей из бортезомиба, дисульфирама, эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А и карфилзомиба.
29. Способ по п. 28, отличающийся тем, что активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов, представляет собой карфилзомиб.
30. Продукт для доставки активного агента, чувствительного к содержанию хлоридов, представляющий собой циклодекстрин, полученный по способу по любому из пп. 1-29.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая продукт по п. 30 и активный фармацевтический агент, чувствительный к содержанию хлоридов.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, отличающаяся тем, что указанный активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов, выбран из группы, состоящей из бортезомиба, дисульфирама, эпигаллокатехин-3-галлата, салиноспорамида А и карфилзомиба.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, отличающаяся тем, что указанный активный агент, чувствительный к содержанию хлоридов, представляет собой карфилзомиб.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261604504P | 2012-02-28 | 2012-02-28 | |
US61/604,504 | 2012-02-28 | ||
PCT/US2013/028094 WO2013130666A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-02-27 | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016140391A Division RU2747757C2 (ru) | 2012-02-28 | 2013-02-27 | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2014136206A RU2014136206A (ru) | 2016-04-20 |
RU2615385C2 true RU2615385C2 (ru) | 2017-04-04 |
Family
ID=49083249
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2014136206A RU2615385C2 (ru) | 2012-02-28 | 2013-02-27 | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
RU2016140391A RU2747757C2 (ru) | 2012-02-28 | 2013-02-27 | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016140391A RU2747757C2 (ru) | 2012-02-28 | 2013-02-27 | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9493582B2 (ru) |
EP (1) | EP2748205A4 (ru) |
JP (3) | JP2015508846A (ru) |
KR (3) | KR101633479B1 (ru) |
CN (2) | CN104704007A (ru) |
AU (2) | AU2013226073B2 (ru) |
CA (1) | CA2865950C (ru) |
HK (1) | HK1211311A1 (ru) |
MX (1) | MX353603B (ru) |
RU (2) | RU2615385C2 (ru) |
WO (1) | WO2013130666A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2742123C1 (ru) * | 2017-09-20 | 2021-02-02 | Као Корпорейшн | Порошковая композиция, включающая прямые красители для волос |
Families Citing this family (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090175810A1 (en) | 2008-01-03 | 2009-07-09 | Gareth Winckle | Compositions and methods for treating diseases of the nail |
US7635773B2 (en) | 2008-04-28 | 2009-12-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
AP2011005690A0 (en) | 2008-10-21 | 2011-06-30 | Onyx Therapeutics Inc | Combination therapy with peptide epoxyketones. |
US8039494B1 (en) | 2010-07-08 | 2011-10-18 | Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. | Compositions and methods for treating diseases of the nail |
US9751957B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-09-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing process for cyclodextrin derivatives |
CN104704007A (zh) * | 2012-02-28 | 2015-06-10 | 锡德克斯药物公司 | 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法 |
KR20190137963A (ko) | 2012-05-08 | 2019-12-11 | 오닉스 세라퓨틱스, 인크. | 펩티드 프로테아좀 억제제 제제화를 위한 사이클로덱스트린 복합체화 방법 |
KR102112119B1 (ko) * | 2012-10-22 | 2020-05-19 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
MY179756A (en) | 2013-10-03 | 2020-11-12 | Dow Pharmaceutical Sciences | Stabilized efinaconazole formulations |
CN112999223A (zh) | 2013-11-22 | 2021-06-22 | 博世健康爱尔兰有限公司 | 抗感染的方法、组合物和装置 |
CN103694376B (zh) * | 2014-01-10 | 2016-04-13 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 一种制备磺丁基醚-β-环糊精的方法 |
WO2016029179A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
WO2016098904A1 (ja) * | 2014-12-19 | 2016-06-23 | 国立大学法人 長崎大学 | 新規ビスホスホン酸誘導体及びその用途 |
