BE1007402A5 - Nasale farmaceutische preparaten met progestagene stof. - Google Patents

Abstract

De uitvinding heeft betrekking op nasale farmaceutische preparaten met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm zoals neusdruppels, neusspray, suspensie, gel, zalf of poeder en die een progestagene stof bevatten, in het bijzonder norethisteron (acetaat). Volgens de uitvinding bevat het nasale farmaceutisch preparaat naast de progestagene stof tevens een cyclodextrine, bijvoorbeeld gemethyleerd beta-cyclodextrine met een CH3-substitutiegraad tussen 0,5 en 3,0. Voorts kan het nasale farmaceutische preparaat een conserveermiddel bevatten en/of een viscositeitsverhogende stof en/of een isotoniciteitsmiddel en/of een complexerende stof, zoals natriumedestaat en/of stoffen om de pH in te stellen.

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  NASALE FARMACEUTISCHE PREPARATEN MET PROGESTAGENE STOF De uitvinding heeft betrekking op nasale farmaceutische preparaten met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm zoals neusdruppels, neusspray, suspensie, gel, zalf of poeder en die een progestagene stof bevatten, in het bijzonder norethisteron (acetaat). 



    Norethisteron (17a-ethinyl-17ss-hydroxy-estr--en-3-one,   norethindron, NET) is een synthetische progestagene stof die wereldwijd wordt toegepast in gecombineerde orale anticonceptiva maar ook alleen, als progestagene stof, wordt gebruikt. 



  Ook norethisteron acetaat (NETA) wordt in een aantal formuleringen gebruikt. Na absorptie wordt NETA gehydrolyseerd tot NET. 



  Farmacokinetisch onderzoek heeft uitgewezen dat na orale toediening bloedspiegels van NET worden gemeten die slechts ongeveer 60% bedragen van die verkregen na intraveneuze toediening (D. J. Back et al, Clin. Pharm. Therap. 1978 ; 24 :   439-447).   Dit demonstreert dat NET (A) onderhevig is aan een   sterk "first-pass   effect", dat wil zeggen gemetaboliseerd wordt tijdens passage van het gastrointestinale kanaal en eerste leverpassage na de absorptie. In feite is orale toediening van   NET (A)   niet efficiënt en leidt tot een belasting van het lichaam van onnodige metaboliten, die onwerkzaam maar ook werkzaam of zelfs toxisch kunnen zijn. Vandaar dat onderzoek is verricht om behalve de intraveneuze toediening een alternatieve absorptie-route te vinden die efficiënter is dan de orale toediening.

   Recent is de nasale toediening van NET bij 8 vrouwelijke vrijwilligers beschreven in een studie van   T. C. Anand   Kumar et al. (Contraception 1991 ; 44 : 245-267). Deze studie toont aan dat nasale toediening van NET mogelijkheden biedt als farmaceutisch preparaat voor anticonceptie. 



   In eerdere publicaties werden reeds goede resultaten gemeld 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 met dezelfde nasale NET-formulering in apen (V. Puri et   al.,   J. Reprod. Fert. 1986 ; 76 : 215-220) en in vrouwen (R. S. Shah et al., Contraception 1985 ; 32 : 135-147). De nasale NET formulering die in deze studies werd gebruikt had de volgende samenstelling : Norethisteron, opgelost in een mengsel van propyleenglycol : ethanol : water   (3 : 3 : 4 volumeverhouding).   



  De dosis norethisteron in de in 1991 gepubliceerde studie bedroeg   300 ag   NET per dag. De neussprayflacon leverde   150 ug   NET per puff van 100   ul,   zodat de vereiste dosis van   300 ug   werd bereikt door het sprayen van 100   u. l   eens per dag in ieder neusgat. 



  Geneesmiddelen en hulpstoffen die in nasale formuleringen worden gebruikt mogen geen schade toebrengen aan het neusepitheel. Ook een vermindering van de mucociliaire klaring is zeer ongewenst. Hierbij speelt de invloed van geneesmiddelen en hulpstoffen op de functie van de trilharen een cruciale rol (W. A. J. J. Hermens en F. W. H. M. Merkus, Pharm. Res. 1987 ; 4 : 445-449 en F. W. H. M. Merkus et al., J. Controlled Release 1993, in press). 



  Uit eigen onderzoekingen met de nasale formulering van NET in een mengsel van propylenglycol : ethanol : water   (3 : 3 : 4   v/v) is gebleken dat deze formulering zeer toxisch is voor de trilhaarbeweging (zie tekening). De beweging van de trilharen stopt binnen enkele minuten volledig. Blijkbaar is deze formulering zeer toxisch voor nasale epitheelmembranen. 



  Dagelijks gebruik van een dergelijke formulering kan zeer schadelijk zijn. Verstoring van de mucociliaire klaring leidt tot chronische infecties van de luchtwegen. 



  De uitvinding beoogt een farmaceutisch preparaat voor nasale toediening van een progestagene stof, waarbij toxiciteit voor epitheelmembranen wordt vermeden en een goede biologische beschikbaarheid wordt bereikt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 



  Hiertoe bevat volgens de uitvinding het nasaal toe te dienen preparaat een cyclodextrine, in het bijzonder een ss-cyclodextrine, meer in het bijzonder een gemethyleerde ss-cyclodextrine met een CH3-substitutiegraad tussen 0, 5 en   3, 0.   



