NL8801670A - Farmaceutisch preparaat. - Google Patents

Farmaceutisch preparaat. Download PDF

Info

Publication number
NL8801670A
NL8801670A NL8801670A NL8801670A NL8801670A NL 8801670 A NL8801670 A NL 8801670A NL 8801670 A NL8801670 A NL 8801670A NL 8801670 A NL8801670 A NL 8801670A NL 8801670 A NL8801670 A NL 8801670A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
cyclodextrin
dimethyl
estradiol
nasal
administration
Prior art date
Application number
NL8801670A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Walter Adrianus Josephus Johan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Walter Adrianus Josephus Johan filed Critical Walter Adrianus Josephus Johan
Priority to NL8801670A priority Critical patent/NL8801670A/nl
Priority to US07/372,917 priority patent/US5089482A/en
Priority to DE8989201731T priority patent/DE68901417D1/de
Priority to DE2001199066 priority patent/DE10199066I1/de
Priority to EP89201731A priority patent/EP0349091B1/en
Publication of NL8801670A publication Critical patent/NL8801670A/nl
Priority to NL300047C priority patent/NL300047I1/nl

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Titel: Farmaceutisch preparaat.
De uitvinding heeft betrekking op een farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm, dat een geslachtshormoon, gekozen uit 176-oestradiol en/of progesteron, omvat.
176-oestradiol is het meest actieve natuurlijke oestrogeen bij de mens. Orale toediening van 170-oestradiol gaat gepaard met een aanzienlijke omzetting in het minder actieve hormoon estron en vervolgens in andere metabolie-ten. Deze omzetting vindt plaats tijdens de absorptie vanuit de darm en transport door de lever (first pass). Hierdoor zijn hoge doses nodig om de gewenste effecten te bereiken in vergelijking met de parenterale toedie-ningsweg. Ook progesteron, het bij de mens belangrijkste natuurlijke progestageen, is slechts zeer beperkt werkzaam na orale toediening, wegens het metabolisme in het maag-darm-kanaal en first pass effect van de lever.
Wegens deze beperkte orale effectiviteit van de natuurlijke vrouwelijke geslachtshormonen, hebben synthetische derivaten in vrijwel alle gevallen de natuurlijke hormonen vervangen. De synthetische derivaten hebben echter een ongunstige stimulerende invloed op de eiwitsynthese van de lever (mogelijk trombose bevorderend) en vertonen een diabetogene werking, in tegenstelling tot de natuurlijke geslachtshormonen.
Om de bovenstaand vermelde redenen bestaat er een dringende behoefte aan geschikte, niet-orale preparaten en toedieningsvormen van de natuurlijke vrouwelijke geslachtshormonen.
Door Rigg et al, J. Clin. Endocrinol. Metab.
45, 1977, blz. 1261-1264 zijn intravaginale en intra-nasale toediening van 176-oestradiol in de vorm van een suspensie in een fysiologische zoutoplossing onderzocht. De intranasale toedieningswijze bleek niet geschikt te zijn,
In het Amerikaanse octrooischrift 4.383.993 wordt echter toch intranasale toediening voorgesteld, zowel voor progesteron als voor 17β-oestradiol en esters daarvan. Daarin wordt een preparaat voor intranasale toediening beschreven, dat bestaat uit een oplossing van de geslachtshormonen in een isotonische zoutoplossing die als solubilizer een oppervlakte-actieve stof zoals Tween 80 bevat. Uit deze publikatie blijkt dat de desbetreffende geslachtshormonen nasaal kunnen worden geabsorbeerd, waarbij ongetwijfeld van belang is dat de hormonen in een opgeloste vorm aan het neusslijmvlies worden aangeboden. Vanwege het apolaire karakter van de natuurlijke geslachtshormonen moeten bijzondere maatregelen worden genomen om de gewenste opgeloste vorm te realiseren, zoals het toepassen van Tween 80 of andere hulpstoffen als solubilizer.