CN105016334A (zh) * | 2015-08-22 | 2015-11-04 | 钱景 | 一种烷基化环糊精还原氧化石墨烯的方法 |
FR3042501B1 (fr) * | 2015-10-16 | 2017-11-03 | Roquette Freres | Nouvelles cyclodextrines methylees et leurs procedes de preparation |
BR112018016715A2 (pt) | 2016-02-18 | 2019-02-19 | Melinta Therapeutics, Inc. | ?formulações de oritavancina? |
US20190255000A1 (en) * | 2016-09-16 | 2019-08-22 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations containing acetaminophen and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
JP2020533382A (ja) | 2017-09-14 | 2020-11-19 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 癌の組合せ治療 |
US10537585B2 (en) | 2017-12-18 | 2020-01-21 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising dexamethasone |
EP3766475A1 (en) | 2019-07-15 | 2021-01-20 | OP-Hygiene IP GmbH | Wipes |
CN115038723A (zh) * | 2019-11-18 | 2022-09-09 | 锡德克斯药物公司 | 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法 |
DE102019133243A1 (de) * | 2019-12-05 | 2021-06-10 | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | Verfahren zur Herstellung sprühgefriergetrockneter Partikel und entsprechend hergestellte Partikel |
EP4217404A1 (en) * | 2020-09-24 | 2023-08-02 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | Alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
CN113275306B (zh) * | 2021-04-19 | 2022-09-23 | 龙岩市华研活性炭科技有限公司 | 动态旋流活性炭酸洗机 |
US11649299B2 (en) | 2021-06-10 | 2023-05-16 | Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. | Purification of sulfobutylated cyclodextrins with specific ion exchange resins |
WO2023220641A2 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Juno Therapeutics, Inc. | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
WO2023220655A1 (en) | 2022-05-11 | 2023-11-16 | Celgene Corporation | Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy |
CN115166115B (zh) * | 2022-07-20 | 2024-07-09 | 宁波工程学院 | 鱼肉中多种汞形态含量检测的样品前处理方法及检测方法 |
CN115505052B (zh) * | 2022-08-23 | 2023-05-23 | 安徽普利药业有限公司 | 一种β-环糊精衍生物的制备方法 |
WO2024097905A1 (en) | 2022-11-02 | 2024-05-10 | Celgene Corporation | Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5134127A (en) * | 1990-01-23 | 1992-07-28 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
US6153746A (en) * | 1997-07-01 | 2000-11-28 | Pfizer Inc. | Process for making a cyclodextrin |
WO2009018069A2 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc | Mixtures of cyclodextrin derivatives |
WO2009045497A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Proteolix, Inc. | Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides |
WO2009134347A2 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
Family Cites Families (106)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US472706A (en) | 1892-04-12 | Elias m | ||
US2744938A (en) | 1952-07-24 | 1956-05-08 | Universal Oil Prod Co | Removal of color impurities from organic compounds |
US3033900A (en) | 1958-03-25 | 1962-05-08 | Pfanstiehl Lab Inc | Method of preparing calcium glucoheptonate |
US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
US3426011A (en) | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
US3453257A (en) | 1967-02-13 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin with cationic properties |
US3453259A (en) | 1967-03-22 | 1969-07-01 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products |
JPS5953038B2 (ja) | 1979-04-07 | 1984-12-22 | メルシャン株式会社 | サイクロデキストリンの製造法 |
NL8104410A (nl) | 1981-09-24 | 1983-04-18 | Proefstation Voor Aardappelver | Werkwijze ter bereiding van cyclodextrine. |
JPS5862152A (ja) | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | N−〔4−(3−アミノプロピル)アミノブチル〕−2−(ω−グアニジノ脂肪酸アミド)−2−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
EP0147685B1 (de) | 1983-12-17 | 1989-04-26 | Hoechst Aktiengesellschaft | Ether des beta-Cyclodextrins und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
