KR101152886B1 - 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물 및 그의 제조 방법 - Google Patents

설포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물 및 그의 제조 방법 Download PDF

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제임스 디. 핍킨
게롤드 엘. 모쉐
더글라스 비. 해커
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사이덱스 파마슈티칼스, 인크.
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Abstract

미립자 SAE-CD 조성물이 제공된다. SAE-CD 조성물은 공지된 고체 형태의 SAE-CD에서 발견되지 않는 유리한 물리적 특성의 조합을 갖는다. 특히, SAE-CD 조성물은 유리한 물리화학적 및 형태학적 특성 프로필을 가지므로 특정 용도에 맞게 사용될 수 있다. 본 발명의 SAE-CD 조성물은 공지된 SAE-CD 조성물에 비하여 향상된 유동 및 용해 특성을 갖는다.
설포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD), 카르 지수, 탭 밀도, 벌크 밀도

Description

설포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물 및 그의 제조 방법{SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN COMPOSITIONS AND METHODS OF PREPARATION THEREOF}
본 발명은 향상된 물리적 특성을 갖는 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
조성물의 비-화학적 물리적 특성 프로필은 제조과정의 취급 및 성능, 가능하게는 특정 물질의 시험관 내 또는 생체 내 성능을 현저하게 변하게 할 수 있다. 다시 말해, 제1 물리적 특성 프로필을 갖는 소정 화학적 조성물은 흡입에 적합할 수 있는 반면에; 상이한 제2 물리적 특성 프로필을 갖는 동일한 화학적 조성물은 흡입에 적합하지 않을 수 있다. 마찬가지로, 제1 물리적 특성 프로필을 갖는 특정 부형제는 상이한 제2 물리적 특성 프로필을 갖는 동일 부형제에 비하여 압축에 의한 타정(tabletting)에 더 적합할 수 있다.
예컨대, 건조 분말 흡입을 위한 담체로서 사용된 물질의 상이한 물리적 형태의 적합성은 물질의 다양한 물리적 형태의 비-화학적 물리적 특성 프로필에 따라서 달라질 것이다. 흡입에 의한 약물의 전달은 목, 기관, 기관지 및 치조와 같은 호흡기관의 상이한 부분에서 약물의 침착을 허용한다. 일반적으로, 입자 크기가 작을수록, 입자가 공기에 현탁되어 더 오래 존재하면서 호흡기관 아래에 내려가 약물이 전달될 수 있다. 약물은 분무기, 계량흡입기(metered dose inhaler: MDI) 또는 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler: DPI)를 이용한 흡입에 의해 전달된다.
건조 분말 흡입기는 환자에게 에어로졸 형태의 분말 약제를 제공한다. 에어로졸을 생성하기 위하여, 정적 상태의 분말은 유동화되어 환자의 호흡 기류에 연행되어야 한다. 분말은, 분산해야한다면, 극복되어야할 다수의 응집력 및 접착력에 처리된다. 유동화 및 연행은 정적 분말층(powder bed)에 에너지 투입을 필요로 한다. 담체 입자의 입자 크기, 형상, 표면 형태 및 화학 조성은 에어로졸 분산액에 영향을 줄 수 있다. 약물 분산 및 침착의 증가는 더 작은 담체 크기 및 미립자의 비율 증가에 의해 흔히 관찰된다. 연신된 담체는 일반적으로 기류 지체력(drag forces)의 지속 증가로 인하여 에어로졸 분산성과 약물 FPF (미세입자 분획)을 증가시킨다. 매끈한 표면을 갖는 담체는 더 많은 호흡가능한 분획을 생성하였다. 더 적은 호흡가능한 분획은 육안적 표면 조도 또는 매끈한 표면을 갖는 담체로부터 얻어지는 반면에, 더 높은 호흡가능한 분획은 현미경적 표면 조도를 갖는 담체로부터 얻어졌으며, 더 작은 접촉 영역 및 약물 접착 감소가 작은 표면 돌출부에서 생겼다. 따라서 건조 분말 흡입기 제제의 경우, 담체 입자의 크기는 이들 서로 관련된 성능 특징간의 균형을 기초로 하여 선택되어야 한다. 특히, 입자내 힘은 약물 입자가 담체에 접착되도록(혼합시 균일성을 보조하고, 또 약물이 들숨 기류에 연행되도록 하기 위해)해야 하지만, 더 거친 담체 입자의 표면으로부터 미세 약물 입자의 탈락을 허용하여 폐로 향한 전달을 용이하게 할 수 있어야 한다. 상기 측면에서, 공지된 고체 담체 락토오스의 상이한 물리적 형태는 건조 분말 흡입용으로 적합하 거나 또는 적합하지 않을 수 있다.
부형제 거동에 대한 물리적 형태의 동일한 일반적 영향은 정제, 액체, 현탁액, 에멀젼, 필름, 라미네이트, 펠릿, 분말, 비이드, 과립, 좌약, 연고, 크림 등과 같은 제형을 제조하기 위해 사용된 다른 약학적 과정에 대해서도 마찬가지이다. 즉, 특정 용도에 더욱 적합하도록 하기 위해 단일 부형제를 상이한 물리적 형태로 제조할 필요가 있다. 압축에 의한 타정 향상을 위해, 예컨대, 부형제는 바람직하게는 향상된 유동을 가질 것이다. 양호한 유동 특징은 정제 타정 또는 캡슐 충전기에서 취급 및 가공을 용이하게 하기 위하여 바람직하다. 정제에서 부형제의 역할에 따라서, 특정 범위 내에서 압축성을 가질 것이다. 부형제가 구성적(constitutable) 액체 제형에 사용되는 경우, 상기 부형제는 바람직하게는 액체에 존재할 때 응집되지 않을 것이고 완전히 및 신속하게 용해될 것이다. 이들의 다수가 고체 부형제에서 아주 바람직한 특징이지만, 이러한 특징을 모두 갖는 단일 부형제를 얻기가 아주 어렵다. 이러한 이유로, 다른 것 중에서도, 약학 산업에서 다수의 상이한 등급의 부형제가 개발되었다.
트레이 건조, 동결 건조, 분무 건조, 유동층(fluidized bed) 분무 과립화, 및 유동층 분무 응집과 같은 건조 방법이 약학 산업에서 이용되어 공급 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 슬러리로부터 고체를 제조한다. 분리된 고체의 물리적 특성은 채용된 건조 방법에 사용된 공급 물질 및 변수 그리고 장치의 특성에 따라 다를 것이다.
분무 건조는 고체 함유 공급 용액 또는 현탁액을 분무(atomizing)하여 분무 된 방울을 형성하여 건조 챔버 중의 뜨거운 가스 기류로 보내지므로, 방울로부터 액체 담체가 증발하여 구형 형상 입자를 형성하게 된다. 유동층 분무 건조는 미세 입자의 분무 건조 공정이 유동층(뜨거운 가스의 기류에 의해 유동화됨) 존재하에서 실시되어 분무된 방울이 서로 충돌하여서 유동화된 입자에 부착되는 분무 건조의 변형된 형태이다. 공급 용액 및 건조 챔버 중의 고체 함량을 변형시킴으로써, 분무 건조 장치가 유동층 분무 응집화 또는 유동층 분무 과립화로 불리는 공정으로 고체를 응집 또는 과립화할 수 있다. 또한, 직사각형 대 원통형 건조 분무 장치의 사용은 생성한 생성물의 물리적 특성에 영향을 줄 수 있다.
예시적으로 원통형 장치를 사용한 유동층 분무 응집화/과립화에서, 분말 공급물은 고체 공급물 입구를 제어되는 속도로 들어가서 액체 분무 시스템이 액체 공급물을 유동층상의 상부 또는 하부로부터 물질에 분무한다. 가열된 유동화 가스는 하부 스크린을 통하여 입구로부터 상방으로 흐르고, 유동층 챔버 중의 분말 공급물 또는 종(seed) 입자를 유동화시킨다. 동시에, 분류 가스는 미세 입자를 불어서 유동층으로 반송되도록 제어되는 속도로 방출 파이프를 통하여 상방으로 흘러서, 대형 입자만이 방출 파이프의 분류 공기 방출 속도 보다 높은 낙하 속도로 되어 파이프를 통하여 방출된다. 이것은 생성물의 입자 크기의 제어를 허용하면서 생성물이 분진을 갖지 않도록 한다. 순환 단위의 외부 분진 제거 장치에 의해 배출 공기로부터 제거된 분진은 다른 공정을 위해 재이용 입구로 재순환될 수 있다. 이 공정 동안, 더 작은 입자는 서로에 대해 또는 더 큰 입자와 융합되어 응집물을 형성한다. 그 결과, 유동층 중의 입자의 입자 크기 분포는 증가하여 생성물 중에 존재하는 미 세 입자의 %가 유동층 공급 물질에 비하여 감소된다.
수성 매질 중에서 불량한 수용성 화합물의 용해화는 흔히 아주 어렵다. 따라서, 당업자들은 시클로덱스트린과 같은 용해 향상제를 수성 매질에 사용한다. 모(parent) (유도화되지 않은) 시클로덱스트린 및 이들의 유도체는 6,7 또는 8개의 글루코피라노오스 단위를 함유하는 잘 공지된 부형제로서 α-, β- 및 γ-시클로덱스트린으로 각각 불린다. 각 시클로덱스트린 서브유닛은 2 및 3 위치에서 2차 히드록실 기를 가지고 또 6-위치에서 일급 히드록실 기를 갖는다. 시클로덱스트린은 친수성 외부 표면 및 소수성 내부 공동을 갖는 중공의 끝이잘린(truncated) 원뿔 모양으로 표시된다.
β-CD는 상이한 마무리 공정을 이용하여 여러가지 상이한 형태로 제조되는 것으로 보고되어 있다. American Maize Products (프랑스특허 번호 2,597,485호)는 수용액으로부터 시클로덱스트린 에테르를 회수하기 위해 적합한 방법으로서 동결-건조 및 분무를 추천한다. 그러나, 이들 다양한 수법에 따라 얻은 분말은 불량한 용해성을 갖는다. 또한 이들 분말은 용이하게 유동하지 않으며 평범한 압축 특성을 갖는다.
샤르마에게 허여된 미국특허 6,55,139호는 β-CD를 소수성 약물과 함께 미세유동화시켜 매끈하고 라텍스 유사 미세현탁액을 얻는 방법을 개시한다.
보들리 등에게 허여된 미국특허 5,674,854호는 β-CD 및 디클로페낙의 봉입 착물을 함유하는 조성물을 개시한다. 이 조성물은 분무 응집화에 의해 제조될 수 있다.
쉴라이펜바움에게 허여된 미국특허출원 공개 20040234479호는 시클로덱스트린 입자 및 향미제 또는 향료를 함유하는 시클로덱스트린 입자 함유 향미제 또는 향료를 개시하며, 상기 시클로덱스트린 입자는 50 내지 1000 μ 범위의 입자 크기를 갖는다. 시클로덱스트린 입자는 셀룰로오스 에테르 및 시클로덱스트린을 포함하며, 상기 시클로덱스트린 입자는 분무 혼합물로부터 단일 저장 유동층 공정에 의해 얻으며, 가스 도입 온도는 80 내지 180℃이고 가스 배출 온도는 40 내지 95℃이다.
유럽 특허 출원 EP 392 608호는 분말화된 시클로덱스트린 착물의 생성 방법을 개시하며, 입자 크기는 12μ 미만, 바람직하게는 5μ 미만이다. 이렇게 하는 적합한 방법은 분무 건조 및 동결 건조법을 포함한다. 상기 '608호 출원은 소형 입자 크기의 CD는 흔히 감소된 유출성(pourability) 또는 유동성을 나타내고 또 쉽게 분진을 생성한다. 이 때문에, 당업자들은 50 μ 이상의 입자 크기를 갖는 시클로덱스트린 착물 입자의 사용을 제시한다.
리스 등에 의한 미국특허출원 공개 20030065167호는 직접 압축가능한 β-CD의 제조방법을 개시한다. 이 방법은 수화된 베타-시클로덱스트린을 물 함량이 6 중량% 미만, 바람직하게는 4 중량% 미만, 더욱 바람직하게는 2 중량% 이하로 탈수하는 단계, 이어 물 함량을 10 중량% 이상, 바람직하게는 12 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 13중량% 이상으로 재수화시키는 단계를 포함한다.
동일한 것을 함유하는 시럽으로부터 얻어진 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HP-β-CD)의 제조에서 건조 단계 또는 마무리 단계의 효과는 연구되어 있다. 시코르스키 등에 의한 미국특허출원 공개 20030028014호는 응집된 HP-β-CD 및 그 의 제조방법을 개시한다. 응집된 생성물은 이중 드럼 건조기에서 제조된다. 이것은 저 분진 및 물에서 양호한 용해를 갖는 것으로 보고되어 있다. 생성물의 입자 크기는 약 30 내지 200μ 이다.
푸에르츠에게 허여된 미국특허 5,756,484호는 분말상 HP-β-CD 조성물 및 그의 제조방법을 개시한다. HP-β-CD는 미세 입자를 갖지 않는 중심을 이룬 입자 크기를 가지며 수성 매질에서 현저히 향상된 능력을 갖는다. HP-β-CD는 HP-β-CD 입자의 분말층 상에 HP-β-CD의 용액을 분무함으로써 제조된다.
모 시클로덱스트린의 물리화학적 특성은 히드록실 기를 다른 관능기를 사용하여 유도화하는 것에 의해 변형될 수 있다. 이러한 유도체의 하나는 설포알킬 에테르 시클로덱스트린이다.
Figure 112008037284703-pct00001
설포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 유도체는 다양한 범위의 분야에서 용도로 잘 알려져 있다. SAE-CD 유도체는 용해화 및/또는 안정화 약물로서 특히 유용하다. 베타 시클로덱스트린(SBE-β-CD)의 설포알킬 에테르 시클로덱스트린, 특히 시클로덱스트린 분자당 평균 약 7개의 치환기를 갖는 유도체(SBE7-β-CD)는 CyDex, Inc.로부터 CAPTISOL® 로서 구입할 수 있다. 음이온성 설포부틸 에테르 치환기는 모 시클로덱스트린의 수용성을 현저히 향상시킨다. 또한 전하의 존재는 히드록시프로필 유도체에 비교하여 분자의 콜레스테롤과의 착물 형성능을 감소시킨다. 가역적이고, 비-공유결합적인 약물의 CAPTISOL® 시클로덱스트린과의 착화는 일반적으로 약물의 수용액에서 용해도 및 안정성을 증가시킨다.
분무 건조에 의해 제조된 CAPTISOL® 은 시판되는 제제 VFEND® 및 GEODON® 에서 사용된다. 이것은 약학적 제제에 사용하기 위한 주요 시클로덱스트린 유도체로 되었고 이 분야에서 중요하다.
SAE-CD 유도체의 제조 방법은 다양하지만 일반적으로 설포알킬화에 이은 분리 단계를 포함한다. SAE-CD의 화학적 특성 프로필은 설포알킬화 단계 동안 확립된다. 예컨대, 설포알킬화 동안 변화 반응 조건은 SAE-CD에서 평균 치환도 및 설포알킬 기의 평균 위치화학적 분포에 따라 달라질 수 있다. 설포알킬 관능기의 알킬 사슬 길이는 사용된 설포알킬화제에 따라서 결정된다. 알킬화 동안 특정 알칼리화제의 사용은, 이온 교환 단계가 설포알킬화에 이어 실시되지 않는 한 특정 SAE-CD 염 형성을 초래할 것이다.
일반적으로 설포알킬화 단계를 위한 공지된 공정은 예컨대 다음을 포함한다: 1) 알칼리 조건하에서 비유도화된 모 시클로덱스트린을 알킬화제, 예컨대 알킬 설톤 또는 할로알킬설포네이트에 노출시키는 공정; 2) 추가의 알킬화제를 경우에 따라 반응에 부가하여 과량의 알킬화제를 소비하는 공정; 및 3) 산성화제를 사용하여 반응 매질을 중성화하는 공정. 문헌의 공정의 대다수는 수성 매질에서 설포알킬화 단계를 실시한다; 그러나 일부 참고문헌은 피리딘, 디옥산 또는 DMSO를 설포알킬화를 위한 반응 용매로서 사용함을 개시하고 있다. 문헌은 설포알킬화 반응을 촉진시키기 위하여 알킬화제의 사용도 개시한다. 설포알킬화 단계를 완료하면, SAE-CD의 분리 및 정제를 실시한다.
