CN104271605B - 环糊精衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于使取代基前体与环糊精原料反应以提供包含环糊精衍生物和初始量为1％或更少的取代基前体的粗产物的方法和设备。本发明的方法在实质上更短的时间内提供了环糊精衍生物，并且副产物与利用基本上相同的原料的先前方法相比更少。

Description

环糊精衍生物的制造方法
相关申请
本申请要求于2012年2月15日提交的第61/599,156号美国临时申请的优先权，该申请整体(包括任何附图在内)援引加入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及在有限量的副产物的情况下快速制备衍生化环糊精的方法。在一些实施方案中，使用流通(flow-through)设备连续或半连续地进行所述方法。
背景技术
已开发出环糊精的疏水的、亲水的、聚合的、电离的、非电离的衍生物及许多其他衍生物，并且已确立其在多种工业中的用途。通常，环糊精衍生化通过用取代基替换环糊精直链淀粉环的2-、3-和/或6-位上的-OH基团的反应而进行。取代基包含中性的、阴离子的和/或阳离子的官能团。
已知的环糊精衍生物包括但不限于磺烷基醚环糊精衍生物、烷基醚环糊精衍生物(例如，甲基、乙基和丙基醚环糊精)、羟烷基环糊精衍生物、硫烷基醚环糊精衍生物、羧化环糊精衍生物(例如琥珀酰基-β-环糊精等)、硫酸化环糊精衍生物等。具有多于一种类型的官能团的环糊精衍生物也是已知的，例如磺烷基醚-烷基醚-环糊精衍生物(参见例如WO2005/042584和US 2009/0012042，其整体援引加入本文)。特别地，已发现具有2-羟基丙基和/或磺烷基醚基团的环糊精衍生物在药物制剂中的用途。
CyDex Pharmaceuticals,Inc.以和形式市售β-环糊精的磺丁基醚衍生物(“SBE-β-CD”)。阴离子磺丁基醚取代基改善了母体β-环糊精的水溶性和安全性，其能够可逆地与活性药剂形成络合物，由此增加活性药剂的溶解度，并且在一些情况中，增加活性药剂在水溶液中的稳定性。具有式X的化学结构：
其中R是(-H)21-n或((-CH2)4-SO3 -Na+)n，并且n是6至7.1。
磺烷基醚衍生化环糊精(例如)是通常使用例如第5,134,127、5,376,645和6,153,746号美国专利(各自整体援引加入本文)中所述的间歇方法(batch method)制备的。
磺烷基醚环糊精及其他衍生化环糊精也可通过以下专利和公开的专利申请中所述的方法以及下列非专利出版物中所述的方法来制备，所述专利和公开的专利申请为：US3,426,011、US 3,453,257、US 3,453,259、US 3,459,731、US 4,638,058、US 4,727,06、US5,019,562、US 5,173,481、US 5,183,809、US 5,241,059、US 5,536,826、US 5,594,125、US5,658,894、US 5,710,268、US 5,756,484、US 5,760,015、US 5,846,954、US 6,407,079、US7,625,878、US 7,629,331、US 7,635,773、US2009/0012042、JP 05001102和WO 01/40316；所述非专利出版物为：Lammers等人,Recl.Trav.Chim.Pays-Bas 91:733(1972)；Staerke23:167(1971),Adam等人,J.Med.Chem.45:1806(2002),Qu等人,J.InclusionPhenom.Macrocyclic Chem.43:213(2002),Tarver等人,Bioorg.Med.Chem.10:1819(2002),Fromming等人,Cyclodextrins in Pharmacy(Kluwer Academic Publishing,Dordrecht,1994),Modified Cyclodextrins:Scaffolds and Templates forSupramolecular Chemistry(C.J.Easton等人eds.,Imperial College Press,London,UK,1999),New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Dominique Duchene ed.,Editions de Santé,Paris,FR,1991),Comprehensive Supramolecular Chemistry 3(Elsevier Science Inc.,Tarrytown,NY),其全部内容援引加入本文。
通常，制备环糊精衍生物的方法是间歇方法，其中以特定量的时间和温度用试剂填充反应容器，并且以分步方式进行反应和纯化。工艺条件显著影响由此制备的环糊精衍生物的结构及相关性质。例如，工艺条件可改变平均取代度、取代分布、取代的区域化学(regiochemistry)(即，取代模式)及其组合。可被控制并改变的工艺条件包括反应时间、温度、化学计量、pH、搅拌速率、浓度等。除了昂贵且费时之外，通过间歇法制备的环糊精衍生物还需要有效纯化，这归因于例如试剂的分解和副产物的形成。
例如，通过在碱的存在下用烷基磺内酯(sultone)处理未取代的α-、β-或γ-环糊精来制备例如第5,134,127号美国专利中所公开的磺烷基醚环糊精。因为未衍生化环糊精是肾毒素并且烷基磺内酯也是有毒的，因此期望在产物中残留的烷基磺内酯和未衍生化环糊精水平尽可能低。第6,153,746号美国专利提供了生产包含低量的残留环糊精和烷基磺内酯物质的磺烷基醚环糊精的间歇方法。然而，其所公开的方法依赖于烷基磺内酯的缓慢分步添加和冗长的降解步骤(其中在碱性条件下缓慢降解残留的烷基磺内酯)。
发明简述
亟需将副产物的形成降至最低的制备环糊精衍生物的方法。还亟需不需要大量加热和/或混合的能够快速制备环糊精衍生物的方法。还亟需更有效率的制备环糊精衍生物的方法，其中可以在单独步骤中将取代基前体与环糊精原料组合并快速反应以提供需要最小纯化的粗产物。还亟需可以连续或半连续方式操作的方法。
本发明提供了制备衍生化环糊精的方法，所述方法包括：使环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂反应以提供包含衍生化环糊精的粗产物，其中所述粗产物包含初始量的1％或更少的所述取代基前体。
在一些实施方案中，方法是连续运行的(本文中称为“在线(in-line)”法)，以在与利用基本上相似的原料的可比较的间歇型方法相比显著更短的时段内制备环糊精衍生物。通过本发明的方法制备的环糊精衍生物可以是水溶性或水不溶性的。可以通过本发明的方法制备环糊精衍生物，从而具有预定的取代度例如低取代度、中取代度、高取代度，预定的取代基区域化学分布，取代的低跨度(span)、中跨度和/或高跨度。
本发明的方法不包括在间歇型反应器(batch-type reactor)中将环糊精原料及一种或多种取代基前体组合以形成包含衍生化环糊精的粗产物批次的间歇型组合步骤。
在一些实施方案中，以连续或半连续方式进行反应，其包括：
提供包含液体或气体介质、环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂的给料(feedstock)；以及
使所述给料连续或半连续地流入反应器并且使包含衍生化环糊精的粗产物流出所述反应器。
在一些实施方案中，所述方法不包括在反应之后，向所述粗产物添加试剂以降解所述取代基前体。
在一些实施方案中，所述给料包括选自以下的介质：水、醇、醚、酮、亚砜、腈、酰胺、酯、油、氯化溶剂、水溶性聚合物及其组合。
在一些实施方案中，所述环糊精原料包括选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其组合的未取代环糊精。
在一些实施方案中，所述取代基前体和所述环糊精原料以1:1至50:1的摩尔比存在。
在一些实施方案中，所述取代基前体选自：磺烷化剂(sulfoalkylating agent)、烷化剂及其组合。在一些实施方案中，所述取代基前体包括两种或更多种取代基前体的混合物。
在一些实施方案中，所述任选存在的催化剂以相对于所述取代基前体摩尔过量存在。在一些实施方案中，所述任选存在的催化剂选自：碱化剂、酸化剂、相转移剂、酶、过渡金属化合物及其组合。在一些实施方案中，所述任选存在的催化剂包括碱化剂，并且所述取代基前体选自：磺烷化剂、烷化剂、羟烷化剂(hydroxyalkylating agent)及其组合。
在一些实施方案中，所述给料的pH为9至14。
在一些实施方案中，所述提供包括选自以下的过程：
(i)将环糊精原料与任选存在的催化剂混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分取代基前体混合以形成给料；
(ii)将环糊精原料与取代基前体混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分任选存在的催化剂混合以形成给料；
(iii)将任选存在的催化剂与取代基前体混合以形成混合物，并且将所述混合物与部分环糊精原料混合以形成给料；以及
(iv)将部分环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂基本上同时混合以形成给料。
在一些实施方案中，所述混合包括使任意混合物流经流通混合器(flow-throughmixer)。
在一些实施方案中，所述方法还包括在反应之前预热环糊精原料和/或取代基前体中的至少一种。
在一些实施方案中，所述给料在反应器中的停留时间为0.5秒至4小时。在一些实施方案中，所述给料在反应器中的停留时间为0.5秒至30分钟，并且反应器温度为70℃至200℃。在一些实施方案中，所述给料的pH为9至14，所述给料在反应器中的停留时间为0.5秒至20分钟，并且所述反应器的温度为90℃至160℃。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括将存在于粗产物中的任何未反应的取代基前体终止反应(quench)。在一些实施方案中，本发明的方法还包括将粗产物中和。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括将衍生化环糊精从粗产物中分离，其中所述分离包括过滤、离心、倾析及其组合中的至少一种。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括将衍生化环糊精离析，其中所述离析包括干燥、无菌过滤、浓缩及其组合中的至少一种。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括将衍生化环糊精纯化，其中所述纯化包括萃取、渗滤、透析、用碳介质处理、用吸附介质处理、用脱色介质处理及其组合中的至少一种。
在一些实施方案中，基于环糊精原料的量，衍生化环糊精以70％或更高的收率存在于粗产物中。
在一些实施方案中，取代基前体与环糊精原料的3:1至18:1的摩尔比提供了平均取代度为2至12的衍生化环糊精。
在一些实施方案中，取代基前体与环糊精原料的1:1至5:1的摩尔比提供了平均取代度为4或更低的衍生化环糊精。
在一些实施方案中，取代基前体与环糊精原料的5:1至14:1的摩尔比提供了平均取代度为3至7的衍生化环糊精。
在一些实施方案中，衍生化环糊精在水中的溶解度为100mg/mL或更高。在一些实施方案中，衍生化环糊精在水中的溶解度小于100mg/mL。
在一些实施方案中，衍生化环糊精包括阳离子取代基、阴离子取代基或其组合。
在一些实施方案中，衍生化环糊精包括选自以下的取代基：磺烷基醚基、醚基、烷基醚基、烯基醚基、羟烷基醚基、羟基烯基醚基、硫烷基醚基、氨基烷基醚基、巯基、氨基、烷基氨基、羧基、酯基、硝基、卤代基团、醛基、2,3-环氧丙基及其组合。
本发明还涉及制备环糊精的方法，所述方法包括：
在液体或气体介质中将环糊精原料、以相对于所述环糊精原料摩尔过量存在的磺烷化剂和以相对于所述一种或多种磺烷化剂摩尔过量存在的碱化剂组合，从而形成给料；以及
通过在30℃至200℃的温度和1巴或更高的压力下使所述给料连续或半连续流入和流出反应器并0.5秒至4小时的停留时间来使所述给料反应，从而形成包含衍生化环糊精的粗产物。
本发明还涉及通过上述方法制备的产品。在一些实施方案中，所述产品包括取代度为6至7.1的环糊精衍生物。在一些实施方案中，所述产品包括平均取代度为6.5的环糊精。
参考附图来详细描述本发明的其他实施方案、特征和优点，以及本发明的多种实施方案的组成、结构和操作。
附图简述
包括在本文中并形成说明书的一部分的附图例示了本发明的一个或多个实施方案，所述附图连同说明书还用于阐述本发明的原理并使得相关领域技术人员能够制造和使用本发明。下列附图仅以例示方式给出，因此不旨在限制本发明的范围。
图1A至1B提供了本发明方法的流程图。
图2提供了平均取代度为7的本发明的环糊精衍生物的电泳图。
图3和4提供了根据本发明的方法制备的环糊精衍生物的分布曲线的图示。
图5提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括三个原料供应以及串联加热和冷却装置。
图6提供了适用于本发明的设备流程图，包括三个原料供应，以及由流通反应器分开的串联热交换器、液-液萃取系统、以及渗滤/超滤组合系统。
图7提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括三个原料供应(各自具有热交换器)、混合器-热交换器-流通反应器组合系统、柱纯化/分离系统、超滤系统、液-液萃取系统以及喷雾干燥器。
图8提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括三个原料供应、混合器、热交换器-流通反应器组合系统、渗滤系统、超滤系统、液-液萃取系统、固体床纯化系统以及喷雾干燥器。
图9A提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括原料系统与混合器-热交换器-流通反应器的组合。
图9B提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括两个原料系统与两个混合器-热交换器-流通反应器系统的组合。
图10提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括反应后纯化系统，其包括渗滤系统和超滤系统。
图11A至11B提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括两种不同的操作过滤系统的方式：图11A以渗滤系统的方式，而图11B以超滤系统的方式。
图12提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括使反应混合物再循环通过过滤系统和串联的固体床纯化系统。
图13提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括三个原料供应、混合器-热交换器-流通反应器组合系统、过滤系统、固体床纯化系统以及喷雾干燥器。
图14提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括三个原料供应、混合器-热交换器-流通反应器组合系统、液-液萃取系统、超滤系统、固体床纯化系统以及喷雾干燥器。
图15提供了适用于本发明方法的设备流程图，包括能够以单程或再循环方式操作的渗滤-超滤组合组件。
参考附图现描述本发明的一个或多个实施方案。在附图中，类似的参考编号可以表示相同的或功能上类似的元件。此外，参考编号最左边的数字可以识别该参考编号首次出现的附图。
发明详述
本说明书公开了包括本发明特征的一个或多个实施方案。所公开的一个或多个实施方案仅例示本发明。本发明的范围不限于所公开的实施方案。本发明由随附的权利要求所限定。
本发明包括本文公开的多个方面和实施方案的组合及子组合。此外，当对于实施方案描述特定的特征、结构或特性时，应理解对于其他实施方案可实现这样的特征、结构或特性是在本领域技术人员认知范围内的，无论是否具体描述。在参考下列详述、实施例、权利要求及附图之后，本发明的这些及其他方面会显而易见。
如本文所用，百分比是指“重量％”和/或“w/w”(重量/重量浓度)，除非另外指出。
本文对空间描述的所有提及(例如，“上”、“下”、“向上”、“向下”、“顶部”、“底部”等)仅用于描述和例示目的，并且应解释为对组合物、制剂及其制备和使用方法没有限制，其可以任何方向或方式来进行空间排列。
方法
本发明提供了制备衍生化环糊精的方法，所述方法包括：使环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂反应以提供包含衍生化环糊精的粗产物，其中所述粗产物包含1％或更少的取代基前体。
在一些实施方案中，方法是连续运行的(本文还称为“在线”法)，以在与利用基本上相似的原料的可比较的间歇型方法相比显著更短的时段内制备环糊精衍生物。通过本发明的方法制备的环糊精衍生物可以是水溶性或水不溶性的。可以通过本发明的方法制备环糊精衍生物，从而具有预定的取代度例如低取代度、中取代度、高取代度，预定的取代基区域化学分布，取代的低跨度、中跨度和/或高跨度。
如本文所用，“环糊精原料”是指未衍生化的母体环糊精或根据本发明的方法衍生化的衍生化环糊精。未衍生化的母体环糊精可以是任何类型的环糊精(例如，α-CD、β-CD、γ-CD及其组合)。在一些实施方案中，环糊精原料包括单一的环糊精材料。环糊精原料可以从多种市售来源而获得和/或根据第4,904,306、4,477,568、4,317,881、6,235,505、5,550,222、5,658,390、5,620,872和5,376,537号美国专利(其整体援引加入本文)来制备。
在一些实施方案中，环糊精原料是质子化的(即，羟基保持质子化)、偏盐(partialsalt，即，至少一部分羟基是去质子化的)或盐(即，其中所有羟基是去质子化的)。可以通过用碱化剂(例如，金属氧化物、金属氢氧化物、金属氢化物等)处理包含一个或多个-OH基团的环糊精以形成环糊精的金属盐，从而制备环糊精的偏盐或盐。盐形成的程度很大程度上取决于所用的碱化剂的化学计量。金属盐包括但不限于碱金属阳离子(例如，K+、Na+、Li+等)、碱土金属阳离子(例如，Mg+2、Ca+2、Sr+2等)、过渡金属阳离子(例如，Cr+2、Cr+3、Mo+2、Mo+3、Mo+4、Mn+2、Mn+3、Co+2、Co+3、Ni+、Ni+2、Cu+、Cu+2、Zn+2、Cd+、Cd+2、Ag+等)及其组合。
在一些实施方案中，通过使包含金属的碱化剂与未衍生化环糊精以下列规定比例混合来制备环糊精的偏盐：
表1.