US4727064A (en) | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
JPS61169149A (ja) | 1985-01-22 | 1986-07-30 | Nippon Mining Co Ltd | 連続鋳造方法 |
US4597946A (en) | 1985-04-30 | 1986-07-01 | Uop Inc. | Vertical tube reactor with serial downward flow through a plurality of sets of particulate containing tubes |
US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
US4920214A (en) | 1986-04-16 | 1990-04-24 | American Maize-Products Company | Process for producing modified cyclodextrins |
US4738923A (en) | 1986-05-20 | 1988-04-19 | American Maize-Products Company | Process for producing and separating cyclodextrins |
EP0274259B1 (en) | 1986-12-19 | 1994-02-16 | Sankyo Company Limited | New renin-inhibitory oligopeptides, their preparaton and their use |
US5183809A (en) | 1990-02-15 | 1993-02-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Cyclodextrin polymers and cyclodextrins immobilized on a solid surface |
US5658894A (en) | 1989-04-23 | 1997-08-19 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions for inhibiting restenosis |
US5135919A (en) | 1988-01-19 | 1992-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis |
US5019562A (en) | 1988-01-19 | 1991-05-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania/Childrens Hospital Corporation | Growth inhibiting agent and the use thereof |
US5760015A (en) | 1988-01-19 | 1998-06-02 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Cyclodextrin compounds and methods of making and use thereof |
US4904306A (en) | 1988-07-22 | 1990-02-27 | American Maize-Products Company | Separation and purification of gamma cyclodextrin |
KR0163440B1 (ko) | 1989-04-03 | 1998-11-16 | 디르크 반테 | 사이클로덱스트린의 위치선택적 치환 방법 |
US5173481A (en) | 1989-04-03 | 1992-12-22 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Preparation of specifically substituted cyclodextrins |
US5257985A (en) | 1989-12-04 | 1993-11-02 | Richard Puhl | Multi-chamber intravenous bag apparatus |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
DE69127256T2 (de) | 1990-05-21 | 1998-02-12 | Toppan Printing Co Ltd | Cyclodextrinderivat |
JP2905573B2 (ja) | 1990-06-28 | 1999-06-14 | 日本食品化工株式会社 | ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン精製物及びその製造法 |
FR2668163B1 (fr) | 1990-10-18 | 1993-01-15 | Orsan | Procede de fabrication de beta-cyclodextrine. |
JPH051102A (ja) | 1991-05-29 | 1993-01-08 | Toppan Printing Co Ltd | シクロデキストリン誘導体 |
CN1072185A (zh) | 1991-11-13 | 1993-05-19 | 美国玉米产品公司 | 制备非混浊型环糊精的方法 |
US5324718A (en) | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
US5472954A (en) | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
EP0589578B1 (en) | 1992-09-24 | 1998-12-23 | Terumo Kabushiki Kaisha | Sulfonated compounds of beta-cyclodextrin polymer and inhibitory drug for vascular wall hyperplasia containing the same |
FR2705963B1 (fr) | 1993-06-03 | 1995-07-13 | Commissariat Energie Atomique | Dérivés sulfonés de cyclomalto-oligosaccharides, leur procédé de préparation et support de substances actives contenant ces dérivés. |
US5393880A (en) | 1993-06-17 | 1995-02-28 | American Maize-Products Company | Cyclodextrin refining process |
DE4333598A1 (de) | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten, nach dem Verfahren herstellbare methylierte Cyclodextrin-Derivate und die Verwendung der Produkte |
US5479254A (en) | 1993-10-22 | 1995-12-26 | Woskov; Paul P. | Continuous, real time microwave plasma element sensor |
US5661151A (en) | 1993-12-21 | 1997-08-26 | Schering Corporation | Tetrahydrofuran antifungals |
DE4401618A1 (de) | 1994-01-20 | 1995-07-27 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Herstellung von aminofunktionellen Cyclodextrin Derivaten |
US5658390A (en) | 1994-06-29 | 1997-08-19 | American Maize-Products Company | Purification of beta cyclodextrin |