설포알킬화 및 중화에 이은 SAE-CD의 몇 개의 상이한 분리 공정이 기재되어 있다. 일반적으로, SAE-CD를 함유하는 수성 액체를 건조시켜 물을 제거하여 고체를 형성한다. 문헌은 SAE-CD를 함유하는 수용액으로부터 물을 제거하기 위한 여러 가지 방법을 제시한다. 이러한 방법은 통상적인 동결-건조, 분무 건조, 오븐 건조, 진공 오븐 건조, 감압하에서 로토(roto)-증발, 진공 건조 또는 진공 드럼 건조를 포함한다. 예컨대, Ma (S.T.P. Pharma . Sciences (1999), 9(3), 261-266), CAPTISOL®(sulfobutyl ether beta-cyclodextrin sodium; Pharmaceutical Excipients 2004; Eds. R. C. Rowe, P. J. Sheskey, S. C. Owen; Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical Association, 2004) 및 SAE-CD 유도체를 제조하기 위한 기타 참고문헌 참조 요망.
따라서, 종래 기술은 특정 비-화학적 물리적 특성 프로필을 갖는 SAE-CD 유 도체를 제조하여 사용하는 방법을 개시하지 않는다. 약학 산업에서 SAE-CD의 중요성을 고려할 때, 비-화학적 물리적 특성 프로필을 갖는 SAE-CD 유도체를 제공하여 이러한 형태가 특정 목적에 맞춤될 수 있다면 당해 분야에서 상당한 개선이 될 것이다.
발명의 요약
본 발명은 SAE-CD의 공지된 건조 분말 조성물에 존재하는 결점을 극복하기 위한 것이다. 유도화된 시클로덱스트린 계, 예컨대 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 (SAE-CD) 계 조성물이 제공된다. 본 발명의 SAE-CD 조성물은 주요 활성제를 포함하지 않는다. 그러나, 이 조성물은 예상치 못하게 SAE-CD를 함유하는 수성 매질로부터 물을 제거하기 위해 사용된 방법의 결과로서 존재하는 유리한 물리적 특성을 보유한다. 본 발명의 방법에 의해 제조된 조성물은 특정 형태의 고체 SAE-CD를 제공한다.
SAE-CD의 물리적 특성은 다양한 수법을 통하여 조절되어 상이한 등급의 SAE-CD(SAE-CD 등급 또는 SAE-CD 조성)를 얻으며, 이때 각각은 정제, 캡슐, 구성적(constitutable) 분말, 건조 분말 흡입기, 사쎄, 트로키 및 로젠지와 같은 특정 제형로 사용하기 위해 변형된다. 이 특성은 취급, 포장, 저장 및 기타 공정 관련 활성을 개선하기 위해 변형될 수 있다. 또한 상기 화학적 특성은 대이온의 정제를 변경하거나, SAE-CD가 제조되는 모 시클로덱스트린의 알킬 사슬 길이, 평균 치환도 또는 고리 크기를 변경하는 것에 의해 특정 용도에 맞게 변형될 수 있다. 이러한 특성은 평균 입자 입경, 입자 크기 분포 범위, SAE-CD 물 함량, SAE-CD 입자의 표면 특징, 입자의 용해도, 벌크 밀도(bulky density), 탭 밀도, 카르 지수(Carr Index), 압축성, 유동성 등을 변경하는 것에 의해 SAE-CD의 비-화학적 물리적 특성을 변경함으로써 특정 용도에 맞게 변형될 수 있다.
본 발명의 SAE-CD 조성물은 공지된 SAE-CD 조성물, 예컨대 후-설포알킬화 단계에서 상이한 공지 방법에 따라 제조된 SAE-CD 조성물에 비하여 수많은 이점을 보유한다. 여기서 SAE-CD 조성물은 예상치 못하게 향상된 수성 용해도, 압축 파쇄 강도, 타정 용이성 및/또는 향상된 고체 취급성을 제공한다.
SAE-CD 조성물의 1개 형태는 약 20 중량% 이하의 수분을 함유하는 것으로 제공된다. SAE-CD 조성물은 활성제의 전부 또는 실질적으로 전부가 SAE-CD와 착화되지 않은, 활성제와의 혼합물에 건조 제제로 포함될 수 있다. SAE-CD 조성물은 1 이상의 부형제와의 혼합물로 건조 제제에 포함될 수 있다. SAE-CD 조성물은 구성적 제제에 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 미립자 SAE-CD 조성물은 분무 건조에 의해 제조된 조성물과 같은 이들의 과거 공지된 SAE-CD 조성물에 비하여 보다 급속하게 용해시키는 성향을 갖게 하는 형태학적 및 물리화학적 특성을 보유한다. 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조한 SAE-CD 조성물은 형태학적 및 물리화학적 특성의 특정 조합을 보유한다. 일부 양태로서, 상기 방법은 유동층 분무 응집이다. 일부 양태로서, 미립자 SAE-CD 조성물은 유동층 분무 과립화에 의해 제조하며, 또 생성한 SAE-CD 조성물은 유동층 분무 응집화에 의해 얻은 것에 비하여 상이한 물리적 특성의 조합을 보유한다.
SAE-CD 입자를 공지 방법에 의해 제조할 때, 이들은 본 발명의 SAE-CD 조성물에서 발견되는 것과 같은 물리적 특성의 이로운 조합을 보유하지 않는다. 본 명세서에 기재된 SAE-CD 조성물은, 물 및 SAE-CD를 포함하는 수성 액체 공급물을 제공하고; 또 상기 액체 공급물을 유동층 분무 건조 공정의 조합에 처리시키는 것을 포함하며, 상기 SAE-CD가 응집되고(및/또는 과립화되고) 또 조해점 아래로 건조되어 응집화된(및/또는 과립화된) 입자를 포함하는 미립자 SAE-CD 조성물을 형성하며, 이때 SAE-CD 조성물의 입자 부피의 90% 이상은 약 25 미크론 이상으로 산출된 입경을 갖는 입자로 제조된다. (10% 축적 부피 분획에 대한 입자 직경 컷-오프는 25 미크론 이상이다). SAE-CD 조성물은 약 USP <616> Method 1에 따라 측정할 때 약 0.66 내지 0.75 g/cm3 또는 약 0.49 내지 0.75 g/cm3 범위의 탭 밀도를 보유하고 및/또는 USP <616> Method 1에 따라 측정할 때 약 0.55 내지 0.66 g/cm3 또는 약 0.38 내지 약 0.66 g/cm3 범위의 벌크 밀도를 보유할 수 있다. 특정 SAE-CD 조성물의 경우, 탭 밀도는 벌크 밀도보다 더 높다.
SAE-CD 조성물의 수분 함량은 조해점 아래이다. 그러나, 특정 양태는 ≤18 중량%, ≤16 중량%, ≤15 중량%, ≤10 중량% 또는 ≤5 중량%의 수분 함량을 갖는 것을 포함한다.
SAE-CD 조성물은 미립자이며 또 약 92 내지 약 200 미크론, 또는 약 110 밀크론 이하, 또는 약 200 미크론 이하의 평균 입자 직경을 갖는다. 평균 입자 직경은 Malvern 기구를 이용하여 실시예 3에 따라 측정하였다. 이 기구는 낮은 각 레이저 광 산란을 통하여 입자 직경을 측정하고 추정된 구형 형상의 부피를 기본으로 하여 입자 직경을 산출한다. 용어 "평균 입자 직경"은 부피 모멘트 평균으로 정의되며, 다르게는 드 브로우크리(De brouckere) 평균 직경, D[4,3]으로 공지되어 있다. SAE-CD 조성물은 유동층 분무 응집화 또는 유동층 분무 과립화에 의해 제조할 수 있다.
SAE-CD 조성물은 압축 정제 제제에 사용하기 위한 예전에 공지된 SAE-CD 조성물에 비하여 더욱 적합한 물리적 특성의 조합을 갖는다. 예컨대, SAE-CD 조성물은 200 mg의 SAE-CD 조성물을, 약 30 내지 약 275 MPa 범위의 Pmax (피크 압축 강도)를 이용하여 0.345 인치 직경을 갖는 정제로 압축할 때 약 1.0 내지 약 20 kP 범위의 압축 파쇄 강도를 갖고 또 SAE-CD 조성물은 LOD에 의해 측정한 바와 같은 약 2 내지 약 3중량% 범위의 수분 함량을 갖는다. 다르게는, SAE-CD 조성물은 200 mg의 SAE-CD 조성물을, 약 15-70 MPa 범위의 Pmax MPa를 이용하여 0.345 인치 직경을 갖는 정제로 압축할 때 약 0.5 내지 약 11 kP 범위의 압축 파쇄 강도를 갖고 또 SAE-CD는 약 5-6중량% 범위의 수분 함량을 갖는다.
SAE-CD 조성물은 통상의 분무 건조에 의해 제조된 투여량 SAE-CD에 비하여 물에서 더욱 급속한 용해도를 보유한다. SAE-CD 조성물 2.5 g을 실시예 6에 따라 분석하면, 물에 존재할 때 2.5분 이하, 또는 4.5분 이하, 또는 3.5분 이하의 평균 용해 시간을 갖는다.
유리한 유동 특성을 갖는 SAE-CD 조성물이 본 발명에 의해 제공된다. 예컨대, SAE-CD 조성물은 약 3-7 mm 또는 4-6 mm 또는 약 10 mm 이하 또는 약 20 mm 이하의 중력 유동 최소 개구 직경을 갖는다. 실시예 5의 방법을 실시하여 중력 유동(gravitational flow) 최소 개구 직경을 측정한다.
SAE-CD 조성물의 밀도는 제어될 수 있다. SAE-CD 조성물은 1.25 내지 1.35 g/cm3 또는 1.1 내지 1.5 g/cm3의 참 밀도(true density)를 갖는다. SAE-CD 조성물의 양태는 USP <616> Method 1에 따라 실시할 때 약 0.55 내지 약 0.66 g/cm3, 약 0.38 내지 약 0.55 g/cm3 또는 약 0.38 내지 약 0.66 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다. 다른 양태는 USP <616> Method 1에 따라 실시할 때 약 0.66 내지 약 0.75 g/cm3, 또는 약 0.49 내지 약 0.66 g/cm3 또는 약 0.49 내지 약 0.75 g/cm3 의 탭 밀도를 갖는다. 다르게는 또는 부가적으로, SAE-CD 조성물은 약 24 % 이하 또는 약 18% 이하의 카르 지수를 갖는다.
본 발명의 다른 요지는 조해점 아래의 수분 함량, 약 0.55 내지 0.66 g/cm3 범위의 벌크 밀도 및 약 0.66 내지 0.75 g/cm3의 탭 밀도, 약 24% 이하의 카르 지수; 및 경우에 따라 약 18중량% 미만의 수분 함량, 경우에 따라 약 1.1 내지 1.5 g/cm3 범위의 참 밀도, 경우에 따라 약 20 mm 미만의 중력 유동 최소 개구 직경을 갖는 SAE-CD 조성물을 제공하며, 이때 SAE-CD는 유동층 분무 응집화 또는 유동층 분무과립화에 의해 제조한다.
다른 요지는 SAE-CD 조성물을 타정 부형제, 캡슐 부형제, DPI (건조 분말 흡입물) 부형제, 압출 부형제, PMDI (가압 측량된 투여량 흡입물) 부형제, DPI 또는 PMDI를 통하여 약물을 전달하기 위한 담체, 향분산성(odordispersible) 정제 부형제, 소화성 분말, 건조 과립화 부형제, 펠릿화 부형제, 논-패리엘 씨드(non-pariel seeds), 에어로졸성 분말, 및/또는 구성적 분말 부형제로서 사용하는 것을 제공한다.
SAE-CD 조성물은 1 이상의 활성제 및 경우에 따라 1 이상의 부형제를 포함하는 제제(예컨대, 고체, 액체, 겔, 현탁액, 에멀젼 또는 기타 공지 제제)에 포함될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제제 중의 SAE-CD 조성물이 활성제를 더 포함하도록 함으로써 질병 또는 장해를 치료하는 방법을 제공한다.
일개 양태로서, SAE-CD 조성물의 특성은 상이한 물리화학적 특성이 건조 분말 흡입물로부터 분산을 최적화하기 위해 약물 입자 특성에 맞게 조절될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 다음을 포함한다: 1) SAE-CD 조성물은 화학식(1)의 화합물 또는 그의 혼합물이다; 2) SAE-CD 조성물을 함유하는 제제는 산화방지제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 용해도 향상제, 침투 향상제, 전해질, 향료, 글루코오스, 활제(glidant), 안정화제, 벌크제, 동결보호제, 가소제, 향미제, 감미제, 표면장력 개질제, 밀도 개질제, 휘발성 개질제, 또는 그의 조합을 더 포함하며; 및/또는 3) SAE-CD는 화학식(2)의 화합물 또는 그의 혼합물이다.
본 발명의 다른 요지는 향상된 고체 제제를 제공하며, 상기 향상은 본 발명의 SAE-CD 조성물을 상기 제제에 포함하는 것으로, 상기 SAE-CD는 유동층 분무 건조 방법(응집화 또는 과립화)에 의해 제조되거나 또는 SAE-CD 조성물은 본 명세서에 정의된 바와 같은 물리적 특성 프로필을 보유한다. 본 발명의 이들 요지 및 다른 요지는 이하의 상세한 설명, 실시예, 특허청구범위 및 첨부 도면으로부터 분명할 것이다.
발명의 상세한 설명
SAE-CD의 조성물은 특정 용도에 사용하기 위해 변형된다. 이들 용도에 사용될 때, 본 발명의 SAE-CD 조성물은 그러한 용도로 예전에 공지된 SAE-CD 조성물에 비하여 유리하고 향상된 성능을 제공한다. 마무리 조건을 달리함으로써(후-설포알킬화 단계; 설포알킬화 단계 이후에 생기는 단계), SAE-CD의 물리화학적 및 형태학적 특성을 변경할 수 있다. 예컨대 건조 및 분리 조건을 다양하게 함으로써 상이한 SAE-CD 조성물을 얻을 수 있다.
본 발명의 SAE-CD 조성물은 마쇄(attrition)를 필요로 하지 않지만, 더욱 변형된 SAE-CD 조성물을 제공하도록 마쇄될 수 있다. 예컨대, 유동층 분무 건조에 의해 제조한 SAE-CD 조성물을 마쇄하면 상이한 벌크 밀도, 탭 밀도, 및/또는 입자 직경을 갖는 SAE-CD 조성물을 초래할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 마쇄는 고체를 물리적으로 마쇄시켜 입자 크기를 작게 하는 것을 의미한다. 약학 산업에 이용된 이러한 공정이 본 발명의 공정에 이용하기에 적합하다. 마쇄 공정은 예컨대 비제한적으로 미크론화, 볼 분쇄, 젯 분쇄, 해머 분쇄, 핀 분쇄, 텀블링(tumbling), 체질 및 모르타르 및 공이(Pestle)를 포함한다. 저 에너지 방법 및 고 에너지 방법 모두 사용될 수 있다.
본 발명은 "SAE-CD 조성물"을 제공하며, 이는 상이한 물리적 특성의 조합을 갖고 활성제 또는 약학적 부형제를 배제하는 설포알킬 에테르 시클로덱스트린의 조성물을 의미한다. SAE-CD 조성물에 관하여, 용어 "배제한다"는 것은 고의적으로 부가하지 않음을 의미한다. 따라서, SAE-CD 조성물은 그의 제조방법에 내생하는 부형제를 함유할 수 있다. 예컨대, 제1 SAE-CD 조성물은 물리적 특성의 제1 조합, 즉 제1 물리적 특성 프로필을 가질 것이고, 제2 SAE-CD 조성물은 물리적 특성의 제2 조합을 가질 것이다. 물리적 특성의 상이한 조합에 의하여, 제1 SAE-CD 조성물은 특정 용도에 대해 더욱 유리할 것이고, 또 제2 SAE-CD 조성물은 다른 특정 용도에 대해 더욱 유리할 것이다.
본 발명은 SAD-CD 조성물을 제공하며, 이때 SAD-CD는 하기 화학식(1)의 화합물 또는 그의 조합물이다:
Figure 112008037284703-pct00002
식 중에서,
n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이때 R1 내지 R9의 1 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기, 바람직하게는 -O-(CH2)mSO3 - 기(이때, m은 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4임)(예컨대 -OCH2CH2CH2SO3 - 또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3 - 임)이고; 또
Sl, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 예컨대 H+, 알칼리 금속(예컨대 Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속(예컨대 Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 (C1 - C6)-알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1 - C6)-알칸올아민 및 (C4　-　C8)-시클로알칸올아민의 양이온과 같은 아민 양이온을 비롯한 약학적으로 허용되는 양이온임.