Als solubilizer gebruikte hulpstoffen zijn veelal echter niet geschikt voor het neusslijmvlies en/of werken niet voldoende oplosverhogend. In het eerste geval is een chronische therapie met een dergelijk preparaat niet gewenst. In het tweede geval is de concentratie van het natuurlijke hormoon in het preparaat te laag, waardoor het doseervolume te groot moet worden om een effectieve therapie te bewerkstelligen.
Doel van de uitvinding is om een voor nasale toediening van 17f$-oestradiol, progesteron of mengsels daarvan geschikt preparaat te verschaffen, dat een goede absorptie van de hormonen verzekert maar de bovengenoemde nadelen van de bekende preparaten vermijdt.
Dit doel wordt nu gerealiseerd door een farmaceutisch preparaat van het in de aanhef vermelde type, dat volgens de uitvinding gekenmerkt wordt doordat het tevens dimethyl-β-cyclodextrine bevat.
Overigens is dimethyl-β-cyclodextrine op zich zelf bekend uit de Duitse octrooiaanvrage 3.118.218.
Daarin wordt voorgesteld om dimethyl-6-cyclodextrine te gebruiken voor het bereiden van waterige oplossingen van moeilijk oplosbare, biologisch actieve, organische verbindingen, zoals diverse vitaminen, steroxden, pros-tanoxden, plaatselijke verdovingsmiddelen enz. Door de combinatie van dergelijke stoffen, waartoe bijvoorbeeld ook progesteron behoort, met dimethyl-8-cyclodextrine worden insluitcomplexen gevormd die in water oplosbaar zijn. In zijn algemeenheid worden in deze publikatie farmaceutische preparaten voor orale of parenterale toediening beschreven. In concreto worden echter wel infusie- en injectie-oplossingen van uiteenlopende, biologisch actieve verbindingen getoond, maar farmaceutische preparaten met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm worden noch genoemd, noch geïllustreerd, laat staan dergelijke farmaceutische preparaten die specifiek een geslachtshormoon, gekozen uit 178-oestradiol en/of progesteron bevatten.
De in deze Duitse octrooiaanvrage neergelegde ideeën hebben geen praktische navolging gevonden, zoals moge blijken uit de hierna te noemen publikaties die in een andere richting wijzen.
In de Europese octrooiaanvrage 0.149.197 wordt gewezen op zwaarwegende nadelen, die aan het gebruik van dimethyl-β-cyclodextrine verbonden zouden zijn.
Daarbij wordt met name gewezen op een hemolytische werking en een slijmhuid en ogen irriterende werking, een hogere acute intraveneuze toxiciteit dan niet-gesubstitueerd β-cyclodextrine, en praktische problemen in verband met sterilisatie. In deze publikatie wordt dan ook aanbevolen om een partieel veretherd β-cyclodextrine te gebruiken, dat hydroxyalkylgroepen bevat.
De in de Europese octrooiaanvrage 0.149.197 geopperde bezwaren tegen het gebruik van dimethyl-β-cyclo- dextrinen blijken overigens bij farmaceutische preparaten volgens de uitvinding niet te worden waargenomen. Kennelijk zijn de te gebruiken concentraties zo laag dat geen spoor van irritatie van slijmvliezen wordt gevonden. Tests voor het onderzoeken, in vitro, van de invloed van preparaten volgens de uitvinding op de trilhaarbeweging van humaan nasaal trilhaarepitheel, toonden aan dat ze, in tegenstelling tot Tween 80 bevattende preparaten volgens het Amerikaanse octrooischrift 4.383.993, geen stilstand van de trilhaarbeweging teweegbrengen en niet schadelijk zijn (zie figuur 1).
Daarnaast is het ook verrassend dat de farmaceutische preparaten volgens de uitvinding in een biologische beschikbaarheid resulteren, die nagenoeg gelijk is aan die welke bij intraveneuze toediening wordt bereikt. Uit het Amerikaanse octrooischrift 4.596.795 was immers bekend dat gebruik van dimethyl-g-cyclodextrine in geslachts-hormoonpreparaten voor sublinguale en buccale toediening vrijwel geen effect op de absorptie van de geslachtshormonen heeft, in tegenstelling tot poly-β-cyclodextrine en hydroxypropyl-β-cyclodextrine. Ook deze publikatie wijst derhalve in een andere richting dat het gebruik van dimethyl-β-cyclodextrine.
