CN101098678A - 含有磺基烷基醚环糊精的dpi制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种包含SAE-CD和活性物质的可吸入的干燥粉末制剂。该制剂适于通过DPI给药。该SAE-CD充当载体而不是吸收促进剂。SAE-CD的平均粒径要足够大以避免(大部分)其肺部沉积。从DPI装置中释放之后，含SAE-CD的颗粒在口腔或咽喉从含活性物质的颗粒中分离，之后，含活性物质的颗粒继续深入呼吸道。所述SAE-CD的物理化学和形态学性质容易改变以优化活性物质与载体的相互作用。当SAE-CD用作载体时，带正电荷、电中性或带负电荷的药物均可以通过DPI传递。

Description

含有磺基烷基醚环糊精的DPI制剂

发明人：James D.Pipkin，Rupert O.Zimmerer，Anthony J.Hickey，Diane O.Thompson，Hugh D.C.Smyth

技术领域

本发明涉及一种给药方法，以及一种利用磺基烷基醚环糊精作为其载体通过干燥粉末吸入器吸入给药可吸入的活性物质的干燥粉末制剂。本发明还涉及通过给药包含治疗性物质和作为载体的SAE-CD的干燥粉末治疗肺部疾病和病症的方法。

背景技术

通过吸入传递药物可以使药物沉积于呼吸道的不同部位，如喉咙、气管、支气管以及肺泡。通常，粒径越小，颗粒保持悬浮在空气中的时间就越长，因此药物能够传递到呼吸道的更深处。药物是利用喷雾器、刻度剂量吸入器(MDI)或干燥粉末吸入器(DPI)通过吸入来传递的。

干燥粉末吸入器为患者提供了雾化形式的粉末剂型。为了产生气雾剂，静态粉末必须能够被流化并且能够被夹带到患者吸入的气流中。粉末受各种内聚力和粘附力的影响，要将其分散就必须克服这些力。流化及夹带需要向静态粉末层输入能量。

DPI可以分为两类：被动装置和主动装置。被动装置仅仅依靠患者通过DPI吸入气流来提供分散粉末所需的能量。这种方法的优点在于药物的释放与患者的吸入自动地相协调。其缺点在于粉末的分散程度通常高度依赖于患者以产生气雾剂的最佳流速来吸入的能力。根据吸入器不同，如果装置对气流的阻抗大，则该要求对于部分患者来说可能有困难。虽然在过去的十年一直在开发主动分散装置，但是没有一个得到批准。就像推进剂驱动的刻度剂量吸入器，主动装置利用患者之外的能源提供粉末分散所需的能量。这种方法的优点是降低了剂量的均匀给予对患者吸入能力的依赖性。然而，由于该能源缺少反馈机制，不同的患者仍旧可能吸入不同的剂量。此外，由于这些装置的复杂性使得它们不能被依法获得批准并且可能提高该装置的成本。

自从二十世纪七十年代Allen & Hanbury′s Rotahaler和Fison′sSpinhaler的引进，被动装置在复杂性和性能上都有所改进。被动装置依赖使用者产生的气流来雾化粉末药物。所有被动装置都是利用气流通过粉末层来分散药物。早期装置分散的可吸入粒径的颗粒的量非常少，通常大约只有标称剂量的10％。一般来说，该差的性能是由于较小药物颗粒不能从较大的用作稀释剂并在分散过程中起增加流动性作用的载体颗粒中完全解聚。现代装置利用高效的湍流帮助完成解聚过程。湍流可由以下方法实现：为载有颗粒的气流提供弯曲的通路，如AstraZenecaTurbuhaler，the Schering-Plough Twisthaler和美国专利5,469,843所述；改变气流通路的尺寸(美国专利5,437,271)；或者利用还可减少大颗粒喷射的碰撞器板(impactor plate)(美国专利5,724,959)。由Innovative Devices(美国专利6,209,538和5,988,163)开发的装置，满足了分散粉末以最佳流速通过其操作依赖于气流的通路的要求。起初，气流在药物的周围转向，只有当达到最佳流速时，气流才能通过药物。这种装置通过在被动装置上增加些主动特征，从而成为了联系主动装置和被动装置之间的纽带。

主动装置利用如弹簧或电池的装置来储备能够释放以帮助粉末分散的能量。最著名的主动装置是Inhale(Nektar)Deep Lung传递系统和DuraSpiros。Inhale装置是利用使用者产生的压缩空气通过装有弹簧的泵机制来分散粉末药物。还有其它一些专利确认使用压缩气体(美国专利5,875,776和6,003,512)或者真空(美国专利6,138,673)以提供分散能量。Dura Spiros DPI利用电池驱动的搅拌叶轮来分散药物粉末。这种搅拌叶轮只有在患者通过DPI吸入气体时才启动以确保装置在不使用时不给药。美国专利5,469,843和5,482,032描述了另一种分散机制(用锤子或者其它碰撞的方法将药物从通常包含于泡罩带(blister strip)上的粉末层驱离)。由于主动装置的开发大部分是在私人氛围下进行，因而公开发表的主动装置的数据较少。一些专利技术，无论是主动装置还是被动装置，都只是概念上的。

对于肺部沉积，一般要求药物颗粒的空气动力学粒径小于10μm(微米)。他们可以通过减小粒径法，例如碾磨，或者颗粒构建法，例如：浓缩、蒸发或者沉淀来制备颗粒。历史上，可呼吸的颗粒是通过喷射研磨制备的，但是这种方法很难控制粒径、形状或形态。所得的粉碎颗粒具有较高静电性、内聚力，并且结晶性易发生改变。制备颗粒的其他方法包括：喷雾干燥、溶剂蒸发或提取或超临界流体浓缩。所有这些方法制备出的颗粒在结构上更加均一。

通常小于10μm的颗粒因颗粒间力强而具有较差的流动性。提高可呼吸颗粒的流动性的制剂方法包括，控制相互作用的混合物中药物颗粒之间的附聚或药物颗粒与赋形剂载体颗粒之间的粘附。这种附聚或相互作用的混合物要求足够结实以经得起处理、贮存或者运输过程，但也足薄弱以使药物在激活时解聚和分散。控制附聚可以通过经螺旋加料器饲入微粉化粉末，接着在旋转锅或者滚筒中滚圆来实现。这种方法可以用来制备只含有药物或者药物/乳糖混合物的制剂。影响载体基制剂的雾化分散的因素包括药物和载体的性质，例如大小、形状、表面粗糙程度(粗糙(rugosity))、化学成分和晶态、药物和载体比例及三元组分的存在。

药物粒径影响雾化分散。曾检测不同大小的经喷雾干燥的甘露醇颗粒(从2.7到7.3μm)和色甘酸钠颗粒(从2.3到5.2μm)。由于其内聚力较小，在较大颗粒中发现较高的雾化分散，但是由于在喉咙和撞击器的上级存在较强的碰撞作用并且细粒的比例较小，产生的细粒分数(fineparticle fraction，FPF)较低。药物颗粒的调节或表面修饰可能减少聚集并提高雾化分散。在温度和相对湿度都控制的条件下用水蒸气处理或在真空烘箱中处理都可以减少颗粒的无定形含量。通过向药物粘附纳米粒修饰颗粒表面可提高雾化分散。在单独药物基制剂和载体基制剂中亲水性硅酸和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)纳米粒可以提高装置的喷射作用以及普仑司特水合物的可呼吸分数。

对于载体基DPI制剂中药物浓度的影响的报道是相互矛盾的。提高药物浓度可能提高或降低可呼吸分数。

载体颗粒的粒径、形状、表面形态和化学组成都可能影响雾化分散。通常在较小的载体颗粒以及提高的细粒比例下观察到药物分散度和沉积的提高。然而，在某些制剂中载体粒径并不影响FPF。较大的载体粒径(在63到90微米范围内)产生更高的FPF。奈多罗米使用粗糙载体系统得到差的分散，然而应用细载体颗粒和高剪切应力混合技术可以在物理上破坏药物与药物之间的接触并促进解聚集作用。伸长的载体可以提高可雾化分散性和药物FPF，可能是由于承受气流阻力的持续时间有所提高。表面光滑的载体产生较高的可呼吸分数。肉眼可见的表面粗糙或表面光滑的载体产生低的可呼吸分数，而微观表面粗糙的载体由于微小的表面突起处形成了较小的接触区以及较低的药物粘附从而产生高的可呼吸分数。载体制剂修饰涉及应用柔软而易碎的含有微粉化的乳糖颗粒的乳糖小球，其在吸入过程中分解成初级颗粒。这种乳糖小球可能被药物包裹。在另外一项研究中，具有好的粉末流动性的颗粒载体显示出对确定的固体表面的粘附降低，并在动物模型中产生较高的药物沉积。载体粒径对于DPI装置中制剂性能的影响总结在下表中。

性质	改善途径
		均匀性和混合	增加粒径
粉末流动	增加粒径
		夹带性	增加粒径(通常，但取决于载体性质)
分散性和肺部传递的潜力	降低粒径(药物载体和聚集粒径的函数)

因此，对于干燥粉末吸入制剂来说，载体粒径应该在平衡这些相关性能特征的基础上进行选择。特别是，颗粒间力应使得药物颗粒粘附在载体(以有助于药物的混合、均匀化、允许药物被夹带到吸入气流中)上，但还应使细药物颗粒从表面更粗糙的载体颗粒上分离，以促进药物传递到肺部。

人们对不同等级的乳糖载体进行了体外药物沉积实验。在无水和中级乳糖中得到FPF较高的硫酸沙丁胺醇，这是由于细粒的比例高以及光滑的表面粗糙度。在无水β乳糖中Nacystelyn具有较高的FPF，这是由于其中等的表面粗糙度。人们把其它糖作为细微而粗糙的载体来进行研究。使用甘露醇粗糙载体获得较高的FPF，这可能是由于更高的细粒含量以及更加伸长的形状。添加有细粒载体的混合物产生较高的FPF，而在细微载体类别之间的差异很小。

加入细的三元成分提高了不同药物颗粒的FPF。所检测的三元成分包括硬脂酸镁、乳糖、L-亮氨酸、PEG 6000和卵磷脂。对于三元组分的作用机理存在许多解释，包括载体活性位点的饱和、静电相互作用以及药物再分配到三元成分上。

提高DPI制剂效率的最新进展集中在颗粒工程技术上。可以通过与赋形剂如氯化钠或人血清白蛋白(HAS)共喷雾干燥来实现颗粒雾化分散的改善。由疏水药物和亲水赋形剂组成的可呼吸大小的颗粒可以通过同轴喷管同时喷雾干燥单独的溶液来制备。通过喷雾干燥制备了流动性和分散性良好的在治疗上具活性的肽颗粒，包括胰岛素、α-1-抗胰蛋白酶和β-干扰素。通常需要加入稳定剂如甘露醇和人血清白蛋白(HAS)。由纤维素低级烷基醚如羟丙甲基纤维素组成的喷雾干燥的微球可以用于延缓药物释放。这些颗粒在从肺粘膜吸水后就具有粘性。通过加入冷冻保护剂如甘露醇进行冻干，然后过筛或者碾磨来制备多核苷酸复合物的稳定的干燥粉末。

空气动力学直径在1～5μm之间的大而多孔的颗粒(几何直径在5～30μm之间且拍实密度小于0.4g/mL)是通过喷雾干燥来制备。由于范德华力小，这些大颗粒内聚力下降而流动性和雾化分散性提高。提高粗糙的表面纹理可以进一步减弱颗粒聚集作用并提高流动性。颗粒沉积在肺泡部位可以通过尺寸排除(size exclusion)避免被巨噬细胞吞噬。使用生物可降解聚合物如聚乳酸(PLA)和聚乙醇酸(PGA)可以控制药物释放速率。可掺入表面活性剂如二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)以进一步提高粉末的流动性、雾化分散性和肺部沉积度。

包裹在空心微囊中的药物或肽自由流动、易解聚集、并且产生高的可呼吸分数。囊壁材料包括人血清白蛋白(HSA)或PGA以及PLA。通过用脂肪酸如棕榈酸和脂溶性的表面活性剂如司盘85包衣可以降低溶出度。PulmoSphere^TM空心小颗粒(几何直径为5μm，堆密度小于0.1g/mL)是从药物、磷脂酸卵磷脂及全氟化碳的乳剂中经喷雾干燥获得的。

目前销售的DPI制剂是以药物附聚物或者载体基相互作用的混合物为基础的。赋形剂用作稀释剂和稳定性促进剂并改善流动性和雾化分散性。由于乳糖是美国批准用于DPI制剂的唯一赋形剂，因此，需要有其它安全的赋形剂。建议的物质包括糖类如果糖、葡萄糖、半乳糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖、松三糖；醛糖醇如甘露醇和木糖醇；麦芽糖糊精、葡聚糖、环糊精，氨基酸如甘氨酸、精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸以及多肽如人血清白蛋白和明胶。为掩盖某些吸入的药物化合物的不良味道，可以将含有麦芽糖糊精和薄荷油的矫味剂加入到干燥粉末制剂中。较大的颗粒增加了在口腔中的沉积并降低了在肺部的沉积。

市售制剂主要传递支气管扩张剂、抗胆碱能类和皮质甾类药物用于局部治疗哮喘和慢性气道阻塞。新型制剂包含有多种药物成分如氟替卡松和沙美特罗。这样就使得粉末系统中颗粒的相互作用更加复杂。人们考虑了局部给药和全身给药活性药物如镇痛药(芬太尼和吗啡)、抗生素、肽类(胰岛素、加压素、生长激素、降钙素、甲状旁腺激素)、用于基因治疗的RNA/DNA片段和疫苗的潜力。然而，唯一使用DPI制剂新治疗药物是扎那米韦(Relenza)，其主要靶向上呼吸道以治疗流感。

人们还考虑使用制剂添加剂来提高药物的吸收。这些吸收促进剂的性质是基于并非全部都得以完全阐明的多种机制。了解最清楚的是经典的吸收促进剂，例如：胆汁盐和表面活性剂，已知它们能扰乱细胞膜并打开紧密连接从而提高上皮细胞的通透性。之后应用可能完整穿过上皮细胞的含有药物的小颗粒。就肺部传递系统而言，除了具有相关技术的公司包括Nanosystems、PDC和BioSante之外，许多这些颗粒方法仍有待公开。另一种可供选择的方法涉及载体分子和用于跨上皮转运的肽类和蛋白质的紧密结合。就肺上皮细胞而言，这些分子并非完全以该提高吸收的机理为特征。可以被传递到肺部的最大剂量限制了药物的全身性传递。然而，所有颗粒或分子的转运促进剂可能的优势在于它们能提高药物的生物利用度，使得到达作用部位的剂量的比例最大化。对于那些不能经其他给药途径有效传递的大分子药物来说，这点尤其重要。如果要用于任何商业上可行的产品时，必须充分考虑使用任何影响肺脏生理功能的物质的安全性问题。

DPI和MDI对于喷雾器的主要优势是可采用非常低的制剂体积，因而制造和使用小的传递装置即可。此外，与喷雾器相比，DPI和MDI装置的给药时间非常短。然而，由于国际上限制使用MDI装置工作所需的含氯氟烃推进剂，因此MDI装置越来越不被接受。

以微粉形式给药的这些药物需要使用适合的干燥粉末吸入器(DPI)。

DPI又可以分为另外两种基本类型：

·单剂量吸入器，用于活性化合物单一细分剂量的给药；

·多剂量吸入器(MDPI)，预先装有足够长期治疗周期应用的量的活性成分。

在吸入过程中，虽然药物颗粒的微粉化对于透过肺部树状结构的最深分支是必要的，但是众所周知颗粒越细小，内聚力就越大。在多剂量吸入装置中，由于内聚力降低了颗粒的自由流动，促进它们的附聚和/或粘附到壁上，因此，上述效应阻碍了粉末剂量从贮库系统向雾化室装载。因此，前面提到的效应降低了所传递的剂量的效率和重现性并对可呼吸分数不利。

当使用所谓的自由流动粉末时，多剂量吸入器可以正常工作，通常将微粉化药物和由大小接近或大于100微米的粗糙颗粒组成的载体物质(通常是乳糖，优选为α-乳糖单水合物)混合制得该自由流动粉末。在这种混合物中，当存在于吸入装置中时，微粉化的活性颗粒主要粘附在载体颗粒表面；相反，在吸入过程中，药物颗粒从载体颗粒表面再分散，从而使药物颗粒到达肺部吸收部位。

与载体相混合也有利于在常规剂量下从多剂量吸入器的贮器中加入或者取出吸入制剂或者加入或者取出单剂量容器中的剂量。因此，由于是药物颗粒和载体颗粒之间产生的相互作用，通常静电相互作用，将微粉化的药物与粗糙载体混合会导致形成其中微粉化的药物均匀地分布到载体颗粒上的混合物。

所述相互作用产生所谓的有序混合物(ordered mixture)的产品。特别重要的是，这种相互作用力弱而且可逆，因此，由于粉末在气流中的转运及在可呼吸性取决于粒径，只有微粉化的药物颗粒才能沉积于肺部，而较粗糙的载体颗粒因质量原因沉积在上气道。由于混合物中两种成分相互作用较弱，通过吸入器吸气就能引起微粉化药物从粗糙载体颗粒分离，因此导致较小颗粒被吸入而较粗糙的颗粒沉积在口咽腔。因此，开发适合于吸入器的新载体及易操作并且能产生高可呼吸分数的药物载体混合物新技术具有很大的实用价值。

事实上应用载体存在这样的缺点——在吸入时，两种成分之间强大的颗粒间力可能会阻止微粉化的药物颗粒从粗糙载体颗粒表面分离，因此损害药物对于呼吸道的可利用度。

在现有技术中，有许多改良载体表面状态的方法的实例，其目的是降低在吸入过程中颗粒相互作用的强度而在吸入器中不引起药物颗粒预先分离。

Ganderton(GB 2 240 337)报道了颗粒表面状态，特别是它们的粗糙，在吸入过程中对于载体的性质是至关重要的，并且要求保护由通过结晶过程控制其粗糙的颗粒组成的药物载体，如乳糖。基于气体渗透测定法测量表面积以评价上述颗粒的粗糙。经过这种技术测量的表面积相对于理论表面积值形成了称为Ganderton比(Ganderton scale)的粗糙系数(numerical index)。

Staniforth(WO 95/11666)要求保护了一种称作侵蚀(类似于风对岩石的影响)的优选在球磨机内实施的碾磨方法，这种方法通过去除小颗粒形式的粗糙而改变载体的表面特征；这些小颗粒又可以粘附在颗粒表面裂口处，因此就使高能位点饱和。这样预先处理载体的结果是微粉化的药物颗粒优先沉积于低能位点，因此所受的颗粒间粘附力较弱。