본 발명의 SAE-CD 조성물 제조에 사용하기 위한 SAE-CD 원료를 제조하기 위해 적합한 방법은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된, 스텔라 등에게 허여된 미국특허 5,376,645호, 5,874,418호 및 5,134,127호; 파르메르터 등에게 허여된 미국특허 3,426,011호; Lammers et al. (Recl . Trav . Chim . Pays - Bas (1972), 91(6), 733-742); Staerke (1971), 23(5), 167-171); Qu et al. (J. Inclusion Phenom . Macro . Chem ., (2002), 43, 213-221); 요시나가에게 허여된 미국특허 5,241,059호; 샤에게 허여된 미국특허 6,153,746호; 스텔라 등에 의한 PCT 국제 공개 WO 2005/042584호; Adam et al. (J. Med. Chem. (2002), 45, 1806-1816); 장 등에 의한 PCT 국제 공개 WO 01/40316호; Tarver et al. (Bioorganic & Medicinal Chemistry (2002), 10, 1819-1827); Ma (S.T.P. Pharma . Sciences (1999), 9(3), 261-266); Jung et al. (J. Chromat. 1996, 755, 81-88); 및 Luna et al. (Carbohydr . Res. 1997, 299, 103-110)에 기재되어 있다.
SAE-CD 원료는 본 발명의 SAE-CD 조성물을 제조하기 위해 적용된 유동층 분무 건조법에 사용된 액체 공급물에 포함된다.
본 발명의 SAE-CD 조성물은 또한 유도화된 시클로덱스트린(SAE-CD) 및 유도화되지 않은 시클로덱스트린의 조합물도 포함할 수 있다. 예컨대, SAE-CD 조성물은 존재하는 전체 시클로덱스트린의 0 내지 50 중량% 미만의 양으로 유도화되지 않은 시클로덱스트린을 포함하도록 될 수 있다. SAE-CD 조성물의 예시적 양태는 0 내지 5 중량%, 5 내지 50 중량%, 5 중량% 미만, 10 중량% 미만, 20 중량% 미만, 30중량% 미만, 40 중량% 미만, 또는 50 중량% 미만의 유도화되지 않은 시클로덱스트린을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "알킬렌" 및 "알킬"(예컨대, -O-(C2 - C6-알킬렌)SO3 - 기 또는 알킬아민 중의)은 직쇄, 시클릭, 분기된, 및 포화 또는 불포화 (즉, 1개의 이중 결합 함유) 2가 알킬렌 기 또는 1가 알킬 기를 각각 포함한다. 본 명세서에 사용된 용어 "알칸올"은 알킬 잔기 상의 임의 위치에서 히드록실 기가 치환된 알칸올 기의 직선, 시클릭 및 분기된, 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함한다. 용어 "시클로알칸올"은 비치환 또는 치환된 (예컨대 메틸 또는 에틸에 의해 치환) 시클릭 알코올을 포함한다.
본 발명의 일부 양태는 화학식(I)에 개시된 구조를 갖는 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공하며, 이때 조성물은 시클로덱스트린 분자당 평균적으로 1 내지 3n+6 개의 알킬설폰산 잔기를 함유한다. 본 발명은 또한 좁거나 또는 넓은 치환도를 갖고 또 높거나 낮은 치환도를 갖는 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 포함한다. 이들 조합은 특정 특성을 갖는 시클로덱스트린을 제공하는데 필요한 바와 같이 최적화될 수 있다.
예시적 SAE-CD 유도체는 SBE4-β-CD, SBE7-β-CD, SBE11-β-CD, SBE7-γ-CD, SBE5-γ-CD를 포함하며, 이들은 화학식(1)의 SAE-CD 유도체에 상응하며, 이때 n은 각각 5, 5, 5, 6 및 6이고; m은 4이며; 또 평균 4, 7, 11, 7 및 5개의 설포알킬 에테르 치환기가 존재한다. 다른 예시적 SAE-CD 유도체는 화학식 SAEx-R-CD (화학식 2)의 유도체를 포함하며, 이때 SAE는 설포메틸 에테르(SME), 설포에틸 에테르(SEE), 설포프로필 에테르 (SPE), 설포부틸 에테르 (SBE), 설포펜틸 에테르 (SPtE), 또는 설포헥실 에테르 (SHE)이고; x(평균 또는 특정 치환도)는 1-18, 1-21, 1-24이며, R(모 시클로덱스트린의 고리 구조)은 α, β또는 γ이며; 또 CD는 시클로덱스트린이다. SAE 관능기는 본 명세서에 기재된 바와 같은 양이온성 대이온을 포함하거나 또는 일반적으로 산성 기의 대이온으로 약학 산업에서 사용된다.
SAE-CD는 다중 음이온성 시클로덱스트린이기 때문에, 상이한 염 형태로 제공될 수 있다. SAE 관능기에 대한 적합한 대이온은 양이온성 유기 원자 또는 분자 및 양이온성 무기 원자 또는 분자를 포함한다. SAE-CD는 단일 유형의 대이온 또는 상이한 대이온의 혼합물을 포함할 수 있다. SAE-CD의 특성은 존재하는 대이온의 정 체를 변경함으로써 변형될 수 있다. 예컨대, SAE-CD의 제1 염 형태는 SAE-CD의 상이한 제2 염 형태보다 더 큰 정전하를 가질 수 있다. 칼슘염 형태는 나트륨염 형태에 비하여 더 음전기성인 것으로 밝혀졌다. 마찬가지로, 제1 치환도를 갖는 SAE-CD는 상이한 치환도를 갖는 제2 SAE-CD에 비하여 더 큰 정전하를 가질 수 있다.
SAE-CD 조성물을 폐내 투여를 위한 것으로 할 때, 메디안 입자 직경은 약 0.1 내지 약 10 미크론 범위 또는 약 0.5 내지 약 6.4 미크론 범위일 수 있다. 입자가 호흡기관의 하부 영역, 즉 폐포 및 말단 기관지에 도달하는 것이 필요한 경우, 메디안 입자 직경 크기 범위는 약 0.5 내지 약 2.5 미크론 범위일 수 있다. 입자가 상부 호흡기관에 도달하는 것이 필요한 경우, 입자 직경 크기 범위는 2.5 미크론 내지 10 미크론일 수 있다. 상기 메디안 입자 직경 크기를 갖는 SAE-CD 조성물은 더 큰 메디안 입자 직경 크기 범위를 갖는 SAE-CD 조성물을 마쇄함으로써 제조할 수 있다.
SAE-CD 조성물의 입자 직경 스팬(span)(정의: 비율 = (90 백분위수의 평균 입자 직경 - 10 백분위수의 평균 입자 직경)/50 백분위수의 평균 입자 직경)은 상기 성능에 영향을 줄 수 있다. 넓은, 중간정도의 및 좁은 입자 직경 분포를 갖는 SAE-CD가 본 발명에 사용될 수 있다. 더 큰 스팬은 더 넓은 입자 크기 분포를 나타내며, 또 더 작은 스팬은 더 좁은 입자 크기 분포를 나타낸다. 특정 양태는 상기 스팬이 약 1.5 내지 2.9, 1.1 내지 1.9 또는 1.4 내지 1.7 범위인 것을 포함한다.
입자가 크기 분포로서 존재하면, 상기 분포는 단일모드(monomodal), 이중모드(bimodal) 또는 다중모드(polymodal)일 수 있고, 단일모드 분포가 바람직하다.
SAE-CD 조성물은 응집된 및 비응집된 입자를 함유하는 미립자 조성물이다. 응집된 입자는 응집화 및/또는 과립화를 포함할 수 있는 유동층 분무 건조에 의해 제조할 수 있다. 과립화와 상호교환적으로 사용될 수 있는, 용어 응집은 조성물에 분산된 미세 입자가 조성물 중의 다른 입자와 융합되어 더 거친 미립자 조성물을 형성함으로써 미세 입자의 양을 감소시키고 또 조성물의 전체 평균 입자 직경을 증가시키는 공정을 의미한다. 이러한 것을 초래하는 입자의 수집을 응집 또는 과립화라 부를 수 있다. 본 발명의 SAE-CD 조성물은 다른 공정에 따라 제조된 SAE-CD 의 다른 조성물로부터 SEM에 의해 구별될 수 있다. 도 1은 유동층 분무 건조에 의해 제조된 예시적 SAE-CD 조성물의 SEM을 도시한다. 입자들은 거친 표면 조직을 가지며 또 실질적인 양의 응집된 입자를 포함한다.
SAE-CD 조성물을 제조하는 예시적 방법은 유동층 분무 응집 또는 유동층 분무 과립화를 포함한다.
도 2는 본 발명의 SAE-CD 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 예시적 유동층 분무 건조기 시스템을 도시한다. 이 시스템은 액체 공급 탱크(1), 원통형 유동층 분무 건조 유닛(2), 사이클론 입자 분류기(3), 완료된 생성물 수집 용기(4), 및 유동층 챔버(8-10)를 포함한다. 이 시스템은 다음과 같이 동작될 수 있다. 이 공정을 개시하기 위하여, SAE-CD 원료를 함유하는 수성 액체 공급물을 탱크(1)로부터 도관(M)을 통하여 건조기(2)로 전달한다. 액체 공급물은 뜨거운 가스 기류(A)로부터 반유동(counter-current) 방식으로 건조 챔버로 분무되어 입자의 초기 유동층을 형성한다. 형성된 미세 입자는 건조 챔버를 벗어나서 도관(B)을 통하 여 사이클론(3)으로 보내져서 입자를 분류하고 적합한 크기의 미세 입자는 도관(C)를 통하여 액체 공급물과 공유동(co-current) 방식으로 인접한 위치에서 건조 챔버의 상부 영역으로 되돌아간다. 부가적으로 액체 공급물은 건조 챔버로 분무되어 대형 입자와 미세 입자가 형성되며, 대형 입자("미세"입자로 간주되지 않는 것)는 챔버(8)에서 유동층을 형성한다. 입자가 목적하는 평균 입자 직경에 도달하면, 이들은 챔버(9)로 전달된 다음 챔버(10)로 간다. 각 챔버는 자신의 가스 입구를 포함하며 또 입자의 유동층을 함유한다. 챔버(8)에 대한 가스 입구는 건조 챔버(8)에서 입자의 층을 유동시키는 주요한 뜨거운 가스 기류(A)이다. 챔버(9)에 대한 가스 기류(N)는 기류(A)보다 온도가 더 낮고, 또 기류(P)는 온도가 훨씬 더 낮다. 입자가 챔버(8)로부터 챔버(9)에 이어 챔버(10)으로 이동함에 따라서, 이들은 냉각된다. 완성된 SAE-CD 조성물은 챔버(10)으로부터 수집되어 도관(F)를 통하여 용기(4)로 전달된다. 챔버(9) 및 (10)에 존재하는 미세 입자는 도관(G)를 통하여 사이클론(3)으로 전달된다. 사이클론을 나가는 가스는 도관(H)를 통하여 필터 유닛(5)으로 전달되어 사이클론에 의해 재순환되지 않는 입자를 수집하여 건조 챔버로 보낸다. 가스는 필터 유닛을 나가고 또 가스로부터 수분을 제거하는 응축기(7)를 통하여 전달된다. 마지막으로, 가스는 배출되거나 또는 도관(L) 및/또는 가스 기류(A, N 또는 P)를 통하여 건조 챔버로 반송된다.
도 3은 본 발명의 SAE-CD 조성물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다른 예시적 유동층 분무 건조기 시스템을 도시한다. 이 시스템은 도 2의 시스템과 유사하다; 그러나 이것은 챔버(9-10), 입자 재이용 도관(G) 및 응축기(7)를 포함하지 않 는다. 또한, 사이클론은 미세 입자를 도관(C)에 이어 도관(C1) 및/또는 도관(C2)을 통하여 건조 챔버로 반송한다. 상기 입자가 도관(C1)을 통하여 건조 챔버에 도입될 때, 이들은 건조 챔버로 분무되는 액체 공급물의 유량과 공유동 방식으로 도입된다. 상기 미세입자가 도관(C2)을 통하여 건조 챔버로 도입되면, 이들 미세입자는 건조 챔버 및/또는 가스 입구(L)에 도입되는 가스 기류(A)의 유량에 탄젠트 또는 수직한 방향으로 도입된다. 이러한 예시적 시스템은 여과 유닛으로부터 나온 가스를 건조 챔버로 반송하지 않음이 중요하다; 그러나, 이것은 그를 위하여 변형될 수 있다.
유동층 챔버 내의 대부분의 입자는 전형적으로 분무된 액체 공급물의 클라우드(cloud)의 높이에 도달하지 않는다. 그러나, 건조 챔버로 되돌아가 재이용되는 공정 동안 형성된 미세 입자는, 액체 공급물 분무기와 인접한 위치에서 또는 분무기와 유동층 사이의 위치에서, 도입될 수 있다.
어느 한 시스템의 동작 동안, 가스 기류의 유량은 층 유동화, 건조 속도, 미세입자 분류 및/또는 건조 챔버로의 미세입자의 공급 속도를 변형하기 위하여 시스템 내의 다양한 위치에서 조정될 수 있다. 유동층 분무 건조 방법은 다음을 포함한다:
액체 담체 및 경우에 따라 SAE-CD 를 포함하는 액체 공급물(용액, 현탁액 또는 슬러리)를 제공하고;
제1 평균 입자 직경 크기를 갖는 SAE-CD 입자의 유동층을 건조 챔버내에 제공하여 상기 층이 제1 방향으로 유동하는 뜨거운 가스의 기류 내에서 유동되게 하 고;
액체 공급물을 건조 챔버 중의 유동층 상에 분무하여 제2 평균 입자 직경 크기보다 큰 응집된 입자를 포함하는 미립자 SAE-CD 조성물을 형성하며, 상기 분무는 제2 방향으로 실시되며 또 액체 담체의 대다수는 미립자 조성물로부터 제거되며; 또
상기 미립자 조성물을 수집하여 SAE-CD 조성물을 형성함.
상기 방법의 특정 양태는 다음을 포함한다: 1) 건조 챔버로 반송된 미립자 조성물 중의 소형 입자의 일부를 재이용하는 것을 더 포함하는 방법; 2) 입자의 재이용된 부분을 액체 공급물의 도입 지점과 인접한 위치에서 건조 챔버로 도입하고; 3) 입자의 재이용된 부분은 건조 챔버로 액체 공급물을 도입하는 방향과 탄젠트 또는 수직하는 방향의 건조 챔버로 도입되며; 4) 입자의 재이용된 부분은 건조 챔버의 원뿔과 인접한 위치에서 건조 챔버로 도입되며; 5) 상기 방법은 공유동 방식으로 이동하며; 6) 상기 방법은 반유동 방식으로 도입되며; 7) 상기 방법은 혼합된 유동 방식으로 이동하고; 8) 미립자 조성물은 18 중량% 미만의 액체 공급물을 포함하며; 9) 액체 공급물은 수성이고; 10) 액체 공급물은 SAE-CD를 포함하며; 11) SAE-CD 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 물리적 특성의 조합을 보유하고; 또 12) 유동층 분무 건조기는 원통형 및/또는 원뿔형 건조 챔버를 갖는다.
공유동 유동층 분무 건조 방법에서, 건조 챔버 중의 분무된 액체 공급물의 유동방향은 입자 층을 유동시키기 위해 사용된 뜨거운 공기의 유동방향과 동일하다. 분무기는 분무 노즐 또는 회전 분무기(예컨대 회전 디스크)일 수 있다. 공기 유동은 층류(laminar flow) 또는 난류가 주로 생기도록 제어될 수 있다.
반유동 유동층 분무 건조 방법에서, 층을 유동화하기 위해 사용된 뜨거운 공기는 분무된 액체 공급물의 방향과 반대 방향으로 건조 챔버를 통하여 이동한다.
혼합된 유동 유동층 분무 건조 방법에서, 입자는 공유동 및 반유동 상으로 건조 챔버를 통하여 이동한다. 이 모드는 유입되는 공기 흐름 위쪽으로 분무하는 노즐 분무기 또는 통합된 유동층을 향하여 하방으로 방울을 분무하는 분무기의 사용을 필요로 하며, 이때 공기 입구 및 출구는 건조 챔버의 상부에 위치한다. 부가적 공기 입구는 입자의 층을 유동화하기 위해 유량을 상방으로 향하게 할 것이다.