在一些实施方案中，一价碱化剂与环糊精的摩尔比为1:1至100:1、1:1至75:1、1:1至50:1、1:1至30:1、1:1至28:1、1:1至25:1、1:1至22:1、1:1至19:1、1:1至16:1、1:1至14:1、1:1至11:1、1:1至8:1、1:1至5:1、1:1至4:1、4:1至7:1、7:1至10:1、10:1至12:1、12:1至15:1、或大于15:1。
在一些实施方案中，二价碱化剂与环糊精原料的摩尔比为0.5:1至50:1、0.5:1至38:1、0.5:1至25:1、0.5:1至15:1、0.5:1至14:1、0.5:1至13:1、0.5:1至11:1、0.5:1至10:1、0.5:1至8:1、0.5:1至7:1、0.5:1至6:1、0.5:1至4:1、0.5:1至2.5:1、0.5:1至2:1、2:1至3.5:1、3.5:1至5:1、5:1至6:1、7:1至7.5:1、或大于7.5:1。
环糊精原料可包括未衍生化环糊精(例如，α-、β-、γ-环糊精及其组合)或前述制备的环糊精衍生物。本发明的方法包括用于制备具有单峰平均取代度或单峰取代曲线的水溶性环糊精衍生物的化学合成步骤的已知顺序的改变。
“取代基前体”是指能够与环糊精原料的羟基反应的物质。取代基前体会与母体环糊精的羟基部分的氧原子反应，由此将羟基部分转化成环糊精上的靶部分(取代基)。取代基前体在本文还可称为烷化剂。可用于衍生化(醚化)环糊精的示例性碱化剂包括(例示而非限制)各种烷基硫酸酯。具体的AE(烷基醚)前体包括：硫酸酯，例如硫酸二乙酯、硫酸二甲酯和硫酸二丙酯；或甲基化剂，例如三甲基氧鎓四氟硼酸盐(TMOTFB)、三甲基氧鎓对甲苯磺酸盐、三甲基氧鎓六氟磷酸盐、三甲基氧鎓六氟锑酸盐、三甲基氧鎓烷基/芳基磺酸盐、二甲氧基碳鎓四氟硼酸盐和O-甲基二苯并呋喃鎓(furanium)四氟硼酸盐；或三烷基卤化锍物质，例如三甲基碘化锍。可用于衍生化(醚化)环糊精的示例性磺烷化剂包括(例示而非限制)烷基磺内酯。具体的SAE(磺烷基醚)前体包括1,4-丁烷磺内酯、1,5-戊烷磺内酯、1,3-丙烷磺内酯以及其他磺烷化剂。可以用于衍生化环糊精的示例性HAE(羟烷基醚)前体包括2,3-环氧醇或卤代醇以及本文引用的文献所述的其他前体。可用于衍生化环糊精的示例性HANE(羟基烯基醚)前体包括3,4-环氧-1-丁烯、4,5-环氧-1-戊烯、5,6-环氧-1-己烯以及其他环氧烯基试剂。示例性EPPE(环氧烷基醚；环氧烷化剂)前体包括表氯醇。
本文所用的术语“烷醇”包括烷醇基团的直链、环状、支链、饱和及不饱和烷基组分，其中羟基可以位于烷基部分上的任意可用位置。术语“环烷醇”包括未取代或取代(例如被甲基或乙基取代)的环状醇。
在一些实施方案中，所述环糊精原料包括选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其组合的未取代环糊精。
如本文所用，“取代基前体”是指能够与环糊精上存在的-OH基团反应的化合物、试剂、部分或物质。
在一些实施方案中，取代基前体选自：磺烷化剂、烷化剂及其组合。在一些实施方案中，取代基前体包括两种或更多种取代基前体的混合物。
如本文所用，“环糊精衍生物”与“衍生化环糊精”可互换使用，并且是指其中一个或多个-OH基团被-O-R基团(其中R是除了氢之外的取代基)替换的环糊精。
反应组分(环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂)的浓度可视需要而独立地或依赖地变化以提供具有一组靶标/期望性质的环糊精衍生物。在一些实施方案中，环糊精原料(以非盐或盐形式)的浓度以给料重量计为1％至95％、10％至95％、10％至90％、15％至85％、20％至85％、25％至85％、30％至85％、40％至85％、50％至85％、60％至85％、60％至90％、65％至95％、70％至95％或75％至95％。
组分的摩尔比可视需要而变化以提供衍生化环糊精。取代基前体通常以相对于环糊精原料摩尔过量(即，1:1或更大的摩尔比)存在，这确保平均取代度至少为1或更大。在一些实施方案中，取代基前体与环糊精原料的摩尔比是1:1至500:1、1:1至400:1、1:1至300:1、1:1至200:1、1:1至150:1、1:1至100:1、1:1至75:1、1:1至50:1、1:1至40:1、1:1至30:1、1:1至25:1、1:1至20:1、1:1至15:1、9:1至15:1、5:1至9:1、5:1至10:1、6:1至12:1、6:1至11:1、6.5:1至10:1、6.5:1至9.5:1、6.5:1至9:1、6.5:1至8.5:1、6.5:1至8:1、6.5:1至7:1、7:1至8:1或1:1至5:1。
当确定取代基前体与环糊精的摩尔比或催化剂与环糊精的摩尔比时，可能必须对每摩尔环糊精、取代基前体和催化剂的反应性官能团当量数进行说明。一摩尔环糊精包括不同当量的反应性羟基，取决于环糊精的环尺寸。β-环糊精包括21当量/摩尔；γ-环糊精包括24当量/摩尔；而α-环糊精包括18当量/摩尔。一摩尔的取代基前体通常包括1或2当量/摩尔，取决于取代基前体的特性(identity)。任选存在的催化剂通常包括1、2或3当量/摩尔，取决于其特性。
取代基前体与环糊精原料的摩尔比可视需要而变化以提供具有预定平均取代度的衍生化环糊精。下表2提供了为了实现靶标ADS的取代基前体(例如丁烷磺内酯)与环糊精原料的摩尔比范围的一些近似值。
表2.
靶标ADS 取代基前体:环糊精原料的近似摩尔比
<4 1:1-5:1
2至12 3:1-18:1
3至7 5:1-14:1
>7至12 9:1-15:1
>12 >15:1
通常，可按照式(1)计算实现靶标ADS(“T-ADS”)所需的取代基前体(具有单一反应当量/摩尔)的与环糊精原料的近似摩尔比(“MR”)：
MR＝X(T-ADS)(1)
其中X≥1。通常，X是1至20、1.05至17、1.1至15、1.25至12.5、1.5至10、1.75至10、2至10、2.25至10、2.5至10、2.75至10、3至10、1至10、1.1至8、1.1至7、1.1至6、1.1至5、1.1至4、1.1至3、1.1至2.75、1.1至2.5、1.1至2.25、1.1至2、1.1至1.9、1.1至1.8、1.1至1.7、1.1至1.6、1.1至1.5、1.1至1.4、1.1至1.3、1.1至1.25或1.1至1.2。
在一些实施方案中，取代基前体在反应之前或反应期间存在的条件下是不稳定的，例如，是热解不稳定的、水解不稳定的、光解不稳定的和/或电解不稳定的。为了补偿取代基前体的降解，可以增加取代基前体与环糊精原料的摩尔比。例如，丁烷磺内酯在高于40℃的温度下于水溶液中是热解和/或水解不稳定的，因此可以使用过量的丁烷磺内酯，从而提供具有靶标ADS的环糊精衍生物。在一些实施方案中，取代基前体与环糊精原料的比相对于在非降解反应条件下用于实现期望ADS的比增加10％至1000％、10％至500％、10％至400％、10％至300％、10％至200％、10％至150％、10％至125％、10％至100％、10％至75％、10％至50％或50％至100％、10％、20％、30％、50％、75％、100％、125％、150％、200％、300％、400％、500％或1000％。
特定组分的组合可以如下用于制备环糊精衍生物：
-磺烷基醚环糊精衍生物可以通过采用一种或多种未衍生化环糊精原料；一种或多种磺烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备；
-羟烷基醚环糊精衍生物可以通过采用未衍生化环糊精原料；一种或多种羟烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备；
-烷基醚环糊精衍生物可以通过采用一种或多种未衍生化环糊精原料；一种或多种烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备；
-磺烷基醚-烷基醚环糊精衍生物可以通过采用一种或多种未衍生化环糊精原料；一种或多种磺烷化剂；一种或多种烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备；
-磺烷基醚-烷基醚环糊精衍生物可以通过采用一种或多种SAE-CD衍生物作为环糊精原料；一种或多种烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备；
-磺烷基醚-烷基醚环糊精衍生物可以通过采用一种或多种AE-CD衍生物作为环糊精原料；一种或多种磺烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备；
-羟烷基醚-烷基醚环糊精衍生物可以通过采用一种或多种AE-CD衍生物作为环糊精原料；一种或多种羟烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备；以及
-羟烷基醚-磺烷基醚环糊精衍生物可以通过采用一种或多种未衍生化环糊精原料；一种或多种羟烷化剂；一种或多种磺烷化剂；或一种或多种碱化剂的方法来制备。
“催化剂”是指能够促进和/或加速环糊精原料与取代基前体之间的反应的化合物。在一些实施方案中，取代基前体的反应性可以通过使其与任选存在的催化剂反应以形成随后与环糊精原料反应的反应中间体而得到增强。催化剂任选地以足以促进和/或加速反应的量存在。在一些实施方案中，催化剂以亚化学计量、化学计量或化学计量过量(即，摩尔过量)存在。在一些实施方案中，任选存在的催化剂与环糊精原料的摩尔比超过取代基前体与环糊精原料的摩尔比。
适于任选用于本发明的催化剂包括但不限于碱化剂(例如，碱金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物、过渡金属氧化物、碱金属碳酸氢盐、过渡金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、过渡金属硼酸盐、碱金属氢化物、过渡金属氢化物等)、酸化剂、相转移催化剂、酶及其组合。适于用作催化剂的代表性碱化剂包括：氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、氧化锰、氢氧化锰及其组合。
“碱化剂”是指用于提供碱性介质的化合物。碱化剂或者两种或更多种碱化剂的组合可用作本文的催化剂。如果碱化剂以液体形式是可用的(在环境温度或高达200℃或更高的温度下)，则其也可以用作非水性形式或水性形式的反应介质。碱化剂包括(例示而非限制)金属氢氧化物、金属氧化物、金属氢化物、碱金属氢氧化物、过渡金属氢氧化物、过渡金属氧化物、碱金属碳酸氢盐、过渡金属碳酸氢盐、碱金属硼酸盐、过渡金属硼酸盐、碱金属氢化物、过渡金属氢化物、氧化镁、氢氧化镁、氧化钙、氢氧化钙、氧化锰、氢氧化锰、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢钠、氢氧化钠、本领域普通技术人员已知的其他碱化剂及其组合。
“酸化剂”是指用于提供酸性介质的化合物。酸化剂包括(例示而非限制)无机酸、乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸及其他α-羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸、硝酸及本领域普通技术人员已知的其他酸化剂。
“缓冲剂”是指当稀释或添加酸或碱之后用于抵抗pH变化的化合物。缓冲剂包括(例示而非限制)乙酸、乙酸钠、己二酸、硫酸、苯甲酸、苯甲酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、甘氨酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸氢钠、硫酸钠、硫酸镁、碳酸氢钠、三(羟甲基)氨基甲烷、酒石酸钠、无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠，以及本领域普通技术人员已知的其他缓冲剂。
在一些实施方案中，任选存在的催化剂包括碱化剂，并且取代基前体选自：磺烷化剂、烷化剂、羟烷化剂及其组合。
在一些实施方案中，以给料的重量计，任选存在的催化剂以0.1％至50％的浓度存在。
任选存在的催化剂与环糊精原料的摩尔比可以如取代基前体与环糊精原料的摩尔比所指出的那样变化，但是如果需要，前者的摩尔比可以更高。在一些实施方案中，任选存在的催化剂与环糊精原料的摩尔比是0.1:1至30:1、0.1:1至26:1、0.5:1至23:1、1:1至21:1、1.25:1至19:1、1.5:1至18:1、1.5:1至16:1、1.5:1至14:1、1.5:1至12:1、2:1至22:1、2:1至19:1、2:1至16:1、2:1至14:1、1.1:1至6:1、1.5:1至6:1、6:1至11:1、6:1至10:1、11:1至18:1、10:1至20:1、10:1至18:1、15:1至26:1、17:1至25:1、1:1至26:1、1:1至30:1、1:1至50:1、0.5:1至50:1、1.1:1至55:1或0.1:1至50:1。
若存在，任选存在的催化剂通常是相对于取代基前体摩尔过量的。因此，任选存在的催化剂和取代基前体通常以1:1或更高的比例存在。在一些实施方案中，任选存在的催化剂与取代基前体的摩尔比是1:1至20:1、0.5至40:1、0.1:1至50:1、1.1:1至50:1、1.1:1至55:1、1.1:1至40:1、1.1:1至30:1、1.1:1至20:1、1.1:1至10:1、1.1:1至5:1、1.1:1至2.5:1、1.1:1至2:1或1.1:1至1.5:1。
“给料”或“流动给料(flowing feedstock)”与术语“介质”和/或“反应介质”可互换使用，并且均是指包含液体、固体、悬浮液、分散体或半固体形式的一种、两种、三种或更多种原料的流动物质。流动给料可包含挤出介质和/或液体介质，其均可以是水性或非水性的。反应物(例如环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂)以固体、半固体、气态、悬浮液、分散体或液体形式存在于流动给料中。水性液体介质可包括水、缓冲水或者有机液体与水和/或缓冲水的组合。非水性液体介质基本上不含水。因此，本发明的给料可包括基本上不含有机液体(除了取代基前体或其他特定试剂之外)的水性介质；包含有机液体(除了取代基前体或其他特定物质之外)的水性介质；或非水性介质。
在一些实施方案中，用于本发明的方法的溶剂是与水混溶的。适用于本发明的溶剂还可包括水混溶性有机溶剂。适用于本发明的溶剂包括但不限于水、醇(例如，甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙二醇等)、醚(例如，乙醚、四氢呋喃等)、酮(例如，甲醛、丙酮等)、腈(例如，乙腈等)、亚砜(例如，二甲基亚砜等)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯(例如，乙酸乙酯等)、氯化溶剂(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、氯苯等)、油(例如，石蜡、矿物油、有机油、食用油等)、水溶性聚合物(例如，聚乙二醇、聚丙二醇等)及其组合。
在一些实施方案中，用于本发明的溶剂是母体环糊精(即，环糊精原料)在其中的溶解度为1mg/mL或更高、10mg/mL或更高、50mg/mL或更高、100mg/mL或更高、250mg/mL或更高、500mg/mL或更高、或1g/mL或更高的溶剂。
环糊精原料、催化剂和取代基前体的反应组分独立地以溶解形式、固体悬浮液形式、液体分散体形式或其组合存在于液体介质中。环糊精原料可以溶解形式和/或悬浮形式存在于液体介质中。催化剂可以溶解形式、分散液体形式和/或悬浮固体形式存在于液体介质中。取代基前体可以溶解形式、分散液体形式和/或悬浮固体形式存在于液体介质中，或者取代基前体可以气体形式存在。
反应介质可包括水性或非水性介质和/或可包括质子和/或非质子液体。一种或多种有机液体可单独使用或与作为适当反应介质的水性介质一起使用。合适的质子和非质子有机液体包括例如乙醇、丙醇、丁醇、甘油(glycerin)、丙三醇(glycerol)、聚乙二醇、丙二醇、甘醇二甲醚(glyme)、二甘醇二甲醚(diglyme)、聚(丙二醇)、泊洛沙姆(poloxomer)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、吡啶、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、油、醇、异丙醇、十六烷醇、甘油缩酮(例如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇)、乙醚、二甲醚、丙酮、乙基甲基醚、石油烃、矿物油、矿脂或其组合。示例性的油包括例如：不挥发油，例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油和橄榄油；脂肪酸，例如油酸、硬脂酸和异硬脂酸；以及脂肪酸酯，例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯。在一些实施方案中，液体介质选自水、水性缓冲剂、醇、乙二醇、醚、油、酮及其组合。
在一些实施方案中，在反应之前使水在给料中的量最小化。使水最小化或从给料消除水可防止取代基前体的水解降解。在一些实施方案中，非水性有机反应介质可提供具有受控区域化学官能团(衍生基团)分布的环糊精衍生物。
在一些实施方案中，流动给料包括水性液体和有机液体，其中水性液体与有机液体的体积比是0.05:99.95至99.95:0.05、0.1:99.9至99.9:0.1、0.5:99.5至99.5:0.5、1:99至99:1、2.5:97.5至97.5:2.5、5:95至95:5、7.5:92.5至92.5:7.5、10:90至90:10、15:85至85:15、20:80至80:20、25:75至75:25、60:40至40:60、50:50、0.1:99.9至40:60、1:99至25:75、1:99至20:80、1:99至15:85、1:99至10:90、1:99至7.5:92.5、1:99至5:95、0.1:99.9至10:90、0.1:99.9至7.5:92.5或0.1:99.9至5:95。
在一些实施方案中，本发明的方法包括以连续或半连续的方式进行反应，通过提供包含液体或气体介质、环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂的给料；并且连续或半连续地使所述给料流入反应器并从所述反应器流出包含衍生化环糊精的粗产物而进行。将反应器保持在一定温度下，并且流速和反应器容积提供足以形成环糊精衍生物的停留时间。本发明的方法可以串联或并联方式操作。
在一些实施方案中，所述提供包括选自以下的过程：
(i)将环糊精原料与任选存在的催化剂混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分取代基前体混合以形成给料；
(ii)将环糊精原料与取代基前体混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分任选存在的催化剂混合以形成给料；
(iii)将任选存在的催化剂与取代基前体混合以形成混合物，并且将所述混合物与部分环糊精原料混合以形成给料；以及
(iv)将部分环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂基本上同时混合以形成给料。
图1A提供了用于本发明的连续或半连续流通方法和设备组件的一般工艺流程图，其包括原料系统、分批(portionwise)流通反应器系统和反应后处理系统。原料系统包括环糊精原料、取代基前体、任选存在的催化剂、液体介质以及任何必要的设备和控制。原料系统将原料组合并提供引导向反应器系统的流动给料。原料系统的单个操作/步骤的每一个均可独立地以间歇(batchwise)或分批(半连续或连续)方式进行。流通反应器系统连续或半连续地接受和引导部分流动给料，持续足以使成分反应且形成包含环糊精衍生物的流动粗产物的停留时间且在足以使成分反应且形成包含环糊精衍生物的流动粗产物的温度和压力下进行。将粗产物引导至用于纯化、灭菌、离析、包装和/或贮存环糊精衍生物产物的反应后处理系统。反应后处理系统的单个操作/步骤的每一个均可以间歇或分批方式独立地进行。本发明的方法和设备组件的操作方式的示例性组合总结于表3中。
表3.