De uitvinding betreft dus farmaceutische preparaten voor nasale toediening van de natuurlijke vrouwelijke geslachtshormonen 17B-oestradiol en progesteron met een verhoogde absorptie van de genoemde hormonen door combinatie met de hulpstof dimethyl-β-cyclodextrine. Voorbeelden van toedieningsvormen van 17β-oestradiol en/of progesteron, die geschikt zijn voor nasale toediening, zijn oplossingen, suspensies, gelen en zalven.
De toedieningsvormen die de genoemde hormonen bevatten, apart of in combinatie, kunnen bijvoorbeeld worden toegepast bij de behandeling of preventie van postmenopauzale klachten zoals bijv. vasomotore aandoeningen en osteoporose.
Het woord progesteron zoals hier gebruikt betekent pregn-4-ene-3,20-dione, en omvat zowel progesteron verkregen uit natuurlijke bron als via synthetische weg.
Het woord 178-óestradiol zoals hier gebruikt betekent estra-1,3,5(10)-triene-3,17B-diol, en omvat zowel 176-oestradiol verkregen uit natuurlijke bron als via synthetische weg.
Volgens de huidige uitvinding werd het verrassenderwijs gevonden dat 17B-oestradiol en progesteron, in combinatie met dimethyl-3-cyclodextrine, nasaal kunnen worden toegediend met een biologische beschikbaarheid nagenoeg gelijk aan die van intraveneuze toediening.
De volgende studie werd ondernomen om de biologische beschikbaarheid van 17β-oestradiol na nasale toediening te bestuderen, in vergelijking met de intraveneuze toediening. Vrouwelijke konijnen (Nieuwzeelanders) met een gemiddeld gewicht van ong. 4 kg werden gebruikt.
Om een niesreflex tijdens nasale toediening te onderdrukken werden de konijnen licht gesedeerd met 0,2 ml Hypnorm (i.v.). De nasale toediening (50 ^ul, unilateraal 1 cm van de neusopening) geschiedde met behulp van een klein flexibel polythene slangetje vastgezet op een injectiespuit. I.v. toediening (100 ^ul) gebeurde in de oorvene. Veneuze bloedmonsters werden op vaste tijdstippen tot 2 uur na toediening afgenomen uit de oorvene.' De twee nasale formuleringen, de i.v. formulering en het controle vehiculum werden in 5 konijnen getest. De samenstelling van de nasale formuleringen was als volgt: een 0,2% 17β-oestradiol suspensie in Sol. benzalkonii et hypromellosi FNA en een 0,2% 176-oestradiol oplossing met 2% dimethyl-β-cyclodextrine in Sol. benzalkonii et hypromellosi FNA. De i.v. formulering was een 0,1% 17β-oestradiol oplossing met 1% dimethyl-β-cyclodextrine in fysiologisch zout. Het controle vehiculum (placebo) was Sol. benzalkonii et hypromellosi FNA. De analyse van de 17g-oestradiol serumspiegels geschiedde met een RIA-methode (Pharmacia). De resultaten staan in tabel 1 en figuren 2 en 3.
Figure NL8801670AD00071
Fi = formul. 1-4 Fiv= intraveneus Fc = placebo
Figure NL8801670AD00072
Kj = konijn 1-5
Deze studie laat zien dat 17β-oestradiol snel en nagenoeg volledig in de systemische circulatie wordt opgenomen na nasale toediening, zonder darm- of first pass metabolisme.