  De NET-formulering volgens de uitvinding heeft bovengenoemd nadeel niet. Bij beproevingen is nauwelijks enig effect op de trilhaarfunctie gevonden (zie tekening). De formulering volgens de uitvinding bevat geen organische oplosmiddelen en bestaat uit norethisteron met   een   of meer cyclodextrines, bij voorkeur gemethyleerde ss-cyclodextrine met een substitutie graad tussen 0, 5-3, 0 en/of ss-cyclodextrine. De biologische beschikbaarheid van de formulering volgens de uitvinding is uitstekend. De bloedspiegels van NET zijn vergelijkbaar met die na een intraveneuze toediening. 



  De voorbeelden van de nasale NET en NETA preparaten zijn uitsluitend bedoeld ter illustratie van de uitvinding en betekenen geenszins een beperking van de preparaten die op grond van de uitvinding kunnen worden gemaakt. Naast norethisteron zouden ook desogestrel, levonorgestrel, norgestrel, gestodeen, medrogeston, medroxyprogesteron, dydrogesteron, chloormadinon kunnen worden gebruikt. Naast de twee genoemde cyclodextrins zouden ook andere in aanmerking kunnen komen. 



  Andere hulpstoffen als genoemd in de voorbeelden en bekend uit de farmaceutische literatuur, kunnen aan de preparaten worden toegevoegd, zoals conserveermiddelen, viscositeitsverhogende stoffen, oppervlakte actieve stoffen, en de gebruikelijke stoffen die de pH of de. isotoniciteit van het preparaat op het gewenste niveau brengen. 



  Het preparaat kan nasaal worden toegediend door middel van een dispenser die een bepaalde hoeveelheid ervan bevat. De dispenser kan een pompje omvatten om het preparaat als neusspray in het neusgat te spuiten. Het kan ook een pompje of 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 een ander middel omvatten om een suspensie, een gel, een zalf, een poeder of neusdruppels in een afgepaste hoeveelheid af te geven. De afgepaste hoeveelheid kan zieh ook bevinden in een capsule die wordt geopend voor of tijdens het toedienen. De dispenser kan ook een nasale tampon, sponje of dergelijk element omvatten, waarin de nasale compositie is verwerkt. 



  VOORBEELD 1 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Norethisteron <SEP> (acetaat) <SEP> 150 <SEP> mg
<tb> * <SEP> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D.S. <SEP> 1,8 <SEP> 1,5 <SEP> gram
<tb> Benzalkoniumchloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> % <SEP> 
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> %
<tb> NaCl <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> %
<tb> Gedestilleerd <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> tot <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 1 <SEP> puff <SEP> = <SEP> 100 <SEP> lil <SEP> = <SEP> 150 <SEP> lig <SEP> NET <SEP> (A) <SEP> 
<tb> 
 VOORBEELD 2 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> Norethisteron <SEP> (acetaat) <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> ss-cyclodextrine <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> gram
<tb> Benzalkoniumchloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> %
<tb> Na-EDTA <SEP> 0,05 <SEP> %
<tb> NaCl <SEP> 0,9 <SEP> %
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 1-2 <SEP> %
<tb> Gedestilleerd <SEP> water <SEP> q. <SEP> s.

   <SEP> tot <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 100 <SEP> lil <SEP> gel <SEP> = <SEP> 100 <SEP> p. <SEP> g <SEP> NET <SEP> (A) <SEP> 
<tb> 
 VOORBEELD 3 
 EMI4.3 
 
<tb> 
<tb> Norethisteron <SEP> (acetaat) <SEP> 200 <SEP> mg
<tb> * <SEP> Methyl-ss-cyclodextrine <SEP> D.S. <SEP> 1,8 <SEP> 2 <SEP> gram
<tb> Benzalkoniumchloride <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> %
<tb> Na-EDTA <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> %
<tb> NaCl <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> "'I <SEP> 
<tb> Gedestilleerd <SEP> water <SEP> q. <SEP> s. <SEP> tot <SEP> 100 <SEP> ml
<tb> 1 <SEP> puff <SEP> = <SEP> 100 <SEP> Til <SEP> = <SEP> 200 <SEP> g <SEP> NET <SEP> (A) <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.4 
 * D. of Substitution'=

Claims (8)

EMI5.1 C O N C L U S I E S . CONCLUSIES.

1. farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm, dat minstens een progestatieve stof bevat gekozen uit de groep omvattende norethisteron, norethisteron acetaat, levonorgestrel, norgestrel, desogestrel, gestodeen, dydrogesteron en medrogeston en dat tevens een cyclodextrine bevat.

2.-Nasaal farmaceutisch preparaat volgens conclusie l, met het kenmerk dat het minstens een progestative stof bevat gekozen uit de groep omvattende norethisteron acetaat, desogestrel, levonorgestrel en dydrogesteron.

3.-Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der vocrgaande conclusies, met het kenmerk dat het norethisteron en/of norethisteron acetaat bevat.

4.-Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat het ss-cyclcdextrine bevat.

5.-Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat het methyl-ss-cyclodextrine bevat, met een CH3-substitutiegraad tussen 0, 5 en 3, 0.

6.-Nasaal farmaceutisch preparaat volgens een der vcorgaande conclusies met het kenmerk dat het tevens bevat een conserveermiddel en/of een viscositeitsverhogende stof en/of een isotoniciteitsmiddel en/of een complexerende stof, zoals natriumedetaat, en/of stoffen om de pH in te stellen.

7.-Inrichting omvattende een dispenser voor nasale toediening welke een bepaalde hoeveelheid van een farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies bevat.

8.-Inrichting volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat de dispenser een nasale tampon, sponsje of een