原料系统 流动反应器系统 反应后处理系统
间歇 连续 间歇
间歇 连续 连续*
连续* 连续 连续*
连续* 连续 间歇
间歇 半连续 间歇
间歇 半连续 连续*
连续* 半连续 连续*
连续* 半连续 间歇
*表示也可以独立地半连续(而非连续)进行的操作。
如本文所用，“连续”是指在延长时段内基本上恒定或基本上不间断的操作。所述过程的连续步骤是指以下步骤，即，在足以完成正被处理的材料批次中至少大部分材料的加工的时段内，该步骤基本上不间断地进行。例如，连续衍生化步骤(例如可发生于流通反应器系统中)是指以下步骤，即，将部分给料依次供给入基本上不间断的流通反应器，以基本上不间断地形成粗产物。连续过程是指以下过程，即，在足以完成正被处理的材料批次中至少大部分材料的加工的时段内，所述过程的多个步骤基本上不间断地进行。连续过程包括所述过程的两个或更多个连续步骤和/或两个或更多个连续操作的系统。
如本文所用，“半连续”是指分别桥接间歇与连续的过程或步骤之间的间隔的过程或步骤。半连续步骤是以下步骤，即，在足以使正被处理的材料批次中小部分材料进行处理的短时段内该步骤基本上不间断地进行，然后按计划中断该步骤，然后继续该步骤以使正被处理的材料批次中另一小部分材料进行处理，其中视需要重复所述处理和中断以完成正被处理的材料批次中至少大部分材料的加工。
在一些实施方案中，连续或半连续地操作流通反应器；间歇、连续或半连续地操作原料系统；并且间歇、连续或半连续地操作反应后处理系统。因此，本发明还提供了组合方法，其包括：间歇制备环糊精原料供应、催化剂供应和取代基前体供应；在流通反应器中连续或半连续地形成环糊精衍生物粗产物；以及间歇、连续或半连续地分离、纯化、灭菌、离析、收集和/或贮存环糊精衍生物最终产物。
本发明还包括以下实施方案，其中通过应用本文所述的方法来根据本发明修改间歇型方法以提供制备环糊精衍生物的连续或半连续方法。在一些实施方案中，本发明提供了第6,153,746号美国专利的间歇型方法的修改版本，所述专利整体援引加入本文，其中根据本文所述的发明来修改所述方法以提供作为流通反应器产物的SAE-CD。因此，本发明提供制备磺烷基醚环糊精衍生物的方法，其包括：间歇制备环糊精原料供应、碱化剂供应和磺烷化剂供应；使部分环糊精原料供应、部分碱化剂供应和部分磺烷化剂供应连续或半连续接触；在流通反应器中连续或半连续形成部分含磺烷基醚环糊精衍生物的粗产物；以及间歇、连续或半连续分离、纯化、灭菌、离析、收集和/或贮存磺烷基醚环糊精衍生物最终产物。在一些实施方案中，磺烷化剂是1,4-丁烷磺内酯，碱化剂是金属氢氧化物、金属氧化物或金属氢化物，并且环糊精原料是未衍生化α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精或其组合。
图1B描述了本发明的方法和组件的另一工艺流程图。将图1A的原料系统分成图1B的两个部件：原料供应和分批原料供给系统，所述分批原料供给系统在一个或多个管道中形成流动给料。连续或半连续地分批引导流动给料通过分批流通反应器系统以形成流动粗产物环境(milieu)，其被引导至产物分离和/或纯化系统。还任选地将粗产物在产物离析系统、产物灭菌、产物包装、产物收集系统和/或产物贮存系统中进一步处理。
工艺参数可视需要依赖地或独立地改变，从而提供具有期望性质如靶取代度或主要区域异构取代方式的环糊精衍生物。示例性工艺参数包括给料中反应物的摩尔比、给料的pH、给料的温度、反应器的温度、给料的压力、流通反应器中给料或反应的停留时间、流通反应器中给料或反应的流速、给料或反应环境中环糊精原料的浓度、给料或反应环境中取代基前体的浓度、给料或反应环境中催化剂的浓度，及其组合。
“停留时间”是指反应物和/或其产物在流通反应器内存在的时间量。通常，停留时间足以使环糊精原料和取代基前体反应以提供环糊精衍生物。因为流通反应器通常具有固定容积，所以可由容积和流速来确定停留时间。对于具有固定容积的反应器，通过将反应器容积(mL)除以流速(mL/min)来确定停留时间。因此，停留时间可通过降低流速而增加，或可通过增加流速而降低。同样地，在恒定流速下，停留时间可通过增加反应器容积而增加，或可通过降低反应器容积而降低。
反应物在反应器中的停留时间可视需要而变化，从而提供期望的衍生化程度(取代度)和/或环糊精衍生物收率，和/或在反应期间使环糊精原料和/或取代基前体的降解最小化。在一些实施方案中，停留时间为0.5秒(“sec”)至5小时(“hrs”)、0.5sec至4hrs、0.5sec至3hrs、0.5sec至2.5hrs、0.5sec至2hrs、1sec至1.5hrs、1sec至1.25hrs、1sec至1hr、1sec至45分钟(“min”)、1sec至30min、1sec至25min、1sec至20min、1sec至15min、1sec至10min、1sec至9min、1sec至8min、1sec至7min、1sec至6min、1sec至5min、1sec至4min、1sec至3min、1sec至2min、1sec至1.75min、1sec至1.5min、1sec至1.25min、1sec至1.1min、1sec至1min、1sec至50sec、1sec至45sec、1sec至40sec、1sec至30sec、1sec至30sec、1sec至25sec、1sec至20sec、1sec至15sec、1sec至10sec、1sec至5sec、1min至10min、10min至20min、20min至30min、30min至45min、45min至75min、75min至105min、或105min至120min。
可控制给料的温度以促进和/或优化环糊精原料与取代基前体之间的反应。通常，温度可以是或低于环糊精原料、取代基前体、任选存在的催化剂和/或环糊精衍生物的降解温度。在一些实施方案中，方法还包括预热环糊精原料和预热取代基前体。在一些实施方案中，在反应之前、期间和/或之后，将液体介质的温度控制在5℃至200℃、10℃至200℃、20℃至200℃、30℃至200℃、40℃至200℃、10℃至180℃、20℃至180℃、30℃至180℃、40℃至180℃、50℃至180℃、60℃至180℃、40℃至175℃、50℃至175℃、60℃至175℃、70℃至175℃、80℃至175℃、90℃至175℃、100℃至175℃、110℃至175℃、120℃至175℃、130℃至175℃、140℃至175℃、150℃至175℃、160℃至175℃、70℃至180℃、20℃至170℃、30℃至170℃、40℃至170℃、50℃至170℃、60℃至170℃、70℃至170℃、30℃至165℃、40℃至160℃、50℃至160℃、60℃至160℃、70℃至160℃、80℃至160℃、90℃至160℃、100℃至160℃、50℃至155℃、60℃至150℃或70℃至145℃。
在一些实施方案中，给料在反应器中的停留时间为0.5秒至5小时。在一些实施方案中，给料在反应器中的停留时间为0.5秒至30分钟，并且反应器温度为70℃至200℃。
在一些实施方案中，本发明的方法在受控压力(例如，减压、环境压力或加压)下进行。在一些实施方案中，过程的各步骤可在相同或不同压力下进行。例如，反应可以在第一压力范围下发生，而纯化和/或离析可以在相同或不同压力下发生。通常，反应在足以使取代基前体与环糊精原料反应以提供环糊精衍生物的压力下进行。在一些实施方案中，选择压力以在反应期间最小化或避免液体介质、催化剂或取代基前体的沸腾、挥发或蒸发。在一些实施方案中，本发明的方法或其一部分在1磅/平方英寸(“psi”)至400psi、1psi至300psi、1psi至250psi、5psi至200psi、5psi至175psi、5psi至150psi、5psi至125psi、5psi至100psi、10psi至250psi、10psi至100psi、10psi至75psi、25psi至250psi、50psi至250psi、或75psi至250psi、或其组合的压力下进行。
在一些实施方案中，在反应期间调节温度和压力，从而使用超过液体介质或取代基前体的沸点的过程温度。在一些实施方案中，使用气态或挥发性取代基前体，并且选择压力以使在反应器中存在的取代基前体的至少5重量％、10重量％、15重量％、20重量％、25重量％、30重量％、40重量％、50重量％、60重量％、70重量％、80重量％、90重量％或95重量％溶解或分散在液体介质中。
在一些实施方案中，在反应之前、之后和/或期间控制液体介质(给料)的pH。在一些实施方案中，液体介质的pH至少在反应期间大于7。在一些实施方案中，在反应期间，液体介质的pH是7至18、7至14、8至14、8.5至13、8.5至12、8.5至11.5、8.5至11.5、9至11.5、9至14、9至13、9至12、10至14、10至13、10至12、10至11、或9至11。在一些实施方案中，在反应期间，液体介质的pH是0至小于7、0.5至6.5、1至6、1至5、1至4.5、1至4、1至3.5、1至3、或1至2.5。
在一些实施方案中，给料的pH为9至14，给料在反应器中的停留时间为0.5秒至20分钟，并且反应器的温度为90℃至160℃。
在一些实施方案中，反应器温度为30℃至200℃，给料在反应器中的停留时间为0.5秒至4小时，环糊精原料在给料中的浓度为1重量％至95重量％，取代基前体在给料中的浓度为1重量％至50重量％，催化剂在给料中的浓度为0.1重量％至50重量％，并且环糊精衍生物以50重量％至100重量％的浓度存在于粗产物中。
具有1至4的平均取代度的环糊精衍生物可由采用以下的方法制备：β-环糊精原料、取代基前体和催化剂，1sec至20min的停留时间，90℃至160℃的反应温度，以及9至13或更高的给料pH，其中取代基前体与环糊精原料的摩尔比为1:1至5:1或更高，并且催化剂与环糊精原料的摩尔比为1.1:1至5.1:1或更高。
具有4至7的ADS的环糊精衍生物可由采用以下的方法制备：β-环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂，1sec至20min的停留时间，90℃至160℃的反应温度，以及9至13或更高的给料pH，其中取代基前体与环糊精原料的摩尔比为5:1至10:1或更高，并且任选存在的催化剂与环糊精原料的摩尔比为5.5:1至11:1或更高。
具有7至12的ADS的环糊精衍生物可由采用以下的方法制备：β-环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂，1sec至20min的停留时间，90℃至160℃的反应温度，以及9至13或更高的给料pH，其中取代基前体与环糊精原料的摩尔比为10:1至15:1或更高，并且任选存在的催化剂与环糊精原料的摩尔比为11:1至16:1或更高。
在一些实施方案中，环糊精衍生物在其形成之后从反应介质中析出。由此，本发明的方法可制备具有窄跨度及中至低取代度的环糊精衍生物。在一些实施方案中，根据本发明的方法制备的环糊精衍生物具有1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、或1至2的跨度和1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、或1至2的ADS。
在一些实施方案中，取代基的主要分布是C3>C2>C6、C2>C3>C6、C6>C2>C3、C6>C3>C2、C3>C6>C2或C2>C6>C3。
可如下改变工艺参数的组合以提供具有指定性质的环糊精衍生物：
如本文所用，“粗产物”是指发生反应之后即刻的包含环糊精衍生物的反应介质。粗产物是在环糊精原料与取代基前体之间的反应完成之后未精制或未纯化的物质。除了环糊精衍生物之外，粗产物可包含例如环糊精原料、1％或更少的量(相对于在反应期间存在的取代基前体的量)的取代基前体、任选存在的催化剂、副产物等。
不受任何特定理论约束，本发明提供了对先前已知的制备环糊精衍生物的方法的显著改进，因为本发明方法制备的粗产物不需要通过冗长的加热过程来去除未反应的取代基前体。在一些实施方案中，除了取代基前体之外，粗产物还提供了显著降低浓度的副产物、降解产物和/或未反应的原料。
在一些实施方案中，本发明的方法不包括在间歇型反应器中向环糊精原料分步添加取代基前体以形成包含衍生化环糊精的粗产物批次。因此，在一些实施方案中，本发明的方法包括在单一步骤中添加取代基前体和环糊精原料，使取代基前体和环糊精原料在足以提供包含环糊精衍生物的粗产物的温度下与足以提供包含环糊精衍生物的粗产物的任选存在的催化剂反应，持续足以提供包含环糊精衍生物的粗产物的时间，所述粗产物包含1％或更少的未反应的取代基前体(基于向反应最初添加的取代基前体的量)。
如本文所用，环糊精衍生物在粗产物中的收率是指在一部分排出反应器的反应介质中的环糊精衍生物的化学收率(基于在进入反应器的相应的给料中环糊精原料的量)。例如，如果一部分进入反应器的给料包含1mmol的环糊精原料且粗产物包含0.9mmol环糊精衍生物，则收率为90％(即，0.9/1)。在一些实施方案中，环糊精衍生物的收率为10％至100％、15％至100％、20％至100％、25％至100％、30％至10％、35％至100％、40％至100％、45％至100％、50％至100％、55％至100％、60％至100％、65％至100％、70％至100％、75％至100％、80％至100％、85％至100％、90％至100％、95％至100％、或97.5％至100％。在一些实施方案中，基于环糊精原料的量，衍生化环糊精以70％或更高、75％或更高、80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、98％或更高、99％或更高、99.5％或更高或100％的收率存在于粗产物中。
在一些实施方案中，基于在反应之前存在于反应介质中的取代基前体的量，本发明方法的粗产物包含1％或更少、0.5％或更少、0.1％或更少、0.05％或更少、0.01％或更少、0.005％或更少、0.001％或更少、0.0005％或更少、或0.0001％或更少的未反应的取代基前体。因此，利用1摩尔取代基前体的本发明的反应会提供在粗产物中包含0.01摩尔或更少、0.005摩尔或更少、0.001摩尔或更少、0.0005摩尔或更少、0.0001摩尔或更少、0.00005摩尔或更少、0.00001摩尔或更少、0.000005摩尔或更少、或0.000001摩尔或更少的未反应的取代基前体的粗产物。
在一些实施方案中，粗产物是透明、不透明或白色的溶液。在一些实施方案中，粗产物基本上没有在450nm或更高波长的可见光谱中的吸收。
在一些实施方案中，方法还包括通过向粗产物中添加适量的酸或碱来中和所述粗产物。例如，可向碱性粗产物溶液中添加酸，从而提供pH为6.5至7.5或pH为7的溶液。
在一些实施方案中，未反应的取代基前体以足以通过纯化过程来去除所述取代基前体的量存在于粗产物中，所述纯化过程例如但不限于超滤、渗滤、蒸馏等及其组合。
在一些实施方案中，在初始产物中存在的取代基前体通过暴露于升高的温度例如50℃或更高、60℃或更高、70℃或更高、80℃或更高、90℃或更高、或100℃或更高的温度而降解。例如，1,4-丁烷磺内酯(“BS”)在水性介质中在高于60℃的温度下是热解和/或水解不稳定的。
在一些实施方案中，本发明的方法还包括将衍生化环糊精从粗产物中分离，其中所述分离包括过滤、离心、倾析或其组合中的至少一种。
任选地将水溶性环糊精衍生物组合物处理以去除大部分的未衍生化的母体环糊精或其他污染物。在一些实施方案中，方法还包括将衍生化环糊精离析，其中所述离析包括干燥、无菌过滤、浓缩或其组合中的至少一种。在一些实施方案中，方法还包括将衍生化环糊精纯化，其中所述纯化包括萃取、渗滤、透析、用碳介质处理、用吸附介质处理、用脱色介质处理或其组合中的至少一种。
在所述方法完成时获得的环糊精衍生物(离析形式和/或纯化或部分纯化形式)的最终收率会改变。环糊精衍生物的最终收率可为10％至95％、15％至90％、20％至85％、30％至85％、35％至85％、40％至85％、45％至80％、50％至80％、55％至80％、60％至80％、50％至90％、55％至90％、60％至90％、70％至90％、80％至90％、60％至98％、70％至98％、80％至98％、90％至98％。
本发明还涉及用于制备环糊精的方法，所述方法包括：
在液体或气体介质中将环糊精原料、以相对于所述环糊精原料摩尔过量存在的磺烷化剂和以相对于所述一种或多种磺烷化剂摩尔过量存在的碱化剂组合，从而形成给料；以及
通过在30℃至200℃、40℃至190℃、50℃至180℃、60℃至170℃、或70℃至160℃的温度和1巴或更高、1.5巴或更高、2巴或更高、2.5巴或更高、或3巴或更高的压力下使所述给料连续或半连续流入和流出反应器并持续0.5秒至4小时、0.5秒至2小时、0.5秒至1小时、0.5秒至30分钟、0.5秒至20分钟、0.5秒至10分钟、或0.5秒至5分钟的停留时间来使所述给料反应，从而形成包含衍生化环糊精的粗产物。
环糊精衍生物
“环糊精衍生物组合物”(环糊精衍生物组合物)是具有特定取代基的取代度或平均取代度(ADS)的组合物。环糊精衍生物组合物包括环糊精衍生物物质(每一物质的特定取代基的个体取代度不同)的分布，其中所述特定取代基对于每一物质是相同的。
环糊精衍生物可以是水溶性环糊精衍生物，其为与相应的未衍生化的母体环糊精相比表现出增加的水溶解度且具有基于α-、β-或γ-环糊精的分子结构的任何环糊精衍生物。在一些实施方案中，通过本发明的方法制备的衍生化环糊精在水中的溶解度为100mg/mL或更高，或在水中的溶解度小于100mg/mL。
可以在形成环糊精环的每个糖的C2、C3或C6位用中性、阴离子或阳离子取代基衍生化环糊精。本文描述了合适的水溶性环糊精衍生物。环糊精衍生物还可以是水不溶性环糊精衍生物或者与其相应的未衍生化的母体环糊精相比具有更低的水溶解度的环糊精衍生物。
在一些实施方案中，衍生化环糊精包括选自以下的取代基：磺烷基醚基、醚基、烷基醚基、烯基醚基、羟烷基醚基、羟基烯基醚基、硫烷基醚基、氨基烷基醚基、巯基、氨基、烷基氨基、羧基、酯基、硝基、卤代基团、醛基、2,3-环氧丙基及其组合。
在一些实施方案中，混合醚环糊精衍生物包括(通过例示)下表4列出的那些。
表4.