Het preparaat voor nasale toediening van de huidige uitvinding kan een vaste, halfvaste of vloeibare vorm betreffen. Het is bij voorkeur een waterige oplossing. In het geval van een vloeibare vorm ligt de concentratie 17 β-oestradiol bij voorkeur tussen 0,01% en 5% w/v en is liefst 0,1% tot 0,5% w/v. De concentratie progesteron ligt bij voorkeur tussen 0,05% en 5% w/v en is liefst 0,1% tot 1% w/v. De concentratie van dimethyl-β-cyclo-dextrine ligt bij voorkeur tussen 0,1% en 20% w/v en is liefst 1% tot 10% w/v.
De molaire verhouding geslachtshormoon tot dimethyl-β-cyclodextrine bedraagt bij voorkeur 1:6 tot 4:1, liefst van 1:2 tot 2:1.
De pH van het preparaat kan worden ingesteld door toevoeging van een zuur, base of bufferoplossing tijdens de bereiding. De pH ligt bij voorkeur tussen 6 en 8.
Konserveermiddelen, zoals bijv. benzalkonium- chloride, kunnen aan het preparaat worden toegevoegd. Zwelmiddelen, zoals bijv. cellulose-derivaten, kunnen in het preparaat verwerkt worden om nasale gelen te vormen.
De oplossing kan worden geautoclaveerd of worden gesteriliseerd door middel van 0,2 ^um membraanfiltratie.
De nasale preparaten volgens de uitvinding leveren de volgende voordelen op: 1. De natuurlijke vrouwelijke geslachtshormonen worden snel en nagenoeg geheel in de systemische circulatie geabsorbeerd door het neusslijmvlies, zonder darm-metabolisme of first pass effect van de lever.
2. De toediening van de genoemde preparaten is zeer patiënt-vriendelijk, hetgeen vooral erg belangrijk is bij een chronische therapie.
3. Dimethyl-B-cyclodextrine is smaakloos, geurloos en weinig toxisch en irriterend voor het neusslijmvlies in de in het preparaat gebruikte concentraties en derhalve veilig bij chronisch gebruik.
4. Het preparaat heeft geen significante invloed op de trilhaarheweging in vitro, hetgeen belangrijk is omdat een remming van de trilhaarbeweging het nasale verdedigingsmechanisme aantast.
Bereiding van preparaten volgens de huidige uitvinding kan gebeuren door 17g-oestradiol en/of progesteron samen met dimethyl-β-cyclodextrine in alcohol 96 % op te lossen en vervolgens onder stroom bij 40°C in te dampen. De droogrest kan in een waterig medium, zoals bijvoorbeeld Sol. Benzalkonii FNA, worden opgelóst waarna bijv. natriumchloride voor het bereiken van isotonie kan worden toegevoegd.
Voorbeelden van typische preparaten voor nasale toediening van vrouwelijke geslachtshormonen volgens de huidige uitvinding: 1. 100 mg 17B-oestradiol werd gecombineerd met 0,98 g dimethyl-β-cyclodextrine en 0,45- g natriumchloride. Het totale volume werd op 50 ml gebracht met Solutio benzalkonii FNA (bevattende 0,01 % benzalkoniumchloride en 0,1 % natriumedetaat).
2. 250 mg progesteron werd gecombineerd met 2,12 g dimethyl-β-cyclodextrine en 0,45 g natriumchloride.
Het totale volume werd op 50 ml gebracht met Solutio benzalkonii FNA (bevattende 0,01 % benzalkoniumchloride en 0,1 % natriumedetaat).
3. 100 mg 17 β-oestradiol en 250 mg progesteron werd gecombineerd met 3,10 g dimethyl-S-cyclodextrine en 0,45 g natriumchloride. Het totale volume werd op 50 ml gebracht met Solutio benzalkonii FNA (bevattende 0,01 % benzalkoniumchloride en 0,1 % natriumedetaat).
4. 100 mg 178-oestradiol werd gecombineerd met 0,98 g dimethyl-β-cyclodextrine en 0,45 g natriumchloride. Het totale volume werd op 50 ml gebracht met Solutio benzalkonii et hypromellosi FNA (bevattende 0,01 % benzalkoniumchloride en 0,1 % natriumedetaat en 1% methylhydroxy-propylcellulose 4000 mPa.s).