另一方面，某些多剂量吸入器的操作需要使用具有高流动性的最佳载体，这是一种只能利用具有较大颗粒测定分布(granulometricdistribution)的颗粒才能赋予的特征。

通过加入一定分数的相同载体的细粒可以使活性成分在吸入过程中更有效地自载体中解聚集。Boheringer的专利EP 0 663 815要求保护了用于控制并优化气雾化过程中的药物释放量的载体的应用，所述载体包括由大于20微米的粗粒和小于10微米的细粒组成的适当混合物。

最后，在现有技术中应用了与载体一同干燥混合的具有润滑性、助流性或抗粘性的添加剂，其目的是为了减少药物与载体之间的引力。例如，当硬脂酸镁与结晶性乳糖的混合物作为吸入剂的载体时，该混合可以减少药物与载体之间的粘附力。为了解释硬脂酸镁在吸入粉末气雾化中的作用，可考虑在片剂中对粉末混合物的研究(Staniforth等，J.Pharm.Pharmacol.1982，34，141-145)。这些研究显示润滑剂降低了片剂的内聚力，因为其在即将被压在一起的颗粒表面形成了润滑层，从而干扰了它们之间的结合作用。

该机理也被认为是降低微粉化药物颗粒与载体颗粒粘附的原因(Kassem，thesis，London University，1990)。

在WO 96/23485中，颗粒与具有抗粘附性或者润滑性的、由一种或多种选自氨基酸(尤其是亮氨酸)、磷脂或表面活性剂的化合物组成的物质混合；添加剂在载体上的沉积优选是在干燥形式下进行，而且并不完全包裹载体，而是不连续地覆盖以饱和高能位点。如WO 95/11666所述，载体颗粒和添加剂优选在球磨机中进行所述磨蚀过程。

根据对现有技术的检查可断定，对于由药物载体混合物组成的吸入粉末而言，活性成分在吸入过程中从载体中的有效解聚集取决于药物和载体的颗粒间力，因此就决定于后者的表面性质。

目前，由于若干原因，干燥粉末吸入器(DPI)的市场正在扩大，所述原因包括：人们对压力定量吸入剂(pressurized metered dose inhalers)在环境和技术上的担心、新近上市的DPI性能和接受度的改善、以及DPI用于新的全身作用药物化合物的潜在应用。然而，尽管市场得以增长，但目前DPIs还有若干不足之处。市售干燥粉末吸入器与压力定量吸入器相比，通常将药物传递到下呼吸道的效率较低、重现性较差。因此，DPI的性能仍然存在着可以改进的机会，包括：

提高传递的细粒分数(经推断(by inference)，提高肺部沉积并减少口咽部沉积)；

降低喷射剂量和细粒分数的变化性；

降低传递剂量和传递部位对吸入流速的依赖；

降低吸入器阻抗和分散药物气雾剂所需的能量；

提高物理稳定性；

改善DPI的制造简易性；

降低在口咽部的沉积；

提高对于药物在区域性肺部沉淀的控制；以及

提高肺部生物利用度。

还有一些其它可以提高的方面，例如：提高物理稳定性；改善DPI和干燥粉末制剂的生产简易性。对于干燥粉末吸入器的设计而言，最急迫的需求是提高细粒分数并降低给药剂量的变化性。

尽管非常需要DPI和MDI药物剂型，但是可以制备的适当的制剂的数量和种类是有限的。这在很大程度上是由于适合用作这些剂型中的载体的化合物是有限的。

在可吸入粉末制剂领域已知，药物和赋形剂(载体)的形态学及物理化学性质能够影响用于给药这两者的装置的性能。特别是药物和惰性载体的粒径对这两者最终的传递部位具有极大的影响。使用DPI装置，较小的颗粒(小于约10微米)可用于传递到肺部，而较大颗粒更适合于传递到气管、咽喉或口腔。还已知药物和载体的吸湿性也可以影响性能。已知影响使用DPI装置传递固体粉末的效率的其它因素包括：药物与载体颗粒之间的静电相互作用、颗粒的表面形态、药物及载体颗粒的疏水性或亲水性等。

可用于DPI中的惰性载体的理想性质包括：1)粒径在50～1000微米之间；2)在给药期间能够充分与药物结合以助其混悬，与之相平衡的是，在对象的口腔或咽喉处能够与药物分离，这样就使药物而不是载体传递到肺部；3)不会降解药物；4)对于患者无治疗作用；5)形态性质可控且可变；6)适于通过一系列不同的方法制备；和/或7)化学性质可控且可变。

单糖或者双糖，例如：葡萄糖、乳糖、乳糖单水合物、蔗糖或海藻糖，糖醇(sugar alcohol)例如，甘露醇或木糖醇，聚乳酸，葡萄糖及海藻糖属于这些装置中用作载体的为数不多的化合物。这些化合物的性质至少在某种程度上可以改变以优化其性能。即使如此，仍然有许多药物不适合与乳糖配制用于这种给药方式。因此，需要确认另一种适于用作载体并且其性质能够以可控的方式改变的物质。

当前DPI治疗的焦点集中在给药更高浓度的药物、使用更低的单位剂量的体积、开发具有特殊性质的新载体、识别和开发适用于特定DPI装置形式的载体。

为了提高药物透过肺部内层吸收，研究者们建议在DPI和PMDI装置中装入渗透促进剂。环糊精被建议用于喷雾器液体制剂中以及DPI和PMDI固体制剂中。然而，一些环糊精可能并不适合于对哺乳动物的肺部给药。有文献表明天然环糊精及环糊精衍生物具有潜在和已观察到的毒性。NTP Chemical Repository(NTP化学库)表明吸入α-环糊精可能对机体有害。Nimbalkar等(Biotechnol.Appl.Biochem.(2001)，33，123-125)对肺部使用HP-β-CD/二乙酰氨苯砜复合物作出了警告，由于它起初延缓肺细胞生长。

尽管如此，仍有许多关于环糊精吸入应用研究的报道，但是接踵而来的制剂没有商品化。研究表明具体优化或甚至是有效的吸入或鼻内给药剂型要求不同形式的药物-环糊精组合。人们做了很多尝试来开发用于口腔、肺部和/或鼻腔给药的包含环糊精的粉末和溶液。

很多科学出版物及专利文献公开了含有环糊精的可吸入干燥粉末组合物。对于大多数来说，环糊精作为与药物的包合物包含于其中。

Rajewski等(J Pharm.Sci(1996)，85(11)，1142-1169)综述了环糊精在药剂方面的应用。在那篇综述中，他们引用了评价环糊精复合物在干燥粉末吸入系统中的应用的研究。

Billingsley等的美国授权前专利公开No.2003-215512和美国专利No.6,309,671公开了一种可吸入的粉末组合物，其中药物包嵌在环糊精形成的玻璃状空穴中。这样，药物与药物结合成复合物，并且在使用DPI装置给药期间不可分离。

Shao等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(1994)，40，283-288)报道了环糊精作为肺部吸收促进剂的功效。根据药物动力学测定结果，环糊精在提高胰岛素肺部吸收方面的相对功效排列如下：二甲基-β-环糊精＞α-环糊精＞β-环糊精＞γ-环糊精＞羟丙基-β-环糊精。

新西兰专利申请No.510168公开了用于将药物传递到肺泡的颗粒组合物。该干燥组合物包含药物和至少40重量％的环糊精。该颗粒通过将含有环糊精和药物的液体组合物进行喷雾干燥来制备，因此，环糊精和药物复合并且在应用DPI装置给药时不可分离。

Rodrigues等(Artificial Organs，(MAY 2003)Vol.27，No.5，pp.492-497)公开了含有胰岛素和环糊精的复合物的颗粒制剂，这样两者都会传递到肺部。

Nakate等(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics(2003)，56(3)，319-325)公开了利用β环糊精颗粒与药物混合通过DPI给药FK224。该制剂是通过将FK224与β-环糊精同时微粉化以便两种粒径都适宜传递到肺部而制备的。

Fukaya等(European Respiratory Journal(2003)，22(2)，213-219)公开了对含有环孢菌素A和环糊精的复合物的DPI干燥粉末制剂的评价结果。

Kinnarinen等(Journal of Controlled Release(2003)，90(2)，197-205)公开了包含布地奈德和γ-CD的复合物的DPI制剂。

Vozone等(Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry(2002)，Volume Date 2003，44(1-4)，111-115)公开了以用于干燥粉末吸入剂的组合物中的预制复合物或物理混合物形式存在的布地奈德和二甲基-β-CD的给药。他们没有发现复合物和物理混合物这两种喷射剂量均值之间存在统计学显著差异，但他们发现复合物具有统计学显著的更高的细粒分数均值。他们建议，利用喷雾干燥CD复合物粉末用于肺部药物传递可以增加药物的可呼吸分数并因此增加其治疗效果。

Kampinga的PCT国际专利公开No.WO 01/87278公开了包含10-40％药物和90-60％可以是环糊精的糖类的颗粒的制剂和应用。如果存在环糊精，则根据所应用的制备方法其是与药物复合的。

Camoes等(Proceedings of the International Symposium on ControlledRelease of Bioactive Materials(2000)，27th，794-795)公开了β-CD与沙丁胺醇的复合物用于干燥粉末吸入剂。

Pinto等(S.T.P.Pharma Sciences(1999)，9(3)，253-256)公开了HP-β-CD与氯地米松的复合物及其在干燥粉末可吸入制剂中的应用。

Platz等的美国专利No.6,582,728公开了包含药物和可以是环糊精的载体的干燥粉末可吸入制剂。该制剂是通过将药物和载体一起进行喷雾干燥来制备。如果环糊精是载体，那么根据制备方法它应与药物复合。

欧洲专利No.1283035公开了一种包含甲状旁腺激素、吸收促进剂和粗粒载体的可吸入的干燥粉末制剂。环糊精可以是促进剂，但并未提示它是合适的载体。由于它是吸收促进剂，它随药物一起传递到肺。

Drustrup的美国专利授权前公开No.2003-0138403公开了包含干扰素和SAE-CD的制剂。该制剂表明适于通过吸入给药。该制剂包含干扰素和SAE-CD的预制复合物。

Backstrom等的美国专利授权前公开No.2003-064928和Libbey等的No.2003-059376以及Backstrom等的美国专利No.6,436,902和No.5,952,008公开了将环糊精加入到颗粒基质中用于增强药物在肺部的吸收的可吸入制剂。给药期间环糊精与药物不分离。

Guitard等的美国专利No.6,599,535公开了包含大环内酯类药物和可以是环糊精的载体介质的固体分散组合物。大量水溶性环糊精衍生物包括SAE-CD被推荐，然而，制备该组合物的方法导致药物和环糊精复合。因此，药物和环糊精两者都传递到肺部。

Platz等的美国专利授权前公开No.2002-117170公开了一种包含FSH和可以是环糊精的药物学可接受的载体的喷雾干燥组合物。根据该申请中所述的喷雾干燥方法，FSA和环糊精似乎应当以复合物的形式存在。

McCoy等的美国专利No.6,495,120公开了药物、HP-β-CD和载体溶剂的肺部给药。该制剂包含药物、环糊精和溶剂，因此该药物是与环糊精复合。

Backstrom等的美国专利No.6,306,440公开了包含胰岛素和吸收促进剂如环糊精的可吸入制剂。环糊精和胰岛素两者都旨在对肺部传递。

van der Kuy等(Eur.J.Clin.Pharmacol.(1999 Nov)，55(9)，677-80)报道了利用市售的鼻内制剂研究两种含有双氢麦角胺甲磺酸酯(DHEM)的鼻内制剂的药动学性质的结果。该制剂还包含随机甲基化的β-环糊精(RAMEB)。三种鼻内制剂在最高血浆浓度(C_max)、达峰时间(t_max)、血浆浓度-时间曲线下面积(AUC_0-8h)、Frel(t＝8h)以及C_max/AUC(t＝8h)方面未发现统计学显著差异。该结果表明所述鼻内制剂的药动学性质与市售的鼻喷雾剂没有显著差异。

Merkus的美国专利5,942,251和5,756,483涵盖了用于鼻内给药的双氢麦角胺、阿朴吗啡和吗啡的药物组合物，其包含这些药理活性成分之一与环糊精和/或二糖和/或多糖和/或糖醇的组合。

美国专利5,955,454公开了一种适于鼻内给药的包含孕激素和取代度为0.5-3.0之间的甲基化的β-环糊精的药物制剂。

Piazza等的美国专利5,977,070公开了一种可将用于治疗骨质疏松症的化合物向鼻内传递的药物组合物，其包含有效量的生理学活性的PTH或PTHrp的截短的(truncated)类似物，或其盐以及选自由二甲基-β-环糊精组成的组中的吸收促进剂。

Clark等的PCT国际专利公开No.WO 00/015,262公开了包含吸湿性生长抑制剂和药物的可吸入粉末组合物。该抑制剂可以是环糊精或其他物质，且SBE-CD是作为适当的环糊精的实例。根据所应用的制备方法，该环糊精是与制剂中的药物复合。

Thurston等的PCT国际专利公开No.WO 00/066,206公开了一种多成份的可吸入组合物，其中环糊精可作为药物稳定剂而包含在其中。根据所应用的制备方法，该环糊精是与制剂中的药物复合。

其他参考资料通常建议将环糊精用作DPI制剂中的载体。Caponetti等的PCT国际专利公开No.WO 01/05429公开了适于干燥粉末吸入剂的混合物的应用。该组合物包含光滑载体颗粒与药物载体的混合物。除了其他物质以外，环糊精被建议适于作为载体。对这种应用并未举例说明。该载体颗粒是通过在高速混合制粒机中在溶剂存在下或者以干燥形式将粗糙颗粒的表面变光滑来制备。

Keller等的美国专利No.6,645,466公开了一种可用于吸入的干燥粉末制剂。该制剂包含一种细微的可吸入粒径的药物、一种粗糙的不可吸入粒径的载体以及结合到载体上的硬脂酸镁。显然环糊精可以用作载体。并未公开环糊精作为载体的实例或优选的性质，也未公开制备CD使之适合用作载体的方法。

母体环糊精含有6、7或8个吡喃型葡萄糖单元，分别称作α-、β-和γ-环糊精。各环糊精亚单元在2和3位具有仲羟基以及在6位具有伯羟基。环糊精可被形象地描述为空心的截锥体，其具有亲水性外表面和疏水性内腔。

母体环糊精的物理和化学性质可以通过利用其他官能团对羟基衍生化来进行改性。这种衍生物之一是磺基烷基醚环糊精。β-环糊精的磺基丁基醚衍生物(SBE-β-CD)，尤其是每个环糊精分子中平均含7个取代基的衍生物(SBE7-β-CD)已经由CyDex公司作为CAPTISOL^商品化。阴离子磺基丁基醚取代基显著地提高了母体环糊精的水溶解度。此外，与羟丙基衍生物相比，电荷的出现降低了分子与胆固醇复合的能力。药物与CAPTISOL^环糊精的可逆、非共价复合通常可以增加药物在水溶液中的溶解度和稳定性。而CAPTISOL^是一种相对新颖但已知的环糊精，特别涉及SAE-CD的一些文献公开了它在可吸入液体制剂中的应用。即使这样，它在制备用于DPI的固体干燥粉末制剂中的应用之前还没有评价过。

Stella等的美国专利No.5,874,418公开了含有药物和SAE-CD的物理混合物的固体制剂，其中大部分的药物不与SAE-CD复合。然而，Stella等没有提出这种制剂适用于经吸入给药，尤其是利用DPI或PMDI装置。他们也没有公开任何控制或改变SAE-CD的形态学和物理化学性质的方法，因此本领域技术人员不能制备适用于DPI给药的SAE-CD形式。

另一种这类衍生物是羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)。Müller等(Proceed.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.(1997)，24，69-70)公开了一项通过ASES超临界二氧化碳方法制备的用于干燥粉末吸入器的布地奈德微粒的研究结果。其中建议将HP-β-CD用作粉末的载体。

Pinto等(S.T.P.Pharma.Sciences(1999)，9(3)，253-256)公开了对于在可吸入的倍氯米松干燥粉末制剂中应用HP-β-CD的研究结果。在自MICRO-HALER^TM吸入装置发射的剂量的体外沉积研究中，将HP-β-CD作为与药物的复合物或物理混合物进行评价。据报道采用复合物时可呼吸的药物分数最高，而单独采用微粉化的药物时最低。

Williams等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(1999年3月)，47(2)，145-52)报道了测定2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的制剂技术对阿斯匹林在包含氢氟烷(HFA)推进剂的混悬剂基压力刻度剂量吸入(pMDI)制剂中的稳定性的影响的研究结果。HP-β-CD在pMDI中配制成与阿斯匹林的冻干包合复合物或物理混合物。冻干包合复合物中的阿斯匹林在六个月的贮藏期内的降解程度最为显著，而阿斯匹林单独在pMDI中表现中等的降解程度。配制为物理混合物的阿斯匹林的降解程度最低。据报道，HP-β-CD可以用于增加化学不稳定药物的稳定性，但是药物稳定性可能受制剂制备方法的影响。

Worth等(24^th International Symposium on Controlled Release ofBioactive Materials(1997))公开了对甾族化合物/环糊精复合物用于肺部传递进行评价的研究结果。在平行的(side-by-side)比较中，根据它们与丙酸倍氯米松(BDP)及其活性代谢物倍氯米松单丙酸酯(BMP)形成包合复合物的能力对β-CD、SBE7-β-CD和HP-β-CD进行了评价。BMP更容易被环糊精增溶，并且所观察到的增溶能力的顺序是：HP-β-CD(最高)＞β-CD＞SBE7-β-CD。尽管未公开有关在吸入制剂中实际应用的结果，但他们提示BMP是比BDP更好的开发喷雾器溶液的选择。

Kinnarinen等(11^th International Cyclodextrin Symposium CD，(2002))公开了对用于干燥粉末吸入剂的布地奈德/γ-CD包合复合物的体外肺部沉积研究结果。与γ-CD复合并未观测到优势。Vozone等(11^thInternational Cyclodextrin Symposium，(2002))公开了对用于干燥粉末吸入剂的布地奈德与γ-环糊精的复合的研究结果。在环糊精复合物或布地奈德与CD的物理混合物的喷射剂量间未观察到任何差异。但是，在两种制剂的细粒分数观察到的差异表明使用环糊精复合物用于肺部药物传递可能会增加可呼吸的分数。

Gudmundsdottir等(Pharmazie(2001 Dec)，56(12)，963-6)公开了在含水磺基丁基醚-β-环糊精缓冲溶液中配制的咪达唑仑的研究结果。在开放性交叉试验中对健康志愿者进行鼻内喷雾测试并与静脉给药咪达唑仑进行对比。据报道该鼻内制剂在吸收速度、血清浓度和临床镇静作用方面接近静脉制剂。未观察到严重的副作用。