在反应、纯化和/或离析之后，本发明的环糊精衍生物组合物可包括少量(例如，1重量％或更少、0.5重量％或更少、0.1重量％或更少、0.05重量％或更少、0.001重量％或更少、0.0005重量％或更少、或0.0001重量％或更少)的环糊精原料(例如，未衍生化的母体环糊精)。
环糊精衍生物可以高纯度形式存在。参见第7,635,773号美国专利。在一些实施方案中，环糊精衍生物是与已知的市售批次相比具有降低的药物降解剂(drug-degrading agent)的量的高纯度SAE-CD组合物。所述组合物与已知的市售批次相比任选地具有降低的磷酸盐的量或完全不包含磷酸盐。所述组合物与早先的市售批次相比还任选地具有降低的雾度(haze)，并且与已知的市售批次相比还任选地具有更低的药物降解剂的量。所述SAE-CD组合物与已知的市售批次相比还可具有降低的1,4-丁烷磺内酯和4-羟基-丁烷-1磺酸的量。
在一些实施方案中，本发明的方法用于制备高纯度SAE-CD组合物，所述组合物包含：
(a)磺烷基醚环糊精；
(b)小于200ppm、小于150ppm、小于100ppm、小于50ppm、小于20ppm、小于10ppm、小于5ppm或小于2ppm的磷酸盐；以及
(c)由药物降解剂产生的小于0.5、小于0.25、小于0.2、小于0.15、小于0.1或小于0.05吸光度单位(“A.U.”)，如在245nm至270nm波长下通过UV/可见光分光光度测定法，在1cm程长的元件(cell)中对含有300mg SAE-CD组合物/mL溶液的水溶液所测定的。
在一些实施方案中，高纯度环糊精组合物包含由成色剂产生的小于0.5、小于0.25、小于0.2、小于0.15、小于0.1或小于0.05A.U.，如在320nm至350nm波长下通过UV/可见光分光光度测定法，在1cm程长的元件中对含有500mg SAE-CD组合物/mL溶液的水溶液所测定的。
在一些实施方案中，高纯度环糊精组合物包含由药物降解剂产生的小于0.5、小于0.25、小于0.2、小于0.15、小于0.1或小于0.05A.U.，如在245nm至270nm波长下通过UV/可见光分光光度测定法，在1cm程长的元件中对含有500mg SAE-CD组合物/mL溶液的水溶液所测定的。
在一些实施方案中，高纯度环糊精组合物包含少于1％wt.、少于0.5％wt.、少于0.2％wt.、少于0.1％wt.、少于0.08％wt.或少于0.05％wt.的碱金属卤化物盐。
在一些实施方案中，高纯度环糊精组合物包含少于1％wt.、少于0.5％wt.、少于0.25％wt.、少于0.1％wt.、少于0.08％wt.或少于0.05％wt.的经水解的磺烷化剂。
在一些实施方案中，高纯度环糊精组合物包含少于500ppm、少于100ppm、少于50ppm、少于20ppm、少于10ppm、少于5ppm、少于2ppm、少于1ppm、少于500ppb或少于250ppb的磺烷化剂。
在一些实施方案中，高纯度环糊精组合物包含少于0.5％wt.、少于0.2％wt.、少于0.1％wt.或少于0.08％wt.的未衍生化环糊精。
本发明的环糊精衍生物组合物相对于其他结构相关的环糊精衍生物组合物提供了预料不到的优点。“结构相关”是指例如组合物中的环糊精衍生物的取代基与进行对比的其他环糊精衍生物的取代基基本上相同。示例性优点可包括增加的纯度、降低的致热原含量、降低的药物降解剂含量、降低的成色剂含量、降低的未反应的取代基前体的含量、和/或降低的未反应的环糊精原料的含量。
水溶性环糊精衍生物组合物可包含式1的SAE-CD化合物或化合物混合物：
其中n是4、5或6；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地为-H、直链或支链C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、或任选取代的直链或支链C1-C6基团；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的至少一个是直链或支链C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团。
因为SAE-CD是聚阴离子环糊精，所以其可以不同的盐形式提供。合适的抗衡离子包括阳离子有机原子或分子以及阳离子无机原子或分子。SAE-CD可包括单一类型的抗衡离子或不同抗衡离子的混合物。SAE-CD的性质可通过改变所存在的抗衡离子的特性而改变。例如，SAE-CD组合物的第一盐形式与相同SAE-CD的不同的第二盐形式相比可具有更大的渗透势或更大的水活度减少能力。
在一些实施方案中，磺烷基醚环糊精与一种或多种选自以下的药学可接受的阳离子络合：例如，H+；碱金属(例如，Li+、Na+、K+)；碱土金属(例如，Ca+2、Mg+2)；铵离子；和胺阳离子，例如(C1-C6)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C1-C6)-烷醇胺、乙二胺和(C4-C8)-环烷醇胺等的阳离子；及其组合。
其他示例性SAE-CD衍生物包括：
表5.
SAEx-α-CD SAEx-β-CD SAEx-γ-CD
(磺乙基醚)x-α-CD (磺乙基醚)x-β-CD (磺乙基醚)x-γ-CD
(磺丙基醚)x-α-CD (磺丙基醚)x-β-CD (磺丙基醚)x-γ-CD
(磺丁基醚)x-α-CD (磺丁基醚)x-β-CD (磺丁基醚)x-γ-CD
(磺戊基醚)x-α-CD (磺戊基醚)x-β-CD (磺戊基醚)x-γ-CD
(磺己基醚)x-α-CD (磺己基醚)x-β-CD (磺己基醚)x-γ-CD
其中x表示平均取代度。在一些实施方案中，环糊精衍生物以盐形式形成。
磺烷基醚环糊精的各种实施方案包括二十-O-(甲基)-6G-O-(4-磺丁基)-β-环糊精、七-O-(磺甲基)-十四-O-(3-磺丙基)-β-环糊精、七-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四-O-(3-磺丙基)-β-环糊精、七-O-(磺甲基)-十四-O-(3-磺丙基)-β-环糊精、以及七-O-[(1,1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-十四-O-(磺甲基)-β-环糊精。其他已知的包含磺烷基部分的醚环糊精衍生物包括磺烷基硫代和磺烷基硫烷基醚衍生物，例如八-(S-磺丙基)-八硫代-γ-环糊精、八-O-[3-[(2-磺乙基)硫代]丙基]-β-环糊精]、以及八-S-(2-磺乙基)-八硫代-γ-环糊精。
在一些实施方案中，本发明的环糊精衍生物是ADS为4至8、4至7.5、4至7、4至6.5、4.5至8、4.5至7.5、4.5至7、5至8、5至7.5、5至7、5.5至8、5.5至7.5、5.5至7、5.5至6.5、6至8、6至7.5、6至7.1、6.5至7、或6.5/环糊精衍生物的磺烷基醚-β-环糊精，并且其余取代基为-H。
在一些实施方案中，环糊精衍生物是式II的化合物：
其中n为4、5或6，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自：-H、直链或支链C1-C8-(亚烷基)-SO3 -基团、以及任选取代的直链或支链C1-C6基团。
水溶性环糊精衍生物组合物可包含式III的AE-环糊精化合物或化合物混合物：
其中：m是4、5或6；R在每次出现时独立地选自-OH和AE；并且AE是-O-(C1-C6烷基)；条件是至少一个R是-OH；并且存在至少一个AE。
其他示例性AE-CD衍生物包括：
(烷基醚)y-α-CD (烷基醚)y-β-CD (烷基醚)y-γ-CD
MEy-α-CD MEy-β-CD MEy-γ-CD
EEy-α-CD EEy-β-CD EEy-γ-CD
PEy-α-CD PEy-β-CD PEy-γ-CD
BEy-α-CD BEy-β-CD BEy-γ-CD
PtEy-α-CD PtEy-β-CD PtEy-γ-CD
HEy-α-CD HEy-β-CD HEy-γ-CD
其中ME表示甲基醚，EE表示乙基醚，PE表示丙基醚，BE表示丁基醚，PtE表示戊基醚，HE表示己基醚，并且y表示平均取代度。
水溶性环糊精衍生物组合物可包含式IV的HAE-环糊精化合物或化合物混合物：
其中：“V”是4、5或6；“Q”在每次出现时独立地选自-OH和-HAE；并且HAE是HO(C1-C6烷基)-O-，条件是存在至少一个-HAE部分。
其他示例性羟烷基醚-CD衍生物包括：
表6.
(HAE)z-α-CD (HAE)z-β-CD (HAE)z-γ-CD
HMEz-α-CD HMEz-β-CD HMEz-γ-CD
HEEz-α-CD HEEz-β-CD HEEz-γ-CD
HPEz-α-CD HPEz-β-CD HPEz-γ-CD
HBEz-α-CD HBEz-β-CD HBEz-γ-CD
HPtEz-α-CD HPtEz-β-CD HPtEz-γ-CD
HHEz-α-CD HHEz-β-CD HHEz-γ-CD
其中HME表示羟甲基醚，HEE表示羟乙基醚，HPE表示羟丙基醚，HBE表示羟丁基醚，HPtE表示羟戊基醚，HHE表示羟己基醚，并且z表示平均取代度。
水溶性环糊精衍生物组合物可包含式V的SAE-AE-CD化合物或化合物混合物：
其中：“v”是4、5或6；“A”在每次出现时独立地选自-OH、-SAET和-AE；x是SAET部分的取代度并且为1至3v+5；y是AE部分的取代度并且为1至3v+5；-SAE是-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -；T在每次出现时独立地为阳离子；并且AE为-O(C1-C3烷基)；条件是存在至少一个-SAET部分和至少一个-AE部分；并且x、y及环糊精衍生物中-OH基团总数之和为3v+6。
本发明的衍生物的具体实施方案包括这样的实施方案，其中：1)SAE的亚烷基部分具有与AE的烷基部分相同的碳数；2)SAE的亚烷基部分具有与AE的烷基部分不同的碳数；3)烷基和亚烷基部分独立地选自直链或支链部分；4)烷基和亚烷基部分独立地选自饱和或不饱和部分；5)SAE基团的ADS大于或近似于AE基团的ADS；或6)SAE基团的ADS小于AE基团的ADS。
水溶性环糊精衍生物组合物可包含式VI的SAE-HAE-CD化合物或化合物混合物：
其中：“v”是4、5或6；“X”在每次出现时独立地选自-OH、SAET和HAE；x是SAET部分的取代度并且为1至3w+5；y是HAE部分的取代度并且为1至3w+5；-SAE是-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -；T在每次出现时独立地为阳离子；并且HAE为-HO(C1-C6烷基)-O-；条件是存在至少一个-SAET部分和至少一个-HAE部分；并且x、y及环糊精衍生物中-OH基团总数之和为3w+6。
环糊精衍生物可选自SAE-CD、HAE-CD、SAE-HAE-CD、HANE-CD、HAE-AE-CD、AE-CD、SAE-AE-CD、中性环糊精、阴离子环糊精、阳离子环糊精、卤代衍生化环糊精、氨基衍生化环糊精、腈衍生化环糊精、醛衍生化环糊精、羧酸酯衍生化环糊精、硫酸酯衍生化环糊精、磺酸酯衍生化环糊精、巯基衍生化环糊精、烷氨基衍生化环糊精、以及琥珀酰基衍生化环糊精。
组分在通过流通反应器之前及期间的添加、混合或接触的顺序可对环糊精衍生物组合物的总体分布曲线的形态具有影响。可通过采用原料添加或混合的不同顺序来制备具有特定分布曲线形态的环糊精衍生物。
具有单峰总体分布曲线的环糊精衍生物根据包括以下的方法而制备：使环糊精原料与任选存在的催化剂(例如碱化剂)接触以形成碱性混合物；使部分碱性混合物与部分取代基前体接触以形成给料；以及使部分给料连续或半连续地流经反应器以形成包含具有单峰分布曲线的环糊精衍生物的粗产物。或者，具有双峰或其他多峰总体分布曲线的环糊精衍生物可根据包括以下的方法制备：使环糊精原料与取代基前体接触以形成给料；使部分给料与任选存在的催化剂(例如碱化剂)接触以形成第二给料；以及使部分第二给料连续或半连续流入反应器以形成包含具有双峰分布曲线的环糊精衍生物的粗产物。给料的pH、停留时间、反应器温度、压力、取代基前体与环糊精原料的摩尔比、任选存在的催化剂与环糊精原料的摩尔比、以及环糊精衍生物在粗产物中的收率如本文所定义。
在给定的环糊精衍生物组合物中，其一种或多种环糊精衍生物的取代基可相同或不同。例如，SAE部分在每次出现于环糊精衍生物组合物时可具有相同类型或不同类型的亚烷基(烷基)基团。在这样的实施方案中，SAE部分中的亚烷基基团在每次出现于环糊精衍生物组合物中时可以是乙基、丙基、丁基、戊基或己基。
环糊精衍生物的不同之处可在于其官能团取代度、官能团中的碳数、其分子量、在用于形成衍生化环糊精的基体环糊精中包含的吡喃葡萄糖单元数和/或其取代方式。此外，以受控但非精确的方式用官能团衍生化环糊精。对此，取代度实际是表示官能团/环糊精的平均数的数(例如，SBE7-β-CD，具有平均7个取代/环糊精)。因此，其具有为7的平均取代度(“ADS”)。此外，环糊精的羟基基团的取代的区域化学相对于己糖环的特定羟基基团的取代而变化。对此，不同羟基基团的取代可能发生在制造衍生化环糊精期间，并且特定衍生化环糊精会具有优先(但非排他或特定)的取代方式。鉴于上述情况，特定衍生化环糊精组合物的分子量可随批次而变化。
在单个母体环糊精分子中，存在可供衍生化的3v+6个羟基部分。在v＝4(α-环糊精)的情况下，该部分的取代度“y”可为1至18的值。在v＝5(β-环糊精)的情况下，该部分的取代度“y”可为1至21的值。在v＝6(γ-环糊精)的情况下，该部分的取代度“y”可为1至24的值。一般，“y”也为1至3v+g的值，其中g为0至5的值。在一些实施方案中，“y”为1至2v+g、或1至1v+g。
特定部分(例如SAE、HAE或AE)的取代度(“DS”)是与各环糊精分子连接的SAE(HAE或AE)取代基数量的量度，换言之，是每摩尔环糊精的取代基的摩尔数。因此，对于各环糊精衍生物物质，每一取代基具有其自身的DS。取代基的平均取代度(“ADS”)是用于本发明环糊精衍生物组合物内环糊精衍生物分布的每个环糊精分子所存在的取代基总数的量度。因此，SAE4-CD具有为4的ADS(每个CD分子)。
本发明的一些实施方案包括这样的实施方案，其中：1)环糊精衍生物的超过一半的羟基部分被衍生化；2)环糊精衍生物的一半或低于一半的羟基部分被衍生化；3)环糊精衍生物的取代基在每次出现时相同；4)环糊精衍生物的取代基包括至少两种不同的取代基；或者5)环糊精衍生物的取代基包括一种或多种选自未取代烷基、取代烷基、卤化物(卤代)、卤代烷基、胺(氨基)、氨基烷基、醛、羰基烷基、腈、氰基烷基、磺烷基、羟烷基、羧烷基、硫烷基、未取代亚烷基、取代亚烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基以及杂芳基烷基的取代基。
环糊精衍生物组合物可包括个体取代度不同的多个个体环糊精衍生物物质，从而如本文所述的那样，由所述物质的个体取代度计算平均取代度。更具体地，SAE-CD衍生物组合物可包括各自对于SAE取代基具有特定个体取代度的多个SAE-CD物质。因此，SAE-CD衍生物的SAE的ADS表示组合物中个体分子的群体的IDS值的平均值。例如，SAE5.2-CD组合物包括多个SAEx-CD分子的分布，其中x(SAE基团的DS)对于个体环糊精分子可为1至10-11；然而，SAE-环糊精分子的群体使x(SAE基团的ADS)的平均值为5.2。
环糊精衍生物组合物包括多个个体环糊精衍生物物质的分布，每一物质具有个体取代度(“IDS”)。可使用毛细管电泳来量化特定组合物中每一环糊精物质的含量(参见实施例24)。分析方法(毛细管电泳，例如用于带电荷的环糊精衍生物)足够灵敏地区分含有仅5％的一种环糊精衍生物和95％的另一种环糊精衍生物的组合物与包含起始环糊精衍生物的组合物。
可使用Brinkman Karl-Fischer电量计(Brinkman Instruments Co.,IL)测定环糊精衍生物的含水量。向Karl-Fischer电量计中加入已知重量的固体环糊精，并且读出样品中水的总量。将在样品中存在的水的总量转换成固体百分比，由此得到样品的含水量百分比。
使用连接有UV吸光度检测器的Beckman P/ACE 2210毛细管电泳系统(BeckmanInstruments,Inc.,Fullereton,CA)，通过毛细管电泳来分析SBE-β-CD和SBE-γ-CD衍生物的混合物。使用含有pH调节电泳缓冲液(30mM苯甲酸和100mM三-羟甲基-氨基甲醇)的熔融石英毛细管(50μm内直径，57cm总长度，和50cm有效长度)，在25℃进行SBE-β-CD和SBE-γ-CD衍生物的分离。通过在每次分离之前注射水、0.01N NaOH和电泳缓冲液来处理毛细管。检测波长为214nm。电压为30kV。通过压力注射：20s，0.5psi来引入样品。将衍生化环糊精混合物搅拌，直至材料溶解，然后在分离前使用0.2μm过滤器过滤。
可特别使用1H-NMR、13C-NMR、COSY-NMR和/或HMQC来测定通过本发明的方法制备的环糊精衍生物的取代方式。用于测定环糊精衍生物的取代方式的代表性方法也在WO 2005/042584中提供，其相关部分援引加入本文。
图2描述了根据本发明的方法制备的磺烷基醚环糊精样品的电泳图。SAE-CD包括个体磺丁基醚环糊精衍生物物质的分布。电泳图中的峰数(Pk#)对应于分布中包含的每一物质的IDS。将电泳图数据绘制成相对于面积(对于每一个体物质)的(每一个体物质的)峰数，其中面积表示分布内每一个体物质的近似相对含量。绘制的数据基本上是总体“分布曲线”，其可基于环糊精衍生物组合物的归一化面积百分比或面积百分比数据。通过计数面积百分比中的尖端数(期间存在面积百分比的最小值)来测定总体分布曲线的形态。然后，将线确定为单峰、双峰或多峰的。单峰分布曲线(图3)呈现在整个分布曲线上的单个最大值，如通过图形和/或数值所测定的。双峰分布曲线(图4)呈现在整个分布曲线上的两个最大值，如通过图形和/或数值所测定的。三峰分布曲线呈现在整个分布曲线上的三个最大值，如通过图形和/或数值所测定的。