Een geëigende dosering van de hierboven beschreven preparaten kan zijn van 0,05 ml tot 0,2 ml voor een enkelvoudige dosering en 0,05 ml tot 0,8 ml per etmaal.
De preparaten volgens de uitvinding zijn niet beperkt tot de genoemde voorbeelden. De omvang van de uitvinding wordt uitsluitend bepaald door de conclusies.
tabel 1: BIOLOGISCHE BESCHIKBAARHEID (F) in %
Figure NL8801670AD00101
Figure NL8801670AD00102
controle (placebo) naBaal, _ 17B-oeBtradiol nasaal als oplossing met
Figure NL8801670AD00103
dimethyl-B-cyclodextrine (27.),
Figure NL8801670AD00104
17B-oestradiol nasaal als suspensie,
Figure NL8801670AD00105
17B-oestradiol intraveneus als oplossing met dimethyl-B-cyclodextrine (17·).
Fiquurbeschrijvinq
Figuur 1 toont de invloed van 17β-oestradiol preparaten op de nasale trilhaarfrequentie in vitro.
Figure NL8801670AD00111
17β-oestradiol (0.01%) in polysorbaat 80 (2%), volgens Amerikaans octrooischrift 4.383.993,
Figure NL8801670AD00112
17β-oestradiol (0,1%) in dimethyl-β-cyclodextrine (1%),
Figure NL8801670AD00113
Locke Ringer (controle),
Figure NL8801670AD00114
trilhaarweefsel gespoeld in Locke Ringer.
Figuur 2 toont de gemiddelde serumconcentratie-tijd krommen van 17β-oestradiol in konijnen (n=5) na nasale en i.v. toediening.
Figure NL8801670AD00115
controle (placebo) nasaal,
Figure NL8801670AD00116
Figure NL8801670AD00117
100 ^ug 173-oestradiol nasaal als oplossing met dimethyl-β-cyclodextrine (2%), 100 ^ug 17β-oestradiol nasaal als suspensie,
Figure NL8801670AD00118
100 yug 17β-oestradiol intraveneus als oplossing met dimethyl-β-cyclodextrine (1%).
Figuur 3 toont de oppervlakken (AUCs) onder de serumconcentratie-tijd krommen na nasale en i.v. toediening van 17β-oestradiol. Linkeras: absoluut (ng.min/ ml). Rechteras: relatief t.o.v. intraveneus (=100%).
Figure NL8801670AD00119
controle (placebo) nasaal,
Figure NL8801670AD001110
173-oestradiol nasaal als oplossing met dimethyl-3-cyclodextrine (2%),
Figure NL8801670AD001111
173- oestradiol nasaal als suspensie,
Figure NL8801670AD001112
173-oestradiol intraveneus als oplossing met dimethyl-β-cyclodextrine (1%).

Claims (5)

1. Farmaceutisch preparaat met een voor nasale toediening geschikte samenstelling en vorm, dat een geslachtshormoon, gekozen uit 17g-oestradiol en/of progesteron, omvat, met het kenmerk, dat het tevens dimethyl-S-cyclodextrine bevat.
2. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 0,25 - 6 mol van dimethyl-g-cyclodextrine per mol geslachtshormoon bevat.
3. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 0,5 - 2 mol van dimethyl-β-cyclodextrine per mol geslachtshormoon bevat.
4. Farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk, dat het tevens een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride, een isotoniciteits-middel, zoals natriumchloride, een complexeermiddel, zoals natriumedetaat, en/of een zwelmiddel, zoals methyl-hydroxypropylcellulose bevat.
5. Farmaceutisch preparaat volgens een der voorgaande conclusies, met het kenmerk dat het de vorm van een waterige oplossing heeft die 0,01 - 5 % (w/v), bij voorkeur 0,1 - 0,5 % (w/v) 176-oestradiol en/of 0,05 - 5% (w/v), bij voorkeur 0,1 - 1 % (w/v) progesteron, in combinatie met 0,1 - 20% (w/v), bij voorkeur 1 - 10% (w/v) dimethyl-β-cyclodextrine bevat.