Srichana等(Respir.Med.(2001 Jun)，95(6)，513-9)报道了开发用于干燥粉末气雾剂的新型载体的研究结果。选择了两种环糊精，γ-环糊精(γ-CD)和二甲基-β-环糊精(DMCD)作为干燥粉末制剂的载体。采用沙丁胺醇作为模型药物并包括一种含乳糖和药物的对照制剂。利用双级碰撞取样器(TSI)来评价那些干燥粉末制剂的传递效率。从获得的结果发现，含γ-CD的制剂对药物向TSI低级(沉积率＝65％)的传递的增强大大高于含DMCD的制剂(50％)和对照制剂(40％)(P＜0.05)。与DMCD复合物温育的血红细胞的溶血比γ-CD复合物中所获得的高。在含γ-CD和DMCD的两种制剂中的药物释放都快(5min内释放70％以上)并且在30min内几乎所有药物都得以释放。

Backstrom等的美国专利6,436,902公开了用于肺部给药适于吸入的干燥粉末形式的甲状旁腺激素的组合物和方法，其中至少50％的干燥粉末构成如下：(a)直径最高10微米的颗粒；或者(b)这种颗粒的附聚物。干燥粉末吸入装置包含由干燥粉末组成的制剂，该干燥粉末包括(i)甲状旁腺激素(PTH)，以及(ii)提高PTH在下呼吸道吸收的物质，其中至少50％的(i)和(ii)是由直径最高10微米的初级颗粒组成，并且所述物质选自以下组中：脂肪酸盐、胆汁盐或其衍生物、磷脂和环糊精或其衍生物。

Kuo等的美国专利6,518,239公开了一种用于对肺部雾化给药的可分散的气雾剂，其包含活性物质和二肽或三肽。据报道该组合物还可包含聚合赋形剂/添加剂如聚乙烯基吡咯烷酮、衍生化的纤维素如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、Ficolls(一种聚合的糖)、羟乙基淀粉、葡聚糖结合剂(例如，环糊精，如2-羟丙基-β-环糊精和磺基丁基醚-β-环糊精)、聚乙二醇和果胶。

PharmaTech Gmbh的Mueller等的PCT国际专利公开No.WO03/066,031公开了用于pMDI中的混悬制剂。该混悬剂包含药物、推进剂和环糊精衍生物，该环糊精衍生物除其他CD衍生物以外可以是羟烷基醚环糊精或磺基烷基醚环糊精。

Nakate等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(2003 Mar)，55(2)，147-54)公开了确定改善与β-环糊精共同配制的环肽FK224(水溶解度低)在大鼠的肺部吸收的研究结果。该项研究的目的是研究肺部传递与其它给药途径相比对FK224全身吸收的影响，并确定以不同剂量形式向大鼠肺部给药后FK224的生物利用度(BA)。在以含水混悬剂给药后，其生物利用度降低至2.7％，相比之下，溶液剂为16.8％。然而，已发现β-环糊精(β-CD)是一种在提高FK224的溶解度方面有效的添加剂。包含β-CD的含水混悬剂的生物利用度增加至19.2％。据观察当β-CD的量增加时，FK224的C_(max)和AUC两者都增加。血浆曲线显示持续吸收。他们提示具有不同程度的水溶性的β-CD或衍生物是潜在的可用于控制肺部吸收的药物载体。

Kobayashi等(Pharm.Res.(1996 Jan)，13(1)，80-3)公开了包含吸收促进剂的鲑鱼降血钙素(sCT)干燥粉末在大鼠肺部传递的研究结果。在向大鼠经气管内给药sCT干燥粉末和液体(溶液)制剂后，测量血浆sCT水平和钙水平。据报道，干燥粉末和液体中的sCT的吸收程度几乎相同。吸收促进剂(油酸、卵磷脂、柠檬酸、牛磺胆酸、二甲基-β-环糊精、辛基-β-D-糖苷)在干燥粉末中比在液体中更加有效。

Adjei等(Pharm.Res.(1992 Feb)，9(2)，244-9)公开了对大鼠和健康人经鼻和吸入传递醋酸亮丙瑞林后的生物利用度的研究结果。经吸入(i.h)和鼻内(i.n.)给药后比较黄体激素释放因子(LHRH)激动剂醋酸亮丙瑞林的全身传递。α-环糊精(CD)、EDTA和溶液体积显著提高了大鼠中i.n的生物利用度。与i.v.对照相比，吸收百分比为8％-46％。以i.n经喷雾、或吸入气雾剂(i.h.)以及皮下(s.c.)和静脉(i.v.)注射给药醋酸亮丙瑞林对健康男性进行研究。与i.v.相比，s.c.注射的生物利用度为94％。i.n.的生物利用度平均为2.4％，具有显著的对象间差异。吸入传递的对象间变化性稍低。1mg剂量的溶液型气雾剂的平均C_max为0.97ng/mL，相比之下，一次性剂量为1-和2-mg的混悬剂气雾剂的平均C_max分别为4.4和11.4ng/mL。混悬剂气雾剂的平均生物利用度(相对于s.c.给药来说为28％)比溶液型气雾剂(6.6％)高四倍。

CyDex(Cyclopedia(2002)，5(1)，3)公开了当单独存在时在吸入气雾剂组合物中的SBE-CD对大鼠无毒。

在干燥粉末吸入器设计中最迫切的需要是：增加细粒分数(质量)、并降低剂量之间的差异。乳糖是美国用于FDA-批准的DPI中的唯一载体微粒并且已知其性能存在很大的批次间差异。因此，仍有机会去改善存在的材料的性质和方法易变性。

总之，本领域公开了包含可吸入药物和环糊精的可吸入干燥粉末制剂；然而，在大多数各种情况下，环糊精是以与药物的包合复合物存在。在很少的情况下环糊精被建议作为载体，它通常是作为吸收促进剂。根据本发明的发明人的知识，本领域并未提示水溶性环糊精，尤其是磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)适于用作DPI装置中的载体，从而使药物而不是SAE-CD在给药后被传递到肺部。本领域既没有提供任何其形态学、化学和物理化学性质可以容易地被改变以适于与大范围的不同药物用于DPI装置的材料。他们也没有提供适用于不同形式的DPI装置，尤其是那些压降低或高的装置中的载体。

本领域需要一种比乳糖或其他载体具有显著优势的载体材料，它适于用DPI以干燥粉末形式给药并且具有容易改变的形态学和物理化学和化学性质从而能够适于使用于DPI的干燥粉末制剂中与活性药物的相互作用最优化。

发明内容

本发明寻求克服已知干燥粉末制剂中存在的缺点。因此，本发明提供衍生化的环糊精基如磺基烷基醚环糊精(SAE-CD)基可吸入干燥粉末制剂。本发明制剂包括主要的活性物质和作为载体的SAE-CD。

SAE-CD载体颗粒的性质可以调整，这样不同的物理化学性质与药物颗粒性质相匹配以优化自干燥粉末吸入器的分散。

视药物性质、粒径、粒径分布、形态性质、以及静电荷量而定，SAE-CD的特征可以通过各种技术调节以得到药物-载体相互作用从而促进更大的分散以及药物由被动干燥粉末吸入传递系统的流速自主的传递。通过改变抗衡离子本身、改变烷基链的长度、平均取代度、用于制备SAE-CD的母体环糊精的环大小，其性质可以适用于特殊用途。

此外，本发明制剂比诸如乳糖的材料拥有其它优点。与仅最适用于少数不同的DPI装置形式的乳糖不同，SAE-CD作为固体载体适用于具有低、中和高压降的DPI装置中。

根据在DPI装置中的评价，与乳糖相比，SAE-CD作为载体具有以下优点：

·对于SAE-CD粉末，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末，其喷射剂量和细粒分数的可变性比乳糖标准品低。

·药物从SAE-CD粉末，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末的分散是不依赖于压降(吸气流速)；然而，乳糖粉末具有压降依赖性。

·与乳糖相比，对于SAE-CD，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末，吸入器阻力和分散药物气雾剂所需要的能量可以降低，而不会影响气雾剂传递。这将使得患有气道阻塞增加(如，哮喘)以及那些年龄相关性吸气流速峰值降低的患者(年轻或年老)可以有效地操作干燥粉末吸入器。

·SAE-CD，尤其是源自磨碎的泡沫的SAE-CD粉末传递的细粒分数与乳糖标准品相当。

SAE-CD与治疗性物质相混合而包含在干燥粉末制剂中，从而所有或几乎所有的药物都不与SAE-CD复合。在使用期间，SAE-CD作为载体促进药物从DPI的容器中经口腔、咽喉口咽腔(oropharyngeal cavity)转移到肺部。然而，SAE-CD颗粒拥有的形态学和物理化学性质使之易于与药物颗粒分离，这样药物颗粒被传递到肺部而SAE-CD颗粒不会被传递到肺部。换句话说，SAE-CD颗粒和药物颗粒各自充分吸引使之同时传递到口腔、咽喉或口咽腔中，然而，SAE-CD和药物颗粒各自分开使得药物继续传递到肺部，而SAE-CD颗粒不进入肺部，即，它们沉积在口腔或咽喉。SAE-CD颗粒优选是通过特殊方法制备从而提供特殊的形态学和物理化学性质。

当SAE-CD颗粒通过某些方法制备时会形成不适合的颗粒；因此，本发明公开的SAE-CD颗粒是通过一种能提供适于用本发明公开的DPI来给药的复颗粒(plural particles)的方法来制备。在一个具体实施方案中，SAE-CD干燥粉末载体的制备方法包括以下步骤：

提供含有水、SAE-CD和任选的一种或多种其他材料的水溶液；

将该溶液转化为泡沫；

任选地将泡沫冷冻；

将泡沫脱水形成易碎的多孔玻璃，它可能是或者可能不是颗粒状；

将多孔玻璃磨碎形成微粒；以及

将所述微粒过筛从而形成干燥粉末载体。

本发明方法的特定具体实施方案包括：1)将干燥粉末载体过筛直至几乎所有的载体都通过40目筛；2)通过用惰性气体如氮气对溶液鼓泡从而将溶液转化为泡沫；3)通过冷冻干燥或冻干将泡沫脱水；4)该微粒具有直径低于420微米的中值粒径分布；5)在低能量的磨碎机中将泡沫磨碎。

本发明另一方面提供一种适于用DPI装置向对象给药的可吸入的治疗性干燥粉末，该粉末包括：

包含适于通过吸入给药的活性物质的第一种颗粒组合物，其中该颗粒组合物的粒径分布使得基本上全部(至少90％或95％)颗粒的直径低于37微米(400目筛)；以及

包含SAE-CD的第二种颗粒组合物，其中该颗粒组合物的粒径分布使得基本上全部颗粒都通过420微米(40目)的筛子。

本发明的特定具体实施方案包括：1)SAE-CD是根据本文所述发明的方法来制备；2)第二种颗粒组合物具有基本光滑的表面；3)第一种颗粒组合物的中位径低于10微米；4)该干燥粉末制剂的含湿量低于约10重量％；5)第一种颗粒组合物的静电荷量为多于约-2nC/g的负电荷，而第二种颗粒组合物的静电荷量在约0-1.5范围内；6)第一种颗粒组合物的静电荷量为约-2到-0.5nC/g，而第二种颗粒组合物的静电荷量在约-0.5到-2范围内；7)第一种颗粒组合物的静电荷量为约0.5到-0.5nC/g，而第二种颗粒组合物的静电荷量在约-2到2范围内；8)第二种颗粒组合物是通过将包含SAE-CD的脱水泡沫磨碎来制备；9)第二种颗粒组合物是小颗粒附聚物；10)经显微镜确定第二种颗粒组合物中的颗粒的表面基本光滑的；11)该SAE-CD是以无定形形式存在；12)载体中的赋形剂是以晶体形式存在；13)活性物质是以晶体形式存在；14)活性物质是以无定形形式存在；15)第二种颗粒组合物的粒径分布为其中至少50％的颗粒直径低于约80微米；16)第二种颗粒组合物的中值粒径范围是约10-300微米、25-300微米、37-125微米；17)第二种颗粒组合物的含湿量为低于约10重量％、8重量％、7重量％、2.5重量％、或1重量％，或者含湿量是在约0.01重量％-约10重量％、或约0.1重量％-约5重量％范围内。

一方面，SAE-CD基干燥粉末组合物是通过特殊方法制备并具有本文所述的特定形态学和物理化学性质。另一方面，如本文所述制备了一种包含药物和具有特殊形态学和物理化学性质的SAE-CD的可吸入干燥粉末制剂。另一方面本发明提供了具有该特征的SAE-CD干燥粉末作为用于经DPI传递药物的载体的应用。本发明还提供一种通过用DPI装置给药具有该特征的SAE-CD-基干燥粉末制剂来治疗疾病或病症的方法。

本发明的特定具体实施方案包括：1)该SAE-CD是通式1的化合物或其混合物；2)该干燥粉末组合物还包括抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、溶解度促进剂、渗透促进剂、电解质、芳香剂、葡萄糖、助流剂、稳定剂、膨胀剂、冷冻保护剂、增塑剂、矫味剂、甜味剂、表面张力调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂或其组合；3)该SAE-CD是通式2的化合物或其混合物。

本发明的这些或其他方面将通过参照下列详细的说明、实施例、权利要求书及附图而变得显而易见。

附图说明

以下附图仅为说明目的提供，而无意限制本发明的范围。

图1所示为色甘酸(通过乳糖和Captisol磨碎的泡沫来配制)的细粒分数作为在所使用的装置中压降差异的函数的图表(CAPTISOL平均值+SD与乳糖的相比较)。

图2所示为色甘酸的喷射剂量作为在图1的低和高压装置中的标称剂量的函数的图表(平均值+SD)。

具体实施方式

本发明要求保护的制剂克服了其它已知的可吸入干燥粉末制剂的许多不期望的性质。通过在可吸入干燥粉末制剂中加入SAE-CD，可以调整粉末的物理化学、化学和形态学性质。

本文使用的术语磨碎是指通过物理摩擦固体以降低其粒径。任何这种用于制药工业的方法都是用于本发明的方法中。磨损过程包括例如但不限于微粉化、球磨研磨、喷射研磨、锤磨、钉磨(pin milling)、翻滚(tumbling)、过筛、涂抹、研碎。低能量和高能量的方法都可以使用。

干燥粉末可吸入DPI制剂包括适于通过吸入给药的治疗性物质。该药物是以足够用于单剂量或多剂量给药的量存在，即该制剂可以单次或多次使用的形式包装。

本发明的干燥粉末可以在任何已知的DPI装置中应用。示例性的装置包括那些本文列出的以及许多其他在科学文献和专利文献中记载的装置。

本发明提供SAE-CD基制剂，其中SAE-CD为通式1的化合物：

通式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地是-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁-R₉中至少之一独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，优选为-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基，其中m为2至6，优选为2至4，(如-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-或-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-)；并且

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈及S₉各自独立地是药物学可接受的阳离子，包括如H⁺、碱金属(如Li⁺、Na⁺、K⁺)、碱土金属(如Ca⁺²、Mg⁺²)、铵离子及胺阳离子如(C₁-C₆)-烷基胺、哌啶、吡嗪、(C₁-C₆)-烷醇胺及(C₄-C₈)-环烷醇胺的阳离子。

所用的SAE-CD记载于Stella等的美国专利No.5,376,645和No.5,134,127中，其全部公开内容均并入此处作为参考。Parmerter等的美国专利No.3,426,011公开了具有磺基烷基醚取代基的阴离子环糊精衍生物。Lammers等(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972)，91(6)，733-742)；Staerke(1971)，23(5)，167-171)和Qu等(J.Inclusion Phenom.Macro.Chem.，(2002)，43，213-221)公开了磺基烷基醚衍生化的环糊精。SAE-CD可以根据Stella等、Parmerter等、Lammers等或Qu等的公开内容来制备，并且任选地纯化以除去大部分未衍生化的母体环糊精，并按照本发明所述来应用。

本文使用的术语“亚烷基”和“烷基”(如在-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基或在烷基胺中)分别包括直链、环状及支链、饱和及不饱和(即含有一个双键)的二价亚烷基和单价烷基。文中的术语“烷醇”同样包括烷醇基团的直链、环状及支链、饱和及不饱和的烷基成分，其中羟基可以位于烷基的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代或(如被甲基或乙基)取代的环醇。

本发明的一个具体实施方案提供含有具有通式(I)所示结构的单一类型的环糊精衍生物或环糊精衍生物的混合物的组合物，其中该组合物总体而言在每个环糊精分子中平均含有至少1至最多3n+6个烷基磺酸基团。本发明还提供包含单一类型环糊精衍生物或至少50％单一类型环糊精衍生物的组合物。本发明还包括含有具有窄范围或宽范围以及高或低取代度的环糊精衍生物的制剂。这些组合物可以根据需要进行优化以提供具有特定性质的环糊精。

示例性的SAE-CD衍生物包括SBE4-β-CD、SBE7-β-CD、SBE11-β-CD、及SBE5-γ-CD，其对应于其中n分别＝5、5、5和6；m为4；且分别存在平均4、7、11及5个磺基烷基醚取代基的通式I的SAE-CD衍生物。其他示例性的SAE-CD衍生物包括具有通式SAEx-R-CD(通式2)的那些，其中SAE是磺基甲基醚(SME)、磺基乙基醚(SEE)、磺基丙基醚(SPE)、磺基丁基醚(SBE)、磺基戊基醚(SPtE)、或磺基己基醚(SHE)；当R(母体环糊精的环结构)是α、β或γ时，x(平均取代度或具体取代度)分别是1-18、1-21、1-24；且CD环糊精。

由于SAE-CD为多阴离子环糊精，它可为不同的盐的形式。适宜的抗衡离子包括阳离子有机原子或分子以及阳离子无机原子或分子。SAE-CD可以包括单一类型的抗衡离子或不同抗衡离子的混合物。SAE-CD的性质可以通过改变存在的抗衡离子本身来进行改良。例如，SAE-CD的第一种盐形式可以比SAE-CD的不同的第二种盐形式具有更大的静电荷量。已发现钙盐形式比钠盐形式荷更多的负电。同样，具有第一种取代度的SAE-CD可以比不同取代度的第二种SAE-CD具有更大的静电荷量。

“复合的”是指“与…的包合物(clathrate complex或inclusion complex)的一部分”，即复合的治疗剂是与环糊精衍生物的包合物的一部分。“大部分”是指至少约50重量％。因此本发明的制剂含有其中大于50重量％不与环糊精复合的活性物质。复合的活性物质的实际百分比可以根据所应用的特定环糊精与特定活性物质而变化。本发明还包括其中小部分的活性物质与衍生化的环糊精复合的具体实施方案。本发明还包括其中几乎所有(至少90重量％、至少95重量％、或至少98重量％)活性物质不与SAE-CD复合的具体实施方案。其中所有活性物质都不与SAE-CD复合的具体实施方案也包括在内。