건조 챔버에서 유동화된 층을 형성하기 위해 사용된 미세 입자 또는 소형 입자는 분무 건조, 분쇄, 연마, 기타 마모, 체질 또는 기타 적합한 수단에 의해 개별적으로 분리될 수 있다. 다르게는, 미세 입자는 통상적인 분무 건조기 장치를 그자리에서 동작시킨 다음 유동층 분무 건조기 장치를 동작시킴으로써 제조할 수 있다. 일개 양태로서, 미세 입자 또는 소형 입자는 건조 챔버로부터 제거된 물질로부터 상기 입자들을 분리하고 또 미세입자 또는 소형 입자를 재이용하여 건조 챔버로 반송하는 것에 의해 얻는다. 본 발명은 미세 입자를 건조 챔버에 도입하고 및/또는 분무된 액체 공급물의 건조에 의해 그 자리에서 생성되는 방법을 포함한다.
본 발명의 방법은 연속적으로 또는 반연속적 방식으로 실시될 수 있으며, 그에 의해 SAE-CD 원료를 함유하는 액체 공급물은 연속적으로 또는 반연속적으로 건조 챔버에 도입되며 또 SAE-CD 조성물은 유동층으로부터 연속적으로 또는 반연속적으로 제거된다.
용액 또는 슬러리일 수 있는 액체 공급물에 사용된 수성 액체 담체는 다른 물질, 예컨대 설포알킬화 반응에 이은 반응 환경이 염기성화의 부생성물을 함유하거나 또는 함유하지 않을 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 액체 담체는 고체를 응집 또는 과립화하기 위해 사용된 약학에 이용된 임의 수성 매질이다.
액체 공급물의 SAE-CD 고체 함량은 0.1 내지 80 중량%, 10 내지 70 중량%, 30 내지 70중량%, 또는 40 내지 60 중량%의 고체일 수 있다. 액체 공급물의 일부 양태는 1) 오직 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 물; 또는 2) 오직 설포알킬 에테르 시클로덱스트린, 물 및 설포알킬 에테르 시클로덱스트린을 제조하기 위해 이용된 합성 방법의 부생성물을 포함한다. 액체 공급물에 사용된 설포알킬 에테르 시클로덱스트린을 이후 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 원료라 칭한다.
액체 공급물은 건조 챔버로 들어가기 전에 냉각 또는 가열될 수 있다. 온도는 액체 공급물의 점도를 제어하기 위해 이용될 수 있다: 온도가 높을수록 점도는 더 낮다. 액체 공급물의 온도는 0℃ 내지 100℃, 또는 주위 온도 내지 70℃일 수 있다.
시스템 전반에 걸쳐 입자를 전달하기 위해 사용된 가스는 일반적으로 공기, 헬륨 또는 질소와 같은 가스이다. 이 시스템은 동작, 세정 및 보충을 위해 가스를 충전시키기 위한 가스 장전 유닛(gas charging unit)을 포함할 수 있다.
도입 가스의 온도는 입자의 건조 속도, 생산 속도, 응집 정도, SAE-CD 조성물의 물 함량 및/또는 응집 유형을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 온도는 약 100℃ 내지 약 300℃, 약 130℃ 내지 약 180℃, 약 150℃ 내지 약 170℃, 또는 약 210 ℃ 내지 약 250℃로 다양할 수 있다.
SAE-CD 조성물은 약 3-7 mm 또는 4-6 mm, 약 10 mm 이하, 약 20 mm 이하의 중력 유동 최소 개구 직경을 갖는다. 용어 "중력 유동 최소 개구 직경"은 SAE-CD 조성물이 허용가능한 부피 유동을 제공하는 개구의 최소 직경을 의미한다. 아래의 실시예는 이 용어를 정의한다. 이 변수는 실시예 5의 방법에 따라 측정하며, 이때 FLOWDEX (Hanson Research Corp. 제조, 캘리포니아 노쓰릿지 소재) 장치가 사용된다. 본 발명자들은 통상의 분무 건조에 의해 제조된 것과 비교하여 실질적으로 상이한 최소 개구 직경을 갖는 SAE-CD 조성물을 제조하는데 성공하였다.
SAE-CD 조성물은 약 24% 압축성 이하 또는 약 18% 압축성 이하 또는 약 16% 압축성 이하의 카르 지수를 갖는다. 이와 관련하여 사용되는 바와 같이, "압축성"은 미립자 덩어리가 탭 밀도 측정 동안 거치는 상대적 % 감소를 지칭한다. 카르 지수는 SAE-CD 조성물의 압축성의 측도이다. 카르 지수는 이하의 실시예 8에 따라 결정하였다. 본 발명자들은 분무 건조, 동결-건조 또는 분무 응집화에 의해 제조된 다른 SAE-CD 조성물에 대해 실질적으로 상이한 CARR 지수를 갖는 분무 응집된 SAE-CD 조성물을 제조하는데 성공하였다.
SAE-CD는 약 1.25 내지 1.35 g/cm3 또는 1.1 내지 1.5 g/cm3 또는 1.29 내지 1.32 g/cm3 범위의 참 밀도를 갖는다. 참 밀도는 하기 실시예 8에 따라서 측정하였다. 본 발명의 SAE-CD 조성물은 분무 건조에 의해 제조한 SAE-CD 조성물에 비하여 실질적으로 상이한 참 밀도를 갖는다.
SAE-CD 조성물은 약 0.55 내지 0.66 g/cm3, 약 0.38 내지 0.55 g/cm3, 또는 약 0.38 내지 약 0.66 g/cm3의 벌크 밀도를 갖는다. 본 발명의 분무 응집 공정에 따라 제조된 SAE-CD 조성물은 다른 분무 건조 응집화 공정에 의해 제조된 SAE-CD 조성물의 벌크 밀도에 비하여 더 높은 벌크 밀도를 갖는다.
SAE-CD 조성물은 USP <616> Method 1에 따라 실시할 때 약 0.66 내지 0.75 g/cm3, 또는 약 0.49 내지 0.66 g/cm3 또는 약 0.49 내지 약 0.75 g/cm3의 탭 밀도를 갖는다. 본 발명의 분무 응집화 공정에 따라 제조한 SAE-CD 조성물은 다른 분무 건조 응집화 공정에 의해 제조한 SAE-CD 조성물의 탭 밀도에 비하여 더 높은 탭 밀도를 갖는다.
정제, 특히 압축 정제를 제조하기 위해 고체 SAE-CD 조성물이 사용될 수 있기 때문에, 상이한 피크 압축 압력에서 그의 압축 분쇄 강도는 상이한 수분 함량을 갖는 SAE-CD 조성물을 사용하여 측정하였다. 실시예 7의 방법을 이용하여 상기 관계를 결정하였다. SAE-CD 조성물 성능은, 정제 제제의 제조에 흔히 사용된 3개의 부형제인 Avicel PH-200, 락토오스 및 Dical의 성능과 비교하였다(도 4). 본 발명의 SAE-CD 조성물은 그의 압축 거동이 수분 함량, 입자 크기 및/또는 입자 형상을 변경하는 것에 의해 향상될 수 있기 때문에 아주 유리하다.
정제 경도 또는 정제 분쇄 강도(킬로폰드(kP)의 유닛) 대 피크 압축 압력 (Pmax)(메가파스칼 단위(MPa))는 포화 질산 마그네슘 상에서 유동층 분무 건조 공정으로부터 얻어서 평행(B3Eq 및 B4 Eq)을 이룬 본 발명의 SAE-CD 조성물(SBE7-β-CD) 샘플 (B3, B4)에 대해 나타낸다. 이들 샘플의 성능은 시판되는 직접적 압축 부피 부형제, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스 또는 MCC (Avicel PH 200, FMC), 락토오스 일수염(SuperTab, The Lactose Co., New Zealand), 이염기성 킬슘 포스페이트 이수염(Emcompress, Penwest Pharm Co.)의 성능과 비교하였다. 본 연구에 사용된 공구에서 100 MPa는 6kN의 힘에 상응한다. 본 발명의 SAE-CD 조성물의 그 자체 물 함량은 Computrac Model 2000XL (Arizona Instruments, Tempe, AZ)를 통하여 110℃에서 Loss on Drying (LOD)에 의해 측정된 바와 같이 B3 및 B4에 대해 각각 2.77% 및 2.36% 이었다. LOD에 의해 측정된 바와 같이 평형 후 물 함량은 B3 Eq 및 B4 Eq 에 대해 각각 5.46% 및 5.50% 이었다.
낮은 수준의 수분 함량에서, 즉 약 2 내지 약 3 중량% 범위(104℃ 내지 110℃에서 행한 LOD에 의해 측정된 바와 같이)에서, SAE-CD 조성물은 약 30 내지 약 275 MPa (메가파스칼) 범위의 Pmax (피크 압축 압력)을 이용하여 정제로 압축할 때 약 1 내지 약 20 kP(킬로폰드) 범위의 압축 파쇄 강도를 가졌다. 높은 수준의 수분 함량에서, 즉 약 5 내지 약 6 중량%(LOD에 의해 측정된 바와 같이)에서, SAE-CD 조성물은 약 15 내지 약 70 MPa 범위의 Pmax를 이용하여 정제로 압축할 때 약 0.5 내지 약 11 kP 범위의 압축 파쇄 강도를 가졌다. SAE-CD 조성물의 평균 입자 직경, 입자 직경 크기 분포 및 형태는 당해 분야의 제제자에게 제공되는 다양한 미세화된 약물 특징에 부합하도록 용이하게 변형된다. 본 발명의 이점은 당업자가 SAE-CD 조성물의 물리화학적 특성을 조절하여 제제 또는 제조 공정, 약물 특성 또는 부형제 특성에 맞게 하거나 보충할 수 있어 최적 생성물을 초래할 수 있는 것이다.
본 발명의 제형은 다양한 활성제를 투여하기 위해 사용될 수 있다. 활성제는 일반적으로 동물 및 인간에 대해 전신적 또는 부분적 효과를 생성하는 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 활성제는 또한 농약, 제초제, 살충제, 산화방지제, 식물 생장 유발제, 멸균제, 촉매, 화학제, 식품 제품, 영양제, 화장품, 비타민, 무기물, 식이 보조제, 불임 억제제, 다산 유발제, 미생물, 향미제, 감미제, 세정제 및 기타 약학적, 수의학적, 농원예적, 가정, 식품, 요리, 농업적, 화장품, 공업적, 세정, 제과 및 향미 분야용 화합물을 포함한다.
활성제는 항생제, 항히스타민제, 항우울제, 항염증제, 항기생충제, 항바이러스제, 국부 마취제, 항진균제, 항세균제, 살아메바제, 트리코모노시드제, 진통제, 항관절염제, 항천식제, 항응혈제, 항경련약, 항우울제, 항당뇨병제, 항신생물제, 항정신병제, 진정제, 항고혈압제, 최면제, 진정제, 불안완화성 에너자이저제, 항파킨슨질환제, 항알츠하이머질환제, 근육이완제, 항말라리아제, 호르몬제, 피임약, 교감신경흥분제, 저혈당제, 항고혈당제, 항이상지혈증제, 콜레스테롤 감소제, 담즙산 흡수 억제제, 항지질혈증, 안약, 전기분해제, 진단제, 위장운동촉진제, 위산 분비 억제제, 항궤양제, 항고창제, 항요실금제, 심근제, 코르티코스테로이드, B2 아드레노수용체 작용제, 도파민 D2 수용체 작용제, 항콜린제, IL-5 억제제, IL-5의 안티센스 조절제, 밀리논 락테에이트, 트립타아제 억제제, 타키키닌 수용체 길항물질, 류코트리엔 수용체 길항물질, 5-리폭시게나아제 억제제, 항-IgE 항체, 프로테 아제 억제제 또는 그의 조합물과 같은 약학적 활성제로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 특정 활성제는 펜타미딘 이세티오우레이트, 알부테롤 설페이트, 메타프로테레놀 설페이트, 플루니솔리드, 크로몰린 나트륨, 나트륨 크로모글리케이트, 에르고타민 타르트레이트, 레발부테롤, 테르부탈린, 레프로테롤, 살부타몰, 살메테롤, 포르모테롤, 페노테롤, 클렌부테롤, 밤부테롤, 툴로부테롤, 브록사테롤, 에피네프린, 이소프레날린 또는 헥소프레날린, 예컨대 틸로트로피움, 이프라트로피움, 옥시트로피움 또는 글리코피로늄과 같은 항콜린제; 안돌라스트, 이라루카스트, 프라루카스트, 이미트로다스트, 세라트로다스트, 질레우톤, 자피르루카스트 또는 몬테루카스트와 같은 류코트리엔 길항물질; 필라미나스트 또는 피클라미라스트와 같은 포스포디에스테라아제 억제제; 아파판트, 포라파판트 또는 이스라파판트와 같은 paf 억제제; 아밀로리드 또는 푸로세미드와 같은 칼륨 채널 개방제; 모르핀, 펜타닐, 펜타조신, 부프레노르핀, 페틸딘, 틸리딘, 메타돈 또는 헤로인과 같은 진통제; 인슐린, 에리트로포이에틴, 고나도트로핀 또는 바소프레신과 같은 펩티드 또는 단백질; 칼시토닌, 인자 ix, 과립구 콜로니 자극인자, 과립구 대식세포 콜로니, 생장 호르몬, 헤파린, 헤파린 (저분자량), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-2, 루테이나이징 호르몬 방출 호르몬, 소마토스타틴 유사체, 아밀린, 섬모 신경영양인자, 생장 호르몬 방출 인자, 인슐린 유사 생장 인자, 인슐리노트로핀, 인터루킨-1 수용체 길항물질, 인터루킨-3-, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 대식세포 콜로니 자극인자(m-csf), 신장 생장 인자, 파라티로이드 호르몬, 티모신 알파 1, iib/iiia 억제제, 알파-1 안티트립신, 항-rsv 항체, 낭포성 섬유증 트랜스멤브레인 조절제(cftr) 유전자, 데옥시리보뉴클레아제(dnase), 살박테리아/투과(ards) 향상 단백질 항-cmv 항체, 인터루킨-1 수용체, 또는 약학적으로 허용되는 이들 화합물의 유도체 또는 염을 포함한다.
여기에 수록된 활성제(약물)은 제한적인 것으로 보아서는 안되며 본 발명의 범위내에서 고려되는 많은 양태의 일례일 뿐이다. 다수의 다른 활성제가 본 발명의 조성물과 함께 투여될 수 있다. 적합한 약물은 본 명세서에 수록된 약물 리스트 뿐만 아니라 U.S.F.D.A 또는 캐나다(Health Canada), 멕시코 (Mexico Department of Health), 유럽(European Medicines Agency (EMEA)), 남아메리카(특히 아르헨티나 (Administracion Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnologia Medica (ANMAT) 및 브라질 (Ministerio da Saude), 호주 (Department of Health 및 Ageing), 아프리카 (특히 남아프리카(Department of Health) 및 짐바브웨 (Ministry of Health and Child Welfare)) 또는 아시아 (특히 일본 (Ministry of Health, Labour and Welfare), 타이완 (Executive Yuans Department of Health), 및 중국 (Ministry of Health People's Republic of China))에서 기타 유사 공인 기관에 의해 인간 또는 동물에 투여하기에 적합한 것으로 허용된 다른 약물로부터 선택된다. 본 발명의 일부 양태는 활성물질이 약리학적으로 또는 생물학적으로 활성이거나 또는 사용 환경이 포유동물의 GI관인 것을 포함한다.
활성제는 중성, 이온, 염, 염기성, 산성, 천연, 합성, 부분입체이성질체, 에피이성질체, 이성질체, 에난티오머적으로 순수, 라세미체, 용매화물, 수화물, 무 수, 킬레이트, 유도체, 유사체, 에스테르화된, 비-에스테르화된, 또는 기타 일반 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 활성제를 지칭할 때, 모든 이러한 가능한 형태도 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 제제에 함유된 활성제는 약학적으로 허용되는 염 또는 무염(salt free) 형태로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용되는 염"은 활성제를 필요에 따라 산 또는 염기와 반응시켜 이온적으로 결합된 쌍을 형성하게 하여 변형시키는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염의 예는 예컨대 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 적합한 비독성 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 설팜산, 인산, 질산과같은 무기 산 및 당업자에게 공지된 기타 산으로부터 유도된다. 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모익산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루타민산, 벤조산, 살리실산, 설파닐릭산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산과 같은 유기 산 및 당업자에게 공지된 기타 유기산으로부터 제조된 염도 포함한다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 활성제로부터 통상적인 화학 방법에 의해 합성할 수 있다. 다른 적합한 염의 목록은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th. ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985 에서 찾아 볼 수 있다.
표현 "약학적으로 허용되는"은 건전한 의약 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 복합증이 없고 합리적인 이점/위험 비율이 균형이 잡힌 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "검체"는 포유동물과 같은 온혈 동물, 예컨대 고양이, 개, 쥐, 기니아 피그, 말, 소, 양 및 인간을 의미한다.