在分布中环糊精衍生物的个体物质之间的上述变化可导致络合平衡常数K1:1的变化，这转而会影响衍生化环糊精与活性剂的所需摩尔比。平衡常数也可随温度而略微变化，并且需要该比例的容差以使物质在可能在制造、贮存、运输和使用期间发生的温度波动过程中保持溶解。平衡常数也可随pH而变化，并且可需要该比例的容差以使物质在可能在制造、贮存、运输和使用期间发生的pH波动过程中保持溶解。平衡常数还可由于存在其他赋形剂(例如，缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂)而变化。因此，衍生化环糊精与活性剂的比例可不同于本文所述的比例，从而补偿上述变量。
根据本发明的方法制成的环糊精衍生物可用于组合物、制剂、方法和系统，诸如以下公开的那些：第5,134,127、5,376,645、5,914,122、5,874,418、6,046,177、6,133,248、6,153,746、6,407,079、6,869,939、7,034,013、7,625,878、7,629,331和7,635,773号美国专利；第2005/0164986、2005/0186267、2005/0250738、2006/0258537、2007/0020196、2007/0020298、2007/0020299、2007/0175472、2007/0202054、2008/0194519、2009/0011037、2009/0012042、2009/0123540号美国公开；第12/404,174、12/407,734、61/050,918、61/177,718和61/182,560号美国申请；以及第PCT/US06/62346、PCT/US07/71758、PCT/US07/71748、PCT/US07/72387、PCT/US07/72442、PCT/US07/78465、PCT/US08/61697、PCT/US08/61698、PCT/US08/70969和PCT/US08/82730号PCT国际申请，其全部公开内容援引加入本文。根据本文的方法制备的环糊精衍生物还可用作其他已知等级的具有相同官能团的环糊精衍生物的适合的取代物。
根据本发明的方法制成的环糊精衍生物可经流化床喷雾聚集处理以产生聚集的颗粒。参见第7,629,331号美国专利。这样的颗粒可与改善的物理性质有关，例如改善的水溶解速率、压缩破碎强度、易于压片和/或改善的固体处理性。
在一些实施方案中，本发明的方法用于制备SAE-CD组合物，所述组合物包含：
(a)磺烷基醚环糊精；
(b)不超过20重量％的水分；
(c)0.38g/cm3至0.66g/cm3的堆密度；
(d)0.49g/cm3至0.75g/cm3的拍实密度，其中磺烷基醚环糊精组合物的拍实密度高于堆密度；以及
(e)3mm至12mm的重力流(gravitational flow)最小孔径；以及
其中，所述磺烷基醚环糊精组合物包含聚集颗粒。
在一些实施方案中，通过包括以下的方法制备包含聚集颗粒的SAE-CD组合物：
(a)在具有连接的3室流化床的流化床喷雾干燥器设备的干燥室中形成SAE-CD颗粒的流化床；
(b)使精细颗粒在邻近液体供给喷雾器的位置从流化床再循环回干燥室中；以及
(c)从3室流化床的第三室收集聚集颗粒。
在一些实施方案中，包含聚集颗粒的SAE-CD组合物包括0.55g/cm3至0.66g/cm3的堆密度和0.66g/cm3至0.75g/cm3的拍实密度。
在一些实施方案中，包含聚集颗粒的SAE-CD组合物包括0.38g/cm3至0.55g/cm3的堆密度和0.49g/cm3至0.66g/cm3的拍实密度。
在一些实施方案中，包含聚集颗粒的SAE-CD组合物包括：10mm或更小的重力流最小孔径；1.1g/cm3至1.5g/cm3的真密度；12％至24％的CARR指数；75微米至200微米的平均粒径；或其组合。在一些实施方案中，至少90％的颗粒体积包括计算直径大于或等于25微米的颗粒。在一些实施方案中，当置于水中时，5g包含聚集颗粒的磺烷基醚环糊精组合物具有2min至4.5min的平均溶解时间。
在一些实施方案中，在使用30MPa至275MPa的Pmax压成片剂时，包含聚集颗粒的SAE-CD组合物包括2重量％至3重量％的含水量和1.0kP至20kP的压缩破碎强度。
在一些实施方案中，在使用15MPa至70MPa的Pmax压成片剂时，包含聚集颗粒的SAE-CD组合物包括5重量％至6重量％的含水量和0.5kP至11kP的压缩破碎强度。
环糊精衍生物组合物可用于制备包含两种不同环糊精衍生物组合物的联合组合物(combination composition)。本发明的一些实施方案提供了包含至少两种不同环糊精衍生物组合物的混合物的联合组合物，其中环糊精衍生物组合物中的至少一种根据本发明的方法制成。在一些实施方案中，联合组合物可包括：a)具有特定取代基的第一平均取代度的第一环糊精衍生物组合物；和b)具有该特定取代基的第二平均取代度的第二环糊精衍生物组合物。第一和第二环糊精衍生物组合物各自可包含在该特定取代基的个体取代度(“IDS”)方面不同的多种环糊精衍生物物质。该混合物包括：a)第一平均取代度为1至10或1至6的第一环糊精衍生物组合物；和b)添加的第二平均取代度为3至12或5至12的第二环糊精衍生物组合物，其中所述第一和第二平均取代度相差至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6或至少7，并且所述第二平均取代度高于所述第一平均取代度。在一些实施方案中，该混合物包括：a)包含多种环糊精衍生物物质的第一环糊精衍生物组合物，该组合物具有1至12的平均取代度；和b)添加的基本上由IDS为1至12的环糊精衍生物物质组成的第二环糊精衍生物组合物，其中所述第一平均取代度与个体取代度相差至少2。添加的环糊精衍生物物质的IDS可高于或低于第一环糊精衍生物组合物的ADS。添加的环糊精衍生物物质与第一环糊精衍生物组合物的摩尔比可为95:5至5:95。
在一些实施方案中，联合组合物包含：至少两种不同的磺烷基醚环糊精衍生物组合物的混合物，各SAE-CD衍生物组合物具有其自身的平均取代度；或者至少两种不同的羟烷基醚环糊精衍生物组合物的混合物，各HAE-CD衍生物组合物具有其自身的平均取代度。在一些实施方案中，第一组合物的平均取代度与第二组合物的平均取代度相差至少2、3、4、5、6、7、8或更大。在每一情况中，根据本发明的方法制成至少一种环糊精衍生物组合物。
在联合组合物中，相对于联合组合物中存在的第二环糊精衍生物组合物的量，第一环糊精衍生物组合物可以小于化学计量、化学计量或大于化学计量的量存在。联合组合物可包含至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％或至少95％的第一环糊精衍生物组合物。或者，联合组合物可包含至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％或至少95％的第二环糊精衍生物组合物。每一衍生物的百分比可以重量或摩尔计。第一环糊精衍生物组合物与第二环糊精衍生物组合物的摩尔比或重量比为95:5至5:95、90:10至10:90、75:25至25:75(3:1至1:3)、67:33.3至33.3:67(2:1至1:2)，或近似50:50(1:1)。
可通过以下制备联合组合物：a)提供具有第一平均取代度并包括在个体取代度方面不同的多种环糊精衍生物物质的第一环糊精衍生物组合物；b)提供具有第二平均取代度并包括在个体取代度方面不同的多种环糊精衍生物物质的第二环糊精衍生物组合物，其中所述第二平均取代度比所述第一平均取代度高至少1；以及c)使所述第一环糊精衍生物组合物与所述第二环糊精衍生物组合物组合，由此形成联合组合物。
可通过以下制备联合组合物：在足以形成包含具有双峰、三峰或多峰取代曲线的环糊精衍生物组合物的粗产物的温度和溶液pH下，在水性碱性介质中将包含至少一种未衍生化羟基部分的初始环糊精暴露于取代基前体，持续足以形成包含具有双峰、三峰或多峰取代曲线的环糊精衍生物组合物的粗产物的时段，并且任选地进行处理以除去不期望的组分，由此形成联合组合物。初始环糊精可以是未衍生化的母体环糊精或先前制备的环糊精衍生物。
由于混合了第一和第二环糊精衍生物组合物，因此联合组合物在其取代曲线中呈现一个、两个或更多个最大值。因此，本发明的另一方面提供了联合组合物，其包含在个体取代度方面不同的多种环糊精衍生物物质，从而所述联合组合物在个体取代度对环糊精衍生物物质含量的图表(取代曲线)中呈现个体取代度的至少两个最大值。联合组合物可具有单峰、双峰、三峰或多峰取代曲线，其中最大值相差至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个或至少8个单位。
根据下式基于IDS计算环糊精衍生物组合物的ADS：
CA＝PAC×MT；
IDS＝(CA/SCA)×100；以及
ADS＝(IDS×峰数)总和/100；
其中CA是指“修正面积”，PAC是指“峰面积数”；MT是指“迁移时间”；IDS是指“个体取代度”；SCA是指“修正面积的总和”；并且ADS是指“平均取代度”。这些值可使用CE来获得。
然而，联合组合物具有可对单峰、双峰、三峰或多峰分布曲线计算的表观ADS(“AP-ADS”)。AP-ADS如下计算：
对于双峰分布：
AP-ADS＝(ADS1*MP1)+(ADS2*MP2)
对于三峰分布：
AP-ADS＝(ADS1*MP1)+(ADS2*MP2)+(ADS3*MP3)
在上述方程式中，其中MP表示“摩尔百分比”，并且1、2和3表示MP对应的DS峰的标志。例如，具有双峰分布曲线并包含25:75摩尔比的ADS为3的第一SAE-CD组合物和ADS为8的第二SAE-CD组合物的联合组合物可如下计算：
AP-ADS＝(3*0.25)+(8*0.75)＝6.75
本发明的联合组合物可具有1至12、2至11、2至10、3至9、或2至8的表观平均取代度(AP-ADS)。
在ADS方面不同的环糊精衍生物组合物(分布)可以如本文所述的那样制成。
环糊精衍生物组合物可具有高至中至低的ADS。环糊精衍生物组合物还可具有宽或窄的“跨度”，其是在环糊精衍生物组合物内个体DS物质的数量。例如，包含具有单一规定个体DS的单一环糊精衍生物物质的环糊精衍生物组合物被认为跨度为1，并且该环糊精衍生物的个体DS等于其环糊精衍生物组合物的ADS。例如，跨度为1的环糊精衍生物的电泳图就DS而言应仅具有一种环糊精衍生物物质。跨度为2的环糊精衍生物组合物包含在其个体DS方面不同的两种个体环糊精衍生物物质，并且其电泳图例如会表明在DS方面不同的两种不同的环糊精衍生物物质。同样地，跨度为3的环糊精衍生物组合物的跨度包含在个体DS方面不同的三种个体环糊精衍生物物质。环糊精衍生物的跨度通常为5至15、或7至12、或8至11。
母体环糊精包括在形成环糊精的吡喃葡萄糖残基的C-2和C-3位上的仲醇羟基和在该吡喃葡萄糖残基的C-6位上的伯醇羟基。这些羟基部分中的每一个可供通过取代基前体进行衍生化。根据所用的合成方法，取代基部分可以随机或以稍微有序的方式分布在可用的羟基位置中。还可视需要改变通过取代基进行的衍生化的区域异构性。独立地选择每一组合物的区域异构性。例如，存在的大部分取代基可位于母体环糊精的伯醇羟基基团，或位于母体环糊精的仲醇羟基基团中的一个或两个。在一些实施方案中，主要取代基分布是C-3>C-2>C-6，而在其他实施方案中，主要取代基分布是C-2>C-3>C-6。本发明的一些实施方案包括环糊精衍生物分子，其中小部分取代基部分位于C-6位，而大部分取代基部分位于C-2和/或C-3位。本发明的其他实施方案包括环糊精衍生物分子，其中取代基部分基本上均匀地分布在C-2、C-3和C-6位中。
在其他用途中，本发明的环糊精衍生物可用于溶解和/或稳定广泛的不同材料并用于制备用于特定应用的制剂。本发明的环糊精衍生物可溶解和/或稳定化合物以免于化学的、热化学的、水解的和/或光化学的降解。
在一些实施方案中，根据本发明制成的环糊精衍生物组合物用于制备包含一种或多种活性剂的药物组合物。如本文所用，“活性剂”是指对动物(例如哺乳动物)和/或人类产生全身或局部的一种或多种效应的生理学或药理学活性物质。活性剂还包括农药、除草剂、杀虫剂、抗氧化剂、植物生长促进剂、灭菌剂、催化剂、化学试剂、食品、营养物、化妆品、维生素、矿物质、膳食补充剂、无菌抑制剂(sterility inhibitor)、生育促进剂、微生物、调味剂、甜味剂、清洁剂，及其他用于制药应用、兽医应用、园艺应用、日常应用、食物应用、烹饪应用、农业应用、化妆应用、工业应用、清洁应用、糖果应用和调味应用的此类化合物。活化剂可以其中性、离子、盐、碱性、酸性、天然、合成、非对映异构、同分异构、对映异构纯、外消旋、水合物、螯合物、衍生物、类似物或其他常见形式存在。
在一些实施方案中，活性剂或其大部分与环糊精衍生物络合。在其他实施方案中，活性剂或其大部分不与环糊精衍生物络合。“络合”表示“成为与…的包合物或包合络合物的一部分”，即，络合的药剂是具有环糊精衍生物的包合物或包合络合物的一部分。“大部分”是指大于50重量％或大于50摩尔％。因此，本发明的制剂可包含活性剂，超过50重量％的所述活性剂与环糊精络合。络合的活性剂的实际百分比会根据表征特定环糊精与特定活性剂的络合作用的络合平衡结合常数而变化。本发明还包括其中活性剂不与环糊精络合或其中小部分活性剂与衍生化环糊精络合的实施方案。应注意SAE-CD或任何其他阴离子衍生化环糊精可与带正电荷的化合物形成一个或多个离子键。无论带正电荷的化合物是否通过包合络合作用与环糊精络合，均可发生这种离子缔合。
所存在的活性剂可以有效量存在。术语“有效量”是指足以引发需要或期望的临床反应的活性剂的量或数量，或者换言之，当给药至个体时足以引发可感知的生物应答的量。
本发明包括的活性剂对于水溶解度、生物利用度和亲水性可具有广泛的值。本发明特别适合的活性剂包括水不溶性、不良水溶性、轻微水溶性、中度水溶性、水溶性、完全水溶性、疏水性或亲水性药剂。普通技术人员应理解，用于本发明制剂的活性剂在每次出现时独立地选自任何已知的活性剂或选自本文公开的那些。活性剂与衍生化环糊精络合或形成与衍生化环糊精的离子缔合不是必要的。
典型的药学有效活性剂包括营养物和营养剂、血液学药剂、内分泌和代谢药剂、心血管药剂、肾脏和泌尿生殖器药剂、呼吸系统药剂、中枢神经系统药剂、胃肠药剂、抗感染药剂、生物学和免疫学药剂、皮肤病学药剂、眼部药剂、抗肿瘤药剂、诊断剂、药学领域已知的其他药剂及其组合。上述列表不应认为是穷举，而仅例示认为在本发明范围的诸多实施方案。
在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种不同的活性剂与本发明的环糊精衍生物的组合。活性剂的典型组合包括来自第一治疗类别的第一药物和来自相同或不同治疗类别的第二药物，或者具有第一类型的生物活性的第一药物和具有大致相同或不同的生物活性的第二药物。
在一些实施方案中，组合物还包含药学可接受的赋形剂。如本文所用，“药学可接受的”是指在合理的医学判断的范围内适于与人类或动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的受益/风险比相当的其他并发症的那些赋形剂、化合物、材料和/或组合物。如本文所用，术语“赋形剂”是指可与环糊精衍生物结合以用于制备药物组合物的任何惰性物质。
适用于本发明的药学可接受的赋形剂包括但不限于：载体、防腐剂、抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、膨胀剂、络合增强剂、冷冻保护剂、密度调节剂、电解质、香料、香精、冻干助剂(例如，膨胀剂和/或稳定剂)、增塑剂、增溶剂、稳定剂、甜味剂、表面张力调节剂、挥发性调节剂、粘度调节剂、消泡剂、着色剂、络合增强剂、葡萄糖、乳化剂、油、增塑剂、张力调节剂、香料、吸附剂、抗粘剂、粘合剂、稀释剂、直压赋形剂(direct compressionexcipient)、崩解剂、助流剂、润滑剂、遮光剂、抛光剂、络合剂、以及本领域普通技术人员已知用于制剂的其他赋形剂，及其组合。此外，本领域技术人员会认识到药学可接受的赋形剂可用于本发明，包括The Handbook of Pharmaceutical Excipients,第5版,ThePharmaceutical Press and American Pharmacists Association,London,UK andWashington,DC(2006)(其整体援引加入本文)中列举的那些。
环糊精衍生物组合物还可包含一种或多种亲水性聚合物。亲水性聚合物可用作络合增强剂、增容剂和/或水活度减少剂，以改善包含环糊精系防腐剂的制剂的性能。Loftsson已公开了大量的适于与环糊精(未衍生化或衍生化的)组合使用以增强环糊精的性能和/或性质的聚合物。示例性适合的聚合物公开于例如Pharmazie 56:746(2001)；Int.J.Pharm.212:29(2001)；Cyclodextrin:From Basic Research to Market,US 5,472,954,US 5,324,718,EP0579435,WO 99/42111；Pharmazie 53:733(1998)；Pharm.Technol.Eur.9:26(1997)；J.Pharm.Sci.85:1017(1996)；Proc.of the 8thInt.Symp.on Cyclodextrins,Budapest,HU,Mar.31-Apr.2,(1996),373-376(J.Szejtli等人,eds,Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,Neth.)；Proc.of the 9thInt.Symp.on Cyclodextrins,Santiago de Comostela,ES,May 31-June 3,1998(1999),261-264(J.J.Labandeira等人,eds.,Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,Neth)；Proc.of the 10th Int.Cyclodextrin Symp,Ann Arbor,MI,May 21-24(2000),10-15(Wacker Biochem Corp.:Adrian,MI)；S.T.P.Pharma Sciences9:237(1999)；ACSSymposium Series 737(Polysaccharide Applications):24-45(1999)；Pharma.Res.15:1696(1998)；Drug Dev.Ind.Pharm.24:365(1998)；Int.J.Pharm.163:115(1998)；Book ofAbstracts,216th ACS National Meeting,Boston,August 23-27(1998),CELL-016,American Chemical Society；J.Controlled Release 44:95(1997)；Pharm.Res.14:S203(1996)；Inv.Ophthalmology&Vis.Sci.37:1199(1996)；Proc.of the Int.Symposium onControlled Release of Bioactive Materials(1996),23rd,453-454；Drug Dev.andInd.Pharm.22:401(1996)；Pharma.Sci.2(6):277(1996)；Eur.J.Pharm.Sci.4:S144(1996)；Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh,Scotland,UK September 15-17,(1996),Pharmazie 51:39(1996)；Eur.J.Pharm.Sci.4:S143(1996)；Int.J.Pharm.126:73(1995)；Abstracts of Papers of the American ChemicalSociety,(02APR 1995)209(1),33-CELL；Eur.J.Pharm.Sci.2:297(1994)；Pharma.Res.11:S225(1994)；Int.J.Pharm.104:181(1994)；and Int.J.Pharm.110:169(1994)，其全部公开内容援引加入本文。