NL8801670A 1988-07-01 1988-07-01 Farmaceutisch preparaat. NL8801670A (nl)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8801670A NL8801670A (nl) 1988-07-01 1988-07-01 Farmaceutisch preparaat.
US07/372,917 US5089482A (en) 1988-07-01 1989-06-28 Pharmaceutical compositions for nasal administration containing steroid hormones and dimethyl-β-cyclodextrin
DE8989201731T DE68901417D1 (de) 1988-07-01 1989-06-30 Pharmazeutische zusammensetzung.
DE2001199066 DE10199066I1 (de) 1988-07-01 1989-06-30 Pharmazeutische Zusammensetzung
EP89201731A EP0349091B1 (en) 1988-07-01 1989-06-30 Pharmaceutical composition
NL300047C NL300047I1 (nl) 1988-07-01 2001-07-04 Farmaceutische samenstelling.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL8801670 1988-07-01
NL8801670A NL8801670A (nl) 1988-07-01 1988-07-01 Farmaceutisch preparaat.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8801670A true NL8801670A (nl) 1990-02-01

Family

ID=19852556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8801670A NL8801670A (nl) 1988-07-01 1988-07-01 Farmaceutisch preparaat.
NL300047C NL300047I1 (nl) 1988-07-01 2001-07-04 Farmaceutische samenstelling.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL300047C NL300047I1 (nl) 1988-07-01 2001-07-04 Farmaceutische samenstelling.

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5089482A (nl)
EP (1) EP0349091B1 (nl)
DE (2) DE10199066I1 (nl)
NL (2) NL8801670A (nl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE117554T1 (de) * 1989-10-18 1995-02-15 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Behandlung von männlichen, hormonabhängigen krankheiten mit cyclodextrinen und derivaten davon.
GB9012663D0 (en) * 1990-06-07 1990-08-01 Erba Carlo Spa Galenic formulations containing cyclodextrins
NL9001681A (nl) * 1990-07-24 1992-02-17 Rijksuniversiteit Transmucosale geneesmiddelpreparaten en transmucosale toediening.
US5883087A (en) * 1991-01-07 1999-03-16 Pherin Corporation Androstane steroids as neurochemical initiators of change in human hypothalamic function and related pharmaceutical compositions and methods
DE4207922A1 (de) * 1992-03-13 1993-09-23 Pharmatech Gmbh Wasserloesliche einschlussverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE4214953C2 (de) * 1992-05-06 1995-05-18 Arrowdean Ltd Arzneimittel zur Erhöhung des Testosteronspiegels
US5977070A (en) * 1992-07-14 1999-11-02 Piazza; Christin Teresa Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis
DE4227569C1 (de) * 1992-08-20 1994-06-09 Inst Chemo Biosensorik Verfahren zum empfindlichen enzymatischen Nachweis von anorganischem Phosphat
BE1007402A5 (nl) * 1993-03-26 1995-06-06 Adir Nasale farmaceutische preparaten met progestagene stof.