本发明还提供含有环糊精衍生物的混合物的组合物，其中在组合物中包含两种或多种不同类型的环糊精衍生物。不同类型是指用不同类型的官能团如羟基烷基和磺基烷基衍生化的环糊精，而并非指由于其取代度不同而造成的衍生化环糊精的性质不同。每一个独立不同的类型可以含有一种或多种官能团，如其中环糊精环仅含有磺基丁基官能团的SBE-CD，以及其中环糊精环含有羟丙基官能团和乙基官能团的羟丙基-乙基-β-CD。各种类型的环糊精衍生物存在的量可以根据需要而不同以提供具有预期性质的混合物。

其它可以与本发明SAE-CD联合应用的环糊精衍生物包括羟乙基醚、羟丙基(包括2-和3-羟丙基)醚和二羟丙基醚、其相应的混合醚及具有甲基或乙基的进一步混合的醚，如α-、β-和γ-环糊精的甲基羟乙基醚、乙基羟乙基醚及乙基羟丙基醚；以及α-、β-和γ-环糊精的麦芽糖基、葡萄糖基和麦芽三糖基衍生物，其可含有一个或多个糖残基，如葡萄糖基或二葡萄糖基、麦芽糖基或二麦芽糖基，以及它们的各种混合物，如麦芽糖基和二麦芽糖基衍生物的混合物。用于本文的特定环糊精衍生物包括羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、羟乙基-γ-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-α-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、二葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精和二麦芽糖基-β-环糊精及其混合物，如麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精以及甲基-β-环糊精。制备这些环糊精衍生物的步骤众所周知，例如，1991年6月18日的Bodor美国专利No.5,024,998及其中引用的参考文献。

本发明的载体还可以包括衍生的环糊精(SAE-CD)和未衍生的环糊精的组合。

HP-β-CD可以从Research Diagnostics Inc.(Flanders，NJ)获得。HP-β-CD可以具有不同的取代度。示例性的产品包括ENCAPSIN^TM(取代度～4；HP4-β-CD)和MOLECUSOL^TM(取代度～8；HP8-β-CD)；但是也可采用包括其它取代度的具体实施方案。由于HPCD为非离子性的，它没有盐的形式。

二甲基环糊精可以得自FLUKA Chemie(Buchs，CH)或Wacker(Iowa)。其它适用于本发明的衍生化的环糊精包括水溶性的衍生化的环糊精。示例性的水溶性衍生化的环糊精包括羧化衍生物、硫酸化衍生物、烷基化衍生物、羟基烷基化衍生物、甲基化衍生物及羧基-β-环糊精如琥珀酰-β-环糊精(SCD)和6^A-氨基-6^A-脱氧-N-(3-羧基丙基)-β-环糊精。所有这些物质均可根据现有技术中已知的方法制备。适宜的衍生化的环糊精记载于 Modified  Cyclodextrins： Scaffolds  and  Templates  for Supramolecular  Chemistry(Eds.Christopher J.Easton，Stephen F.Lincoln，Imperial College Press，London，UK，1999)和 New  Trends  in  Cyclodextrins and  Derivatives(Ed.Dominique Duchene，Editions de Santé，Paris，France，1991)。

制剂中提供预期作用所需要的衍生化的环糊精的量将随构成制剂的物质不同而变化。可用于本发明组合物中的载体的量是能够均匀地将活性物质分配至遍布组合物中从而当向有此需要的患者传递时可以均匀地分散的量。它还必须适于将活性物质稀释到某一浓度，在该浓度下活性物质可以提供所需的有利的缓解或治疗结果而同时使因浓度太高而可能出现的任何不利副作用最小化。因此，对于生理活性高的活性物质将应用更多的载体。在另一方面，对于生理活性较低的活性物质将应用较少量的载体。通常，组合物中载体的量将介于总组合物的约50重量％和99重量％之间。

本发明的制剂可以用任何DPI装置来给药。适当的装置包括那些市售的，例如但不限于那些以如下商标销售的装置：Aerohaler^TM(Boehringer-Ingelhiem)、Aerolizer^TM(Novartis)、Clickhaler^TM(InnovataBiomed/ML laboratories Celltech)、Cyclohaler^TM(Pharmachemie)、Diskhaler^TM(GlaxoSmithKline)、Diskus/Accuhaler^TM(GlaxoSmithKline)、Easyhaler^TM(Orion Pharma)、Pulvinal^TM(Chiesi)、Rotohaler^TM(GlaxoSmithKline)、Spinhaler^TM(Aventis)、Acu-Breathe^TM(Respirics，Inc)、Nektar^TM DPI(Nektar Therapeutics)、Spiros^TM DPI(DuraPharmaceuticals，Inc)、SkyeHaler^TM(SkyePharma)、或Oriel^TM PowderDevice(Oriel Therapeutics，Inc)。其他适当的装置可能还没有上市但记载于科学文献和/或专利文献中。

DPI装置可以采用对空气流速具有不同比阻抗(Specific Resistance)，R_D(cmH₂O^0.5/L/min)，的形式并通常分为：高压降0.2-0.12cmH₂O^0.5/L/min、中压降0.12-0.07cmH₂O^0.5/L/min、和低压降0.07-0.03cmH₂O^0.5/L/min装置。Rotahaler(GlaxoSmithKline)、Spinhaler(RhonePoulenc Rorer)Diskus、和Aerolizer具有低的阻抗，Diskhaler(GlaxoSmithKline)具有中等阻抗；而Inhalator、Clickhaler、Turbuhaler、Easyhaler(Orion Pharma)和Twisthaler(Schering Plough)都具有高的阻抗。

现有技术的制剂通常仅适用于少数不同的DPI装置中。例如，一种特殊的含乳糖的制剂可以适用于高压降的装置中，但该制剂可能不适用于低压降的装置中。人们进行了一项研究以确定本发明的制剂对于一系列具有不同压降的DPI装置的适用性。根据特定方法制备了各自都含有色甘酸钠的包含乳糖或SAE-CD的制剂。在低阻抗(0.065cmH₂O^0.5/L/min)和高阻抗(0.18cmH₂O^0.5/L/min)装置中评价该制剂的性能。本文所述的制剂适于在任何这种装置中使用。发现含SAE-CD的制剂适于在低压降(在60L/min时为15.2g/cm²)和高压降(在60L/min时为54.4g/cm²)下传递，这与传递喷射剂量80-90％范围的喷射剂量以及25％细粒分数的Diskhaler和Inhalator(Handihaler)装置相当。相反，含乳糖的制剂具有压降依赖性，它与高压降下的SAE-CD基本相当，但在低压下仅传递15％FPF和70％喷射剂量。因此本发明的制剂可以基本不依赖于压降的方式用于DPI装置中。

为了对呼吸道，尤其是肺给药，使用DPI装置来传递SAE-CD和活性物质粒径适当的聚集体，这样大部分聚集体通常分散为单独的颗粒，从而大部分的SAE-CD载体保留在口腔或咽部，而大部分的火星物质被传递至气管或更深入呼吸道。

通常，降低载体颗粒的粒径会正面影响活性物质从SAE-CD分散。正如以下分散研究中所指出，来自更小的载体颗粒的细粒分数(双级撞击取样器中的第2级沉积)高于更大的颗粒。粒径的差别是根据所使用的SAE-CD批次的表面积来确定：表面积越大，粒径越小。当使用SAE-CD喷雾附聚的粉末(175-270μm中位径)时，观测到载体粒径越大其流化作用增强(1+2级沉积)，但这并不提高细粒分数。相反，载体颗粒减小会负面影响流动性能。

中间分散的粉末(就粒径而言)似乎具有最佳的流动性和分散性；尽管一定程度的分散性会有助于减少类似于三元共混物的颗粒间相互作用。中等大小的载体颗粒可能被指望用于防止或减少药物与载体颗粒之间的直接作用。因此，单分散粉末通常比多分散粉末具有较低的载体表面结合位点饱和度。然而多分散粉末也可能会负面影响载体系统的流动性和分散性。在较大的颗粒中嵌插入较小的颗粒将增加粉末内部的有效接触面积和颗粒间的相互作用。因此，在这些竞争性影响间平衡载体粉末的多分散性。

通常，中值粒径(median particle diameter)是介于约0.1-10微米或约0.5-约6.4微米。如果需要使颗粒达到更低部位的呼吸道，即肺泡和末端支气管，则优选的中值粒径范围介于约0.5和2.5微米之间。如果需要颗粒到达上呼吸道，则优选的中值粒径范围介于约2.5微米和10微粒之间。

在一个具体实施方案中，载体颗粒的中位径处于50-1000微米，或者载体颗粒的中位径低于355微米并处于60和250微米之间，或者介于90和250微米之间。相对较大的载体颗粒直径会提高活性颗粒附着在载体颗粒上的机会，通过上述技术对其进行控制以获得好的流动性和夹带性并提高活性颗粒在气道的释放以增加活性颗粒在下肺部的沉积。

粒径分布的跨度(定义为(90％的粒径-10％粒径)与中值粒径之比)也可以影响载体的性能。粒径分布宽、中等以及窄的SAE-CD可以用于本发明。特定的具体实施方案包括那些跨度为约1.5和2.9的SAE-CD。

由于颗粒以频率分布的形式存在，因此该分布可以是单峰、双峰或多峰的。

颗粒形状对粉末流动性和分散性的影响是多方面的。通常，相当于不规则形状，优选轴向对称程度高的球体或颗粒以获得好的流动性和分散性。然而，当使用多分散粉末时，球形颗粒可能会具有增加的限制流动的颗粒间力。

由于颗粒-颗粒之间的联锁以及粗糙(不光滑)颗粒存在的摩擦力增加，因此相对于粗糙颗粒通常优选具有光滑表面的颗粒。然而，如果表面粗糙(asperity)(隆起(protrusion))处于适当的尺度，颗粒之间分散距离的增加会导致颗粒间力降低并改善流动性。如果粗糙比药物粒径大得多，则在用DPI装置给药期间会出现活性物质的截留从而减少活性物质自载体的分散。

SAE-CD颗粒的形态学可以取决于其制备方法。光滑(基本光滑)表面的颗粒可以通过喷雾干燥、冷冻干燥液体或泡沫来制备。具有粗糙表面或表面大量凹陷的颗粒可以通过喷雾附聚(spray agglomeration)来制备。

参数	外形			表面糙度(rugosity)
						球形度	棱角度	伸长率	原料表面	颗粒外观
散装乳糖(lactose bulk)						低	高	中	粗糙	附聚物
	乳糖	低	高	中	粗糙						附聚物
A						高	低	低	光滑	凹槽、足球状
	B	高	低	低	光滑						附聚物
C						高	低	低	光滑	单独颗粒
	D	高	低	低	光滑						聚集体
E						中	低	低	粗糙	附聚物
	F	中	低	低	粗糙						附聚物
G						低	高	中	光滑	附聚物

“A”表示通过利用双流体喷嘴喷雾法进行喷雾干燥制备的SAE-CD。

“B”表示按照“A”喷雾干燥然后将颗粒过筛制备的SAE-CD。

“C”表示通过喷雾干燥但使用逆流高压喷嘴喷雾法制备的SAE-CD。

“D”表示通过喷雾干燥使用并流(co-current)高压喷嘴喷雾法制备的SAE-CD。

“E”表示在25重量％下通过喷雾附聚制备的SAE-CD。

“F”表示在50重量％比下通过喷雾附聚制备的SAE-CD。

“G”表示通过冷冻干燥包含SAE-CD和水的冷冻泡沫来制备的SAE-CD。

通常，在DPI装置中比较粗糙的SAE-CD颗粒出乎意料地提供了更高的粉末流动性。

在以下由实施例测试了分散性质的各系统中(即药物-装置和雾沫管(entainment tube)研究)，渐增的球形度和粒径分布会减少细粒分数(沉积到液体撞击器的第2级)。然而，渐增的球形度还减少药物在装置和咽喉中的沉积，这表明球形度影响载体颗粒的夹带并没有达到影响药物从载体表面脱离的程度。这表明粉末是通过大的聚集体被带走，而不是随着单独的粒径而变化。因此，当载体颗粒变得更加呈球形并广泛分布时，1级沉积增加。按照以下的两个分散研究，源自泡沫的SAE-CD载体比根据其他特定方法制备的SAE-CD载体具有更优良的性能。

包含SAE-CD的颗粒可以采用单独(不是聚集体或附聚物，但在其他方面仍然是复数)的颗粒、聚集体和附聚物形式。单独的颗粒可以通过喷雾干燥来制备。聚集的颗粒可以通过喷雾干燥来制备。附聚的颗粒可以通过喷雾附聚、喷雾干燥或冷冻干燥泡沫来制备。

SAE-CD固体的总体流动性和微流性的性质是根据以下的实施例来获得。Carr氏指数范围在10-40％的可压性范围内。静态休止角在28-45度范围内。微流性具有约1.00-1.31的分形维数分析，优选的具体实施方案在约1.0-1.2的范围内。

SAE-CD载体的含湿量可以根据其制备方法不同而变化。已经制备了含湿量低于约3％、6％、8％或10重量％的多批次SAE-CD载体。

SAE-CD是通常具有负静电荷的多阴离子材料。当如本文所述加工和平衡这种材料时，SAE-CD载体的静电荷量通常是约-1.4到-3.7、2到-3.7、或2到-2nC/g(nC定义为纳库仑)。在受控的气氛中平衡之前，可以获得静电荷量甚至更高的SAE-CD载体。通过增加平衡气氛中水分的量，SAE-CD载体的静电荷量可以根据需要进行调整。

混合物(包含活性物质和SAE-CD载体)的静电荷量将随特别是各单独成分的静电荷量的不同而变化。下表描述了一些混合物的静电荷量。

混合物	电荷量(nC/g)
		“D”+色甘酸钠	1.48
“F”+色甘酸钠	-0.17
		“G”+色甘酸钠	-0.24
“D”+硫酸沙丁胺醇	0.52
		“F”+硫酸沙丁胺醇	4.04
“G”+硫酸沙丁胺醇	-0.52
		“D”+荧光素钠	-0.64
“F”+荧光素钠	-0.63
		“G”+荧光素钠	-0.27

上表应该参照概述于下表中的相应药物的静电荷量数据理解。

静电荷量范围	大致数量(nC/g)	示例性活性物质	建议的载体电荷量范围	大致数量(nC/g)
					高负电性	＜-3	荧光素钠	中性或低负电性	0～-1
中等负电性	-3～-2		0～1.5
				低负电性	-2～-0.5	色甘酸钠		低负电性	-0.5～-2
中性	-0.5～0.5		宽范围				-2～+2
				低正电性	0.5～2			低正电性	0.5～2
中等正电性	2～4						0～1.5
				高正电性	＞4	沙丁胺醇		中性到低正电性	0～1

上表列出了对于所建议的SAE-CD载体的静电荷量以及活性物质的相应的静电荷量的大致工作范围。换句话说，该表格应理解为具有特定静电荷量的活性物质优选为与具有特定静电荷量的SAE-CD载体配制。例如，高负电性或中等负电性的药物优选为与电中性到带低负电性静电荷量的SAE-CD载体在干燥粉末DPI装置中来配制。根据上述和本文讨论的其他方面，应理解SAE-CD可以作为适当的干燥粉末载体用于具有不同静电荷量的各种药物。

如下述实施例中对来自Captisol和乳糖混合物的沙丁胺醇的分散研究表明：静电荷量对载体系统具有显著的影响。动态静电荷量测量表明微粉化的沙丁胺醇带有大量的正电荷。比较作为载体颗粒的Captisol和乳糖发现：乳糖系统(电中性)比Captisol系统(中等到强负电荷)更有效地将微粉化的药物释放到第2级(细粒)。因此，不限制于某一特定的机制，假定当沙丁胺醇被用作模型药物系统时，SAE-CD载体颗粒比乳糖具有更大的药物附着性。具有最小的负电荷量的SAE-CD粉末(源自泡沫)在第2级表现出最大的沙丁胺醇沉积。

对于沙丁胺醇和色甘酸，载体颗粒的电荷量与由雾沫管测得的分散性质相关。电中性的载体颗粒会引起药物(沙丁胺醇或色甘酸)明显更多地保留在雾沫管中。对于咽喉沉积也获得类似的相关性。此外，第1级的沉积表现为逆相关，其中增加载体的负电荷量导致更大百分比的药物传递到该级。药物分散到第2级与静电荷量之间的相关性较小。沙丁胺醇第2级的沉积也与载体的静电荷量相关。然而，色甘酸(负电荷量小)第2级的沉积似乎更不依赖于静电。

因此，载体颗粒和模型药物的电荷的极性和数量显著影响干燥粉末制剂的性能。与喷雾干燥或喷雾附聚的SAE-CD载体相比，沙丁胺醇(高正电荷量)、色甘酸钠(电中性)和荧光素(中等负电荷量)更容易用乳糖(电中性，粒径小)或得自泡沫的SAE-CD(中等负电荷，粒径小)来分散。

静电性和形态学特征是与得自泡沫的SAE-CD载体的良好的分散性有关的因素。这些粉末颗粒具有光滑、棱角的表面并通常最低限度地结合，颗粒稍微伸长。加上相对低的静电荷量和小的粒径，至液体冲击器的第2级的分散明显高于其他SAE-CD基载体系统。

当使用高阻抗(高湍流)吸入装置(Inhalator^TM)时，SAE-CD(高负电荷量、粒径大)使沙丁胺醇很好地流化(雾沫管试验)并使药物很好地分散。使用Inhalator可克服载体及沙丁胺醇间的高微粒间力。这表明适当地选择用于肺部传递的装置可使SAE-CD粉末的流化作用(由于粒径及形态)最大化。

混合载体和微粉化的药物颗粒可影响系统的静电学。混合可导致摩擦起电并增加静电荷量。药物微粒粘附到载体颗粒表面可导致电荷屏蔽并减少系统的静电荷量。测定了上述的粉末混合物的静电学，并试图将这些结果和在液体撞击器研究中观察到的分散特性相联系。混合物的静电荷量增加有利于雾沫管的粉末制剂的分散。混合物的电荷量增加与装置及喉部沉积减少相关，而1级沉积却增加。混合物静电荷量的不同可能是由于药物及载体颗粒间的粘附力不同。带正电荷的混合物可能来源于在静电荷量测量过程中(如粉末流动过程中)从载体颗粒上分离下来的结合得更松散的微粉化的药物颗粒。此外，混合物的正电荷量可能代表混合物中游离的微粉化的药物颗粒。这可能是由于SAE-CD载体上的结合位点的饱和。在这种情况下，所测得的净静电荷量可能受微粉化的药物颗粒的电荷量的支配(如沙丁胺醇带正电荷)。相反，带负电荷的混合物可能代表其中载体-药物粘附占优势的系统。因此，在这些情况下混合物的电荷是粉末分散特性的有效预示。