其他合适的聚合物是常用于药物制剂领域的公知赋形剂，并且包括在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版,pp.291-294(1990),A.R.Gennaro,ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,；A.Martin等人,Physical Pharmacy.PhysicalChemical Principles in Pharmaceutical Sciences,pp.592-638,第3版,Lea&Febinger,Philadelphia,PA(1983),A.T.Florence等人,Physicochemical Principles ofPharmacy,pp.281-334,第2版,MacMillan Press,London(1988)中。本文所引的文献的全部公开内容援引加入本文。
其他合适的聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(例如水溶性纤维素衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖，例如，菊糖、果胶、藻胶衍生物(例如藻酸钠)和琼脂，以及多肽，例如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物，例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素，它们的混合醚如羟丙基甲基纤维素，以及其他混合醚如羟乙基乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，以及羧甲基纤维素及其盐(例如羧甲基纤维素钠)。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸酯)和丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。满足水溶解度、药学可接受性和药理学钝性的本文未指名的其他天然、半合成和合成聚合物同样包括在本发明的范围内。
如本文所用，术语“乳化剂(emulsifier)”或“乳化剂(emulsifying agent)”旨在表示为了稳定外相内的内相液滴的目的而向乳液的一个或多个相组分中添加的化合物。此类化合物包括(例示而非限制)卵磷脂、聚氧乙烯-聚氧丙烯醚、聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨酯、脱水山梨糖醇酯、硬脂醇、泰洛沙泊、黄蓍胶、黄原胶、阿拉伯树胶、琼脂、藻酸、藻酸钠、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、胆固醇、明胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、辛苯聚醇、油醇、聚乙烯醇、聚维酮、丙二醇单硬脂酸酯、月桂基硫酸酯钠、以及本领域技术人员已知的其他化合物。
可向本发明的组合物中添加增溶剂。增溶剂是增强化合物在液体制剂中的溶解度的一种或多种化合物。当存在这样的物质时，可改变环糊精/活性剂的比例。合适的增溶剂包括一种或多种有机液体、洗涤剂、肥皂、表面活性剂、以及通常用于胃肠外制剂以增强特定药剂的溶解度的其他有机化合物。
工艺设备
“流通反应器”是指其中一个或多个反应物流以连续方式流入、在其中反应和流出的反应器。流通反应器不同于其中反应物流入、保持一段时间并任选地搅拌和/或循环、并且流出的间歇式反应器和/或釜式反应器。在一些实施方案中，将反应物连续或半连续地加入流通反应器，并且流经该反应器(任选地加热或冷却)以形成粗产物，其被从反应器连续或半连续收集或传输。适用于本发明的流通反应器包括但不限于热交换器(平行流、逆流、或交叉流)，串联管式反应器(参见例如第4,597,946号美国专利)，平行管式反应器(参见例如Hughes等人,Comb.Chem.6:308(2004))，塞流反应器，连续管状反应器，转盘式反应器(例如来自Colin Ramshaw)，旋转管式反应器，振荡流反应器，微型反应器，热交换式反应器(hex reactor)，超声反应器(参见例如WO 05/118277)，多频、多模、调制声波&超声振动流通反应器(例如来自MP Interconsulting,Le Locle,CH)，反流反应器(例如来自MatrosTechnologies,Inc.,Chesterfield,MO)，其整体援引加入本文。
“流通混合器”是指其中通过使液体流经而混合该液体的装置。流通混合器可以是静态混合器、动态混合器或其组合。静态混合器包括通过扰动液体的层流来引发混合的固定配置。动态混合器包括在液体流经时主动引发混合的移动部件(例如桨、螺杆、筛等)。
“流通传感器”是指测量、检测或感应流经的液体的一个或多个性质的装置。流经传感器能够测定、测量或检测液体的性质，例如但不限于pH、粘度、重量摩尔渗透压浓度、澄清度、盐度、水活性、温度、压力、折射率、颜色、UV谱、IR谱、近IR谱、分子量、离子含量、原料含量、取代基前体含量或其组合。适用于本发明的流通传感器包括但不限于pH计、渗透压计(例如来自Wescor,Inc.,Logan,UT)、热量计(参见例如Sandarusi等人,Int.J.Thermophys.9:993(1988)、光二极管阵列检测器(Perkin Elmer,Inc.,Waltham,MA)、IR分光光度计(例如来自Vital Sensors Technologies,Acton,MA)、近-IR分光光度计(例如DCP007NIR光度计，来自Kemtrak, Sweden,并描述于Baptista等人,Anal.Chem.68:971(1996))、UV分光光度计(例如来自ActiPix D100,MC Scientific,V,Denmark)、比色计(例如来自Optek-Danulat,Inc.,Germantown,WI)、折射计(VIP，来自MISCO,Cleveland,OH)、粘度计(例如来自Cambridge Applied Systems,Medford,MA)及其组合。
流通传感器可在每次出现时独立地配备流通检测元件(detection cell)。本发明的方法可采用一个或多个流通传感器，即，相同类型的一个或多个检测器或不同类型的一个或多个检测器。
“传感器响应控制器”是指直接或间接从传感器接受信号并作为对其的响应进行操作(直接或间接控制工艺设备的一个或多个操作参数)的装置。可通过传感器响应控制器来控制的参数包括但不限于进料速度、流速、温度、压力、干燥速率、过滤速率、渗滤速率、超滤速率、停留时间、pH、组成及其组合。在一些实施方案中，传感器响应控制器可用于控制一个或多个控制本发明方法制备的环糊精衍生物的性质的参数
“泵”是指用于使反应物流入、流经和/或流出反应器的装置。一个或多个泵可用于本发明的方法。在一些实施方案中，使用单独的泵提供每一反应物。适用于本文的泵包括但不限于隔膜泵、蠕动泵、向心泵、旋转泵、螺旋泵、注射泵、回转式叶轮泵、齿轮泵、罗茨转子泵(lobed rotor pump)、活塞泵、周向泵(circumferential pump)、轴向泵、气囊泵、悬臂式泵、离心泵、双隔膜泵、定量泵或计量泵、回转泵、手摇泵、喷射泵、线性泵、手动泵(manualpump)、柱塞泵、径向活塞泵、扭转活塞泵(rocking piston pump)、涡旋泵(scroll pump)、涡轮泵及其组合。
“反压调节器”是指调节流经反应器的流体的反压(即，增加或降低流体的反压)的装置。在一些实施方案中，至少一个反压调节剂位于流通反应器、渗滤器和/或超滤器的下游。
“超滤系统”是指包括低分子量截留工具(即，板或膜)的过滤装置，包含本发明产物的流体流在压力下流经所述工具以提供包含大部分环糊精衍生物的滤液。
“渗滤系统”是指包括低分子量截留工具(即，板或膜)的过滤装置，包含本发明产物的流体流在压力下流经所述工具以提供包含大部分环糊精衍生物的渗余物(retenate)。
用于超滤的膜可与用于渗滤的膜相同或不同。适于超滤和/或渗滤系统的膜材料包括但不限于聚偏二氟乙烯、聚砜、醋酸纤维素及其组合。示例性超滤和渗滤装置及膜包括MILLIPORE(Billerica,MA)、PALL Corp.(East Hills,NY)、KOCH Membrane Systems(Wilmington,MA)和NORIT Membrane Technology B.V.(Entshede,The Netherlands)销售的那些。在一些实施方案中，过滤装置以超滤系统和渗滤系统二者的形式操作。
过滤系统可包括相同或不同的尺寸排阻(size exclusion)膜。在一些实施方案中，用于本发明的过滤系统的膜具有500道尔顿(“Da”)至5,000Da、500Da至4,000Da、500Da至3,000Da、500Da至2,500Da、500Da至2,000Da、750Da至2,500Da、1,000Da至2,500Da、1,000Da、1,500Da、2,000Da、2,500Da或3,000Da的标称分子量截留。
在一些实施方案中，合适的膜的标称(或平均)孔径为1nm至200μm、1nm至100μm、1nm至50μm、0.01μm至20μm、0.01μm至10μm、0.01μm至1μm、0.01μm至0.5μm、0.01μm至0.25μm、0.22μm或0.45μm。当使用两个或更多个过滤系统时，所述两个或更多个过滤系统的反压可相同或不同，并且可受到一个或两个反压调节器的控制。例如，反压调节器可布置在所述两个或更多个的过滤系统之间及最后的过滤系统的下游。
选择渗滤系统的膜的压力和孔径以使大部分环糊精衍生物保留在渗余物中并促进低分子量杂质从产物向滤液的转移。另一方面，选择超滤系统的膜的压力和孔径以促进环糊精衍生物从产物向滤液的转移并使大部分颗粒或未溶解的材料保留在渗余物中，由此净化产物环境。
“液-液萃取系统”通常是指具有高渗透膜、板或屏障(其在包含本发明的产物的流体流与萃取流体之间限定边界)的流通系统。组分从包含产物的流体流扩散入萃取流体。萃取流体可以是任何水性或非水性液体。在一些实施方案中，萃取流体与包含产物的流体流不混溶、部分混溶或混溶。在一些实施方案中，包含产物的流体流是水性的，而萃取流体包括水不混溶性或部分水混溶性有机液体。
图5提供了包括原料系统(2)和反应后处理系统(3)的设备组件(1)。原料系统包括三个原料供应(6a,6b,6c)，其具有相应的泵(分别为5a,5b,5c)和阀(分别为7a,7b,7c)。两种原料(来自6a和6b)部分被引导通过流通混合器(8a)以形成混合物，其被引导通过另一流通混合器(8b)，其中混合物与部分第三原料(来自6c)反应以形成流动给料环境。其被引导通过流通传感器(10b)，该流通传感器(10b)具有与其可操作连接的传感器响应控制器(10b)。传感器适于测定环境性质，并且传感器响应控制器适于根据需要控制(改变或保持)原料系统(2)的一些方面。例如，传感器响应控制器可改变一个或多个原料的进料速率。流动给料被引导通过流通加热装置(9a)(其可被认为等同于流通反应器或热交换器的一个实施方案)和任选存在的流通冷却装置(9b)(其可被认为等同于热交换器的一个实施方案)。在任选地冷却之后，将粗产物引导至收集容器。设备组件还包括压力调节器以有助于将流经流通反应器的反应保持在靶标(或预定)范围内。
设备组件可包括额外的传感器和传感器响应控制器系统(10a,10c,10d)。那些系统中的每一个可用于独立地感应、检测、监测和/或测定被引导通过其的液体的一个或多个性质，由此控制或保持其上游或下游的工艺设备性能。例如，一个或多个系统可用于测定液体的pH并控制碱化剂、酸化剂或缓冲剂向进料(feed)的供给。一个或多个系统可用于控制一个或多个原料的进料速率。一个或多个系统可用于控制液体在反应、灭菌、分离、离析和/或纯化步骤期间暴露的压力。
图6提供了包括三个原料供应(17a,17b,17c)的本发明的设备组件(15)的图表，所述原料供应(17a,17b,17c)具有相应的泵(分别为16a,16b,16c)和单个多口阀。感应器响应控制器(19)测定一个或多个流经其的流动给料，并且与(30)可操作地连接且控制泵(16a,16b,16c)，以使流动给料具有期望或靶标性质。给料流经流通混合器(20)、流通热交换器(21)和流通反应器(22)，这三个部件可反而成为混合器、热交换器和流通反应器组合(23)的一部分。将粗产物排出反应器并且被引导通过任选存在的热交换器(25)，其可在流经液/液萃取器(26)之前进行加热或冷却。将来自萃取器的部分纯化(部分处理)的产物引导至渗滤/超滤组合系统(27)，其可包括液体介质进料供应(24)。压力调节器(28)控制系统(27)或整个组件(15)的反压。在纯化之后，纯化产物流引导至收集容器(29)并在其中收集。尽管未描述，但该系统可以包括额外的泵或其他工艺设备。
图7提供了本发明的示意性设备组件(35)，其包括三个各自具有自身的热交换器的原料供应、混合器-热交换器-流通反应器组合系统(23)和额外的反应后设备，所述反应后设备包括纯化/分离柱系统(36)、超滤系统(37)、液-液萃取系统(39)和喷雾干燥器(40)。柱用于从产物环境中的环糊精衍生物产物中分离一种或多种杂质，例如用于去除成色剂、未反应的取代基前体、降解或水解的取代基前体、一种或多种反应副产物、盐、UV活性剂或其组合。柱系统可包括一个或多个柱。超滤系统(37)用于去除未反应的环糊精原料、盐、成色剂、未反应的取代基前体、降解或水解的取代基前体、一种或多种反应副产物、UV活性剂或其组合。液/液萃取系统(39)包括萃取流体进料(38)和相分离膜，其将产物和萃取液体保持在相反侧面上，但允许其界面接触，以使产物中的不期望的组分被萃取入萃取液中。通过用喷雾干燥器(40)从纯化产物中去除液体来离析环糊精衍生物，所述喷雾干燥器(40)具有用于收集固体环糊精衍生物的固体收集容器(41)。
图8提供了本发明的示意性设备组件，其包括三个原料供应(47a,47b,47c)、相应的泵(分别为46a,46b,46c)、混合器(48)、热交换器-流通反应器组合系统(49)、渗滤系统(51)、超滤系统(55)、液-液萃取系统(53)、固体床纯化系统(54)和喷雾干燥器。混合器(48)使给料在进入反应器(49)之前混合。传感器响应控制器(50)与原料供应的泵可操作地连接。渗滤系统(51)用于去除产物流中的未反应的环糊精原料、杂质、反应副产物及其他不期望的低分子量组分。超滤系统(55)用于净化部分纯化的产物环境。固体床纯化系统(54)用于去除可吸附到吸附介质固体床上的杂质(例如致热原、成色剂、氨基酸、蛋白和其他不期望的组分)。在一些实施方案中，固体床包括粉末的、颗粒的或树脂结合的介质。例如，固体床可为活性炭。
图9A提供了可替代图8提供的设备组件的设备组件(60)的示意图。参考图9A，混合器(48)和热交换器-流通反应器组合(49)相结合以提供混合器-热转换器-流通反应器系统。
图9B提供了设备组件(61)的另一可替代的实施方案。参考图9B，两个原料系统(62a,62b)在混合器中结合并通过混合器-热交换器-流通反应器第一组合系统(23a)，从而提供包含环糊精衍生物和未反应的环糊精原料的第一产物。原料供应(62a)可包括环糊精衍生物和催化剂的混合物，并且原料供应(62b)可包括取代基前体。或者，原料供应(62a)可包括环糊精衍生物和取代基前体的混合物，并且原料供应(62b)可包括催化剂。第一产物可用额外的取代基前体和/或额外的催化剂(63a)处理，并且被引导通过可由传感器响应控制器/传感器组合(63c)控制的混合器-热交换器-流通反应器第二组合系统(23b)。该特定组件适于增加第一形成的环糊精衍生物的取代度和/或增加在纯化和/或离析之前环糊精衍生物在产物流中的总收率。
图10提供了纯化系统的示意图，其包括渗滤系统(27a)和超滤系统(27b)，例如图8所述的成对系统。
图11A-11B描述了操作渗滤/超滤组合系统的两种不同方式。在该实施方案中，系统包括一个或多个以渗滤器或超滤器形式操作的过滤设备。参考图11A，过滤设备(65)用作渗滤系统，以使产物以箭头A的方向被引导通过过滤设备，并保持在渗余物中，所述渗余物以箭头B的方向排出设备。部分纯化的产物以箭头B1的方向被定向且引导，以用于进一步的处理。同时，产物中液体介质的部分组分流经过滤膜并在箭头C的方向以滤液形式排出设备。
通过控制过滤系统(65)中阀的布置，其还可以超滤系统的形式操作。参考图11B，产物被引导入(箭头A)过滤系统，并且大部分环境经过过滤膜，从而以滤液形式排出系统(箭头)，所述滤液被引导向下游(箭头C2)，以供进一步处理。未通过膜的产物部分以渗余物形式排出过滤系统(箭头B)。