본 발명의 제제는 유효량으로 존재하는 활성제를 포함할 수 있다. 용어 "유효량"은 필요한 또는 소망하는 반응을 유도하기에 충분한 활성제 양, 또는 다르게는, 검체에 투여될 때 적절한 생물학적 반응을 유발하기에 충분한 양을 지칭한다.
본 발명의 제제는 1 이상의 상이한 활성제를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 활성제의 특정 조합도 본 발명에 의해 제공될 수 있다. 활성제의 일부 조합은 다음을 포함한다: 1) 제1 치료제류로부터 선택한 제1 약물 및 동일 치료제류로부터 선택한 상이한 제2 약물; 2) 제1 치료제류로부터 선택한 제1 약물 및 상이한 치료제류로부터 선택된 상이한 제2 약물; 3) 제1 유형의 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 거의 동일한 생물학적 활성을 갖는 상이한 제2 약물; 4) 제1 유형의 생물학적 활성을 갖는 제1 약물 및 상이한 제2 유형의 생물학적 활성을 갖는 상이한 제2 약물. 활성제의 예시적 조합이 본 명세서에 기재되어 있다.
활성제의 조합이 사용될 때, 활성제의 1개 또는 양쪽이 치료량 이하의 양으로 존재할 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 치료량 이하의 양은 조합물의 제2 약물 부재하에서 제1 약물이 투여되는 환자에서 정상 치료 반응 미만을 제공하는 제1 약물의 양이다. 다르게 말해, 제1 약물 및 제2 약물은 합쳐질 때 각 약물을 단독으로 투여하는 것, 즉 다른 약물 부재하에 투여하는 것에 비하여 향상되고, 개선되며, 누가적이거나 또는 상승적 치료 이점을 제공할 수 있다.
제조에 이어, SAE-CD 조성물은 공지된 약학적 제제 또는 제형에 포함될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 제제는 약학 산업에 이용되는 어떠한 수단에 의해 검체에 투여하기에 적합하다. 예시적 제형은 비제한적으로 기관지내(폐 내, 기관내, 폐포 내), 구강(oral), 경구적(peroral), 안구, 눈, 귀, 설하, 볼, 경피, 경점막, 직장, 질, 자궁, 요도, 경막내, 경비, 비경구적, 복강내, 근육내, 및 피하 투여를 포함한다.
제형은, 다른 것 보다 소정량의 활성 성분 및 SAE-CD 조성물을 함유하며, 상기 양은 단일 치료 투여를 위해 필요한 제형의 1 이상의 소정 단위량인 단일 제형 또는 복수회 제형으로 입수할 수 있다. 할선 정제(scored tablet)와 같이 복수회 제형의 경우, 상기 소정 단위량은 다수회 제형의 절반 또는 1/4과 같은 1개 분획일 것이다. 어떤 환자에 대한 특정 투여 수준은 치료할 증상, 사용된 활성제, 활성제의 활성, 증상의 심각성, 환자 건강, 연령, 성별, 체중, 영양 및 약리학적 반응, 이용된 특정 제형 및 기타 인자를 비롯한 다양한 인자에 따라 달라짐을 이해해야 한다.
SAE-CD 조성물의 제조에 이어, SAE-CD 조성물이 활성제와 복합체화되거나 복합체화되지 않은 제제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. "복합체화된다"는 것은 " 클라쓰레이트(clathrate) 또는 봉입 복합체의 일부", 즉 복합체화된 활성제가 시클로덱스트린 유도체와의 클라쓰레이트 또는 봉입 복합체의 일부인 것을 의미한다.
활성제/CD 복합체는 일반적으로 시클로덱스트린 유도체와 활성제의 클라쓰레이트 또는 봉입 복합체를 의미한다. 분자 복합체 중에 존재하는 활성제: CD의 비율은 다양할 수 있으며 또 몰 기준으로 약 10 내지 약 0.1 범위일 수 있다. 따라서, CD는 필수적으로가 아니라 일반적으로 활성제 초과량으로 존재할 것이다. 초과량은 활성제의 고유 용해도, 활성제의 예상 투여량 및 사용된 특수 약물(활성제)와 특정 CD 유도체와의 봉입 복합체와를 위한 결합 상수에 의해 결정될 것이다. 시클로덱스트린 유도체는 복합체화되지 않은 형태로 존재할 수 있으므로 활성제 초과량으로 존재함이 중요하다. 활성제에 대한 유도화된 시클로덱스트린의 중량비 또는 몰비는 100, 1000 또는 그 이상을 초과할 수 있다.
일부 조건하에서, SAE-CD 조성물은 양으로 하전된 산-이온화가능한 화합물과 1 이상의 이온 결합을 형성할 수 있다. 따라서, 일개 화합물은 유도화된 시클로덱스트린과 봉입 복합체를 통하여 복합체화되고 또 유도화된 시클로덱스트린에 비공유적이지만 이온적으로 결합될 수 있다.
SAE-CD 조성물은 제제에서 전체적으로 담체 또는 부형제일 수 있지만, 그 성능을 개선시키기 위하여 제제에 다른 담체를 부가할 수도 있다.
SAE-CD 조성물은 유도화된 시클로덱스트린을 필요로 하는 제제에 포함될 수 있다. 제제에 포함되는 활성제는 신속 방출, 즉각 방출, 박동성(pulsatile) 방출, 시한적(timed) 방출, 표적화 방출, 지연 방출 및/또는 연장 방출 제제에 전달될 수 있다.
"즉각 방출"은 방출이 개시된 지 수초 내지 약 30분 이하의 기간에 걸쳐 활성제가 환경에 방출되고 또 투여한 지 약 2분 이내로 방출이 개시되는 것을 의미한다. 즉각 방출은 약물의 방출에서 현저한 지연을 나타내지 않는다.
"신속 방출"은 방출이 개시된지 1-59분 또는 0.1 분 내지 3시간의 기간에 걸쳐 활성제가 환경에 방출되며 투여후 또는 투여후 지연 기간(래그 타임: lag time)이 지난 후 수분 이내에 방출이 개시되는 것을 지칭한다.
SAE-CD 조성물을 함유하는 연장 방출 제제는 연장된 방식으로 약물을 방출할 것이다. 이러한 전달에 이용된 메카니즘은 pH 의존적 또는 pH 독립적이고; 확산 또는 용해 제어되며; 슈도-0차(거의 0차 방출), 0차, 슈도-1차(거의 1차) 또는 1차; 또는 신속, 느린, 지연, 적시 또는 서방성 방출 또는 기타 제어 방출인 활성제 방출을 포함할 수 있다. 활성제의 방출 특성은 시그모이달(sigmoidal) 형상일 수 있으며, 방출 특성은 활성제의 초기 지발 방출 속도, 이어 중간의 더 빠른 방출속도 및 최종의 지발 방출 속도를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "연장 방출" 프로필은 약학 분야에서 널리 인식되는 정의로 본다. 연장 방출 제형은 거의 일정한 속도로 연장된 시간에 걸쳐 약물을 방출하거나 또는 일정한 양의 약물을 연장된 시간에 걸쳐 증분적으로 방출할 것이다. 약물 방출에 관한 용어 "연장 방출"은 약학 분야에서 사용되는 용어 "제어 방출", "장기 방출", "서방성 방출" 또는 "느린 방출"을 포함한다. 제어 방출은 투여한 후 또는 투여한 후 지연 기간(래그 타임)의 경과한 후 수분 이내에 개시할 수 있다. 연장 방출은 투여한 후 또는 투여한 후 지연 기간(래그 타임)의 경과한 후 수분 이내에 개시할 수 있다.
"제어 방출"은 약 8시간 내지 약 12시간, 16시간, 18시간, 20시간, 하루, 또는 1일 이상의 기간 동안 활성제가 환경에 방출되는 것을 의미한다. "서방성 방출"은 기구가 투여되는 검체의 혈액 또는 표적 조직 내에서 일정한 약물 수준을 유지하도록 활성제의 방출을 연장시키는 것을 의미한다. 제어 방출은 투여한 후 또는 투여한 후 지연 기간((래그 타임) 경과 후 수분 이내에 개시할 수 있다.
시한적 방출 제형은 사용환경에 초기 노출한 순간으로부터 측정된 바와 같이 소정 기간의 시간후 약물 방출이 개시되는 형태이다.
느린 방출 제형은 약물이 느리게 또 적합하게는 3시간, 6시간, 12시간, 18시간, 1일, 2일 또는 그 이상, 1주 또는 2주 또는 그 이상 동안의 기간에 걸쳐 연속적으로 방출하도록 느린 속도의 약물 방출을 제공하는 형태이다.
표적 방출 제형은 일반적으로 약물을 검체의 위장관의 특정 영역으로 전달하도록 고안된 경구 제형을 지칭한다. 예시적 표적 제형은 약물을 중앙 내지 하부 장관으로 전달하지만 위 또는 검체의 입으로는 전달하지 않는 장내 제형이다. 다른 표적 제형은 위, 공장, 회장, 십이지장, 맹장, 대장, 소장, 결장 또는 직장과 같은 위장관의 다른 영역으로 전달할 수 있다.
박동 방출 제형은 저농도 곡저(trough)에 산재된 고 활성 성분 농도의 펄스를 제공하는 형태이다. 2개의 피크를 함유하는 박동 프로필을 "바이모달(bimodal)"로 기재할 수 있다.
슈도-1차 방출 프로필은 1차 방출 프로필과 거의 같은 프로필이다. 1차 방출 프로필은 단위 시간 당 초기 약물 장입의 일정한 %를 방출하는 투여형태의 방출 프로필을 특징화한다.
슈도-0차 방출 프로필은 0차 방출 프로필과 거의 같은 프로필이다. 0차 방출 프로필은 단위 시간당 일정량의 약물을 방출하는 제형의 방출 프로필을 특징화한다.
연장 방출 제제는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 다음 문헌에 기재된 과정에 따라서 제조할 수 있다: Biorelated Polymers and Gels: Controlled Release and Applications in Biomedical Engineering (ed. Teruo Okano; 1998); Encyclopedia of Controlled Drug Delivery (ed. Edith Mathiowitz; 1999); Future Strategies for Drug Delivery with Particulate Systems (ed. J.E. Diederichs; 1998); Controlled Release Series (ed. J.M. Anderson; 1987); Controlled Drug Delivery Series (Ed. S.D. Bruck; 1983); Controlled Release of Drugs Series (ed. M. Rosoff; 1989); Controlled Release Technology: Pharmaceutical Applications (ACS Symposium Series No. 348) (eds. P.I. Lee and W.R. Good; 1987); Extended Release Dosage Forms (ed. L. Krowczynski; 1987); Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology (ed. D.L. Wise; 2000); Intelligent Materials for Controlled Release (ed. S.M. Dinh; 1999); Multicomponent Transport in Polymer Systems for Controlled Release (Polymer Science and Engineering Monograph Series) (ed. A. Polishchuk; 1997); Pharmaceutical Technology: Controlled Drug Release (ed. M. Rubenstein; 1987); Polymers for Controlled Drug Delivery (ed. P.J. Tarcha; 1991); Tailored Polymeric Materials for Controlled Delivery Systems (ACS Symposium Series No. 709) (ed. I. McCulloch; 1998); Oral Colon-Specific Drug Delivery (ed. D.R. Friend, 1992); 및 당업자에게 공지된 기타 문헌.
연장 방출층은 약물 및 1 이상의 방출 속도 변형 부형제 및 기타 임의 부형제를 포함하는 매트릭스 확산, 부식, 용해 또는 분해 제어되는 조성물일 수 있다.
"지연 방출"은 각 약물 함유층으로부터 초기 방출이 적절한 지연(또는 래그) 기간이 경과한 후 생기는 방출을 의미한다. 예컨대, 연장방출층으로부터 약물의 방출이 2시간 지연되면, 상기 층으로부터 약물의 방출은 검체에 다층 정제를 투여한 후 약 2시간에서 개시된다. 일반적으로, 지연 방출은 즉각 방출의 반대로서, 약물의 방출은 투여후 수분 이하로 경과한 후 개시된다. 따라서, 특정 층으로부터 약물 방출 프로필은 지연 연장 방출 또는 지연 급속 방출일 수 있다. "지연 연장" 방출 프로필은 약물의 연장 방출이 초기 지연 기간의 경과 후에 개시되는 것이다. "지연 급속" 방출은 초기 지연 기간의 경과후에 약물의 급속 방출이 개시되는 것이다.
필수적인 것은 아니지만, 본 발명의 제제는 산화방지제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 용해도 향상제, 침투 향상제, 전해질, 향료, 글루코오스, 활제, 안정화제, 벌킹제, 냉동보호제, 가소제, 향, 감미제, 표면 장력 개질제, 밀도 개질제, 휘발성 개질제, 친수성 중합체, 보존제, 항균제, 착색제, 항진균제, 착화 향상제, 용매, 용매, 물, 강장성 개질제, 소포제, 오일, 침투 향상제, 약학 제제에 이용하기 위해 당업자에게 공지된 다른 부형제, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 각각 의 경우에서, 이들 물질은 활성제 함유 입자 또는 담체 입자에 독립적으로 포함될 수 있다. 예컨대, 담체는 1 이상의 이들 물질을 포함할 수 있으며 활성제 함유 입자는 1 이상의 이들 물질을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "활제"는 건조 분말의 유동성을 향상시키기 위해 사용되는 물질을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 스테아르산 마그네슘, 나트륨 도데실설페이트, 콜로이드성 실리카, 옥수수 녹말, 활석, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 실리콘, 실리콘 히드로겔 및 기타 당업자에게 공지된 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "산화방지제"는 산화를 억제하는 물질이어서 산화적 공정에 의한 제제의 악화를 방지하기 위해 사용되는 것을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 아세톤, 칼륨 메타비설파이트, 칼륨 설파이트, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 부틸레이트화 히드록시아니솔, 부틸레이트화 히드록시톨루엔, 하이포아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 시트레이트, 나트륨 설피드, 나트륨 설파이트, 나트륨 비설파이트, 나트륨 포르알데히드 설폭실레이트, 티오글리콜산, EDTA, 펜테테이트, 및 나트륨 메타비설파이트 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "알칼리화제"는 본 발명의 건조 분말이 물에 노출될 때 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예컨대 또 비제한적으로 암모니아 용액, 암모늄 카보네이트, 디에 탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 유기 아민 염기, 알칼리성 아미노산 및 트롤아민 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "산성화제"는 본 발명의 건조 분말이 물에 노출될 때 산성 매질을 제공하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 아세트산, 산성 아미노산, 시트르산, 푸마르산 및 기타 알파 히드록시산, 염산, 아스코르브산, 인산, 황산, 타르타르산 및 질산 그리고 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "완충제"는 상이한 pH의 매질에 노출될 때 pH의 변화를 견디도록 사용된 화합물을 의미한다. 본 발명의 조성물에서는 완충제는 pH를 약 2 내지 약 8 범위, 약 3 내지 약 7, 또는 약 4 내지 약 5 범위로 조절하기 위해 사용된다. 건조 분말의 pH를 제어함으로써, 호흡기관에 대한 자극이 최소화될 수 있다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 아세트산, 나트륨 아세테이트, 아디프산, 벤조산, 나트륨 벤조에이트, 붕산, 나트륨 보레이트, 시트르산, 글리신, 말레산, 일염기성 나트륨 포스페이트, 이염기성 나트륨 포스페이트, HEPES, 락트산, 타르타르산, 칼륨메타포스페이트, 칼륨포스페이트, 일염기성 나트륨 아세테이트, 나트륨 비카보네이트, 트리스, 나트륨 타르트레이트 및 나트륨 시트레이트 무수물 및 이수화물 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다. 다른 완충제는 시트르산/포스페이트 혼합물, 아세테이트, 바르비탈, 보레이트, 브리톤-로빈슨(Britton-Robinson), 카코딜레이트, 시트레이트, 콜리딘, 포르메이트, 말 레에이트, 맬바인(Mcllvaine), 포스페이트, 프리데옥스-워드(Prideaux-Ward), 숙시네이트, 시트레이트-포스페이트-보레이트(Teorell-Stanhagen), 베로날 아세테이트, MES (2-(N-모르폴리노)에탄 설폰산), BIS-TRIS (비스(2-히드록시에틸)이미노-트리스(히드록시메틸)메탄), ADA (N-(2-아세트아미도)-2-이미노디아세트산), ACES (N-(카르바모일메틸)-2-아미노에탄 설폰산), PIPES (피페라진-N,N'-비스(2-에탄 설폰산)), MOPSO (3-(N-모르폴리노)-2-히드록시프로판설폰산), BIS-TRIS PROPANE (1,3-비스(트리스(히드록시메틸)메틸아미노)프로판), BES (N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄 설폰산), MOPS (3-(N-모르폴리노)프로판설폰산), TES (N-트리스(히드록시메틸)메틸-2-아미노에탄 설폰산), HEPES (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄 설폰산), DIPSO (3-(N,N-비스(2-히드록시에틸)아미노)-2-히드록시프로판설폰산), MOBS (4-(N-모르폴리노)-부탄설폰산), TAPSO (3-(N-트리스(히드록시메틸)메틸아미노)-2-히드록시프로판설폰산), TRI ZMATM (트리스(히드록시메틸아미노메탄), HEPPSO (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-히드록시프로판설폰산), POPSO (피페라진-N,N'-비스(2-히드록시프로판설폰산)), TEA (트리에탄올아민), EPPS (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(3-프로판설폰산), 트리 CINE (N-트리스(히드록시메틸)-메틸글리신), GLY-GLY (글리실글리신), BICINE (N,N-비스(2-히드록시에틸)글리신), HEPBS (N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(4-부탄 설폰산)), TAPS (N-트리스(히드록시메틸)메틸-3-아미노프로판설폰산), AMPD (2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올) 및/또는 당업자에게 공지된 다른 완충제를 포함한다.