由于源自泡沫的SAE-CD在雾沫管中具有良好的分散性能，因此使用色甘酸钠作为模型药物在八级非活性串联式碰撞取样器(eight stagenon-viable cascade impactor)中进行了与乳糖相比的完全分散研究。使用Inhalator^TM装置以获得最大湍流。结果表明，在该系统中，乳糖和SAE-CD的分散性能在高压降下相当。然而源自泡沫的SAE-CD的性能似乎不依赖于压降(图1)。其性能在不同的装置中是一致的(FPF均值无统计学差异)。相反，乳糖分散性能似乎显著地受装置特性的影响(P＝0.005)。乳糖制剂的FPF的变化性似乎也更高(图2)(低压装置变化P＝0.027，高压装置变化无显著差异)。乳糖和SAE-CD泡沫的喷射剂量的变化性无显著差异(α＝0.05)。

全面地评价了SAE-CD的物理化学和形态学性质对作为用于DPI给药的干燥粉末载体的性能的影响。

沙丁胺醇

采用了模型药物沙丁胺醇和可商购获得的CAPTISOL^TM。当微粉化以用于呼吸传递时，沙丁胺醇是带大量正电荷的粉末。它具有制备用于吸入的微粉化药物的典型粒径和形态学特征(粒径1-5μm，主要为晶体结构)。将SAE-CD的性质和沙丁胺醇的性质相匹配，得到以下结果。

粒径的选择：

通常，降低载体颗粒的粒径会正面影响分散特性。相反地，降低载体颗粒的粒径会负面影响流动特性。因此，能使流动性和分散特性相平衡的适中的粒径可用于DPI制剂。乳糖和源自泡沫的SAE-CD颗粒证明了这些特性。根据药物和载体的性质，所评价的特定形式的沙丁胺醇和SAE-CD的分散最适中值粒径可以在约47到125μm之间。

多分散性的选择：

粒径分布还对粉末流动和分散有影响。中等分散的粉末可有最佳的流动性和分散性。一定程度的分散度有助于减少类似于三元共混物的颗粒间相互作用。中等粒径的载体颗粒可防止或减少药物和载体颗粒间的直接的相互作用。因此，单分散粉末比多分散粉末显示出更低的载体表面结合位点饱和度。然而，多分散粉末可负面影响载体系统的流动性和分散性。将小颗粒嵌插入大颗粒中将增加粉末内的有效接触面和颗粒间相互作用。因此，在这些相互竞争的影响中平衡所述载体粉末的多分散性。通常，为达到最佳分散，载体颗粒的粒径分布应该具有适度的分散度，即粒径跨度应在1.5和2.9之间。

形态学选择：

颗粒形状对粉末流动性和分散性的影响是多方面的。在本领域中，相对于不规则形状，优选高度轴向对称的球体或颗粒以获得良好的流动性和分散性。然而，当使用多分散粉末时，SAE-CD球状颗粒可能会增加限制流动的颗粒间力。在本领域中并根据本发明，由于颗粒间的联锁作用及摩擦力增加，光滑的颗粒通常比粗糙的颗粒更优选。然而，如果表面的粗糙在合适的尺寸，颗粒间分离距离的增加可导致颗粒间力减小并改善流动性。这在使用喷雾附聚的Captisol而不是源自泡沫的Captisol中实现。如果粗糙比药物粒径大得多，就可能会出现截留从而减少分散。因此，与其它方法制备的SAE-CD相比，源自泡沫的SAE-CD的光滑的和不规则的(即，非平面或几何的)形态学对于用于微粉化的药物颗粒的载体颗粒是理想的。

电荷的选择：

静电力通常增加颗粒间力并能降低给药时的药物分散。源自泡沫的SAE-CD比其它方法制备的SAE-CD具有相对较低的静电荷量，所以使用特定类型的SAE-CD可使沙丁胺醇实现显著更高的药物分散性能。已知静电荷量是载体和药物系统的含湿量(湿度增加降低静电荷量)、粒径(粒径减小通常增加静电荷量)、表面积(随表面积增大而得到更多的电荷量)和其它理化性质(如结晶度和能量输入)的函数。对于沙丁胺醇带有大量正电荷的颗粒，载体的电荷应接近中性。这可通过根据本文所述的方法制备SAE-CD实现。

色甘酸

SAE-CD载体的物理化学和形态学性质也可和其它药物的相匹配。用于吸入的微粉化色甘酸钠有轻微的负静电荷特征(-1到-1.7nC/g)。另外，它有着经制备用于吸入的微粉化的药物的典型的粒径和形态学特性(粒径为1-5μm，主要为晶状结构)。

粒径和多分散性的选择

开发干燥粉末吸入系统的适宜的载体颗粒的粒径及粒径分布(多分散性)的选择和以上讨论的沙丁胺醇遵循同样的准则。中等的粒径(在45和125μm之间)和分布(粒径跨度应在1.5和2.9之间)特征是所期望的。此外，适于载体颗粒的形态学特征基本和针对沙丁胺醇所述的相同：光滑、不规则的表面(这些特性存在于由干燥泡沫制备的SAE-CD载体中)。

电荷的选择

源自干燥的泡沫的SAE-CD具有相对更低的电荷量特性，这可能是促成载有色甘酸钠的SAE-CD比其它SAE-CD载体系统如那些由喷雾干燥或喷雾附聚制备的SAE-CD载体系统具有显著更高的药物分散性能的原因。然而，使用源自泡沫制剂的SAE-CD获得进一步的优点，同样优于相对中性的乳糖。通过使带轻微负电荷的药物颗粒和带低负电荷量的SAE-CD载体颗粒相匹配，得到了不依赖流动的干燥粉末系统，即，细粒剂量不依赖于用于分散该干燥粉末制剂的压降。这确实是出人意料的并且是物理化学和形态学特性理想的结合的直接结果，这种结合只有通过SAE-CD而不是乳糖才能实现。

因此，可容易地通过改变SAE-CD的中值粒径、粒径分布、形态学和静电荷量性质以使之与呈现于本领域配方设计师之前的各种各样的微粉化的药物特征相匹配。SAE-CD的离子特性使带有不同程度静电荷量——这取决于制备方法和SAE-CD的化学结构——的干燥粉末载体的制备变得容易。因此，就用作载体而言，本发明优于其它环糊精衍生物和乳糖的一个关键的优点在于技术人员具有调节SAE-CD的物理化学性质使之与药物性质相匹配，从而达到适合通过DPI给药的最佳干燥粉末制剂的能力。

用于通过干燥粉末给药实施的吸入治疗的药物的特征为其粒径为若干微米。粒径是通过测量特征性等价球体的直径，称作空气动力学直径，来量化，它表示颗粒作为悬浮物在空气流中被运输的能力(喷雾)。通常，空气动力学直径小于10微米或小于6.4微米的颗粒被认为是可吸入的，即能渗透入肺。

当以DPI装置给药时，本发明的剂型可用于通过吸入给药广泛的活性物质。活性物质适合支气管内(肺内、气管内、肺泡内)给药。

可用于本发明的皮质甾类通常包括肾上腺皮质生成的任何甾族化合物，包括糖皮质激素和盐皮质激素，以及天然存在的皮质甾类的具有抗炎活性的合成的类似物和衍生物。适宜的合成类似物包括前药、酯衍生物。可用于本发明组合物的皮质甾类的实例包括醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、butoxicart、环索奈德(Altana Pharma AG)、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、脱氧皮质酮(deoxycortone)、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟皮酮四醇(difluorocortolone)、氟氯奈德(fluclorolone)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可的松、氟皮酮四醇(fluorocortolone)、氟米龙(fluometholone)、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、艾可米松、氯替泼诺、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、RPR 106541、替可的松、曲安西龙、及其各自的药物学可接受的衍生物，例如丙酸倍氯米松、倍氯米松单丙酸酯、地塞米松21-异烟酸酯、丙酸氟替卡松、醋丁艾可米松(enbutate)、替可的松21-三甲基乙酸酯、以及曲安奈德。特别优选的化合物如丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、以及曲安奈德。

可根据本发明应用的其它特定的活性物质包括依西酸喷他脒、硫酸沙丁胺醇、奥西那林、氟尼缩松、色甘酸钠、色甘酸二钠、酒石酸麦角胺、左沙丁胺醇、特布他林、瑞普特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗、非诺特罗、克仑特罗、班布特罗、妥洛特罗、溴沙特罗、肾上腺素、异丙肾上腺素或海索那林；抗胆碱能药，如噻托铵(tiotropium)、异丙托铵(ipratropium)、氧托铵(oxitropium)或格隆铵(glycopyrronium)；白三烯拮抗剂，如安多司特、伊拉司特、普仑司特、咪曲司特、塞曲司特、齐留通、扎鲁司特或孟鲁司特；磷酸二酯酶抑制剂，如非明司特或吡拉米司特；paf抑制剂，如阿帕泛、福拉帕泛(forapafant)或伊拉帕泛；钾通道开放剂，如阿米洛利或呋塞米；止痛药，如吗啡、芬太尼、喷他佐辛、丁丙诺啡、哌替啶、替利定、美沙酮或二醋吗啡；效能剂，如西地那非、前列地尔、酚妥拉明；肽或蛋白质，如胰岛素、促红细胞生成素、促性腺激素或加压素、降钙素、克雷司马氏因子(factor ix)、粒细胞集落刺激因子、粒-巨噬细胞集落、生长激素、肝素、低分子量肝素、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素-2、黄体生成素释放激素、生长抑素类似物、胰岛淀粉样多肽、纤毛神经营养因子、生长激素释放因子、胰岛素样生长因子、促胰岛(激)素(insulinotropin)、白介素-1受体拮抗剂、白介素-3、白介素-4、白介素-6、巨噬细胞集落刺激因子(m-csf)、神经生长因子、甲状旁腺素、胸腺素α-1、iib/iiia抑制剂、α-1抗胰蛋白酶、抗-rsv抗体、囊性纤维化跨膜调节(cftr)因子、脱氧核糖核酸酶(DNase)、杀菌性/渗透性(ards)增强蛋白、抗cmv抗体、白介素-1受体或其药物学可接受的衍生物或盐。

干燥粉末的单位剂量的重量将根据存在的活性物质、其治疗活性、其毒理性特征、其在干燥粉末中存在的量以及技术人员已知的其他因素不同而变化。通常，活性物质占干燥粉末制剂的约0.1重量％至约50重量％，余量为载体或任选的一种或多种其他材料。该载体包括SAE-CD和任选的一种或多种其他材料。

为治疗支气管炎症，皮质甾类优选为丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、地塞米松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、莫美他松糠酸酯、或曲安奈德，并且配制为本文所述的浓度。依照Physician′s Desk Reference，视药物和疾病而定，皮质甾类的每日剂量通常为约0.05-10mg。

该活性物质可以其中性形式、离子形式、盐形式、碱性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非对映体形式、差向异构体形式、异构体形式、光学纯形式、外消旋形式、溶剂化物形式、水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式、酯化形式、未酯化的形式或其它常见形式存在。本文中无论何时提到活性物质，则所有可用的这些形式都包括在内。

本发明的制剂可以用于传递两种或多种不同的活性物质。本发明制剂可以提供活性物质的特定组合。活性物质的一些组合包括：1)来自第一种治疗类别的第一种药物以及来自同一种治疗类别的不同的第二种药物；2)来自第一种治疗类别的第一种药物以及来自不同治疗类别的不同的第二种药物；3)具有第一类生物活性的第一种药物以及具有大致相同生物活性的不同的第二种药物；4)具有第一类生物活性的第一种药物以及具有不同的第二类生物活性的不同的第二种药物。本文记载了活性物质的示例性组合。

皮质甾类如布地奈德可以与一种或多种其它药物联合给药。这种其它药物包括：β₂-肾上腺素受体激动剂、D₂受体激动剂、抗胆碱能药。

可与本文提供的组合物联合应用的β₂-肾上腺素受体激动剂包括但不限于沙丁胺醇(α¹-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、班布特罗(二甲基氨基甲酸5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-亚苯基酯)、比托特罗(4-甲基苯甲酸4-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，2-亚苯基酯)、溴沙特罗(3-溴-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-异噁唑甲醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基-)氨基)乙基)-1，2-苯-二醇)、曲托喹酚(1，2，3，4-四氢-1-((3，4，5-三甲氧基苯基)-甲基)-6，7-异喹啉二醇)、克仑特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、非诺特罗(5-(1-羟基-2-((2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、福莫特罗(2-羟基-5-((1RS)-1-羟基-2-(((1RS)-2-(对-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)、(R，R)-福莫特罗、Desformoterol((R，R)或(S，S)-3-氨基-4-羟基-α-(((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、海索那林(4，4′-(1，6-己烷-二基)-双(亚氨基(1-羟基-2，1-乙二基)))双-1，2-苯二醇)、异他林(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-1，2-苯二醇)、异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，2-苯二醇)、奥西那林(5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1，3-苯二醇)、吡库特罗(4-氨基-3，5-二氯-α-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)、吡布特罗(α⁶-(((1，1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羟基-2，6-吡啶甲醇)、丙卡特罗(((R^*，S^*)-(.+-.)-8-羟基-5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基-)丁基)-2(1H)-喹啉酮)、瑞普特罗((7-(3-((2-(3，5-二羟基苯基)-2-羟基乙基)氨基)-丙基)-3，7-二氢-1，3-二甲基-1H-嘌啉-2，6-二酮)、利米特罗(4-(羟基-2-哌啶基甲基)-1，2-苯二醇)、沙丁胺醇((.+-.)-α¹-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙丁胺醇、沙美特罗((.+-.)-4-羟基-α¹-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-1，3-苯二甲醇)、(R)-沙美特罗、特布他林(5-(2-((1，1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1，3-苯二醇)、妥洛特罗(2-氯-α-(((1，1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)、以及TA-2005(8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹诺酮盐酸盐)。

多巴胺(D₂)受体激动剂包括但不限于阿朴吗啡((r)-5，6，6a，7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de，gl喹啉-10，11-二醇)、溴隐亭((5′α)-2-溴-12′-羟基-2′-(1-甲基乙基)-5′-(2-甲基丙基)麦角烷(ergotaman)-3′，6′，18-三酮)、卡麦角林((8β)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基氨基)羰基-1)-6-(2-丙烯基)麦角灵-8-甲酰胺)、麦角乙脲(N′-((8-α-)-9，10-二-脱氢-6-甲基麦角灵-8-基)-N，N-二乙基脲)、培高利特((8-β-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麦角灵)、左旋多巴(3-羟基-L-酪氨酸)  (L-tryrosine)、普拉克索((s)-4，5，6，7-四氢-N⁶-丙基-2，6-苯并噻唑二胺)、盐酸喹吡罗(反-(-)-4aR-4，4a，5，6，7，8，8a，9-八氢-5-丙基-1H-吡唑并[3，4-g]喹啉盐酸盐)、罗匹尼罗(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)、以及他利克索(5，6，7，8-四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4，5-d]氮杂-2-胺)。可用于此处的其它多巴胺D₂受体激动剂公开于国际专利申请公开No.WO 99/36095中。

可用于此处的抗胆碱能药包括但不限于：异丙托溴铵、氧托溴铵、甲硝阿托品(atropine methyl nitrate)、硫酸阿托品、异丙托铵(ipratropium)、颠茄提取物、东莨菪碱、甲溴东莨菪碱、甲溴后马托品、莨菪碱、异丙胺(isopriopramide)、奥芬那君、苯扎氯铵、噻托溴铵和格隆溴铵。在某些具体实施方案中，该组合物包含浓度为约5μg/mL至约5mg/mL、或者约50μg/mL至约200μg/mL抗胆碱能药物，例如异丙托溴铵或噻托溴铵。在其它具体实施方案中，用于本发明方法的组合物包含浓度为约83μg/mL或约167μg/mL的抗胆碱能药，包括异丙托溴铵和噻托溴铵。

可用于此处联合治疗的其它活性成分包括但不限于：IL-5抑制剂例如公开于美国专利No.5,668,110、No.5,683,983、No.5,677,280和No.5,654,276中的物质；如美国专利No.6,136,603所公开的IL-5反义调节剂；米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3，4′-二吡啶]-5-腈)、乳酸米力农；如美国专利No.5,525,623所公开的类胰蛋白酶抑制剂；如美国专利No.5,691,336、No.5,877,191、No.5,929,094、No.5,750,549和No.5,780,467所公开的速激肽受体拮抗剂；白三烯受体拮抗剂如孟鲁司特钠(Singular^TM，R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基-]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸单钠盐)；5-脂氧合酶抑制剂如齐留通(Zyflo^TM，Abbott Laboratories，Abbott Park，I11.)、抗-IgE抗体如Xolair RTM(重组人源化的抗-IgE单克隆抗体(CGP 51901；IGE025A；rhuMAb-E25)，Genentech，Inc.，South San Francisco，Calif.)