DE4428654A1 (de) | 1994-08-12 | 1996-02-15 | Consortium Elektrochem Ind | Wasserlösliche Cyclodextrinderivate mit lipophilen Substituenten und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5550222A (en) | 1994-12-14 | 1996-08-27 | American Maize-Products Company | Process for producing gamma-cyclodextrin |
DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
DE19505263A1 (de) * | 1995-02-16 | 1996-08-22 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten |
US5569756A (en) | 1995-03-21 | 1996-10-29 | American Maize-Products Company | Purification of chemically modified cyclodextrins |
FR2735136B1 (fr) | 1995-06-08 | 1997-08-14 | Roquette Freres | Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation. |
US5935941A (en) | 1997-10-24 | 1999-08-10 | Pitha; Josef | Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity |
US6046177A (en) | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
US5874418A (en) | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
US6033573A (en) | 1997-05-29 | 2000-03-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Activated nutshell carbons from agricultural waste |
US6133248A (en) | 1997-06-13 | 2000-10-17 | Cydex, Inc. | Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
US6316613B1 (en) | 1997-07-25 | 2001-11-13 | Beckman Coulter, Inc. | Chiral separation of pharmaceutical compounds with charged cyclodextrins using capillary electrophoresis |
WO1999009997A1 (en) | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Edta and other chelators with or without antifungal antimicrobial agents for the prevention and treatment of fungal infections |
WO1999010017A1 (en) | 1997-08-26 | 1999-03-04 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Chelators in combination with biocides: treatment of microbially induced biofilm and corrosion |
US6391862B1 (en) | 1997-10-14 | 2002-05-21 | The Texas A&M University System | Chiral resolving agents for enantioseparations |
AU1598399A (en) | 1997-12-01 | 1999-06-16 | Schering Corporation | Injectable antifungal formulations |
CA2320772A1 (en) | 1998-02-23 | 1999-08-26 | Cyclops, Ehf. | High-energy cyclodextrin complexes |
TW394749B (en) | 1998-03-05 | 2000-06-21 | Deng Jian Lang | Method of manufacturing active carbon by using carbon black |
AT410321B (de) | 1998-08-11 | 2003-03-25 | Tulln Zuckerforschung Gmbh | Verfahren zur herstellung von cyclodextrin |
US6831099B1 (en) | 1999-05-12 | 2004-12-14 | Yale University | Enzyme inhibition |
DE19930553A1 (de) | 1999-07-02 | 2001-01-11 | Wacker Chemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von alkylierten Cyclodextrin-Derivaten |
TWI242015B (en) | 1999-11-29 | 2005-10-21 | Akzo Nobel Nv | 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
US6479467B1 (en) | 1999-12-16 | 2002-11-12 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin ethers |
FR2808691B1 (fr) | 2000-05-12 | 2005-06-24 | Coletica | Cyclodextrines substituees preferentiellement sur leur face primaire par des fonctions acide ou amine |
AU2002241823A1 (en) | 2001-01-11 | 2002-07-24 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin sulfonates, guest inclusion complexes, methods of making the same and related materials |
CA2441744C (en) | 2001-03-20 | 2011-07-12 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US7034013B2 (en) | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US6869939B2 (en) | 2002-05-04 | 2005-03-22 | Cydex, Inc. | Formulations containing amiodarone and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
MXPA05002728A (es) | 2002-09-13 | 2005-07-25 | Cydex Inc | Capsulas que contienen composiciones de relleno acuoso estabilizadas con ciclodextrina derivada. |
WO2005042584A2 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | The University Of Kansas | Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives |
US20070020298A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid |
US20070020196A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
CA2565159A1 (en) | 2004-05-06 | 2005-12-15 | Cydex, Inc. | Taste-masked formulations containing sertraline and sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US7559241B2 (en) | 2004-05-27 | 2009-07-14 | Sulphco, Inc. | High-throughput continuous-flow ultrasound reactor |
US20060009469A1 (en) | 2004-05-28 | 2006-01-12 | Leonore Witchey-Lakshmanan | Particulate-stabilized injectable pharmacutical compositions of posaconazole |
MXPA06014013A (es) | 2004-06-08 | 2007-03-15 | Metabasis Therapeutics Inc | Sintesis mediada por acidos de lewis de esteres ciclicos. |
EP2260835B1 (en) | 2004-12-07 | 2013-03-06 | Onyx Therapeutics, Inc. | Composition for proteasome inhibition |
US20060128653A1 (en) | 2004-12-10 | 2006-06-15 | Chunlin Tang | Pharmaceutical formulation of decitabine |
WO2007047253A2 (en) | 2005-10-11 | 2007-04-26 | Eastman Chemical Company | Pharmaceutical formulations of cyclodextrins and antifungal azole compounds |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
KR101152886B1 (ko) | 2005-10-26 | 2012-07-09 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물 및 그의 제조 방법 |
CN100503647C (zh) | 2005-11-02 | 2009-06-24 | 南京师范大学 | 羟丙基-磺丁基-β-环糊精及其制备方法、分析方法以及在药学上的应用 |
EP2061458B1 (en) | 2006-09-15 | 2014-12-10 | Regents of the University of Minnesota | Topiramate compositions and methods for their use |
US20090239942A1 (en) | 2006-09-15 | 2009-09-24 | Cloyd James C | Topiramate Compositions and Methods of Making and Using the Same |
HUE053158T2 (hu) | 2007-04-27 | 2021-06-28 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Clopidogrelt és szulfoalkiléter ciklodextrint tartalmazó készítmények és alkalmazási eljárások |
EP1992334A1 (en) | 2007-05-08 | 2008-11-19 | Docpharma NV/SA | Storage-stable formulation of oxidation-sensitive phenolic drug, especially paracetamol, comprises aqueous drug solution deoxygenated by a temperature-controlled manufacturing process of the formulation |
US7834612B2 (en) * | 2007-07-26 | 2010-11-16 | Altronix Corporation | Method and apparatus for regulating voltage in a remote device |
EP2018866A1 (en) | 2007-07-27 | 2009-01-28 | Sandoz AG | Pharmaceutical compositions containing voriconazole |
US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
EP2278957A2 (en) | 2008-04-15 | 2011-02-02 | Schering Corporation | Oral pharmaceutical compositions in a solid dispersion comprising preferably posaconazole and hpmcas |
WO2010053487A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
PL3100728T3 (pl) | 2009-05-13 | 2020-05-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
ES2767880T3 (es) | 2009-05-29 | 2020-06-18 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Composiciones inyectables de melfalán que comprenden un derivado de ciclodextrina y métodos de preparación y uso de las mismas |
US8492538B1 (en) | 2009-06-04 | 2013-07-23 | Jose R. Matos | Cyclodextrin derivative salts |
CN102040675B (zh) | 2010-12-22 | 2012-10-03 | 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 | 一种羟丙基-β-环糊精的制备方法 |
US9751957B2 (en) | 2012-02-15 | 2017-09-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing process for cyclodextrin derivatives |
CN104704007A (zh) * | 2012-02-28 | 2015-06-10 | 锡德克斯药物公司 | 烷基化环糊精组合物及其制备和使用方法 |
KR102112119B1 (ko) | 2012-10-22 | 2020-05-19 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 알킬화된 시클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |
WO2016029179A1 (en) | 2014-08-22 | 2016-02-25 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Fractionated alkylated cyclodextrin compositions and processes for preparing and using the same |
CN104892797B (zh) | 2015-05-28 | 2017-03-22 | 天津大学 | 特定平均取代度磺丁基醚‑β‑环糊精的合成方法 |
CN104974275A (zh) | 2015-07-30 | 2015-10-14 | 淄博千汇生物科技有限公司 | 磺烷基醚环糊精衍生物的合成方法 |
-
2013
- 2013-02-27 CN CN201380022316.4A patent/CN104704007A/zh active Pending