착화 향상제는 유도화된 시클로덱스트린과 활성제의 착화를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이다. 착화 향상제가 존재하면, 활성제에 대한 유도화된 시클로덱스트린의 필요한 비율은 더 적은 유도화된 시클로덱스트린이 필요하도록 변경될 필요가 있다. 적합한 착화 향상제는 1 이상의 약리학적으로 불활성인 수용성 중합체, 히드록시산, 및 특정 약물과 시클로덱스트린의 착화를 향상시키기 위해 액체 제제에 전형적으로 사용되는 기타 유기 화합물을 포함한다. 적합한 수용성 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체 (셀룰로오스의 수용성 유도체와 같은) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체 및 한천과 같은 다당류, 및 카제인 및 젤라틴과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 반합성 중합체는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 이들의 혼합 에테르, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 다른 혼합 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 염, 특히 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌 유도체 (폴리에틸렌글리콜) 및 폴리비닐 유도체 (폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리스티렌 설포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체 (예컨대, carbomer)를 포함한다. 적합한 히드록시산은 예시적으로 또 비제한적으로 시트르산, 말산, 락트산, 및 타르타르산 및 당업자에게 공지된 기타 산을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "보존제"는 미생물의 생장을 억제하 기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀,페닐에틸 알코올,페닐머큐릭니트레이트 ,페닐머큐릭아세테이트, 티메로살, 메타크레졸, 미리스틸감마 피콜리늄 클로라이드, 칼륨벤조에이트, 칼륨소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티몰, 및 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸 파라벤 및 당업자에게 공지된 다른 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "착색제"는 약학적 제제에 색을 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 FD&C 적색 3호, FD&C 적색 20호, FD&C 황색 6호, FD&C 청색 2호, D&C 녹색 5호, D&C 오렌지색 5호, D&C 적색 8호, 카라멜, 및 산화철(흑색, 적색, 황색), 다른 F.D.& C. 염료 및 천연 착색제, 예컨대 포도 껍질 추출물, 비트 적색 분말, 베타-카로텐, 아나토, 카르민, 투르메릭, 파프리카, 그의 조합물 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "강장성 개질제"는 액체 제제의 강장성(tonicity)을 조절하기 위해 사용될 수 있는 화합물 또는 화합물들을 의미한다. 적합한 강장성 개질제는 글리세린, 락토오스, 만니톨, 덱스트로오스, 염화 나트륨, 황산 나트륨, 소르비톨, 트레할로오스 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "소포제"는 충전 조성물의 표면 상에 형성되는 기포의 양을 감소시키거나 방지하는 화합물 또는 화합물들을 의미한다. 적합한 소포제는 예시적으로 또 비제한적으로 디메티콘, 시메티콘, 옥톡시놀 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
시클로덱스트린을 함유하는 제제의 성능을 향상시키기 위하여 친수성 중합체가 사용될 수 있다. Loftsson(미국특허 5,324,718호 및 미국특허 5,472,954호)는 시클로덱스트린의 성능 및/또는 특성을 향상시키기 위하여 시클로덱스트린(비유도화된 또는 유도화된)과 조합하기에 적합한 다수의 중합체를 개시하였다. 적합한 중합체는 다음 문헌에 개시되어 있다: Pharmazie (2001), 56(9), 746-747; International Journal of Pharmaceutics (2001), 212(1), 29-40; Cyclodextrin: From Basic Research to Market, International Cyclodextrin Symposium, 10th, Ann Arbor, MI, United States, May 21-24, 2000 (2000), 10-15 (Wacker Biochem Corp.: Adrian, Mich.); PCT 국제공개 번호 WO 9942111호; Pharmazie , 53(11), 733-740 (1998); Pharm . Technol . Eur ., 9(5), 26-34 (1997); J. Pharm . Sci . 85(10), 1017-1025 (1996); European Patent Application EP0579435; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 9th, Santiago de Comostela, Spain, May 31-June 3, 1998 (1999), 261-264 (Editor(s): Labandeira, J. J. Torres; Vila-Jato, J. L. Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, Neth); S.T.P. Pharma Sciences (1999), 9(3), 237-242; ACS Symposium Series (1999), 737(Polysaccharide Applications), 24-45; Pharmaceutical Research (1998), 15(11), 1696-1701; Drug Development and Industrial Pharmacy (1998), 24(4), 365-370; International Journal of Pharmaceutics (1998), 163(1-2), 115-121; Book of Abstracts, 216th ACS National Meeting, Boston, August 23-27 (1998), CELL-016, American Chemical Society; Journal of Controlled Release, (1997), 44/1 (95-99); Pharm . Res . (1997) 14(11), S203; Investigative Ophthalmology & Visual Science, (1996), 37(6), 1199-1203; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (1996), 23rd, 453-454; Drug Development and Industrial Pharmacy (1996), 22(5), 401-405; Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins, 8th, Budapest, Mar. 31-Apr. 2, (1996), 373-376. (Editor(s): Szejtli, J.; Szente, L. Kluwer: Dordrecht, Neth.); Pharmaceutical Sciences (1996), 2(6), 277-279; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1996) 4(SUPPL.), S144; Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh, Scotland, UK September 15-17, 1996; Pharmazie, (1996), 51(1), 39-42; Eur . J. Pharm . Sci . (1996), 4(Suppl.), S143; 미국특허 5,472,954호 및 5,324,718호; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Dec. 29, 1995) 126, 73-78; Abstracts of Papers of the American Chemical Society, (02 APR 1995) 209(1), 33-CELL; European Journal of Pharmaceutical Sciences, (1994) 2, 297-301; Pharmaceutical Research (New York), (1994) 11(10), S225; International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), (Apr 11, 1994) 104, 181-184; 및 International Journal of Pharmaceutics (1994), 110(2), 169-77, 이들 문헌 전체는 본 명세서에 참고문헌으 로 포함되어 있다.
다른 적합한 중합체는 약학적 제제 분야에 흔히 사용되는 잘 공지된 부형제이며 이들은 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences , 18 th Edition, Alfonso R. Gennaro (editor), Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, pp. 291-294; Alfred Martin, James Swarbrick and Arthur Commarata, Physical Pharmacy . Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences , 3 rd edition (Lea & Febinger, Philadelphia, PA, 1983, pp. 592-638); A.T. Florence and D. Altwood, (Physicochemical Principles of Pharmacy , 2 nd Edition, MacMillan Press, London, 1988, pp. 281-334에 포함된다. 상기 인용된 참고문헌의 전체는 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 다른 적합한 중합체는 수용성 천연 중합체, 수용성 반합성 중합체(셀룰로오스의 수용성 유도체) 및 수용성 합성 중합체를 포함한다. 천연 중합체는 이눌린, 펙틴, 알긴 유도체(예컨대 나트륨 알기네이트) 및 한천과 같은 다당류 및 카제인 및 젤라틴과 같은 폴리펩티드를 포함한다. 반합성 중합체는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 이들의 혼합된 에테르, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 다른 혼합된 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 및 그의 염, 특히 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스를 포함한다. 합성 중합체는 폴리옥시에틸렌유도체 (폴리에틸렌글리콜) 및 폴리비닐 유도체 (폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈및 폴리스티렌 설포네이트) 및 아크릴산의 다양한 공중합체 (예컨대 carbomer)를 포함한다. 여기서 언급하지 않지만 수용성, 약학적 허용성 및 약리학적 불활성의 기준을 만족하는 다른 천연, 반합성 및 합성 중합체도 본 발명의 범주 내에 드는 것으로 고려한다.
용해도 향상제도 본 발명의 제제에 부가될 수 있다. 용해도 향상제는 호흡기관의 내벽과 같은 수성 또는 수분 환경에서 활성제의 용해도를 향상시키는 화합물 또는 화합물들이다. 적합한 용해도 향상제는 1 이상의 유기 용매, 세제, 비누, 계면활성제 및 특정 물질의 용해도를 향상시키기 위하여 비경구 제제에 전형적으로 사용되는 다른 유기 화합물을 포함한다. 적합한 유기 용매는 예컨대 에탄올, 글리세린, 폴리(에틸렌글리콜), 프로필렌 글리콜, 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리옥사머, 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "동결보호제"는 냉동건조하는 동안 물리적 또는 화학적 분해로부터 활성제를 보호하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 디메틸 설폭사이드, 글리세롤, 트레할로오스, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
가소제는 특성 및 특징을 변형하기 위하여 본 발명의 제제에 포함될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "가소제"는 본 발명에 사용된 중합체 또는 결합제를 가소화하거나 연화시킬 수 있는 모든 화합물을 포함한다. 가소제는 중합체 또는 결합제의 융점 또는 유리 전이 온도(연화점 온도)를 저하시킬 수 있어야 한다. 저분자량 PEG와 같은 가소제는 일반적으로 이들이 포함되는 중합체의 평균 분자량을 넓게함으로써 그의 유리 전이 온도 또는 연화점을 저하시킨다. 가소제는 또한 일반적으로 중합체의 점도를 감소시킨다. 가소제는 본 발명의 삼투압 장치에 일부 특히 유리한 물리적 특성을 부여할 것이다.
본 발명에 유용한 가소제는 예시적으로 또 비제한적으로 저분자량 중합체, 올리고머, 공중합체, 오일, 소형 유기 분자, 지방족 히드록실을 갖는 저분자량 폴리올, 에스테르형 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 멀티블록 중합체, 단일 블록 중합체, 저분자량 폴리(에틸렌글리콜), 시트레이트 에스테르형 가소제, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 및 글리세린을 포함할 수 있다. 이러한 가소제는 또한 에틸렌글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 다른 폴리(에틸렌글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노 에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸 세바케이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트를 포함할 수 있다. 모든 이러한 가소제는 알드리히 또는 시그마 케미컬 컴패니와 같은 제조사로부터 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 제제에는 가소제의 조합물이 사용될 수 있음을 본 발명의 범위 내에서 고려할 수 있다. PEG계 가소제는 상업적으로 입수가능하거나 또는 본 명세서에 참고문헌으로 포함된 Poly ( ethylene glycol ) Chemistry : Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY)에 기재된 바 와 같은 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "향"은 약제학적 제제에 기분 좋은 향 및 냄새를 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 향미제 또는 향료의 예는 합성 향 오일 및 향미 방향물질 및/또는 천연 오일, 식물, 잎, 꽃, 과일 등의 추출물 및 그의 조합을 포함한다. 이들은 계피 오일, 동록유, 페퍼민트 오일, 클로브 오일, 베이(bay) 오일, 아니스 오일, 유칼립투스, 타임 오일, 서양삼나무 잎 오일, 육두구 오일, 세이지 오일, 쓴 아몬드 오일 및 카시아 오일을 포함한다. 다른 유용한 향은 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임 및 그레이프프룻을 비롯한 시트러스 오일, 및 과일 에센스, 예컨대 사과, 배, 복숭아, 딸기, 라즈베리, 체리, 서양자두, 파인애플, 아프리코트 등을 포함한다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 향은 시중에서 입수할 수 있는 오렌지, 포도, 체리 및 버블검 향 및 이들의 혼합물을 포함한다. 향의 양은 소망하는 유기관능 효과를 비롯한 다수의 인자에 따라 다를 수 있다. 향은 당업자가 필요로 하는 양으로 존재할 수 있다. 특히 향은 포도 및 체리 향 그리고 오렌지와 같은 시트러스 향이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "감미제"는 제제에 단맛을 부여하기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 아스파탐, 덱스트로오스, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨, 프럭토오스, 고 프럭토오스 옥수수 시럽, 말토덱스트린, 수크랄로오스, 수크로오스, 당업자에게 공지된 다른 물질 및 그의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 침투제는 조직을 통한 활성제의 침투를 향상 을 향상시키는 물질 또는 물질의 조합을 의미한다. 본 발명의 제제에 포함될 수 있는 침투 향상제는 예시적으로 또 비제한적으로 EDTA, 메틸레이트된 P-시클로덱스트린, 및 폴리카르복시산과 같은 칼슘 킬레이터; 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실설페이트, 카르니틴, 카르니틴 에스테르, 및 트윈(tween)과 같은 계면활성제; 나트륨 타우로콜레이트와 같은 담즙 염; 올레산 및 리놀레산과 같은 지방산; 및 AZONETM 및 디알킬 설폭사이드와 같은 비-계면활성제; AV171 (AyMax, Inc., South San Francisco, CA), D-α-토코페릴 폴리에틸렌글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 및 페퍼민트 오일과 같은 E-플럭스 억제제; N-메틸 키토산, N-트리메틸 키토산, 모노-N-카르복시메틸 키토산, 4급화된 키토산 유도체와 같은 키토산 및 키토산 유도체; SNAC (N-(8-(2-히드록시벤조일)아미노)카프릴레이트) 및 SNAD (N-(10-(2-히드록시벤조일)아미노)-데카노에이트)(Emisphere Technologies, Inc., Tarrytown, NY); N-아실화된 비-알파아미노산; HEMISPHERE 브랜드 전달제; Gelucire 44/14 또는 Vitamin E TPGS ; CARBOPOL®934P; 당업자에게 공지된 기타 물질; 및 그의 조합을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 향료는 검출가능한 방향, 냄새 또는 향취를 생성하는 비교적 휘발성 물질 또는 물질의 조합을 의미한다. 예시적 향료는 FD&C로서 허용된 것을 포함한다.
"표면 장력 개질제"는 본 발명에 따른 조성물의 표면 특성을 변형시킬 수 있는 물질 또는 물질의 조합을 의미한다. 표면 장력 개질제는 계면활성제, 세제 또는 비누를 포함할 수 있다. 이것은 담체 입자, 활성제 함유 입자 또는 양자 모두에 포함될 수 있다.
"밀도 개질제"는 본 발명의 조성물에 포함되어 그의 밀도를 향상 또는 감소시키는 물질 또는 물질의 조합이다. 이것은 담체 입자, 활성제 함유 입자 또는 양자 모두에 포함될 수 있다. 밀도 개질제는 담체로부터 활성제의 분산을 향상시키기 위하여 담체의 밀도를 증가 또는 감소(필요에 따라) 시키기 위해 사용될 수 있다. 마찬가지로, 밀도 개질제는 활성제 함유 입자의 밀도를 증가 또는 감소(필요에 따라) 시키기 위해 사용될 수 있다.
"휘발성 개질제"는 활성제의 휘발성을 개질하기 위해 부가되는 물질 또는 물질의 조합이다. 일 양태로서, 휘발성 개질제는 활성제의 휘발성을 증가시킨다. 다른 양태로서, 휘발성 개질제는 활성제의 휘발성을 감소시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "안정화제"는 치료제의 치료 활성을 감소시킬 수 있는 물리적, 화학적 또는 생화학적 공정으로부터 치료제를 안정화시키기 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 적합한 안정화제는 예시적으로 또 비제한적으로 알부민, 시알산, 크레아티닌, 글리신 및 기타 아미노산, 니아신아미드, 나트륨 아세틸트립토포네이트, 산화 아연, 수크로오스, 글루코오스, 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카프릴레이트 및 나트륨 사카린 및 당업자에게 공지된 다른 물질을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벌킹제(bulking agent)"는 동결건조하는 동안 제제의 특성 제어를 보조하고 동결건조된 생성물에 벌킹(bulk)을 부가하기 위해 사용된 화합물을 의미한다. 이러한 화합물은 예시적으로 또 비제한적으로 덱스트란, 트레할로오스, 수크로오스, 폴리비닐피롤리돈, 락토오스, 이노시톨, 소르비톨, 디메틸설폭사이드, 글리세롤, 알부민, 칼슘 락토비오네이트, 및 당업자에게 공지된 기타 물질을 포함한다.