US5540930A (en) * 1993-10-25 1996-07-30 Pharmos Corporation Suspension of loteprednol etabonate for ear, eye, or nose treatment
RU2135176C1 (ru) * 1993-12-14 1999-08-27 Эли Лилли Энд Компани Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
US6066627A (en) * 1994-08-04 2000-05-23 Pherin Corporation Steroids as neurochemical initiators of change in human blood levels of LH
US5668097A (en) * 1994-08-12 1997-09-16 The Procter & Gamble Company Uncomplexed cyclodextrin solutions for odor control on inanimate surfaces
US5576311A (en) * 1994-11-30 1996-11-19 Pharmos Corporation Cyclodextrins as suspending agents for pharmaceutical suspensions
US5861431A (en) * 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
US5679573A (en) * 1995-07-27 1997-10-21 Abbott Laboratories Stabilized aqueous steroid immunoassay standards with cyclodextrins
US20030174864A1 (en) * 1997-10-27 2003-09-18 Digital Biometrics, Inc. Gambling chip recognition system
US5942501A (en) * 1996-08-16 1999-08-24 Collaborative Laboratories, Inc. Cyclodextrin derivative complex
NZ330726A (en) * 1998-06-18 2000-10-27 Dec Res Intra-vaginal delivery unit or composition containing a cyclodextrin which improves absorbtion of 17-beta oestradiol or oestradiol benzoate
FR2784584B1 (fr) * 1998-10-14 2002-09-20 Adir Procede de preparation d'une solution pour pulverisation nasale contenant une ou plusieurs hormones sexuelles et une cyclodextrine
DE19848303A1 (de) * 1998-10-14 2000-04-20 Schering Ag Kombination aus Gestagenen und Zuckern
FR2791572A1 (fr) * 1999-03-31 2000-10-06 Adir Utilisation d'hormones sexuelles pour l'obtention d'une composition pharmaceutique nasale utile pour le traitement des saignements uterins indesirables
US6660726B2 (en) 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US7989436B2 (en) 2003-07-23 2011-08-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and pharmaceutical formulations comprising the same
US7459445B2 (en) * 2000-03-10 2008-12-02 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Estrogenic compounds and topical pharmaceutical formulations of the same
US6855703B1 (en) 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
CN101116666B (zh) * 2000-12-20 2014-01-08 拜耳知识产权有限责任公司 包含雌激素-环糊精复合物的组合物
EP1216713A1 (en) * 2000-12-20 2002-06-26 Schering Aktiengesellschaft Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes
FR2827516B1 (fr) * 2001-07-19 2003-09-19 Servier Lab Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale d'estradiol et de norethisterone
US20090215735A1 (en) * 2002-02-25 2009-08-27 Alcon, Inc. Topical solution formulations containing a corticosteroid and a cyclodextrin
US7029657B2 (en) * 2002-08-02 2006-04-18 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray steroid formulation and method
US6958142B2 (en) * 2002-08-02 2005-10-25 Balance Pharmaceuticals, Inc. Nasal spray formulation and method
WO2004012712A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-12 Balance Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating benign gynecological disorders, contraception, and hormone replacement
US6960337B2 (en) * 2002-08-02 2005-11-01 Balance Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating benign gynecological disorders
US6992075B2 (en) * 2003-04-04 2006-01-31 Barr Laboratories, Inc. C(14) estrogenic compounds
MXPA05010871A (es) * 2003-04-11 2005-11-25 Barr Lab Inc Metodos para administrar estrogenos y progestinas.
US20050043343A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for inhalation comprising an anticholinergic and a PDE IV inhibitor
US8784869B2 (en) 2003-11-11 2014-07-22 Mattern Pharma Ag Controlled release delivery system for nasal applications and methods of treatment
PT1530965E (pt) 2003-11-11 2006-05-31 Udo Mattern Sistema de administracao de libertacao controlada de hormonas sexuais para aplicacao nasal
WO2005065185A2 (en) * 2003-12-24 2005-07-21 Collegium Pharmaceuticals, Inc. Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
US20060045850A1 (en) * 2004-08-30 2006-03-02 Qpharma, Llc Nasal delivery of cyclodextrin complexes of anti-inflammatory steroids
WO2006084082A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
CN101600417B (zh) 2006-10-04 2012-05-30 M&P专利股份公司 用于神经递质的经鼻施用的控制释放递送系统
US9757388B2 (en) 2011-05-13 2017-09-12 Acerus Pharmaceuticals Srl Intranasal methods of treating women for anorgasmia with 0.6% and 0.72% testosterone gels