可根据已知的方法或本文公开的方法来进行超滤和渗滤操作。以单次(once-through)(单程)或再循环方式独立地操作超滤和渗滤系统。在单次方式中，部分产物通过过滤设备一次，并且引导向下游以用于进一步处理。在再循环方式(图15)中，部分产物重复地通关过滤设备。可通过引导产物(箭头A)通过过滤设备，使渗余物再循环(箭头F)回产物以再进入过滤设备(箭头A)，从而以再循环方式操作过滤系统(75)作为渗滤器。再循环容器(77)可包括在过滤系统内作为用于临时保留再循环通过过滤设备的渗余物的容纳槽。一旦渗余物(部分纯化产物环境)实现物理性质(例如环境中组分的含量)的靶标端点，则将其按照箭头H和J引导至下游处理系统(P)。
可通过引导产物(箭头A)通过过滤设备的过滤膜，使渗余物再循环(箭头E)回产物以再进入过滤设备(箭头A)，从而在再循环滤液中操作过滤系统(75)作为超滤器。再循环容器(76)可包括在过滤系统内作为用于临时保留再循环通过过滤设备的滤液的容纳槽。一旦滤液(部分纯化产物环境)实现物理性质(例如环境中环糊精衍生物的浓度)的靶标端点，则将其按照箭头G和J引导至下游处理系统(P)。
过滤系统可传导地连接于流通容器系统或可与之分离。过滤系统可以独立于流通反应器系统的操作方式以连续、半连续或间歇方式操作。在一些实施方案中，流通反应器系统以连续或半连续方式操作，并且过滤系统以连续或半连续方式且以单次或再循环方式操作。在一些实施方案中，流通反应器系统以连续或半连续方式操作，并且过滤系统以间歇方式且以单次或再循环方式操作。
过滤系统可包括两个或更多个并联和/或串联布置的过滤设备。所述两个或更多个过滤设备可同时、依次、或以重叠方式操作。它们还可单独且独立地以渗滤系统或过滤系统形式操作。在一些实施方案中，设备组件包括：1)一个或多个渗滤系统；2)一个或多个超滤系统；3)一个或多个各自独立地以渗滤系统和超滤系统方式操作的过滤系统；或4)其组合。
在所述方法内可视需要改变渗滤和超滤的顺序。在一些实施方案中，在超滤之前进行渗滤，而在其他实施方案中，在渗滤之前进行超滤。
图12提供了反应后处理系统的流程图，其包括再循环过滤系统(65)和再循环并联固体床纯化系统(67a,67b)。再循环过滤系统包括用于临时保留再循环的部分纯化的产物并任选地用于将其与从反应器引导的粗产物混合的容纳槽(68)。固体床纯化系统包括两个或更多个并联的固体床纯化设备。部分纯化的产物被引导通过纯化设备中的一个或两个。将流出物收集在容纳槽(69)中并在再循环操作期间临时地保留在其中。如果纯化系统以单次方式操作，则容纳槽(69)是任选存在的。
图13提供了本发明的设备组件(61)的流程图，其包括三个原料供应(47a,47b,47c)、三个相应的泵(46a,46b,46c)、阀(62a,62b,62c)、传感器响应控制器/传感器组合(10b,66c)、混合器-热交换器-流通反应器组合系统(23)、以渗滤系统和超滤系统形式操作的过滤系统(65)、固体床纯化系统(67a,67b)、喷雾干燥器(40)和收集容器(41)。该组件可用于提供混合醚环糊精衍生物，增加环糊精衍生物在产物环境中的收率，和/或降低产物环境中未反应的环糊精原料的量。
图14提供了本发明的设备组件(70)的流程图，其包括多个原料供应(47a,47b,47c)、多个相应的泵(分别为46a,46b,46c)、多个阀(62a,62b)、混合器-热交换器-流通反应器组合系统(23)、任选存在的具有萃取液供应(38)和泵的液-液萃取设备(39)、超滤系统(27b)、固体床纯化系统(54)、压力调节器(28)、流体浓缩器(71)和收集容器(41)。可用以渗滤系统和超滤系统形式操作的渗滤系统(65)来替代超滤系统。流体浓缩器(71)通过去除流体介质来浓缩纯化的产物。合适的流体浓缩器包括旋转蒸发器、转鼓式干燥器、真空转鼓式干燥器、喷雾团粒机(spray agglomerator)、喷雾干燥器或盘式干燥器。
鉴于上述描述和以下实施例，本领域普通技术人员能够在不过度实验的情况下实践所请求保护的发明。参考以下详述用于制备本发明的组合物和制剂的某些操作的实施例会更好地理解前述内容。对这些实施例的所有参考均用于例示目的。以下实施例不应解释为穷举的，而仅例示本发明的许多实施方案中的一些。
实施例
实施例1
制备具有单峰分布曲线的环糊精衍生物
本发明的设备组件用于如下制备环糊精衍生物组合物。向水性液体介质添加环糊精原料供应，以提供约10重量％至约95重量％的环糊精原料浓度。以足以使pH升至约9至约13或更高且碱化剂与环糊精原料摩尔比为约1:1至约16:1或更大的量向环糊精原料和液体介质添加碱化剂供应，从而形成含碱性环糊精的水性环境。提供取代基前体(纯净或稀释)的供应。使部分含碱性环糊精的水性介质与部分取代基前体在线接触以在管道中形成流动给料，其中取代基前体与环糊精原料的摩尔比为约1:1至约15:1。同时在管道中，使部分给料任选地混合。在约0.5秒至约2小时的停留时间内且在约10psi至约200psi的压力下，将部分流动给料引导(泵送)通过内部反应器温度为约40℃至约200℃的流通反应器，从而形成包含在水性液体介质中的衍生化环糊精和任选存在的：一种或多种反应副产物、未反应的环糊精原料、未反应的取代基前体、降解或水解的取代基前体和/或盐的粗产物。通过添加酸化剂或缓冲剂来任选地使粗产物终止反应。然后，使用装备有尺寸排阻膜(标称约1000Da)的过滤设备来使粗产物进行渗滤(分批或间歇地)，从而去除低分子杂质以形成部分纯化的产物，然后使用装备有尺寸排阻膜的过滤设备来使部分纯化的产物进行超滤(分批或间歇地)，从而去除颗粒(净化)并任选地浓缩部分纯化的产物环境。通过用吸附剂处理来进一步纯化(分批或间歇地)超滤的部分纯化的产物，从而形成纯化的产物，然后任选地将其灭菌。然后将纯化产物原样贮存(作为包含环糊精衍生物的水溶液)，或进行液体去除(或减少)步骤以减少产物中液体介质的量或从产物去除液体介质，然后贮存。
环糊精衍生物具有单峰分布曲线和约1至约10的平均取代度。环糊精衍生物在粗产物中的收率为约75％至约100％，并且环糊精衍生物在完成该方法之后的总收率为约60％至约99％。
实施例2
制备具有双峰分布曲线的环糊精衍生物
本发明的设备组件用于如下制备环糊精衍生物组合物。在液体水性介质中混合环糊精供应和取代基前体供应以提供原料混合物。还提供在水性液体介质中的碱化剂的供应。以足以使pH升至9或更高且碱化剂与环糊精摩尔比为约8:1或更大的量使部分含碱化剂的介质在线与部分原料混合物接触和混合，从而在管道内形成流动给料。同时在管道内，任选地混合部分给料。部分流动给料被引导(泵送)通过实施例1详述的流通反应器，以形成包含环糊精衍生物、水性液体介质和任选存在的：一种或多种反应副产物、未反应的环糊精原料、未反应的取代基前体、降解或水解的取代基前体和/或盐的粗产物。随后如实施例1详述的那样处理粗产物。
该方法的环糊精衍生物具有双峰分布曲线和约1至约10的平均取代度。环糊精衍生物在初始粗产物中的收率为约65％至约99％，并且环糊精衍生物在完成该方法之后的总收率为约60％至约98％。
实施例3
制备SBE-β-CD衍生物
根据实施例1制备SBE-β-CD衍生物。原料包括：未取代的β-环糊精原料、丁烷磺内酯(取代基前体)、氢氧化钠(催化剂和碱化剂)和水(液体介质)。丁烷磺内酯以纯净液体形式使用。通过混合β-环糊精(例如100g,水校正的)、NaOH(例如33g)和水(例如222g)来制备包含环糊精原料(30％w/w)的碱性溶液。丁烷磺内酯的分子量为136.17g/摩尔，并且其密度为1.331g/mL；因此，纯净丁烷磺内酯的浓度为9.77M。
所用的在线FRXTM 400系统设备组件(Syrris,Charlestown,MA)包括：两个或三个原料供给泵(一个用于丁烷磺内酯且一个用于碱性β-环糊精溶液)；内部容积为1mL的流通反应器元件；反压调节器；作为管道的塑料管或金属管；以及用于收集产物环境的收集容器。给料溶液在通过流通反应器之前的pH为13。反应器参数和化学计量在表7中提供。所有反应的停留时间为1分钟，并且NaOH:β-CD的比例(催化剂/碱化剂与环糊精原料的比例)为9.5:1。变化的参数包括磺烷化剂(丁烷磺内酯“BS”)的流速、β-环糊精试剂流的流速、磺烷化剂与环糊精原料的比例、以及反应温度。
表7.
实施例4
制备SBE-β-CD衍生物
依照实施例3的操作，但使用包含10％w/wβ-磺内酯的含碱性环糊精原料的溶液。通过混合β-环糊精、NaOH和水来制备碱性溶液。根据该操作制备环糊精衍生物，并且工艺参数在下文详述。
反应参数和化学计量在表8中提供。所有反应的停留时间为1分钟，并且NaOH:β-环糊精的比例(催化剂/碱化剂与环糊精原料的比例)为11:1。变化的参数包括磺烷化剂(丁烷磺内酯“BS”)的流速、β-环糊精试剂流的流速、磺烷化剂与环糊精原料的比例、以及反应温度。
表8.
实施例5
制备SBE-β-CD衍生物
按照实施例3的操作，但使用16mL流通反应器(SyrrisTM管式反应器,16mL)。根据该操作制备环糊精衍生物，并且工艺参数在下文详述。丁烷磺内酯和β-CD/NaOH溶液的组合流速为0.5mL/min、1.0mL/min或2.0mL/min，其分别导致32分钟、16分钟或8分钟的停留时间。NaOH与β-环糊精原料的摩尔比为9.5:1。其他反应参数和化学计量在表9中提供。
表9.
*表示在在线混合器中进行的反应，特别是静态多通道交叉流动芯片(1mL内部容积；SyrrisTM)。
实施例6
制备SBE-β-CD衍生物
按照实施例3的操作，但丁烷磺内酯(BS)和β-CD/NaOH溶液的组合流速在0.5mL/min、1.0mL/min和2.0mL/min之中变化，以及16mL流通反应器。使用静态2向混合接头(2-waymixing union)实现混合。NaOH与β-环糊精原料的摩尔比对于所有反应均为9.5:1。所有反应在100℃下进行。其他反应参数和化学计量在表10中提供。
表10.
实施例7
制备SBE-β-CD衍生物
按照实施例3的操作，但丁烷磺内酯(BS)和β-CD/NaOH溶液的组合流速如下文所述的那样变化。所有反应的温度为140℃，并且NaOH与β-环糊精原料的摩尔比对所有反应均为9.5:1。其他反应参数和化学计量在表11中提供。
表11.
实施例8
制备SBE-γ-CD衍生物
按照实施例3的操作，但使用γ-环糊精作为环糊精原料。丁烷磺内酯和γ-CD/NaOH溶液的组合流速为1mL/min，这提供了1分钟的停留时间。反应温度为120℃，并且NaOH与γ-环糊精原料的摩尔比对所有反应均为9.5:1。其他反应参数和化学计量在表12中提供。
表12.
实施例9
制备混合SBE-γ-CD和SBE-β-CD衍生物
按照实施例3的操作，但使用γ-环糊精和β-环糊精作为环糊精原料。环糊精原料在供应溶液中的浓度为30％(w/w)β-环糊精和30％(w/w)γ-环糊精。丁烷磺内酯和环糊精/NaOH溶液的组合流速为1mL/min，这提供了1分钟的停留时间。
分别提供β-环糊精和γ-环糊精的溶液。
通过溶解在147当量的水和9.5当量的NaOH中来制备γ-环糊精(γ-CD)的30％w/w溶液，并且通过降解在125当量的水和9.5当量的NaOH中来制备β-环糊精(β-CD)的30％w/w溶液。因此，NaOH与γ-环糊精原料的摩尔比对于所有反应均为9.5:1。表13提供了其他反应参数和化学计量。
表13.
实施例10
制备SBE-β-CD衍生物
将实施例3的方法修改成包括两个在线反应器。将丁烷磺内酯反应混合物分成两个批次，其在第一和第二反应器之间分开。因此，第一部分的丁烷磺内酯与β-CD/NaOH溶液组合并通过第一1mL在线反应器，从而形成第一反应产物。第二部分的丁烷磺内酯然后与第一反应器产物在第二1mL在线反应器中组合，从而形成最终衍生化SBE-β-CD反应产物。对于2分钟的总停留时间，每一反应器中的停留时间为1分钟。NaOH与β-环糊精原料的摩尔比对所有反应均为9.5:1；并且每一反应器的反应温度为140℃。其他反应参数和化学计量在表14中提供。
表14.
通过向第二反应器中的过程溶液(process solution)添加第二部分的NaOH来修改上述工艺条件。对于2分钟的总停留时间，每一反应器中的停留时间为1分钟。NaOH与β-环糊精原料的起始摩尔比对所有反应均为9.5:1；并且每一反应器的反应温度为140℃。其他反应参数和化学计量在表15中提供。
表15.
实施例11
制备SBE-EE-β-CD衍生物
按照实施例3的方法，但采用两种取代基前体：丁烷磺内酯(BS)和硫酸二乙酯(DES)。所形成的环糊精衍生物是磺丁基取代基的平均取代度为约4且乙基取代基的平均取代度为约2的磺丁基醚-乙醚环糊精。将取代基前体配制成两个单独的反应流，其分别且依次添加至部分NaOH/β-CD溶液以形成流动给料，该流动给料被引导入且通过1mL在线反应器。停留时间为0.88分钟(约52秒)。NaOH与β-环糊精原料的起始摩尔比对所有反应均为9.5:1；并且每一反应器的反应温度为140℃。其他反应参数和化学计量在表16中提供。
表16.
EX83
丁烷磺内酯流速(mL/min) 0.14
硫酸二乙酯流速(mL/min) 0.14
β-CD(mL/min) 0.86
BS:β-CD 6:1
DES:β-CD 6:1
平均乙基取代度 2
平均磺丁基取代度 4
衍生化环糊精收率(％) 待测定
实施例12
制备SBE-β-CD衍生物
根据实施例1制备在平均取代度方面不同的磺丁基醚-β-环糊精衍生物。原料包括：作为环糊精原料的β-环糊精、作为取代基前体的丁烷磺内酯(BS)、作为催化剂(碱化剂)的氢氧化钠、以及作为液体介质的水。丁烷磺内酯以纯净液体形式使用。使用高剪切混合器(例如，转子定子或超声探针)来混合丁烷磺内酯(36g)、β-环糊精(30g；30％w/w)和水(34mL)，从而形成第一液体给料。50％w/w氢氧化钠水溶液(11.6g NaOH)是第二液体给料。
第一和第二液体给料在在线FRXTM 400系统(Syrris,Charlestown,MA)中组合并反应。使用两种原料供给泵(一个用于BS/β-CD给料且一个用于碱性给料)来使给料流入内容积为1mL的流通反应器元件(微型反应器)。系统还包括反压调节器、作为管道的塑料管、以及用于收集反应产物的收集容器。给料溶液在通过流通反应器之前的pH为约9至13。部分第一液体给料连续地与部分第二液体给料组合并在下列条件下引导通过在线反应器以形成特定环糊精衍生物。β-环糊精在原料中的浓度为60％至80％w/w。
实施例13
采用流通微波反应器制备SBE-β-CD
使用装备有微波加热垂直流通反应器的FlowSynth(Milestone MicrowaveLaboratory Systems,Shelton,CT)设备组件来进行连续流动反应。将试剂从反应器底部泵送通过微波室，达到反应器顶部并进入水冷热交换器。β-环糊精(1当量)与水、NaOH(11当量)和丁烷磺内酯(4.5当量)混合，从而形成悬浮液，其以25mL/min的流速泵送通过微波室。微波反应器设定为将反应加热至165℃。反应具有8min的停留时间。从出口每5分钟收集粗产物流分并在收集后立即与2M HCl中和。获得每一流分的毛细管电泳图。测定SBE-β-CD的平均取代度和SBE-β-CD在粗产物中的收率，并且总结在表17中。
表17.
流分 在rxn开始之后的收集期(min) 收率(％) 平均取代度
1 1-5 85.4 1.8
2 6-10 91.4 2.1
3 11-15 93.1 2
4 16-20 95.2 3.2
实施例14
使用浓缩给料环境制备SBE-β-CD
按照实施例3的方法，但改变以下参数：a)β-环糊精原料的浓度为60％至80％w/w；b)NaOH与β-环糊精的摩尔比可增加至大于9.5:1；c)丁烷磺内酯与β-环糊精的摩尔比可大于12:1；d)NaOH与丁烷磺内酯的摩尔比可大于1:1；以及e)NaOH/β-环糊精反应物混合物可在与丁烷磺内酯混合之前预热。
实施例15
间歇方法及之后的在线单程连续超滤
通过将β-环糊精溶解在176当量水和13.6当量NaOH的溶液中，并在15分钟内装载1,4-丁烷磺内酯(8.5当量)并加热至70℃，从而制备磺丁基醚β-环糊精。使该溶液在相同温度下进行过夜。随后，将溶液冷却至室温并且用稀盐酸溶液中和至pH 6.8。通过0.45μm过滤器过滤中和的溶液，并通过毛细管电泳(Capillary Electrophoresis)来分析纯度和杂质。
使SBE-β-CD反应产物溶液在70psig压力下通过装备有500Da分子量截留圆膜(表面积＝0.8-1.8cm2)的FLEX(系统)超滤流通设备。通过膜的流速保持为1mL/min至0.5mL/min。用水稀释反应产物溶液以提供包含10％、25％、50％或100％反应产物的水溶液。渗透水逆流的流速在1mL/min与0.5mL/min之间变化。在各自单程通过过滤单元之后，测定保留在粗制溶液中的水解的丁烷磺内酯的浓度。数据总结于表18中。
表18.
a:100％表示反应产物在在线超滤之前或期间没有稀释，而10％表示在在线超滤之前或期间反应产物的9:1稀释。
*均为2滴浓缩物样品。
使用1000Da分子量截留膜通过超滤纯化溶液。通过毛细管电泳和渗量来测定超滤端点，在毛细管电泳中滤液不呈现或基本上不存在4-羟基丁烷-1-磺酸和/或双(4-磺丁基)醚二钠，在渗量中渗透样品具有很少离子或不存在离子。用活性炭(0.12克碳/克环糊精)进一步处理溶液，使用0.22μm过滤器过滤并且中和，从而提供pH为约6.5至约7的溶液。通过旋转蒸发，在约50℃至约60℃和小于30mmHg的真空下，将所得的溶液浓缩成大约50％溶液。将溶液冻干，以得到白色固体形式的SBE6.8-β-CD。
实施例16
通过再循环渗余物的在线超滤
通过制备β-环糊精在125当量水和9.5当量NaOH中的30％原液来合成粗制磺丁基醚β-环糊精批次。将该溶液和1,4-丁烷磺内酯泵送入预热至140℃的1mL玻璃微型反应器中。以0.82mL/min流速泵送β-环糊精溶液，并且以0.18mL/min的流速泵送丁烷磺内酯(10当量)。用4N HCl将微型反应器的输出物中和至pH为约6.5。通过毛细管电泳来分析粗制反应混合物的纯度和杂质，所述粗制反应混合物包含53.8％的水解磺内酯、3.2％的β-环糊精含量和9,680ppm的1,4-丁烷磺内酯水平。
在35-50psi的压力和0.15mBar的渗透侧压差下，使粗制溶液SBE-β-CD多次流经TFF Omega 650MWCO胶囊，从而测定每一次的杂质变化。在每次通过过滤设备之后，测量渗余物中剩余的未反应的β-环糊精、丁烷磺内酯和水解丁烷磺内酯的浓度。以下表19示出重复单程超滤的结果。
表19.