本发明包括治疗、预防或缓解一种或多种支气管收缩性疾病(bronchoconstrictive disorders)的症状的方法。所述方法还包括在本发明的组合物的同时、之前或之后给药以如下(a)、(b)、(c)或(d)中的一种或多种：(a)β₂-肾上腺素受体激动剂；(b)多巴胺(D₂)受体激动剂；(c)预防性治疗药物例如甾族化合物；或(d)抗胆碱能药物。

要治疗、预防的支气管收缩性疾病、或者其中的一种或多种症状需要缓解的支气管收缩性疾病与哮喘有关，包括但不限于支气管哮喘、过敏性哮喘和内源性哮喘，例如迟发性哮喘(late asthma)和气道高反应性；并且特别是在使用抗胆碱能药的具体实施方案中，其它慢性阻塞性肺病(COPD)包括但不局限于慢性支气管炎、肺气肿、以及联合性肺源性心脏病(继发于肺部和呼吸系统疾病的心脏病)及肺动脉高压、右心室肥大以及右心衰竭。COPD常常与吸烟、感染、环境污染以及职业性灰尘暴露有关。

可以根据本发明通过DPI装置来给药单位剂量的活性物质的其他病症和疾病包括骨质疏松症预防、Paget氏病、高血钙、贫血症、血友病、中性白细胞减少症、骨髓嫁接/移植衰竭(Bone MarrowEngraft/Transplant Failur)、身材矮小症、肾衰竭、血液凝固、I型和II型糖尿病、乙肝和丙肝、毛细胞白血病、卡博西肉瘤、多发性硬化症、慢性肉芽肿病、肾癌、前列腺癌、子宫内膜异位、胃肠癌、尿崩症、遗尿、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(Lou Gehrig′s Disease)、骨质疏松症、营养支持(Nutritional Support)、风湿性关节炎、化疗佐药、免疫缺陷疾病、血小板减少症、真菌病、癌症、高胆固醇血症、外周神经病、顽固性痢疾、反复性咽痛、囊性纤维化、呼吸道合胞病毒(Respiratory SyncytialVirus)、慢性支气管炎、哮喘、成人型呼吸窘迫综合征、巨细胞病毒、卡氏肺孢子虫肺炎(Pneumocystis carini pneumonia)、支气管痉挛、支气管哮喘、或偏头痛。

即使SAE-CD在本发明的干燥粉末制剂中可以是单独的载体，但有可能向该制剂中加入其他的载体以进一步提高其性能。这种其他载体包括乳糖(以任何已知的适于DPI给药的形式存在)，以及单独形式或组合形式的任何本领域已知可用于吸入给药的赋形剂的标准糖类以及氨基酸载体。这些赋形剂通常是流动相对自由流动的颗粒状固体，它与水接触时不变稠也不聚合，当作为分散粉末吸入时无毒性并且不会与药物以不利地影响药物所预期的生理作用的方式相互作用。在这方面特别有效的糖类赋形剂包括单糖和多糖。代表性的单糖包括诸如右旋糖(无水和一水合物；也称之为葡萄糖和水合葡萄糖)、半乳糖、甘露醇、D-甘露糖、山梨醇、山梨糖等糖类赋形剂。单糖容易公众得到，例如，右旋糖可以从如Mallinckrodt，Inc.，Corn Products Co.，CPC(UK)Ltd.，和/或其他公司购得。甘露醇和山梨醇可以从ICI Americas，Inc.，McKessonChemical Co.，Merck.&Co.，Atlas Chemical Industries(UK)Ltd.，和/或其他公司购得。代表性的二糖，例如乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖等可以从如McKesson Chemical Co.，Aldrich Chemical Co.，Inc.，Great WesternSugar Co.，和/或其他公司购得。代表性的三糖包括那些如棉子糖等易于商购获得的糖。

适当的氨基酸载体包括在标准药物加工技术下形成粉末的任何天然存在的氨基酸，并包括非极性(疏水性)氨基酸和极性(不带电荷、带正电和带负电)氨基酸，这种氨基酸是属于药用级并通常被美国食品和药品管理局认为是安全的(GRAS)。非极性氨基酸的典型实例包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸和缬氨酸。极性、不带电的氨基酸的典型实例包括胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、和酪氨酸。极性、带正电的氨基酸的典型实例包括精氨酸、组氨酸和赖氨酸。带负电的氨基酸的典型实例包括天冬氨酸和谷氨酸。其中甘氨酸为优选。这些氨基酸通常可以从提供药用级的产品的公司购买得到，例如Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，Wis.或Sigma Chemical Company，St.Louis，Mo。

尽管并非必须，但本发明的制剂可包含抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、溶解度促进剂、渗透促进剂、电解质、芳香剂、葡萄糖、助流剂、稳定剂、膨胀剂、冷冻保护剂、增塑剂、矫味剂、甜味剂、表面张力调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂、本领域普通技术人员已知的用于制剂防腐的其它赋形剂或其组合。在每次出现时，这些材料可以单独包括在含活性物质的颗粒或载体颗粒中。例如，该载体可以包括一种或多种这些材料并且含活性物质的颗粒可以包含一种或多种这些材料。

本文所使用的术语“助流剂”是指用于提高干燥粉末的流动性的物质。这种化合物包括但不限于例如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、胶体二氧化硅、玉米淀粉、滑石、硅酸钙、硅酸镁、胶体硅、硅水凝胶及本领域普通技术人员已知的其它物质。

本文所使用的术语“抗氧化剂”是指能抑制氧化并从而用于预防制剂由于氧化过程而变质的物质。这种化合物包括但不限于例如丙酮、焦亚硫酸钾、亚硫酸钾、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯(ascorbyl palmitate)、柠檬酸、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸(hypophophorous acid)、单硫代丙三醇、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、巯基乙酸、EDTA、喷替酸及焦亚硫酸钠及本领域普通技术人员已知的其它抗氧化剂。

本文所使用的术语“碱化剂”是指当本发明的干燥粉末暴露于水中时用于提供碱性介质的化合物。这种化合物包括但不限于例如氨水溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸以及三乙醇胺以及本领域普通技术人员已知的其它碱化剂。

本文所使用的术语“酸化剂”是指当本发明的干燥粉末暴露于水中时用于提供酸性介质的化合物。这种化合物包括但不限于例如乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其它α羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸以及本领域普通技术人员已知的其它酸化剂。

本文所使用的术语“缓冲剂”是指在暴露于不同pH值的介质中时用于抵抗pH变化的化合物。在本组合物中使用缓冲剂以调节pH至约2到约8之间、约3到约7之间、约4到约5之间的范围内。通过控制干燥粉末的pH，可以使对呼吸道的刺激最小化。这种化合物包括但不限于例如醋酸、醋酸钠、脂肪酸、苯甲酸、苯甲酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、甘氨酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸单钠、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷(Tris)、酒石酸钠和柠檬酸钠的无水和二水合物以及本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。其它缓冲剂包括柠檬酸/磷酸盐混合物、醋酸盐、巴比妥(barbital)、硼酸盐、Britton-Robinson、二甲胂酸盐、柠檬酸盐、三甲基吡啶、甲酸盐、马来酸盐、Mcllvaine、磷酸盐、Prideaux-Ward、琥珀酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐(Teorell-Stanhagen)、醋酸佛罗拿、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)、BIS-TRIS(双(2-羟基乙基)亚氨基-三(羟基甲基)甲烷)、ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基双乙酸)、ACES(N-(氨基甲酰基甲基)-2-氨基乙磺酸)、PIPES(哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸))、MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸)、BIS-TRIS PROPANE(1，3-双(三(羟基甲基)甲基氨基)丙烷)、BES(N，N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸)、MOPS(3-(N-吗啉代)丙磺酸)、TES(N-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、HEPES(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-乙磺酸)、DIPSO(3-(N，N-双(2-羟基乙基)氨基)-2-羟基丙磺酸)、MOBS(4-(N-吗啉代)-丁磺酸)、TAPSO(3-(N-三(羟基甲基)甲基氨基)-2-羟基丙磺酸)、TRIZMA^TM(三(羟基甲基氨基甲烷)、HEPPSO(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(2-羟基丙磺酸)、POPSO(哌嗪-N，N′-双(2-羟基丙磺酸))、TEA(三乙醇胺)、EPPS(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(3-丙磺酸))、TRICINE(N-三(羟基甲基)甲基甘氨酸)、GLY-GLY(N-甘氨酰甘氨酸)、BICINE(N，N-双(2-羟基乙基)甘氨酸)、HEPBS(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N′-(4-丁磺酸))、TAPS(N-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、AMPD(2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇)、和/或本领域技术人员已知的其它缓冲剂。

亲水性聚合物可用以改善含有环糊精的制剂的性能。Loftsson已经公开大量适于与(未衍生或衍生化的)环糊精组合应用以提高环糊精的性能和/或性质的聚合物。适宜的聚合物公开于：Pharmazie(2001)，56(9)，746-747；International Journal of Pharmaceutics(2001)，212(1)，29-40；Cyclodextrin：From Basic Research to Market，International CyclodextrinSymposium，10th，Ann Arbor，MI，United States，May 21-24，2000(2000)，10-15(Wacker Biochem Corp.：Adrian，Mich.)；PCT国际专利申请公开No.WO 9942111；Pharmazie，53(11)，733-740(1998)；Pharm.Technol.Eur.，9(5)，26-34(1997)；J Pharm.Sci.85(10)，1017-1025(1996)；欧洲专利申请EP 0579435；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，9th，Santiago de Comostela，Spain，May 31-June 3，1998(1999)，261-264(编辑：Labandeira，J.J.Torres；Vila-Jato，J.L.Kluwer Academic Publishers，Dordrecht，Neth)；S.T.P.Pharma Sciences(1999)，9(3)，237-242；ACSSymposium Series(1999)，737(Polysaccharide Applications)，24-45；Pharmaceutical Research(1998)，15(11)，1696-1701；Drug Developmentand Industrial Pharmacy(1998)，24(4)，365-370；International Journal ofPharmaceutics(1998)，163(1-2)，115-121；Book of Abstracts，216th ACSNational Meeting，Boston，August 23-27(1998)，CELL-016，AmericanChemical Society；Journal of Controlled Release，(1997)，44/1(95-99)；Pharm.Res.(1997)14(11)，S203；Investigative Ophthalmology & VisualScience，(1996)，37(6)，1199-1203；Proceedings of the InternationalSymposium on Controlled Release of Bioactive Materials(1996)，23rd，453-454；Drug Development and Industrial Pharmacy(1996)，22(5)，401-405；Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins，8th，Budapest，Mar.31-Apr.2，(1996)，373-376.(编辑：Szejtli，J.；Szente，L.Kluwer：Dordrecht，Neth.)；Pharmaceutical Sciences(1996)，2(6)，277-279；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1996)4(SUPPL.)，S144；Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh，Scotland，UK，9月15-17，1996；Pharmazie(1996)，51(1)，39-42；Eur.J.Pharm.Sci.(1996)，4(Suppl.)，S143；美国专利No.5,472,954和No.5,324,718；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Dec.29，1995)126，73-78；Abstracts of Papers of the American Chemical Society，(02 APR 1995)209(1)，33-CELL；European Journal of Pharmaceutical Sciences，(1994)2，297-301；Pharmaceutical Research(New York)，(1994)11(10)，S225；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)，(Apr 11，1994)104，181-184；以及International Journal of Pharmaceutics(1994)，110(2)，169-77；其公开全文并入此处作为参考。

其它适宜的聚合物为药物制剂领域常用的公知赋形剂并包含于例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Alfonso R.Gennaro(编辑)，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，pp.291-294；Alfred Martin，James Swarbrick及Arthur Commarata，Physical Pharmacy.PhysicalChemical Principles in Pharmaceutical Sciences，第3版(Lea & Febinger，Philadelphia，PA，1983，pp.592-63 8)；A.T.Florence及D.Altwood，(Physicochemical Principles of Pharmacy，第2版，MacMillan Press，London，1988，pp.281-334。其公开全文并入此处作为参考。其它适宜的聚合物还包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(如水溶性纤维素衍生物)及水溶性合成聚合物。天然聚合物包括多糖如菊糖、果胶、藻胶衍生物(如藻酸钠)及琼脂，以及多肽如酪蛋白和明胶。半合成聚合物包括纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素和其它的混合醚例如羟乙基乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基纤维素及其盐，特别是羧甲基纤维素钠。合成聚合物包括聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯基衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮和聚磺苯乙烯)和丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。符合水溶性、药物学可接受性及无药理活性标准的其它的在此未提及的天然、半合成及合成聚合物同样认为处于本发明的范围内。

可以将溶解度促进剂加入到本发明的干燥粉末制剂中。溶解度促进剂是能提高活性物质在含水或潮湿的环境，如呼吸道内壁中的溶解度的一种或多种化合物。适宜的溶解度促进剂包括一种或多种有机溶剂、清洁剂、肥皂、表面活性剂及通常用在非胃肠道制剂中以提高特定物质的溶解度的其它有机化合物。适宜的有机溶剂包括例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇、泊洛沙姆以及本领域普通技术人员已知的其它溶剂。

本文使用的术语“冷冻保护剂”是指用于在冻干期间保护活性物质使之避免经物理或化学降解的化合物。这种化合物包括但不限于例如二甲基亚砜、甘油、海藻糖、丙二醇、聚乙二醇及本领域的普通的技术人员已知的其它化合物。

增塑剂也可以用于本发明的制剂中以改良其性质和特征。本文所用术语“增塑剂”包括能够使本发明所用的聚合物或粘合剂塑化或软化的所有化合物。增塑剂应能够使聚合物或粘合剂的熔点温度或者玻璃转化点温度(软化点温度)降低。诸如低分子量PEG的增塑剂通常使于其中包含它们的聚合物的平均分子量范围更宽，由此降低其玻璃转化温度或软化点。增塑剂通常还降低聚合物的粘度。增塑剂还有可能使本发明的渗透装置产生一些特别有利的物理性质。

可用于本发明中的增塑剂包括例如但不限于低分子量聚合物、寡聚物、共聚物、油、小的有机分子、具有脂族羟基的低分子量多元醇、酯型增塑剂、二甘醇、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯型增塑剂、三醋精、丙二醇和甘油。这种增塑剂也可以包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯乙烯二醇、二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇和其他的聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙基醚、丙二醇单乙基醚、乙二醇单乙基醚、二乙二醇单乙基醚、山梨醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、甘醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸乙酰基三丁基酯、柠檬酸三乙基酯、柠檬酸乙酰基三乙基酯、柠檬酸三丁基酯和甘醇酸烯丙基酯。所有这种增塑剂都可市售得到，例如Aldrich或Sigma Chemical Co。在该制剂中使用增塑剂的组合也是本发明所期望的并在本发明的范围内。PEG基增塑剂可市售得到或可以通过各种方法制备，例如Poly (ethylene glycol)Chemistry：Biotechnical andBiomedical Applications(J.M.Harris，Ed.；Plenum Press，NY)中所公开的内容，其全部内容并入此处作为参考。

本文使用的术语“矫味剂”是指用于使药物制剂具有舒适的味且通常为气味的化合物。示例性的矫味剂或食用香料包括合成调味油和调味芳香剂和/或天然油，来自植物、叶、花、果实等的提取物及其组合。它们还包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油、和桂皮油。其他有用的矫味剂包括香草、柑桔属植物油，包括柠檬、橙、葡萄、酸橙和葡萄柚油以及果实精油，包括苹果、梨、桃、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏等的精油。特别适用的矫味剂包括市售的橙、葡萄、樱桃和泡泡糖矫味剂以及它们的混合物。矫味剂的量取决于多种因素，包括所希望的感官作用。根据本领域技术人员的需要矫味剂可以采用任意的量。特别的矫味剂是葡萄和樱桃矫味剂以及柑桔属植物矫味剂如橙矫味剂。

本文所使用术语“甜味剂”是指用于使制剂具有甜味的化合物。这种化合物包括例如但不限于阿司坦帕、右旋糖、甘油、甘露醇、糖精钠、山梨醇、果糖、高果糖玉米糖浆(high fructose corn syrup)、麦芽糊精、三氯半乳蔗糖、蔗糖、本领域的普通的技术人员已知的其它材料及其组合。

本文所使用术语“渗透促进剂”是指增加活性物质穿过组织的渗透的物质或物质组合。可以包括在本制剂中的渗透促进剂包括但不限于例如钙螯合剂如EDTA、甲基化β-环糊精和多聚羧酸(polycarboxylic acids)；表面活性剂如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、肉碱、肉碱酯、以及吐温(tween)；胆汁盐如牛黄胆酸钠；脂肪酸如油酸和亚油酸；以及非表面活性剂如AZONE^TM和二烷基亚砜；E-flux抑制剂(E-flux inhibitors)如AV171(AyMax，Inc.，South San Francisco，CA)，D-α-生育基(tocopheryl)聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)，以及薄荷油；壳聚糖和壳聚糖衍生物如N-甲基壳聚糖、N-三甲基壳聚糖、单-N-羧甲基壳聚糖、季胺化壳聚糖衍生物；SNAC(N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸酯)和SNAD(N-[10-(2-羟基苯甲酰基)氨基]-癸酸酯)  (EmisphereTechnologies，Inc.，Tarrytown，NY)；N-乙酰化非-α氨基酸；HEMISPHERE品牌传递剂；Gelucire 44/14或维生素E TPGS；CARBOPOL934P；本领域普通技术人员已知的其他物质；及其组合。

本文所使用的芳香剂为一种可以产生可觉察的香气、气味或臭味的相对易挥发的物质或物质的组合。示例性芳香剂包括那些通常被FD&C接受的物质。

“表面张力调节剂”是能够调节本发明的组合物的表面性质的材料或材料组合。表面张力调节剂可以包括表面活性剂、清洁剂或肥皂。它可以包括在载体颗粒、含活性物质的颗粒或两者中。

“密度调节剂”是包含在本发明的组合物中以增加或降低其密度的材料或材料组合。它可以包括在载体颗粒、含活性物质的颗粒或两者中。密度调节剂可以用于(根据需要)增加或降低载体的密度从而增加活性物质从载体中分散。同样，密度调节剂可以用于(根据需要)分别降低或增加含活性物质的颗粒的密度。

“挥发性调节剂”是加入以调节活性物质的挥发性的材料或材料组合。在一个具体实施方案中，挥发性调节剂增加活性物质的挥发性。在另一个具体实施方案和中，挥发性调节剂降低活性物质的挥发性。

本文使用的术语“稳定剂”是指用于稳定治疗物质抵抗会降低所述物质的治疗活性的物理、化学或生化过程的化合物。合适的稳定剂包括但不限于例如白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸和其它的氨基酸、烟酰胺、乙酰色酮酸钠(sodium acetyltryptophonate)、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠和糖精钠以及本领域普通技术人员已知的其它稳定剂。

本文使用的术语“膨胀剂”是指用于使冷冻产品膨胀和/或在冻干期间用于协助控制制剂的性质的化合物。这种化合物包括但不限于例如葡聚糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯基吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲基亚砜、甘油、白蛋白、乳糖醛酸钙及本领域的普通的技术人员已知的其它物质。

应当理解，在药物制剂领域使用的化合物通常具有多种功能或目的。因此，如果这里提及的化合物仅仅提到1次、或用于定义此处的超过1个的术语，其目的或功能不应当理解为仅仅限于所提及的目的或功能。

本发明制剂中含有的活性物质可以其药物学可接受的盐的形式存在。本文所使用的“药物学可接受的盐”是指所公开化合物的其中活性物质根据需要通过与酸或碱反应形成离子结合对予以修饰的衍生物。药物学可接受的盐的实例包括所形成的例如来自无毒的无机酸或有机酸的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。适宜的无毒盐包括源自如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸和本领域普通技术人员已知的其它无机酸的盐。所述盐可以由有机酸制备，如氨基酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-醋酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、以及本领域普通技术人员已知的其它有机酸。本发明的药物学可接受的盐可以通过常规的化学方法自含有碱性或酸性基团的母体活性物质合成。其它的适宜的盐的清单参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，其相关的公开内容并入此处作为参考。

短语“药物学可接受的”用于本文中指那些在合理的医学判断范围内适用于同人类及动物的组织接触而不会导致过多的毒性、刺激性、过敏性反应、或其它问题或并发症同时具有合理的利益/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。

本文使用的术语“患者”或“对象”是指恒温动物，例如哺乳动物如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛、羊和人。