약학적 제제에 사용되는 화합물은 일반적으로 다양한 작용 또는 목적을 발휘하는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본 명세서에서 거명된 한 화합물이 오직 한번만 언급되거나 또는 1 이상의 용어를 정의하기 위해 사용된 경우, 그의 목적 또는 작용은 거명된 목적 또는 작용에만 한정되는 것으로 보아서는 안 된다.
상술한 내용 및 이하의 실시예를 고려하여, 당업자는 과도한 실험없이 특허청구범위에서 청구된 바와 같은 본 발명을 실시할 수 있을 것이다. 상기 내용은 본 발명에 따른 조성물 및 제제의 제조를 위한 특정 과정을 자세히 설명하는 하기 실시예를 참조하면 더욱 잘 이해할 수 있을 것이다. 이들 실시예에서 예로 든 모든 참조문헌은 예시를 위한 것이다. 이하의 실시예는 제한적인 것이 아니며, 본 발명에 의해 고려되는 다수의 양태의 일부의 예시를 위한 것이다.
이하의 도면은 예시적으로 주어진 것이므로 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 SAE-CD 조성물의 예시적 뱃치의 SEM(주사 전자 현미경) 사진을 도시한다. SAE-CD 입자는 상이한 후-설포알킬화 방법에 따라 제조하였다.
도 2는 예시적 유동층 분무 건조기의 일반적 레이아웃을 도시한다.
도 3은 다른 예시적 유동층 분무 건조기의 일반적 레이아웃을 도시한다.
도 4는 상이한 양의 수분을 함유하는 본 발명의 SAE-CD 조성물의 파쇄 강도 및 압축 압력 사이의 관계를 도시하는 그래프이다.
실시예 1
예시적 제제는 이하의 일반 과정에 따라서 제조하였다.
방법 A. 혼합물 형태의 고체 제제
시클로덱스트린을 포함하는 고체 조성물을 활성제를 포함하는 고체 조성물과 균일해질 때까지 혼합하였다. 시클로덱스트린 함유 및 활성제 함유 조성물은 약 20중량% 미만의 물을 함유한다. 2개 조성물의 혼합은 또한 동시에 분쇄를 포함할 수 있거나 또는 별개의 방법 단계로서 분쇄를 실시할 수 있다. 예컨대, 시클로덱스트린 함유 조성물 및 활성제 함유 조성물을 혼합하기 전에 개별적으로 각각 분쇄하였다. 1 이상의 부가적 부형제가 SAE-CD 조성물 및/또는 활성제 조성물에 포함될 수 있다.
방법 B. 액체 제제
SAE-CD 조성물을, 경우에 따라 활성제를 함유하는 액체 담체와 혼합하였다. SAE-CD 조성물은 활성제가 존재하는 경우, 활성제를 부가하기 전, 부가한 후 또는 부가하는 동안 액체 담체와 혼합될 수 있다. 상기 제제에는 1 이상의 다른 부형제가 포함될 수 있다. 필요한 경우, 혼합 또는 용해를 증진시키기 위하여 가열을 행 할 수 있다.
실시예 2
SAE-CD 고체 조성물의 제조
하기 방법 A 및 방법 B에서, SAE-CD 출발 물질은 수성 액체 담체 중에 제공하였고, 또 SAE-CD 출발물질은 공지 문헌의 방법에 따라 제조하였다. 특정 양태는 물에 용해된 SAE-CD 출발물질을 포함하였다. 액체 담체 중의 SAE-CD의 농도는 소망하는 점도 또는 고체 함량의 액체 공급물을 제공하는데 필요에 따라서 다양하게 하였다.
방법 A. 유동층 분무 건조
SAE-CD 담체는 FSD-16 유동 분무 건조기 장치(GEA Niro Inc., 매릴랜드 컬럼비아 소재)에서 다음과 같이 분무 응집시킴으로써 제조하였다. 20.1-49.8% 고체를 갖는 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린(치환도 ~ 7, SBE7-BCD)의 몇 개 용액을 분무 압력 1,500-2,000 psig 및 공급 온도 ~25℃에서, 상부 탑재된 분무 시스템스 압력 노즐을 이용하여 FSD-16에 응집시켰다. 공정 조건은 210-250/83-100℃의 입구/출구온도, 80-100℃의 유동층 입구 온도 및 67-87℃의 유동 생성물 층 온도이었다. 미세물질을 분무기 노즐로 반송하고 또 챔버 원뿔에서 별개의 동작 동안 조사하였다. 건조 가스 유량을 전기적으로 가열하였다.
SAE-CD를 함유하는 공급물 용액은, 가열하에 필요량의 물에 분말화된 성분을 부가하여 공급 탱크 중에서 교반함으로써 제조하였다.
방법 B. 유동층 분무 건조
SAE-CD 조성물은 3-챔버 유동층이 부착된 FSD-12.5 유체 분무 건조기 장치(GEA Nitro Inc., 매릴랜드 컬럼비아 소재)에서 분무 응집에 의해 제조하였다. 내부 유동층 챔버(챔버 1)는 건조챔버로 바로 나가도록 개방하고 또 최종 응집, 응집물의 건조 및 분진제거를 위해 사용하였다. 외부 고리 유동층 챔버(2, 3)를 순차적으로 챔버(1)에 접속시켜, 공정 조건에 의해 제어되는 바와 같이, 생성물이 챔버(1)로부터 챔버(2,3)으로 이동하게 하였다. 챔버(2)는 후-건조 및 연속된 분진제거에 사용하였다. 챔버(3)은 냉각 및 최종 분진제거에 사용하였다. 최종 생성물을 챔버(3)으로부터 얻었다. 건조 가스(N2) 유량을 전기적으로 가열하고 또 주요 건조 가스는 천정 공기 분산기를 통하여 건조챔버로 도입하였다. 3개의 유동층 챔버로 가는 건조 가스는 천공된 판 전체에 걸쳐 균일하게 분포하였다. 건조 가스 유량은 상이한 유동층 챔버로 개별적으로 조절하였다. 48-52중량% 고체의 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린(치환도 ~ 7, SBE7-BCD)의 용액은 10-50 bar의 분무 압력 및 45-55℃의 용액 온도에서 상부 탑재 분무 시스템스 압력 노즐을 이용하여 FSD-12.5에서 응집시켰다. 공정 조건은 150-170/70-90℃의 입구/출구 온도, 100-150℃의 챔버 1 유동층 입구 온도 및 60-100℃의 챔버 1 생성물 층 온도이었다. 미세물질은 분무기 노즐 인근 위치로 반송하였다.
실시예 3
몇 개의 SAE-CD 조성물(설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린, 치환도 ~7)의 입자 입경(크기) 분포는, 건조 분말 공급기가 부착된 레이저 회절(Malvern Instruments Inc, Model 2000, 매사추세츠 사우쓰 보로우 소재)에 의해 측정하였다. 분산액 압력 대 입자 크기 곡선은 60 psi의 분산 압력을 기본으로 하여 생성하였다. 통계적 타당도를 위해 500 검출기 스윕(sweep)을 사용하여 분말을 샘플링하였다. 엄폐값을 모니터링하여 적절한 데이터를 얻었다. 300 mm 촛점 길이 검출기 렌즈를 사용하여 5.8 내지 564 μ의 크기 범위를 제공하였다.
평균 치환도가 ~7인 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린, SBE7-BCD의 예시적 SAE-CD 조성물에 대한 입자 크기 분석 데이터를 아래 표에 나타낸다. 각 조성물에 대한 데이터는 10%, 50% 또는 90% 누적 부피 분획에 대한 De Brouckere 평균 직경(D[4,3]) 또는 입자 크기 컷오프에 상응하는 입자 직경(미크론)을 나타낸다. (μ는 평균 미크론을 의미한다).
Figure 112008037284703-pct00003
*"B#"은 실시예 2, 방법 B에 따라 제조한 SAE-CD 조성물을 의미하며, 이때 "#"은 샘플의 롯트 수를 의미한다.
**"A#"은 실시예 2, 방법 A에 따라 제조한 SAE-CD 조성물을 의미하며, 이때 "#"은 샘플의 롯트 수를 의미한다.
실시예 4
SAE-CD 조성물의 수분 함량은 카알 피셔법(USP < 921>, 방법 Ia) 또는 수분 밸런스(balance)법을 통하여 측정하였다.
수분 밸런스법
분말이 적외선 가열에 노출됨에 따라 시간 경과에 따라 선택한 분말 샘플의 중량 손실을 측정하기 위하여 컴퓨트랙 Model 200 XL 수분 밸런스 (애리조나 인스트루먼트, 아리조나 템페 소재)를 사용하였다. 분말을 측량(각 샘플 당 약 1 g)하고, 중량 변화가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 110℃에서 가열하고, % 중량 손실을 산출하였다.
실시예 5
고체 SAE-CD 조성물의 유동성은 다음을 갖는 시험 장치(FlodexTM, 핸슨 리서치 코포레이션 제조, 캘리포니아 노쓰릿지 소재)를 사용하여 측정하였다:
- 약 200 mL 용량을 갖는 스테인레스강 실린더
- 일련의 스테인레스강 디스크. 각 디스크는 쉽게 부착되어 실린더에 대한 저부를 형성하는 1-2 mm 직경의 상이한 등급매긴(graduated) 크기로 중앙에 정확한 구멍을 갖는다.
- 구멍을 덮으며 또 진동없이 신속하게 제거되어 선택된 구멍을 통하여 분말이 유동되게 하는 셔터.
- 샘플 실린더에 시험 분말의 자유 낙하를 걸기 위한 조정가능한 깔때기.
- 유닛을 통하여 유동하는 분말을 수집하기 위한 적합한 용기.
상기 깔때기는 실린더의 상부에 장착되므로 실린더에 일단 배치되면, 깔때기의 저부는 분말 표면 근처에 있지만 접촉은 하지 않게 않다. 실린더의 저부에 디스크를 삽입하고 디스크 내의 구멍을 막았다. 50 g 하중의 분말을 깔때기를 통하여 실린더의 중앙에 부었다. 이 분말을 실린더에서 30초 이상 동안 경화시킨 다음 디스크 내의 구멍을 신속하지만 진동없이 열었다. 디스크 개방을 통한 유동을 관찰하였다. 긍정적인 결과는 구멍을 통하여 유동한 분말이 3번의 실험중 3번으로 상부에서 하부로 향하는 잘린 원뿔 형상의 공동을 남기고 또 떨어지는 분말은 분말의 전체 높이를 포함한다(60 mm 이상).
부정적 결과는 구멍을 통하여 분말이 갑자기 떨어질 때 나머지 분말에서 원통형 공동을 형성하는 것이다.
결과가 긍정적이면, 가장 작은 직경의 구멍이 여전히 3번의 시험중 3번으로 양성 결과를 낼 때까지 더 작은 직경의 구멍을 갖는 디스크를 사용하여 상기 과정을 반복하였다.
결과가 부정적이면, 가장 작은 직경의 구멍이 여전히 3번의 시험중 3번으로 양성 결과를 낼 때까지 더 큰 직경의 구멍을 갖는 디스크를 사용하여 상기 과정을 반복하였다.
SAE-CD 조성물(~7의 치환도를 갖는 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린, SBE7-B-CD)에 대한 측정 결과를 아래에 나타낸다.
Figure 112008037284703-pct00004
실시예 6
SAE-CD 조성물(평균 치환도 ~7인 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린, SBE7-BCD)의 평균 용해 시간은 펌프 및 물 저장소가 부착된 유리 필터 홀더를 포함하는 유동 용해 장치(밀리포어 코포레이션 제조, 매사추세츠 빌레리카 소재)에 의해 측정하였다. 필터 홀더는 ~300 mL 용량 깔때기 및 금속 클램프에 의해 함께 지지된 프릿화된 유리 베이스로 구성된다.
이 시험은 2.5 g의 분말 샘플을 필터 홀더 영역 사이에 탑재된 47 mm x 10 미크론 포어 크기 필터 상에 놓아서 실시하였다. ~25℃의 물을 장치의 바닥을 통하여 분당 100 mL의 속도로 펌핑되게 하여 물이 필터를 통하여 저장기로 가게한다. 모든 고체의 용해에 필요한 시간에 대해 샘플을 관찰하였다. 샘플이 뜨고 용해되는데 2.5 분보다 더 긴 시간을 필요로 하면, 250 mL를 전달한 후 펌프를 중지한다.
평균 치환도 7을 갖는 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린(SBE7-CD)에 대한 대표 데이터를 하기 표에 포함시킨다:
Figure 112008037284703-pct00005
실시예 7
SAE-CD 조성물은 정제 제조에 흔히 사용된 시판되는 분말 샘플, 예컨대 미세결정성 셀룰로오스(Avicel 200), 락토오스 USP, 및 이염기성 인산 칼슘 이수화물(DiCal)과 압축 연구로 비교하였다.
분당 15 정제로 실시되는 인스트루먼티드 콜톤 싱글 스테이션 타정기 상에서 분말을 압축하였다. 이 타정기는 인스트루먼티드 상부 및 하부 펀치 압축력 및 분리를 갖는다. 샘플 중량은 200 mg 이었고 또 샘플을 0.345 인치의 직경을 갖는 플랫면 펀치를 사용하여 약 5, 10 및 15 kP의 3개의 상이한 정제 경도로 압축하였다. 압축력 및 분리 데이터는 4-채널, 12-비트 디지탈 오실로스코프(Model #420, 니콜렛 인스트루먼트 코포레이션 제조, 미국 위스콘신 매디슨 소재)를 사용하여 수집하 였다; 샘플은 4개 채널 각각에 대하여 동시에 매 msec 수집하였다. 다이는 면봉으로 도포된 아세톤 중의 10% (w/v) 스테아르산 마그네슘 슬러리로 윤활시켰다. 정제 대 정제 컨시스턴시를 유지하기 위하여, 면봉으로 칠하기 및 슬러리를 다이 벽 상에서 건조하기 위한 표준화된 과정을 개발하였다. 다이-벽 커버정도는 목측 관찰에 의해 확인하였다. 신호 잡음을 감소시키기 위하여, Igor Pro version 3.1(Wavemetrics, Inc., 오리건 소재)을 사용하여 상부 및 하부 펀치 데이터 상에서 신속한 포리에르 변환(FFT)를 실시하였다. Igor Pro는 또한 FFT가 실시된 후 평균 정제 압력 곡선(즉, 최대 펀치 압력)에서 Pmax를 찾기 위해 사용하였다; 소프트웨어 알고리즘은 곡선의 유도체를 사용하여 최소를 찾았다.
정제 파괴 강도는 KEY® HT-300 경도 시험기(뉴저지 잉글리쉬타운 소재)를 이용하여 측정하였다. 후 압축 정제 높이를 측정하기 위해 다이얼 지시제를 사용하였다. 전형적으로, 5개 정제를 압축하고 3개의 표적 경도 각각에서 경도에 대해 시험하였다.
실시예 8
SAE-CD 조성물의 밀도 및 압축성은 다음 방법으로 측정하였다:
방법 A. 벌크 밀도
SAE-CD 조성물의 벌크 밀도는 USP <616> 방법 I에 따라 100 mL의 눈금을 매긴 실린더를 사용하여 측정하였다.
방법 B. 탭 밀도
SAE-CD 조성물의 탭 밀도는 USP <616> 방법 I에 따라 100 mL의 눈금을 매긴 실린더를 사용하여 측정하였다.
방법 C. 카르 압축성 지수
SAE-CD 조성물의 Carr 압축성 지수는 다음 식에 따라 산출하였다:
Figure 112008037284703-pct00006
방법 D. 참 밀도
SAE-CD 조성물의 참 밀도는 USP <699> 방법에 따라서 Multivolume Pycnometer (미크로메리틱스 인스트루먼트 코포레이션, 모델 1305, Norcross, GA)에 의해 측정하였다. 1 cm3 부피를 갖는 샘플 홀더를 모든 측정에 사용하였다.