实验编号 样品浓度 β-CD(％) 1,4-丁烷磺内酯(ppm) 水解的磺内酯(％)
初始 30％ 3.20 9680 53.8
第一次通过 30％ 3.67 1544 56.7
第二次通过 30％ 3.60 1263 53.4
第三次通过 30％ 2.80 524 51.3
实施例17
在有机液体中制备SAE-CD衍生物
通过在有机液体中结合未衍生化环糊精原料、磺烷化剂和催化剂来制备磺丁基醚环糊精衍生物。
在该实施例中，吡啶为用于反应的催化剂和有机液体介质。将吡啶和未衍生化环糊精原料组合以形成反应物混合物供应。吡啶与环糊精的摩尔比可以是1:1至10,000:1、1:1至1,000:1、1:1至100:1、1:1至10:1、或1:1。提供丁烷磺内酯供应。在0℃至180℃的温度下，将部分反应物混合物和部分丁烷磺内酯组合并引导通过在线反应器(内部容积为1mL)，停留时间为0.1min至2hrs。丁烷磺内酯与环糊精的摩尔比为1:1至12:1。在通过在线反应器之后，包含含磺丁基醚环糊精衍生物的溶液的粗产物与水组合，并且用酸将pH降低到5至8。根据本文所述的方法来离析磺丁基醚环糊精衍生物。
或者，吡啶和二甲基氨基吡啶(DMAP)可用作反应催化剂。可以通过在使溶液与丁烷磺内酯接触之前向吡啶和环糊精的反应物混合物添加DMAP来修改上述方法。DMAP:CD的摩尔比是0.1:1至25:1、或1:1至10:1。
可以在使丁烷磺内酯与环糊精混合物反应之前，向丁烷磺内酯进料添加吡啶。吡啶与丁烷磺内酯的摩尔比是0.1:1至10:1、或1:1至5:1。在一些实施方案中，使吡啶在丁烷磺内酯进料中的浓度最小化以防止由于形成盐混合物而产生的反应线固化。在一些实施方案中，将反应线加热以确保反应给料的均匀流动。
在一些实施方案中，当利用DMAP时，可以在使丁烷磺内酯与环糊精反应之前向丁烷磺内酯给料添加DMAP。DMAP与丁烷磺内酯的摩尔比可以是0.1:1至10:1、0.5:1至2:1、0.5:1至1.5:1、或0.9:1至1.1:1。如果DMAP-丁烷磺内酯混合物形成固体盐，则可以通过加热反应器线路来融化该盐和/或向DMAP-丁烷磺内酯混合物添加极性有机液体(例如吡啶)。
实施例18
制备混合醚环糊精衍生物
利用图13的设备组件。采用以下取代基前体组合来制备特定的混合醚环糊精衍生物。
表20.
可使用任何环糊精原料。可使用任何合适的催化剂。催化剂与环糊精原料的摩尔比通常为0.05:1至30:1，或另外如本文所定义。在一些实施方案中，催化剂与环糊精原料的摩尔比接近或超过总取代基前体(两种取代基前体的总和)与环糊精原料的摩尔比。
混合醚的每一取代基的ADS可通过本文所述的毛细管电泳或NMR或者其他已知方法来测定。可通过改变第一取代基前体与第二取代基前体的摩尔比、第一取代基前体与环糊精原料的摩尔比和/或第二取代基前体与环糊精原料的摩尔比，从而制备在每一取代基的ADS方面不同的混合醚环糊精衍生物。第一取代基前体与第二取代基前体的摩尔比通常为0.05:1至1:0.05或者0.1:1至1:0.1。通常，每一取代基前体与环糊精原料的摩尔比独立地为0.05:1至100:1、0.05:1至75:1、0.05:1至50:1或0.05:1至30:1；然而，第一取代基前体与环糊精原料和第二取代基前体与环糊精原料的摩尔比的总计通常为1:1至100:1，例如，0.1:1(第一取代基前体与环糊精原料的摩尔比)+0.9:1(第二取代基前体与环糊精原料的摩尔比)＝1:1(最小值)。
通常，取代基前体在给料环境中的浓度越高，其在环糊精衍生物中相应的ADS也越高。
实施例19
制备环糊精原料的金属盐
可通过将未衍生化环糊精溶解在水中并向其添加碱化剂以形成环糊精原料的金属盐的水溶液，从而制备未衍生化环糊精原料的金属盐。向水混溶性有机溶剂(例如醇、醚如四氢呋喃、或另外的合适溶剂)添加水性液体以实现盐的析出，所述盐可通过过滤、离心、沉淀和倾析或其他已知手段来与上清液分离。碱化剂与环糊精原料的摩尔比通常如本文所规定。
向含3摩尔β-环糊精的12L脱盐水添加66摩尔NaOH或KOH颗粒。通过在室温下向20L搅拌的无水乙醇缓慢添加所得的溶液(这导致产物析出)来离析钠(或钾)盐Na-β-CD。浆液可在任选地冷却下搅拌过夜，从而使产物结晶。任选地通过过滤来离析产物，并且用乙醇(任选为无水的)洗涤滤饼。任选地干燥Na-β-CD。
通过依照方法1，但将未衍生化环糊精置于有机溶剂液体介质(而非水性液体介质)中，可在有机溶剂液体介质(而非水性液体介质)中制备环糊精的金属盐。在该情况中，环糊精的金属盐会直接从有机溶剂液体介质析出。
实施例20
由环糊精原料的碱金属盐制备环糊精衍生物
使根据实施例19制备的环糊精原料的碱金属盐与一种或多种取代基前体任选在液体载体的存在下且任选在催化剂的存在下进行反应，从而形成环糊精衍生物，其如本文所述的那样进一步处理。采用包含取代基前体的液相或气相。液相可以是纯净取代基前体、取代基前体和液体载体的组合。液体载体可以是有机或非有机溶剂液体载体，并且其可以是水性或非水性的。气相通常包含低沸点或气态取代基前体。本文所述的任何设备组件可以用于该方法。
总取代基前体与环糊精原料的摩尔比可以如本文所述的那样变化。
实施例21
由Na-γ-环糊精原料制备SPE-CD衍生物
方法1.
将根据实施例20制备的Na-γ-CD原料置于有机溶剂中以形成环糊精供应。将部分1,3-丙烷磺内酯和环糊精供应在线混合以形成流动给料环境，其分批通过在线反应器以形成包含SPE-γ-CD钠盐的粗产物。产物可以如本文所述的那样被进一步处理。
方法2.
将Na-γ-CD(50毫摩)置于有机溶剂(例如乙醇、四氢呋喃、丁醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、聚(乙二醇)、丙二醇、其他水混溶性或不混溶性有机溶剂，或其组合物)中，从而形成环糊精供应。有机溶剂可任选地包含水(通常20重量％以下、15重量％以下、10重量％以下、7.5重量％以下、5重量％以下、2.5重量％以下、或1重量％以下的水)。提供1,3-丙烷磺内酯(500毫摩)。将部分环糊精供应和丙烷磺内酯在线混合以形成流动给料，并分批通过在线反应器以形成包含SPE-γ-CD钠盐的粗产物。可通过添加任选包含酸化剂的水不混溶性有机溶剂(例如乙醚、己烷)来以粗制形式离析产物。或者，可以通过将产物置于水溶液中并通过添加酸化剂或缓冲剂将pH调节至小于8，从而离析产物。可以如本文所述的那样去除未反应的丙烷磺内酯及其他副产物。
实施例22
由Na-β-环糊精原料制备SBE-β-CD衍生物
方法1.
将根据实施例28制备的Na-β-CD原料置于有机溶剂中以形成环糊精供应。将部分1,4-丁烷磺内酯和环糊精供应在线混合以形成流动给料环境，其分批通过在线反应器以形成包含SBE-β-CD钠盐的粗产物。产物可以如本文所述的那样被进一步处理。
方法2.
将钠与环糊精摩尔比为6:1至10:1(或6.5:1至10:1、6:1至7:1、6:1至9.5:1、6:1至9:1、6:1至8.5:1、6.5:1至8:1、7:1至10:1、7:1至9:1、7:1至8.5:1、7:1至8:1)的Na-β-CD(100毫摩)置于充足的有机溶剂(例如乙醇、四氢呋喃、丁醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、聚(乙二醇)、丙二醇、其他水混溶性或不混溶性有机溶剂，或其组合物)中，从而形成Na-β-CD浓度为10％至95％wt.(或10％至90％wt.、15％至85％wt.、20％至85％wt.、25％至85％、30％至85％wt.、40％至85％wt.、50％至85％wt.、或60％至85％wt.)的环糊精供应。有机溶剂任选地包含水(通常20重量％以下、15重量％以下、10重量％以下、7.5重量％以下、5重量％以下、2.5重量％以下、或1重量％以下)。然后，提供1,4-丁烷磺内酯(600至1200毫摩、600至1100毫摩、650至1100毫摩、650至1000毫摩、650至950毫摩、650至900毫摩、650至850毫摩、650至800毫摩、650至750毫摩、或700至800毫摩)。将部分环糊精供应和丁烷磺内酯在线混合以形成流动给料(具有6:1至12:1、6:1至11:1、6.5:1至10:1、6.5:1至9.5:1、6.5:1至9:1、6.5:1至8.5:1、6.5:1至8:1、6.5:1至7:1、或7:1至8:1的丁烷磺内酯与Na-β-CD摩尔比)，并且连续或半连续地分批通过在线反应器以形成包含SBE-β-CD钠盐的粗产物，所述SBE-β-CD钠盐具有6至11(或6至7、6至10.5、6至10、6至9.5、6至9、6至8.5、6至8、6.5至8、6.5至7.5、6.5至7、或6至7)的取代度。可通过添加任选包含酸化剂的水不混溶性有机溶剂(例如乙醚、己烷)来以粗制形式离析产物。或者，可通过将产物置于水溶液中并通过添加酸化剂或缓冲剂将pH调节至小于8，从而离析产物。可以如本文所述的那样去除未反应的1,4-丁烷磺内酯及其他副产物。
实施例23
制备SBE6.1-β-CD衍生物
按照下列操作合成平均取代度为6.1的磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)。通过将β-CD(100g)连同NaOH(9.4当量)溶解在水(140当量)中来得到30％w/wβ-CD溶液，从而制备包含未衍生化β-环糊精(β-CD)的水溶液。通过将1,4-丁烷溶液(纯净)与等量的水快速混合来提供50％w/w均匀混合物，从而制备第二溶液。使β-CD溶液和1,4-丁烷磺内酯溶液流入通过浸入油浴而调节至温度为100℃-110℃的管式反应器(内部容积为16mL)。β-CD溶液的流速为0.64mL/min，并且1,4-丁烷磺内酯溶液的流速为0.36mL/min(从而提供1mL/min的总流动和16分钟的停留时间)。两种溶液进入反应器的流速提供了8当量1,4-丁烷磺内酯和1当量β-CD的反应化学计量。包含SBE-β-CD的粗产物当排出管式反应器时被收集，并且通过毛细管电泳(CE)分析ADS。CE数据表示SBE-β-CD产物的ADS为约6.1。
该实施例及其他实施例证明，可以通过使环糊精原料与取代基前体在利用最小量溶剂的条件下快速反应来合成衍生化环糊精，并且取代基前体可以与环糊精衍生物快速反应或者快速分解。此外，这些实施例表明环糊精衍生物可以通过连续超滤和喷雾干燥法来纯化。
实施例24
通过间歇反应方法来制备SBE6-β-CD衍生物
通过在以下条件下使用间歇方法来合成SBE-β-CD。通过将β-CD(100g，调整为13.3％的含水量)溶解在包含NaOH(11当量)的水(157当量)中，从而制备包含未衍生化β-CD的水溶液。将所得溶液加热至70℃，并且向加热的β-CD溶液递送单次装载的1,4-丁烷磺内酯(8当量)。在添加1,4-丁烷磺内酯之后5、10、30、60、120和360分钟采样所得的反应溶液。经气相色谱(GC)分析样品，其结果在表21中提供。
表21.
时间(min) 1,4-丁烷磺内酯(ppm)
5 32,000
10 52,200
30 7,000
60 3,530
120 72
360 7
使用CE分析来自1、20、30和60分钟的反应溶液的样品，从而测定环糊精衍生物相对时间的ADS。反应溶液在1、20、30和60分钟的时段之后分别提供ADS为约2.9、约5、约5和约5.1的环糊精衍生物。
在采样之后，将反应溶液搅拌过夜并且温度保持高于70℃。次日清晨，将反应溶液冷却至室温(约25℃)，并且添加HCl，直至溶液具有约7的pH。然后通过超滤和碳处理来纯化中和的溶液，然后浓缩以提供50％w/w。然后将浓缩的溶液冻干以提供包含衍生化环糊精的干燥产物(SBE-β-CD,127g)。最终产物具有约6的ADS，如CE所测定。
将根据实施例28制备的Na-β-CD原料置于有机溶剂中以形成环糊精供应。将部分1,4-丁烷磺内酯和环糊精供应在线混合以形成流动给料环境，其分批通过在线反应器以形成包含SBE-β-CD钠盐的粗产物。产物可以如本文所述的那样被进一步处理。
结论
这些实施例说明本发明的可能实施方案。尽管上文描述了本发明的多种实施方案，但应理解其仅以实例形式呈现，而非限制。相关领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的主旨和范围的情况下可以进行形式和细节的多种变化。因此，本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制，而应仅根据所附权利要求及其等同物来限定。
本文引用的所有文献(包括期刊文章或摘要、公开的或相对应的美国或外国专利申请、发布的或外国的专利、或任何其他文献)各自整体援引加入本文，包括在所引文献中呈现的所有数据、表格、图形和文字。

Claims (30)

1.制备衍生化环糊精的方法，所述方法包括：使环糊精原料、取代基前体和任选存在的催化剂反应以提供包含衍生化环糊精的粗产物，其中
所述反应以包括以下的连续或半连续方式进行：
提供包含液体或气体介质、所述环糊精原料、所述取代基前体和所述任选存在的催化剂的给料，所述介质选自：水、醇、醚、酮、亚砜、腈、酰胺、酯、油、氯化溶剂、水溶性聚合物及其组合；以及
使所述给料连续或半连续地流入反应器并且使所述包含衍生化环糊精的粗产物流出所述反应器；并且
所述粗产物包含初始量的1％或更少的所述取代基前体。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述方法不包括在反应之后，向所述粗产物添加试剂以降解所述取代基前体。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述环糊精原料包括选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其组合的未取代环糊精。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体和所述环糊精原料以1:1至50:1的摩尔比存在。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体选自：磺烷化剂、烷化剂及其组合。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述取代基前体选自：丁烷磺内酯、硫酸二乙酯及其组合。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体包括两种或更多种取代基前体的混合物。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述任选存在的催化剂以相对于所述取代基前体摩尔过量存在。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述任选存在的催化剂选自：碱化剂、酸化剂、相转移剂、酶、过渡金属化合物及其组合。
10.如权利要求1所述的方法，其中所述任选存在的催化剂包括碱化剂，并且所述取代基前体选自：磺烷化剂、烷化剂、羟烷化剂及其组合。
11.如权利要求1所述的方法，其还包括预热所述环糊精原料、所述取代基前体或其组合中的至少一种。
12.如权利要求1所述的方法，其不包括在间歇型反应器中向所述环糊精原料分步添加所述取代基前体以形成包含衍生化环糊精的粗产物批次。
13.如权利要求1所述的方法，其中所述提供包含液体或气体介质、所述环糊精原料、所述取代基前体和所述任选存在的催化剂的给料包括选自以下的过程：
(i)将所述环糊精原料与所述任选存在的催化剂混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分所述取代基前体混合以形成所述给料；
(ii)将所述环糊精原料与所述取代基前体混合以形成混合物，并且将部分所述混合物与部分所述任选存在的催化剂混合以形成所述给料；
(iii)将所述任选存在的催化剂与所述取代基前体混合以形成混合物，并且将所述混合物与部分所述环糊精原料混合以形成所述给料；以及
(iv)将部分所述环糊精原料、所述取代基前体和所述任选存在的催化剂同时混合以形成所述给料。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述混合包括使任意所述混合物流经流通混合器。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述给料在所述反应器中的停留时间为0.5秒至4小时。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述给料在所述反应器中的停留时间为0.5秒至30分钟，并且反应器温度为70℃至200℃。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述给料的pH为9至14，所述给料在所述反应器中的停留时间为0.5秒至20分钟，并且所述反应器的温度为90℃至160℃。
18.如权利要求1所述的方法，其还包括将存在于所述粗产物中的任何未反应的取代基前体终止反应。
19.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述粗产物中和。
20.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述衍生化环糊精从所述粗产物中分离，其中所述分离包括过滤、离心、倾析或其组合中的至少一种。
21.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述衍生化环糊精离析，其中所述离析包括干燥、无菌过滤、浓缩及其组合中的至少一种。
22.如权利要求1所述的方法，其还包括将所述衍生化环糊精纯化，其中所述纯化包括萃取、渗滤、透析、用碳介质处理、用吸附介质处理、用脱色介质处理及其组合中的至少一种。
23.如权利要求1所述的方法，其中基于所述环糊精原料的量，所述衍生化环糊精以70％或更高的收率存在于所述粗产物中。
24.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体与所述环糊精原料的3:1至18:1的摩尔比提供了平均取代度为2至12的衍生化环糊精。
25.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体与所述环糊精原料的1:1至5:1的摩尔比提供了平均取代度为4或更低的衍生化环糊精。
26.如权利要求1所述的方法，其中所述取代基前体与所述环糊精原料的5:1至14:1的摩尔比提供了平均取代度为3至7的衍生化环糊精。
27.如权利要求1所述的方法，其中所述衍生化环糊精在水中的溶解度为100mg/mL或更高。
28.如权利要求1所述的方法，其中所述衍生化环糊精在水中的溶解度小于100mg/mL。
29.如权利要求1所述的方法，其中所述衍生化环糊精包括阳离子取代基、阴离子取代基或其组合。
30.如权利要求1所述的方法，其中所述衍生化环糊精包括选自以下的取代基：磺烷基醚基、醚基、烷基醚基、烯基醚基、羟烷基醚基、羟基烯基醚基、硫烷基醚基、氨基烷基醚基、巯基、氨基、烷基氨基、羧基、酯基、硝基、卤代基团、醛基、2,3-环氧丙基及其组合。
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Assignee: XI'AN XINTONG PHARMACY RESEARCH Co.,Ltd.

Assignor: Serdor Pharmaceutical Co.,Ltd.

Contract record no.: X2021990000259

Denomination of invention: Preparation of cyclodextrin derivatives

Granted publication date: 20170725

License type: Exclusive License

Record date: 20210506

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