本发明的制剂将包含有效量的活性物质。术语“有效量”是指足以引发需要的或理想的反应的活性物质的量或数量，或者换句话说，是指当向对象给药时足以引起明显的生物学反应的量。

参考上面的描述和以下实施例，本领域普通技术人员将能够无需过多试验即可实现如所要求保护的本发明。参考下面的详述制备本发明制剂的某些方法的实施例，将能够更好地理解前面的描述。参考这些实施例都是用于解释目的。以下实施例不应当被理解为穷举性的，其只是本发明包含的许多具体实施方案中的一小部分。

实施例

实施例1

本发明的示例性制剂是根据下列通用方法制备。

方法A

将含环糊精的固体组合物与含活性物质的固体组合物混合直至均匀。将该材料保存在气候受控制的环境中以使其暴露在过量的湿气中的可能性降到最低。含环糊精和含活性物质的组合物包含低于约10重量％的水。该操作优选但任选是在无水或者基本无水(小于30％，20％或者10％R.H.)的气氛中进行。这两种组合物的混合也可以同时包括其研磨过程或者研磨可以作为单独的操作步骤来进行。例如，含环糊精的组合物和含活性物质的组合物在混合前分别单独地研磨。混合完成后，将干燥粉末制剂任选地分装在单独的DPI装置的储器中，并且密封。该过程可在真空或者正压力下进行。

方法B

将包含环糊精的颗粒载体研磨并任选地过筛以得到理想的粒径分布。将包含活性物质的颗粒组合物研磨并任选地过筛以得到理想的粒径分布。将所得的两种材料在固体混合器中混合直至均匀以优化载体和包含活性物质的颗粒的结合从而形成本发明的干燥粉末。之后将干燥粉末装入各个单独的DPI装置的储器中，并且密封。该过程是在基本无水的气氛中并任选地在惰性气体吹扫下进行。

方法C

乳糖和Captisol(SAE-CD；SBE7-β-CD)混合物是以1g为一批，每批包含2重量％的微粉化的药物来制备。预混合物(pre-blend)是利用几何稀释通过在玻璃小瓶中用小刮铲混合药物和载体来制备。预混合物是利用Turbula混合器(Glen Mills，NJ)来混合。将预混合物在最大转速下混合10分钟。利用自各混合物中随机样品(5×20mg)来检测混合物的均一性。利用UV分析来确定各样品的药物含量。测定平均药物含量、标准差和变异系数。

实施例2

含SAE-CD的载体的制备。

方法A

如下由泡沫得到SAE-CD载体。提供SAE-CD在水中的溶液并任选地将惰性气体鼓泡通过该溶液。该溶液应该具有足够稠的粘度以允许形成泡沫。通常，SAE-CD是以大约10重量％至80重量％，或20％至70重量％，或30％至65重量％的浓度存在。将该溶液置于配备搅拌器的冷冻仪中。(示例性的仪器为ELECTROFREEZE Model 30TN-CAD-132。)当搅拌泡沫混合物时，它在仪器中逐渐冻结以形成冻结的泡沫。之后将冻结的泡沫脱水，例如通过冷冻干燥(冻干)，以形成易脆的多孔材料，将其磨碎以得到粒径在适当范围内的载体。

方法B

通过在下列FSD-16流体喷雾干燥装置中喷雾附聚来制备SAE-CD载体。在利用喷雾系统压力喷口的FSD-16中在喷雾压力1,500-2,000psig下附聚含20.1-49.8％固体的若干Captisol溶液。操作条件是进口/出口温度为210-250/83-100℃、流化床进口温度为80-100℃且流化产品层温度为67-87℃。在单次运行期间检测喷嘴和椎腔(chamber cone)的细粉回料(Fines return)。干燥气流是用电加热。

包含SAE-CD的进料溶液是通过在进料箱中在加热和搅拌下向所需量的水中加入粉末状成分来制备。最终的进料配制品的粘度为11-32cps。

在所有运行期间获得典型的FSD附聚物。对产品进行分析发现其具有175-277微米的中位径、3.17-5.19％的残留挥发物(水分)以及0.34-0.55g/cc的堆密度。

方法C

通过以下替代方法由泡沫制备SAE-CD载体。将包含SAE-CD的水溶液(30重量％)用氮气吹扫，并在ELECTROFREEZE^TM 30TN-CAD-132组合冷冻器/搅拌器中加工形成冻结的泡沫。之后将该泡沫冻干形成易脆的多孔玻璃颗粒(particulate glass)。将玻璃颗粒通过40目筛。将过筛保留下来的材料在TURBULA^TM滚动混合器中进行磨碎直至其全部通过40目筛。该材料的含湿量为3.4％并且静电荷量为约-6.5nC/g。之后在30％R.H.、环境温度下平衡大约24小时，以将静电降低至约-2.5nC/g。

方法D

通过以下替代方法由泡沫制备SAE-CD载体。在配有至少一个加热鼓的转鼓式干燥器(例如购自BUFLOVAK LLC，Buffalo，NY)中处理包含SAE-CD和任选的一种或多种其他材料的水溶液。当在真空状态下将溶液倒入鼓中时，溶液变成泡沫，水自其中蒸发，留下含湿量低(低于10重量％)的易脆泡沫(或薄片)。之后将泡沫从鼓的表面刮除。然后如本文所详述将干燥泡沫磨碎得到预期的粒径范围。真空鼓式干燥器可以是单鼓或双鼓干燥器。它必须具有至少一个内置加热鼓。根据干燥器所使用的结构，它可以采用不连续、半连续或连续的方式运行。SAE-CD在进料溶液中的重量百分比可以根据需要进行调整以提供所需的溶液粘度、操作性能或产品质量。改变进料溶液的粘度可以改变泡沫层的厚度。将水溶性有机溶剂如醇或醚任选地加入到进料溶液中。在进料溶液中任选地包括水不溶性材料。在水蒸发之前，该SAE-CD溶液任选地通过暴露在真空下和/或以惰性气体处理来进行脱气。“脱气”是指溶液中存在的空气或气体的浓度降低。

实施例3

测定干燥粉末制剂、含活性物质的制剂以及含SAE-CD的载体的粒径分布。

利用在15psi运行的干燥粉末喂饲器(Malvern，PS 40，Malvern，UK)通过激光衍射(Malvern，2600c，Malvern，UK)来确定乳糖、麦芽糊精和Captisol的粒径分布。利用500次检测器扫描(detector sweep)对粉末取样以达到统计学真实性。对模糊值进行监控以保证获得足够的数据。使用300mm焦距的检测器镜头以提供5.8-564mm的粒径范围。由Cydex利用Horiba仪器进行其他激光衍射粒径测量。

下表所示为根据实施例2的方法A制备的示例性SAE-CD载体的粒径分析。

筛孔尺寸(μm)	筛中的样品重量(g)	％样品总重量	筛下物累积％
				250	0.2895	14.06	85.94
180	0.1769	8.592	77.35
				106	0.3016	14.65	62.70
90	0.1259	6.115	56.59
				75	0.1155	5.610	50.98
45	0.3857	18.73	32.24
				0	0.6639	32.24	0.00

实施例4

测定干燥粉末制剂、含活性物质的制剂以及含SAE-CD的载体的含湿量。含湿量是通过Karl Fisher或湿气平衡法测定。

湿气平衡

利用Mettler Toledo LJl 6湿气平衡(Mettler Toledo，Columbus OH)来确定当粉末经红外线加热时所选的粉末样品的失重。称量样品(每个样品大约1g)，并随后进行加热程序：105℃加热30分钟。在该程序结束时计算失重百分比。

实施例5

测定含SAE-CD的载体的形态学(例如表面粗糙)。

通过电子扫描显微镜(SEM)直观地测定载体颗粒的表面形态学。利用双面胶将样品粘附在样品柱上，用钯/金涂敷并利用十千伏(kV)的电势差进行观察。

实施例6

测定含SAE-CD的载体的流动性和微流动性。粉末系统的流动性是利用静态和动态两种方法测定(Carr氏可压性指数、静态休止角、振动刮刀(Vibrating spatula)-应变仪试验、以及转鼓)。

静态休止角

将漏斗置于环架上并设定一定的高度使漏斗的底部比一张方格纸高出2英寸。塞住漏斗底部并向漏斗中装入粉末。释放粉末并测定所得锥体的底面和高度。利用下式确定静态休止角。

$\mathrm{\α}={\tan }^{-1}\left(\frac{h}{0.5*b}\right)$

其中α是休止角，h是椎体高度且b是底面直径。

Carr氏可压性指数

通过将粉末倒入10mL量筒中测定堆密度。记录粉末的体积和重量以确定质量/单位体积(g/mL)。为了确定拍实密度，将量筒每2秒坠下1英寸的高度落到木制表面，直至粉末的高度不再变化。粉末的体积和重量用于确定质量/单位体积(g/mL)。数据表示为Carr氏可压性指数。

振动刮刀

采用振动刮刀法确定在比转鼓实验中更高能量的流动条件下的粉末动态流动性。

振动刮刀仪器是一种粉末流动测量装置，用来获得粉末流动的质量对时间曲线。粉末从振动刮刀(Mettler LV3，MettlerToledo，Columbus OH)流向粉末收集表面，导致安放在收集表面上方和下方的半导体应变仪(Micron Instruments，Simi Valley CA)的阻抗偏移和变化。在放大(BP-3629，Burr Brown，Tucson AZ)差分电压之后，通过PC数据采集模块(DI-170，Dataq Instruments，Akron OH)采集质量数据样本。数据采集率可以由使用者在1-400Hz范围内进行选择。通过以Matlab(TheMathworks，Natick MA)环境(higuchigui.m)编写的图形用户界面(GUI)控制过滤控制和后续的步长分析。

时间分形维数常规程序(routine)采用了对确定时间序列的分形维数的Higuchi′s方法的改进方法。该常规程序反复跨步通过流动曲线，并利用从某时间的数据点到曲线的半数数据点的步长来计算曲线长度。该分形维数是通过线性最小二乘回归法由Richardson图的线性部分的斜率来确定，其中将曲线长度的对数对步长的对数作图。该分形维数是利用对各粉末样品的三次粉体流动系列来计算。分形维数是取三次不同分形维数测定结果的平均数。这三次测定结果是采用流动开始和结束点、开始到中间以及中间到结束取得。使用这种方法是为了减少数据系列中任何特殊的不规则部分的影响。

转鼓

利用微晶转鼓装置来分析动态条件下的粉末流动特征。将30ml的Captisol(Lot#02047)样品(样品大小是用体积表示)置于鼓架上且鼓的转动速度为每分钟2转。由于流动模式不适于算法，因而未进行定量分析。

实施例7

测定含SAE-CD的载体和含活性物质的组合物的静电荷量。

利用法拉第筒(Faraday Cage)仪器来测定静电荷量，其确定在粉末流到导电的表面期间电势差随时间的变化。将样品称重并从最初的容器中转移到涂敷蜡的称量纸上。将它们置于振荡刮刀上(设定为最大振荡水平)。刮刀的角度设定为恒定角度(30度)。将粉末分配至连接到静电计上的法拉第筒内。利用Windaq界面和PC计算机以240Hz下取样进行数据采集。测定静电消除曲线下面积(电压×时间)并由设备的已知电阻来计算电荷量(nC/g)。

实施例8

测定含SAE-CD的载体从含活性物质的组合物中的分散(分离)。药物从模型载体系统的分散是利用若干种带双级液体碰撞取样器(twin-stage liquid impinger)或八级非活性串联式碰撞取样器的系统(标准雾沫管和吸入器装置)进行评价。

双级液体碰撞取样器研究

利用液体撞击器装置来确定混合在乳糖和Captisol中的沙丁胺醇的体外气雾剂分散。将撞击之前于喷口处测定的60L/min的气流速率实施5秒钟。用于分散研究的吸入器装置是Rotahaler(GlaxoSmithKline，RTP)和Inhalator(Boehinger Ingelheim，Germany)。将粉末以20mg的剂量装入硬明胶胶囊中。

串联碰撞(Cascade impaction)

体外气雾剂分散效率是利用八级非活性串联式碰撞取样器(Graseby-Andersen，GA)来确定。在启动吸入器之后以在撞击之前于喷口处测定的60L/min的气流速率实施10秒钟。在60L/min时各级的理论空气动力学截止直径(Theoretical aerodynamic cut-off diameter)如下表中所示。

串联式碰撞取样器级数	理论空气动力学截止直径(μm)
		-1	8.6
-0	6.2
		1	4.0
2	3.2
		3	2.3
4	1.4
		5	0.8
6	0.5

各个碰撞盘预先涂敷1％重量/体积的硅油在己烷中的溶液，并在碰撞之前干燥。预分离器中含有10mL的蒸馏水。碰撞之后，吸入器、进料口(throat)和预分离器、各个碰撞盘和各级均用蒸馏水冲洗。收集冲洗液并确定药物含量(n＝3)。在每次碰撞之前测量周围环境的温度和相对湿度。用于分散研究的吸入器装置是Rotahaler(Glaxo Wellcome，RTP，NC)和Inhalator(Boehinger Ingelheim，Germany)。制剂利用在载体混合物中的2重量％的药物进行测试。以20mg的粉末剂量将粉末装入硬明胶胶囊中(3号，Eli Lily and Co.，IN)。

回收剂量(RD)定义为收集的药物颗粒的总质量。喷射剂量(ED)定义为以RD的百分比表示的从吸入器中传递出来的颗粒的质量。细粒质量(FPM)定义为空气动力学直径小于4μm的分散颗粒(沉积在2级和更低级的颗粒)的质量。细粒分数(FPF)定义为以RD的百分比表示的空气动力学直径小于4μm的分散颗粒(沉积在2级和更低级的颗粒)的质量。质量空气动力学中位径是以第50个百分点的质量空气动力学粒径分布来计算。几何标准差(geometric standard deviation，GSD)是以在第84个百分点到第50个百分点的粒径的比值，假定呈对数正态分布。MMAD和GSD是利用Excel模版由累积质量分布随空气动力学直径的对数变化的图中的线性范围(第16至第84个百分点)来确定。利用最小二乘回归法进行线性回归。

实施例9

用于对比评价的材料：利用以不同形式存在的乳糖单水合物：所收到的散装粉末，45-75μm、75-125μm的过筛后的部分。使用了乳糖单水合物(Mallinckrodt NF，非喷雾干燥；批号6270KVMK)。利用振动筛分仪(Sieve Shaker)(Vibratory 3-Inch Sieve Shaker，Model SS-5，GilsonCompany Inc.，Worthington，OH)制备45-75μm的粒径部分。将30g的粉末荷载置于筛顶部并进行轻拍模式2小时。组合并混后多次筛分操作。

使用了单一的麦芽糊精(Maltrin QD 500M，Grain ProcessingCorporation，批号M9424790)

实施例10

用DPI装置评价SAE-CD和活性物质的不同的混合物。

由三种不同的分散装置来实施分散研究：Rotahalor、Inhalator、控制流速/压降的标准雾沫管。用于分散研究的吸入装置是Rotahalor(GlaxoWellcome，RTP)和Inhalator(Boehringer-Ingelheim)。将粉末以20mg的剂量装入硬明胶胶囊中。如下表所示，所使用的装置是低阻抗吸入器(Rotahaler)和高阻抗吸入器(Inhalator)的实例。

表普通DPI装置中测量的压降的比较

装置	计算的压降(g/cm3)
			28.3L/min	60L/min
	RotahalerInhalator雾沫管	1.0412.123.38			4.6754.4615.21

实施例11

利用Perkin Elmer DSC 6实施差示扫描量热法(Differential scanningcalorimetry)。受试样品是来自Captisol喷雾干燥批量(批号CY 3A02047)。将样品用铝锅紧密地(hermitically)密封(样品重量介于5-10mg)。加热程序如下：

1、在80.00摄氏度维持1.0min

2、以30摄氏度/分钟的速度从80摄氏度加热至300摄氏度

3、恢复到进样温度

利用PE Pyris软件计算峰值温度、峰面积和焓。

实施例12

利用多点BET在Micromeritics(Norcross，GA)表面分析仪上进行表面积分析。所使用的净化气体是：70/30的氮气/氦气混合物或氪。样品进行脱气至少30分钟。

实施例13

堆密度是通过将粉末倒入10mL量筒中进行测定。记录粉末的体积和重量以确定质量/单位体积(g/mL)。为了确定拍实密度，将量筒每2秒坠下1英寸的高度落到木制表面直至粉末的高度不再变化。粉末的体积和重量用于确定质量/单位体积(g/mL)。数据表示为Carr氏可压性指数：

实施例14

实施荧光光谱法(spectrofluorometric)或UV/vis法来测定硫酸沙丁胺醇。利用蒸馏水作为溶剂来制备标准品和样品溶液。荧光吸收(Luminescense Spectrometer，Perkin Elmer，Norwalk，CT)是在230nm的激发波长(λ_ex)和310nm的发射波长(λ_em)下测定。激发和发射都采用2.5nm的缝隙宽度。使用石英玻璃比色池(1cm路径长度)。UV吸光度是在230nm的吸收波长下测定。获得了线性校正曲线(r²＞0.99)。

实施例15

适于用DPI装置给药的干燥粉末制剂包含一种或多种活性物质、根据实施例2(方法A)制备的SAE-CD载体、以及任选的一种或多种选自以下组中的赋形剂：抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、溶解度促进剂、渗透促进剂、电解质、芳香剂、葡萄糖、助流剂、稳定剂、膨胀剂、冷冻保护剂、增塑剂、矫味剂、甜味剂、表面张力调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂或其组合。以下参数注释如下。

1-一种或多种赋形剂包括在载体组合物或活性物质组合物中。

2-该SAE-CD载体包含通式1的SAE-CD化合物或其混合物。

3-该SAE-CD载体源自SAE-CD泡沫。

4-该SAE-CD载体具有在37-125微米范围内的中值粒径。

5-该活性物质组合物的中值粒径低于37微米或在约10微米或更低范围内。

6-该载体的含湿量低于10重量％。

7-该载体的静电荷量为-1.4到-3.7nC/g。

8-尽管其可含有一定的粗糙，但所述载体具有基本光滑的表面。

9-该载体颗粒已通过420微米筛。

实施例16

适于用DPI装置给药的干燥粉末制剂包含一种或多种活性物质，包括选自选自以下组中的SAE-CD的SAE-CD载体：SME-β-CD、SEE-β-CD、SPE-β-CD、SBE-β-CD、SPtE-β-CD、SHE-β-CD、SME-α-CD、SEE-α-CD、SPE-α-CD、SBE-α-CD、SPtE-α-CD、SHE-α-CD、SME-γ-CD、SEE-γ-CD、SPE-γ-CD、SBE-γ-CD、SPtE-γ-CD、以及SHE-γ-CD，以及任选的一种或多种选自以下组中的赋形剂：抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、溶解度促进剂、渗透促进剂、电解质、芳香剂、葡萄糖、助流剂、稳定剂、膨胀剂、冷冻保护剂、增塑剂、矫味剂、甜味剂、表面张力调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂或其组合。该SAE-CD载体构成制剂的约50％-99.9重量％，并且具有低于420微米的中位径。含活性物质的颗粒的中值粒径介于约0.1到10微米之间。该载体具有约1.5到2.9的跨度，并且该载体已通过以下方法制备：形成泡沫、将泡沫脱水形成固体、以及磨碎固体以形成颗粒载体。用于载体中的SAE-CD具有在约1到12范围内的平均DS。