SAE-CD 조성물(평균 치환도 ~7의 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린, SBE7-BCD)에 대한 측정 결과는 하기 표에 나타낸다:
Figure 112008037284703-pct00007
실시예 9
DPI 장치에 의해 투여하기에 적합한 건조 분말 제제는 1 이상의 활성제, SAE-CD 조성물 담체 및 경우에 따라 산화방지제, 산성화제, 알칼리화제, 완충제, 용해도 향상제, 침투 향상제, 전해질, 향료, 글루코오스, 활제, 안정화제, 벌킹제, 동결보호제, 가소제, 향, 감미제, 표면 장력 개질제, 밀도 개질제, 휘발성 개질제 또는 이들의 조합물로부터 선택되는 1 이상의 부형제를 포함한다. SAE-CD 담체는 약 50 내지 99.9 중량%의 제제를 포함하며, 이것은 420 미크론 미만의 평균 입자 직경을 갖는다. 활제 함유 입자는 약 0.1 내지 10 미크론의 평균 입자 직경을 갖는다. 담체는 약 1.5 내지 2.9의 스팬(span)을 가지며, 또 담체는 본 발명에 따라 제조되며, 또 경우에 따라 고체를 분쇄시켜 미립자 담체를 형성한다. 담체에 사용된 SAE-CD는 약 1 내지 12 범위의 평균 DS를 갖는다.
실시예 10
평균 치환도가 4인 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린(SBE4-βCD, SAE-CD 조성물) 및 피록시캄을 포함하는 압축된 급속 방출 정제는 이하의 포뮬라 및 과정에 따라 제조하였다.
성분 양 ( mg )
1: 피록시캄 10
1: SBE4-βCD 77
2: 소르비톨 45
2: 덱스트로오스 50
2: 시트르산 10
2: 크실리톨 47.5
2: PEG 3350 9
3: 스테아르산 마그네슘 1.5
3: 건식(fumed) 이산화 실리콘 1.5
3: 크로스카르멜로오스 나트륨 5.5
합계 257
상기 성분을 사용하여 급속 방출 프로필을 갖는 257 mg의 정제 코어를 제조하였다. 상기 성분 옆에 있는 숫자는 일반적 부가 순서를 의미한다. 각 그룹의 성 분을 부가한 후, 혼합물을 5-10분간 건조 배합하였다. 스테아르산 마그네슘, 건식 이산화실리콘 (CABOSILTM M5P) 및 크로스카르멜로오스 나트륨은 다른 성분과 별도로(단계 3) 부가하고 부가적으로 5분간의 건조 배합물 단계를 일반 과정에 추가한다.
분말을 압축시켜 약 8-10 Kg의 경도를 갖는 정제를 형성하였다.
실시예 11
SAE-CD 조성물, 평균 치환도가 7인 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린 (SBE7-βCD), 및 프레드니솔론을 포함하는 제어 방출 정제를 하기 포뮬라 및 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112008037284703-pct00008
상기 성분을 사용하여 제어 방출 프로필을 갖는 300 mg의 정제 코어를 제조하였다. 상기 성분들을 손으로 배합하고 개별 정제는 1톤의 압력하에서 7초 동안 카아버 타정기(carver press) 상에서 제조하였다. 정제는 5/16" 표준 컵 오목 공구(concave tooling)을 이용하여 제조하였다.
실시예 12
SAE-CD 조성물, 평균 치환도가 7인 설포부틸 에테르-감마-시클로덱스트린 (SBE7-γCD), 및 잘레플론을 포함하는 향분산성 즉각 방출 정제를 하기 포뮬라 및 과정에 따라 제조하였다.
Figure 112008037284703-pct00009
모든 정제 성분은 측량하기 전에 40 메쉬 스크린(US 표준)를 통하여 체질한 다음 스테아르산 마그네슘을 제외한 모든 성분을 기학학적 희석 수법을 이용하여 유리병에서 혼합하였다. 분말 배합물을 40메쉬 스크린을 2회 더 통과시켜 모든 성분의 균일 혼합을 용이하게 하였다. 기계적 압축 전에, 스테아르산 마그네슘을 부가한 다음 부가적 1분간 혼합하였다. 마지막으로, 최종 배합물을 회전 타정기를 이용하여 7-mm 오목 공구에 의해 정제로 압축하여 약 3.0 킬로폰드(kp)의 경도를 갖는 정제를 얻었다.
실시예 13
라모트리긴 및 SAE-CD 조성물, 평균 치환도가 7인 설포부틸 에테르-베타-시클로덱스트린(SBE7-βCD)을 포함하는 구성적 분말 제제를 다음 포뮬라를 사용하여 제조하였다.
Figure 112008037284703-pct00010
나트륨 사카린, 벤조산, 딸기향, 시트르산 및 크산탄 검을 함께 조합하고 잘 혼합하였다. 라모트리긴을 상기 배합물에 부가하고 더 혼합한 다음 SBE7-βCD를 부가하고 혼합을 계속하였다. 생성한 분말에 크실리톨을 부가하고 기하학적 희석에 이어 혼합하였다.
상기 분말을 물과 작용하여 750 mL의 최종 부피를 생성하였다.
이하의 용어는 다음과 같이 정의된다:
용어 정의
응집물 함께 융합되어서 큰 입자로 작용하는 입자의 집합
벌크 밀도 벌크 부피로 나누어진 벌크 분말의 중량
카르 지수 분말의 벌크 유동 특성의 정도
CD 시클로덱스트린
DPI 건조 분말 흡입기
KF 카알 피셔 분석
MDI 측량된 투여량 흡입기, 또는 보다 정확하게는 추진제 식(propellant driven) 측량된 투여량 흡입기
단분산 입자 크기면에서, 균일한 입자 크기를 갖는 입자 집단을 지칭
nC 나노쿨롱, 전하의 측정
ND 측정되지 않음
pMDI 가압 측량된 투여량 흡입기
SEM 주사 전자 현미경
탭 밀도 포장된 분말의 부피로 나눈 벌크 부말의 중량 (수직 탭핑 에 의한 분말의 압축)
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 지시된 값의 +/- 10%를 의미한다.
상기 내용은 본 발명의 특정 양태를 자세히 기재한 것이다. 그러나 본 발명의 특정 양태는 예시를 위한 것으로, 본 발명의 정신과 범위로부터 벗어나지 않는 한 다양한 변형이 가능함을 알아야 한다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다. 본 명세서에 기재된 모든 양태 및 특허청구범위는 본 발명의 내용을 참조하여 과도한 실험없이 실시할 수 있을 것이다. 본 명세서에 인용된 특허 또는 기타 문헌의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.

Claims (33)

  1. 설포알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하고,
    (a). 20 중량% 이하의 수분 함량;
    (b). 0.55 내지 0.66 g/cm3 범위의 벌크 밀도;
    (c). 0.66 내지 0.75 g/cm3 범위의 탭 밀도; 및
    (d). 3 내지 20mm 범위의 중력 유동 최소 개구 직경을 가지며,
    응집된 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형 용도의 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은
    (i) 부착된 3-챔버 유동층을 갖는 유동층 분무건조 장치의 건조 챔버에서 설포알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 유동층 입자를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 유동층 입자를 액체 공급물 분무기에 인접한 건조 챔버로 반송하는 단계; 및
    (iii) 3-챔버 유동층의 제3 챔버로부터 조성물을 수집하는 단계;를 포함하는 공정에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 설포알킬 에테르 시클로덱스트린은 하기 화학식 (1)의 화합물 또는 그의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure 112011066545305-pct00017
    (1)
    식 중에서,
    n은 4, 5 또는 6이고;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기이고, 이때 R1 내지 R9의 1 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO3 - 기, -O-(CH2)mSO3 - 기(이때, m은 2 내지 6임), -OCH2CH2CH2SO3 - 또는 -OCH2CH2CH2CH2SO3 - 이고; 또
    Sl, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9는 각각 독립적으로 약학적으로 허용되는 양이온이다.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 중력 유동 최소 개구 직경은 10mm 이하인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 1.1 내지 1.5 g/cm3 범위의 참 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 24% 미만의 카르 지수를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 응집된 입자는 110 미크론 이하의 평균 입자 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 조성물의 입자 부피의 90% 이상은 25미크론 이상의 산출 직경을 갖는 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 2 내지 3 중량% 범위의 수분 함량 및 30 내지 275 MPa 범위의 피크 압축압력(Pmax)을 사용하여 정제로 압축할 때, 1.0 내지 20 kP 범위의 압축 파쇄 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 5 내지 6 중량% 범위의 수분 함량 및 15-70 MPa 범위의 피크 압축압력(Pmax)을 사용하여 정제로 압축할 때, 0.5 내지 11 kP 범위의 압축 파쇄 강도를 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 2.5g의 상기 조성물이 물에 존재할 때, 4.5 분 미만의 평균 용해 시간을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 따른 설포알킬 에테르 시클로덱스트린조성물 및 하나 이상의 생리학적 또는 약학적 활성물질을 포함하는 조성물.
  13. 제 12항에 따른 조성물 및 부형제를 포함하는 조성물.
  14. (i) 부착된 3-챔버 유동층을 갖는 유동층 분무건조 장치의 건조 챔버에서 설포알킬 에테르 시클로덱스트린을 포함하는 유동층 입자를 형성하는 단계;
    (ii) 상기 유동층 입자를 액체 공급물 분무기에 인접한 건조 챔버로 반송하는 단계; 및
    (iii) 3-챔버 유동층의 제3 챔버로부터 조성물을 수집하는 단계;를 포함하는, 설포알킬 에테르 덱스트린 및 응집된 입자를 포함하는 미립자 조성물을 제조하는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 방법은 10 내지 50 bar의 분무 압력을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 방법은 45 내지 55℃의 용해 온도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 14항에 있어서, 상기 방법은 150 내지 170℃의 입구 온도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 14항에 있어서, 상기 방법은 70 내지 90℃의 출구 온도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 14항에 있어서, 상기 방법은 3-챔버 유동층의 제1 챔버에서 100 내지 150℃의 출구 온도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 14항에 있어서, 상기 방법은 3-챔버 유동층의 제1 챔버에서 60 내지 100℃의 층 온도를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 14항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따른 제조방법에 의해 제조된, 설포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 응집된 입자를 포함하는 미립자 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 조성물은
    (a). 20 중량% 이하의 수분 함량;
    (b). 0.55 내지 0.66 g/cm3 범위의 벌크 밀도;
    (c). 0.66 내지 0.75 g/cm3 범위의 탭 밀도; 및
    (d). 3 내지 20mm 범위의 중력 유동 최소 개구 직경을 갖는 것을 특징으로 하는 미립자 조성물.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5183068B2 (ja) * 2003-12-22 2013-04-17 フィンレイ，ウォーレン，エイチ 大気噴出凍結乾燥法による粉末形成
AU2005237523A1 (en) 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
WO2009018069A2 (en) * 2007-07-30 2009-02-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc Mixtures of cyclodextrin derivatives
WO2009048947A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors
US7635773B2 (en) * 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions
US8492538B1 (en) 2009-06-04 2013-07-23 Jose R. Matos Cyclodextrin derivative salts
JP5898196B2 (ja) 2010-08-05 2016-04-13 シガ・テクノロジーズ・インコーポレーテッド Ｓｔ−２４６液体製剤および方法
EP3388066B1 (en) 2011-01-26 2020-11-04 Allergan, Inc. Androgen composition for treating an opthalmic condition
JP5731708B2 (ja) 2011-04-06 2015-06-10 ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー 新規多糖類誘導体及び剤形
CN104271605B (zh) 2012-02-15 2017-07-25 锡德克斯药物公司 环糊精衍生物的制造方法
JP2015508846A (ja) 2012-02-28 2015-03-23 サイデックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アルキル化シクロデキストリン組成物ならびにその調製方法および使用方法
BR112015008954B1 (pt) 2012-10-22 2021-03-02 Cydex Pharmaceuticals, Inc processos para preparar uma composição de ciclodextrina alquilatada compreendendo uma ciclodextrina alquilatada, para preparar pelo menos 9 lotes consecutivos da mesma e para preparar uma composição farmacêutica
AU2013352369B2 (en) * 2012-11-30 2016-07-28 Novartis Ag. Novel pharmaceutical composition
FI3183295T3 (fi) 2014-08-22 2023-09-25 Cydex Pharmaceuticals Inc Fraktioidut alkyloidut syklodekstriinikoostumukset ja menetelmät niiden valmistamiseksi ja käyttämiseksi
CA2980170A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing silymarin and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of using the same
EP3097962B1 (de) * 2015-05-29 2020-05-13 Symrise AG Vorrichtung zur herstellung von sprühgetrockneten agglomeraten
EP3525792A4 (en) * 2016-10-11 2020-04-22 Aucta Pharmaceuticals POWDER FOR ORAL SUSPENSION CONTAINING LAMOTRIGIN
EP3618825A4 (en) 2017-05-03 2021-01-20 Cydex Pharmaceuticals, Inc. COMPOSITION CONTAINING CYCLODEXTRIN AND BUSULFAN
US11007185B2 (en) 2019-08-01 2021-05-18 Incarda Therapeutics, Inc. Antiarrhythmic formulation
US20230227506A1 (en) 2020-06-18 2023-07-20 The University Of Bristol Fatty Acid Complexes Of Coronavirus Spike Protein And Their Use
WO2022029334A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Gbiotech S.À.R.L. Combination therapies for treating coronavirus infection
AU2022269311A1 (en) 2021-05-06 2023-11-30 Spepharm Ag Pharmaceutical formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5134127A (en) 1990-01-23 1992-07-28 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6153746A (en) 1997-07-01 2000-11-28 Pfizer Inc. Process for making a cyclodextrin

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
EP0163836B1 (de) 1984-04-07 1988-10-12 Bayer Ag Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Granulaten
US4920214A (en) 1986-04-16 1990-04-24 American Maize-Products Company Process for producing modified cyclodextrins
US5658894A (en) 1989-04-23 1997-08-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions for inhibiting restenosis
ATE124422T1 (de) 1989-04-12 1995-07-15 Procter & Gamble Festes verbraucherprodukt, welches feinteilige cyclodextrin-komplexe enthält.
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
DE69127256T2 (de) 1990-05-21 1998-02-12 Toppan Printing Co Ltd Cyclodextrinderivat
US5472954A (en) 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5324718A (en) 1992-07-14 1994-06-28 Thorsteinn Loftsson Cyclodextrin/drug complexation
IL111184A (en) 1993-10-08 2000-08-13 Farmarc Nederland B V Of Cito Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin
FR2735136B1 (fr) 1995-06-08 1997-08-14 Roquette Freres Composition pulverulente d'hydroxypropyl-betacyclodextrine et son procede de preparation.
US5935941A (en) 1997-10-24 1999-08-10 Pitha; Josef Alkylations of cyclodextrins leading to derivatives which have a ridgidly extended cavity
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
AU759280C (en) 1998-02-23 2004-01-22 Cyclops, Ehf High-energy cyclodextrin complexes
MA25590A1 (fr) 1998-09-14 2002-12-31 Inhale Therapeutic Syst Agent actif de delivraison de poudre seche
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
AUPR272901A0 (en) * 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same
FR2821844B1 (fr) 2001-03-08 2003-05-23 Roquette Freres Procede de preparation d'une beta-cyclodextrine directement compressible, et beta-cyclodextrine directement compressible ainsi obtenue
US7034013B2 (en) 2001-03-20 2006-04-25 Cydex, Inc. Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin
US20030028014A1 (en) 2001-04-26 2003-02-06 Chris Sikorski Agglomerated modified cyclodextrin and process for making same
DE10240698A1 (de) 2002-09-04 2004-03-18 Symrise Gmbh & Co. Kg Cyclodextrinpartikel
WO2005042584A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 The University Of Kansas Sulfoalkyl ether-alkyl ether cyclodextrin derivatives
KR20070007075A (ko) * 2003-12-31 2007-01-12 사이덱스 인크 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 및 코르티코스테로이드를함유한 흡입용 제형
AU2005237523A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Cydex Pharmaceuticals, Inc. DPI formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin
ATE464883T1 (de) 2004-07-22 2010-05-15 Bend Res Inc Geschmacksabdeckende formulierung mit einer retardierten wirkstoffformulierung und/oder schnell löslichem cyclodextrin
US20060128654A1 (en) 2004-12-10 2006-06-15 Chunlin Tang Pharmaceutical formulation of cytidine analogs and derivatives
US20060194762A1 (en) 2004-12-23 2006-08-31 Olaf Reer Composition comprising an epothilone and methods for producing a composition comprising an epothilone
US7629331B2 (en) * 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
US7635773B2 (en) * 2008-04-28 2009-12-22 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5134127A (en) 1990-01-23 1992-07-28 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6153746A (en) 1997-07-01 2000-11-28 Pfizer Inc. Process for making a cyclodextrin

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