- 2013-02-27 KR KR1020147027335A patent/KR101633479B1/ko active IP Right Grant
- 2013-02-27 CN CN201910279005.5A patent/CN110066351B/zh active Active
- 2013-02-27 WO PCT/US2013/028094 patent/WO2013130666A1/en active Application Filing
- 2013-02-27 MX MX2014010323A patent/MX353603B/es active IP Right Grant
- 2013-02-27 US US14/381,568 patent/US9493582B2/en active Active
- 2013-02-27 JP JP2014560000A patent/JP2015508846A/ja active Pending
- 2013-02-27 RU RU2014136206A patent/RU2615385C2/ru active
- 2013-02-27 AU AU2013226073A patent/AU2013226073B2/en active Active
- 2013-02-27 KR KR1020207025580A patent/KR20200106100A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-02-27 EP EP13755899.5A patent/EP2748205A4/en active Pending
- 2013-02-27 RU RU2016140391A patent/RU2747757C2/ru active
- 2013-02-27 CA CA2865950A patent/CA2865950C/en active Active
- 2013-02-27 KR KR1020167006808A patent/KR20160033795A/ko active Application Filing
-
2015
- 2015-12-08 HK HK15112091.6A patent/HK1211311A1/xx unknown
-
2016
- 2016-04-22 JP JP2016085851A patent/JP6517725B2/ja active Active
- 2016-08-04 AU AU2016210707A patent/AU2016210707B2/en active Active
- 2016-11-14 US US15/351,272 patent/US10323103B2/en active Active
-
2018
- 2018-01-05 JP JP2018000617A patent/JP2018048350A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5134127A (en) * | 1990-01-23 | 1992-07-28 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
US6153746A (en) * | 1997-07-01 | 2000-11-28 | Pfizer Inc. | Process for making a cyclodextrin |
WO2009018069A2 (en) * | 2007-07-30 | 2009-02-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc | Mixtures of cyclodextrin derivatives |
WO2009045497A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Proteolix, Inc. | Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides |
WO2009134347A2 (en) * | 2008-04-28 | 2009-11-05 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
YANG J. et al. Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Metabolism, Distribution, and Excretion of Carfilzomib in Rats // Drug metabolism and disposition. 2001, Vol.39, pp 1873-1882. * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2742123C1 (ru) * | 2017-09-20 | 2021-02-02 | Као Корпорейшн | Порошковая композиция, включающая прямые красители для волос |
US11147754B2 (en) | 2017-09-20 | 2021-10-19 | Kao Corporation | Powder composition comprising hair direct dyes |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104704007A (zh) | 2015-06-10 |
AU2016210707A1 (en) | 2016-08-25 |
AU2013226073A1 (en) | 2014-10-02 |
EP2748205A1 (en) | 2014-07-02 |
US9493582B2 (en) | 2016-11-15 |
MX2014010323A (es) | 2014-12-08 |
CN110066351B (zh) | 2022-06-14 |
WO2013130666A1 (en) | 2013-09-06 |
CA2865950A1 (en) | 2013-09-06 |
RU2016140391A (ru) | 2018-12-14 |
JP2018048350A (ja) | 2018-03-29 |
KR20160033795A (ko) | 2016-03-28 |
JP2015508846A (ja) | 2015-03-23 |
US20150045311A1 (en) | 2015-02-12 |
RU2747757C2 (ru) | 2021-05-13 |
MX353603B (es) | 2018-01-19 |
KR20200106100A (ko) | 2020-09-10 |
AU2016210707B2 (en) | 2018-03-08 |
HK1211311A1 (en) | 2016-05-20 |
AU2013226073B2 (en) | 2016-05-05 |
KR101633479B1 (ko) | 2016-07-08 |
JP6517725B2 (ja) | 2019-05-22 |
KR20150004797A (ko) | 2015-01-13 |
CA2865950C (en) | 2016-12-20 |
EP2748205A4 (en) | 2014-07-30 |
RU2016140391A3 (ru) | 2020-02-21 |
US20170158781A1 (en) | 2017-06-08 |
JP2016166368A (ja) | 2016-09-15 |
CN110066351A (zh) | 2019-07-30 |
US10323103B2 (en) | 2019-06-18 |
RU2014136206A (ru) | 2016-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2615385C2 (ru) | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения | |
US11806402B2 (en) | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions | |
EA032006B1 (ru) | Композиции алкилированного циклодекстрина и способы их получения и применения | |
KR20220123388A (ko) | 알킬화된 사이클로덱스트린 조성물 및 이의 제조 및 사용 방법 |