实施例17

适于用DPI装置给药的干燥粉末制剂包含：包含一种或多种活性物质的第一种含活性物质的颗粒状粉末组合物；以及包含SAE-CD和任选的一种或多种任选的赋形剂的第二种颗粒状粉末载体组合物，其中第一种和第二种颗粒组合物均匀混合。该载体组合物构成制剂的约50％-99.9重量％，并且具有低于420微米的中位径。含活性物质的组合物的中值粒径介于约0.1到10微米之间。该载体具有约1.5到2.9的跨度。第一种颗粒组合物具有多于约-2nC/g的静电荷量，而第二种颗粒组合物具有约0到-1.5范围内的静电荷量。

实施例18

除具有下述例外外，根据实施例17制备适于用DPI装置给药的干燥粉末制剂。第一种颗粒组合物具有在约-2到-0.5nC/g范围内的静电荷量，而第二种颗粒组合物具有在约-0.5到-2范围内的静电荷量。

实施例19

除具有下述例外外，根据实施例17制备适于用DPI装置给药的干燥粉末制剂。第一种颗粒组合物具有在约0.5到-0.5nC/g范围内的静电荷量，而第二种颗粒组合物具有在约-2到2范围内的静电荷量。

实施例20

根据本发明制备包含通式1或通式2的SAE-CD和任选的一种或多种赋形剂的干燥粉末颗粒载体组合物，以具有如下性质：

a)低于420微米的中值粒径，和/或中值粒径在约37到125或约10到300微米范围内；

b)静电荷量为-1.4到-3.7nC/g，2到-1.5nC/g，或2到-3.7nC/g；

c)含湿量为10重量％或更低；以及

d)跨度任选地为约1.5到2.9；

e)Carr氏指数任选地为约10％到40％的可压性。

f)静态休止角任选地为约28到45度；

g)分形维数分析任选地为约1.00到1.31。

下列术语如以下详述定义。

术语	定义
		粘附、粘附力(Adhesion，Adhesive forces)附聚物(Agglomerate)聚集体(Aggregate)休止角BET堆密度Carr氏指数CDCFC内聚、内聚力(Cohesion，Cohesive forces)解聚作用(Deaggregation)分散DPIDSC八级串联式碰撞取样器喷射剂量夹带(Entrainment)细粒质量流化FPDFPFFPM分形维数GSDHFA吸入器阻抗KF	粘附和粘附力是指不同材料的颗粒间的相互作用。融合在一起充当更大颗粒的颗粒集合。聚集在一起但并不化学键合或融合在一起的颗粒集合。堆积后测量的粉末表面和水平面之间的角度用于计算表面积材料的II型吸附等温线的源自Brunauer、Emmett和Teller的表达堆积粉末的质量除以堆体积粉末总体流动性质的量度。参见39-40页的说明和方程环糊精含氯氟烃推进剂内聚是指相同材料的颗粒之间的相互作用将聚集体(参见聚集体)分裂为更小的颗粒或颗粒集合的过程用于描述可用于吸入的细粒产生的术语干燥粉末吸入器差示扫描量热法空气动力学粒径分析仪由装置中发射出来的药物的质量，即，回收剂量减去从装置中回收的质量参见流化参见细粒剂量，FPD.是指流体-固体相互作用，其中固体颗粒被流体流(通常是气体)提升并搅动。当流化的低端，固体颗粒的性质与沸腾的液体相似。在另一种极端，颗粒被完全悬浮在流体流中并被其带走(夹带)细粒剂量，从空气动力学粒径分析法中回收的粒径低于6.4μm(液体撞击器研究)或5μm(串联式碰撞器研究)的药物的质量细粒分数，低于6.4μm(液体撞击器研究)或5μm(串联式碰撞器研究)的喷射剂量的分数细粒质量是指物体对测量比例的性质。微流是通过分形维数定量。几何标准差，当用对数正态分布拟合粒径数据时用于描述分布宽度。它是值大于1的无量纲值。氢氟烷烃推进剂干燥粉末吸入器的空气流阻。是指吸入器几何学内的最小节流面积(orifice size)，且与剪切力和湍流成正比。Karl Fisher分析

术语	定义
		LDMDI微流MMAD单分散(monodisperse)nCNDpMDI多分散性(Poly-dispersity)回收剂量(RD)可呼吸的(Respirable)粗糙SASDSEM滚圆法(spheronization)拍实密度三元共混物/成分摩擦起电湍流双级液体碰撞取样器	激光衍射刻度剂量吸入器(metered dose inhaler)。或更准确地定义为推进剂驱动的刻度剂量吸入器规模低于总体流的粉末流。质量空气动力学中位径是代表基于质量的空气动力学直径的分布中值。就粒径而言，是指具有均匀粒径的颗粒组纳库仑，电荷量度量标准未测定加压刻度剂量吸入器就粒径而言，是指粒径范围广的颗粒组从空气动力学粒径分析实验回收的药物剂量的质量通常是指颗粒处于将潜在地导致其沉积在肺部的外围区域的“可呼吸范围”或者处于空气动力学粒径范围(1-5μm)。注意：体外空气动力学粒径结果并非必然推出颗粒是或不是可呼吸的。颗粒或材料表面的表面粗糙度的定性描述。喷雾聚集的(当涉及一类SAE-CD粉末时)，或表面积标准差扫描电子显微镜将材料制成球形的方法堆积粉末的质量除以堆积粉末的体积(通过垂直拍打压紧粉末之后)用于DPI制剂的调查性研究中，其中通过加入第三种成分(通常为细粒径)来调整(通常是减少)药物和载体颗粒的相互作用在原料运动期间因摩擦力产生电荷当流体缓慢平稳地流动时，流动称之为层流。快速流动时，流体的惯性克服流体的摩擦力从而产生湍流。当流体以这种方式流动时，它以旋转且漩涡(旋涡)形式流动。当流体湍流较高时比层流时更拖沓(more drag)。空气动力学粒径分析仪

上述是对本发明特定具体实施方案的详细描述。应意识到尽管为了解释目的于此处描述了本发明的特定具体实施方案，但在不偏离本发明的宗旨和范围的情况下，可以存在许多改变。因此，本发明仅受所附权利要求书的限制。本文公开和要求保护的所有具体实施方案可以根据本发明公开内容来实施和执行而无需进行过多的试验。

Claims (55)

1、一种可吸入的可分散的干燥粉末制剂，其包括：

a.包含适于用DPI通过吸入向对象给药的活性物质的粉末状活性物质组合物；以及

b.包含SAE-CD的可分离的粉末状载体，其中所述载体存在的量足以有助于所述活性物质从DPI中释放；其中

c.所述粉末状活性物质组合物具有低于约37微米的中值粒径；

d.所述载体具有介于约37和约420微米的中值粒径；

e.活性物质和SAE-CD相混合，使得基本上所有的药物都不与SAE-CD复合；以及

f.所述活性物质组合物被分散至遍及所述载体。

2、一种适于用DPI装置向对象给药的可吸入的治疗性干燥粉末，所述粉末包含物理混合物，所述物理混合物包含：

a、包含至少一种适于通过吸入给药的活性物质的第一种颗粒组合物，其中所述第一种颗粒组合物的粒径分布为至少90％的颗粒的直径低于37微米；以及

b、作为载体的包含SAE-CD的可分离的第二种颗粒组合物，其中所述第二种颗粒组合物的粒径分布为其中基本上全部或至少约90％的颗粒通过40目筛(420微米)；其中

c、所述第一种颗粒组合物均一地分散至遍及所述第二种颗粒组合物。

3、如权利要求2所述的粉末，其中经显微镜确定，所述第二种颗粒组合物具有任选具有粗糙的、基本光滑的表面。

4、如权利要求2所述的粉末，其中所述第一种颗粒组合物的中位径低于10微米。

5、如权利要求2所述的粉末，其中所述干燥的粉末制剂的含湿量低于约10重量％。

6、如权利要求2所述的粉末，其中所述第一种颗粒组合物的静电荷量多于约-2nC/g的负电荷，且所述第二种颗粒组合物的静电荷量在约0到-1.5范围内。

7、如权利要求2所述的粉末，其中所述第一种颗粒组合物的静电荷量在约-2到-0.5nC/g范围内，且所述第二种颗粒组合物的静电荷量在约-0.5到-2范围内。

8、如权利要求2所述的粉末，其中所述第一种颗粒组合物的静电荷量在约0.5到-0.5nC/g范围内，且所述第二种颗粒组合物的静电荷量在约-2到2范围内。

9、如权利要求2所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物是通过将包含SAE-CD的脱水泡沫磨碎而制备的。

10、如权利要求2所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物是小颗粒的附聚物。

11、如权利要求2所述的粉末，其中所述SAE-CD是以无定形形式存在。

12、如权利要求2所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物中的赋形剂是以晶体形式存在。

13、如权利要求2所述的粉末，其中所述活性物质是以晶体形式存在。

14、如权利要求2所述的粉末，其中所述活性物质是以无定形形式存在。

15、如权利要求2所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的粒径分布为其中至少50％的颗粒的直径低于约80微米。

16、如权利要求2所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的中值粒径范围在约10-300微米、25-300微米或37-125微米范围内。

17、如权利要求16所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的粒径分布跨度在约1.5-2.9范围内。

18、如权利要求2所述的粉末，其中Carr氏指数范围在约10至40％的可压性范围内。

19、如权利要求2所述的粉末，其中静态休止角在约28至45度范围内。

20、如权利要求2所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的分形维数分析为约1.00至1.31。

21、如权利要求2所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的含湿量低于约10重量％、8重量％、7重量％、2.5重量％、或1重量％，或者含湿量在约0.01重量％至约10重量％、或约0.1重量％至约5重量％范围内。

22、如权利要求2所述的粉末，其中所述粉末包含两种不同的活性物质，其中：1)第一种活性物质是来自第一种治疗类别而不同的第二种活性物质是来自相同的治疗类别；2)第一种活性物质是来自第一种治疗类别而不同的第二种活性物质是来自不同的治疗类别；3)第一种活性物质具有第一类生物活性而不同的第二种活性物质具有大致相同的生物活性；和/或4)第一种活性物质具有第一类生物活性而不同的第二种活性物质具有不同的第二类生物活性。

23、如权利要求22所述的粉末，其中：所述第一种和第二种活性物质分布于所述第一种颗粒组合物中；或所述第一种活性物质分布于所述第一种颗粒组合物中而所述第二种颗粒组合物分布于第三种颗粒组合物中。

24、如权利要求22所述的粉末，其中所述第一种活性物质为皮质甾类，而所述第二种活性物质选自以下组中：β₂-肾上腺素受体激动剂、D₂受体激动剂、抗胆碱能药、IL-5抑制剂、IL-5反义调节剂、类胰蛋白酶抑制剂、速激肽受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、抗-IgE抗体以及不同的皮质甾类。

25、如权利要求2所述的粉末，其还在所述第二种颗粒组合物或在第三种颗粒组合物中包含不同的载体。

26、如权利要求25所述的粉末，其中所述不同的载体选自以下组中：糖类和氨基酸。

27、如权利要求2所述的粉末，其中所述的干燥粉末组合物还包含抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、溶解度促进剂、渗透促进剂、电解质、芳香剂、葡萄糖、助流剂、稳定剂、膨胀剂、冷冻保护剂、增塑剂、矫味剂、甜味剂、表面张力调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂、亲水性聚合物、水溶性聚合物或其组合。

28、一种适于用DPI装置向对象给药的可吸入的治疗性干燥粉末，所述粉末包含物理混合物，所述物理混合物包含：

a、包含至少一种适于通过吸入给药的活性物质的第一种颗粒组合物，其中所述第一种颗粒组合物的粒径分布为至少90％的颗粒的直径低于37微米；以及

b、作为载体的包含SAE-CD的可分离的第二种颗粒组合物，其中所述第二种颗粒组合物的粒径分布为其中基本上全部或至少90％的颗粒通过40目筛(420微米)；其中

c、所述第一种颗粒组合物均一地分散至遍及所述第二种颗粒组合物中；

d、所述干燥的粉末制剂的含湿量低于约10重量％；以及

e、所述第二种颗粒组合物的静电荷量为约2至-3.7nC/g。

29、如权利要求28所述的粉末，其中所述粒径分布跨度在约1.5-2.9范围内。

30、如权利要求28所述的粉末，其中所述第一种颗粒组合物的静电荷量多于约-2nC/g的负电荷，且所述第二种颗粒组合物的静电荷量在约0到-1.5范围内。

31、如权利要求28所述的粉末，其中所述第一种颗粒组合物的静电荷量在约-2到-0.5nC/g范围内，且所述第二种颗粒组合物的静电荷量在约-0.5到-2范围内。

32、如权利要求28所述的粉末，其中所述第一种颗粒组合物的静电荷量在约0.5到-0.5nC/g范围内，且所述第二种颗粒组合物的静电荷量在约-2到2范围内。

33、如权利要求28所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物是通过将包含SAE-CD的脱水泡沫磨碎而制备。

34、如权利要求28所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的粒径分布为其中至少50％的颗粒的直径低于约80微米。

35、如权利要求28所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的中值粒径在约10-300微米、25-300微米或37-125微米范围内。

36、如权利要求28所述的粉末，其中Carr氏指数在约10至40％的可压性范围内。

37、如权利要求28所述的粉末，其中静态休止角在约28至45度范围内。

38、如权利要求28所述的粉末，其中所述第二种颗粒组合物的分形维数分析为约1.00至1.31。

39、如权利要求28所述的粉末，其还在所述第二种颗粒组合物或在第三种颗粒组合物中包含不同的载体。

40、如权利要求39所述的粉末，其中所述不同的载体选自以下组中：糖类和氨基酸。

41、如权利要求28所述的粉末，其中所述的干燥粉末组合物还包含抗氧化剂、酸化剂、碱化剂、缓冲剂、溶解度促进剂、渗透促进剂、电解质、芳香剂、葡萄糖、助流剂、稳定剂、膨胀剂、冷冻保护剂、增塑剂、矫味剂、甜味剂、表面张力调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂、亲水性聚合物、水溶性聚合物或其组合。

42、如权利要求28所述的粉末，其中所述粉末包含两种不同的活性物质，其中：1)第一种活性物质是来自第一种治疗类别而不同的第二种活性物质是来自相同的治疗类别；2)第一种活性物质是来自第一种治疗类别而不同的第二种活性物质是来自不同的治疗类别；3)第一种活性物质具有第一类生物活性而不同的第二种活性物质具有大致相同的生物活性；和/或4)第一种活性物质具有第一类生物活性而不同的第二种活性物质具有不同的第二类生物活性。

43、如权利要求42所述的粉末，其中：所述第一种和第二种活性物质分布于所述第一种颗粒组合物中；或所述第一种活性物质分布于所述第一种颗粒组合物中，而所述第二种颗粒组合物分布于第三种颗粒组合物中。

44、如权利要求42所述的粉末，其中所述第一种活性物质为皮质甾类，而所述第二种活性物质选自以下组中：β₂-肾上腺素受体激动剂、D₂受体激动剂、抗胆碱能药、IL-5抑制剂、IL-5反义调节剂、类胰蛋白酶抑制剂、速激肽受体拮抗剂、白三烯受体拮抗剂、5-脂氧合酶抑制剂、抗-IgE抗体以及不同的皮质甾类。

45、一种包含通式1或通式2的SAE-CD和任选的一种或多种赋形剂的干燥的粉末状颗粒载体组合物，其中所述载体组合物具有下列性质：

a)中值粒径低于420微米，和/或中值粒径在约37至125或约10至300微米范围内；

b)静电荷量为2至-3.7nC/g；

c)含湿量为10重量％或更低；以及

d)任选地，粒径分布跨度在约1.5到2.9范围内；

e)任选地，Carr氏指数为约10％到40％的可压性；

f)任选地，静态休止角为约28到45度；并且

g)任选地，分形维数分析为约1.00到1.31。

46、一种适用于DPI装置中向对象传递活性物质的干燥的粉末载体组合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：

a、提供包含水、SAE-CD和任选的一种或多种其他材料的水溶液；

b、将所述溶液转化为泡沫，并任选地将泡沫冷冻；

c、将所述泡沫脱水形成易碎的多孔玻璃，它可能是或者可能不是颗粒状；

d、将所述多孔玻璃磨碎形成微粒；以及

e、将所述微粒过筛从而形成干燥的粉末载体。

47、如权利要求46所述的方法，其中将所述干燥的粉末载体过筛直至基本上所有的载体都通过40目筛。

48、如权利要求46所述的方法，其中通过用惰性气体对溶液鼓泡从而将所述溶液转化为泡沫。

49、如权利要求46所述的方法，其中通过冷冻干燥或冻干将所述泡沫脱水。

50、如权利要求46所述的方法，其中所述微粒直径的中值粒径分布低于420微米。

51、如权利要求46所述的方法，其中在低能量磨碎机中将泡沫磨碎。

52、如前述任一权利要求所述的发明，其中所述SAE-CD是通式2的化合物或其混合物：

SAE_x-R-CD

通式2

其中：

CD为环糊精；

SAE是磺基甲基醚、磺基乙基醚、磺基丙基醚、磺基丁基醚、磺基戊基醚、或磺基己基醚；以及

当R分别是α、β或γ时，x分别是1-18、1-21、1-24。

53、如前述任一权利要求所述的发明，其中所述SAE-CD是通式1的化合物或其混合物：

通式1

其中：

n是4、5或6；

R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈和R₉各自独立地是-O-或-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团，其中R₁-R₉中至少之一独立地为-O-(C₂-C₆亚烷基)-SO₃ ^-基团、其中m为2至6的-O-(CH₂)_mSO₃ ^-基、-OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^-或-OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃ ^-)；并且

S₁、S₂、S₃、S₄、S₅、S₆、S₇、S₈和S₉各自独立地是药物学可接受的阳离子。

54、如前述任一权利要求所述的发明，其还包含不同的环糊精。

55、如权利要求54所述的发明，其中所述不同的环糊精为α-CD、β-CD、γ-CD、或其衍生物。

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