US20130040923A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal lower dosage strength testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
US20130045958A1 (en) 2011-05-13 2013-02-21 Trimel Pharmaceuticals Corporation Intranasal 0.15% and 0.24% testosterone gel formulations and use thereof for treating anorgasmia or hypoactive sexual desire disorder
WO2013052849A2 (en) * 2011-10-07 2013-04-11 Florida State University Research Foundation Prophylactic and post-acute use of progesterone to better outcomes associated with concussion
GB201200062D0 (en) 2012-01-04 2012-02-15 Innotesto Bvba Estradiol oromucosal liquid compositions
US11744838B2 (en) 2013-03-15 2023-09-05 Acerus Biopharma Inc. Methods of treating hypogonadism with transnasal testosterone bio-adhesive gel formulations in male with allergic rhinitis, and methods for preventing an allergic rhinitis event

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE895769C (de) * 1951-08-26 1953-11-05 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung von Einschlussverbindungen physiologisch wirksamer organischer Verbindungen
DE2839033A1 (de) * 1978-09-05 1980-03-13 Schering Ag 3-oxo-4-pregnen-20 alpha -carbonsaeure- derivate, ihre herstellung und verwendung
HU181703B (en) 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
US4315925A (en) * 1980-05-30 1982-02-16 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering natural female sex hormones
US4383993A (en) * 1980-05-30 1983-05-17 University Of Kentucky Research Foundation Nasal dosage forms containing natural female sex hormones
JPS58113275A (ja) * 1981-12-28 1983-07-06 Nichiban Co Ltd 感圧性接着剤組成物
US4383992A (en) * 1982-02-08 1983-05-17 Lipari John M Water-soluble steroid compounds
SE8305864D0 (sv) * 1983-10-25 1983-10-25 L E Medical Ogondroppar
DE3346123A1 (de) 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4596795A (en) * 1984-04-25 1986-06-24 The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives
US4877774A (en) * 1987-09-09 1989-10-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Administration of steroid hormones

Also Published As

Publication number Publication date
DE68901417D1 (de) 1992-06-11
EP0349091B1 (en) 1992-05-06
EP0349091A1 (en) 1990-01-03
US5089482A (en) 1992-02-18
DE10199066I1 (de) 2002-02-21
NL300047I1 (nl) 2001-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8801670A (nl) Farmaceutisch preparaat.
BE1007402A5 (nl) Nasale farmaceutische preparaten met progestagene stof.
KR100718760B1 (ko) 로티고틴의 비내 제형
Merkus et al. Cyclodextrins in nasal drug delivery
ES2260441T3 (es) Uso de compuestos estrogenicos para aumentar la libido en las mujeres.
Merkus et al. Absorption enhancing effect of cyclodextrins on intranasally administered insulin in rats
KR100802366B1 (ko) 풀베스트란트 제제
ES2283425T3 (es) Nueva composicion para la administracion transdermica y/o transmucosa de compuestos activos que asegura niveles terapeutiocos adecuados.
US5085864A (en) Injectable formulation for lipophilic drugs
Hoogstraate et al. In-vivo buccal delivery of fluorescein isothiocyanate–dextran 4400 with glycodeoxycholate as an absorption enhancer in pigs
EP0463653B1 (en) Galenic formulations containing cyclodextrins
BRPI0416370B1 (pt) formulação para aplicação nasal à base de óleo
US20060008420A1 (en) Nasal spray formulation and method
PT88490B (pt) Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas para libertacao nao-enterica trans-mucosa contendo monossacaridos ou oligossacaridos
US20060147385A1 (en) Nasal spray steroid formulation and method
JP2003522104A (ja) 膣内活性剤送り込み方法およびその配合物
ES2283446T3 (es) Composicion de gel basada en alcohol para el tratamiento del hipogonadismo por administracion transescrotal.
IE903718A1 (en) Injectable formulation for lipophilic drugs
KR910015286A (ko) 알킬 사카라이드(saccharides)를 함유하는 제약조성물 및 약물투과를 향상시키기 위한 알킬 사카라이드의 용도
BE1006873A6 (nl) Toedieningsformulering voor nasale insuline toediening.
WO1996010991A1 (en) Pharmaceutical composition containing derivatives of sex hormones
JPH08151332A (ja) 点鼻用水性懸濁液
US20040242507A1 (en) Treatment of hyperproliferative conditions of body surfaces
EP1406591B1 (fr) Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale d'estradiol et de norethisterone
NZ773548A (en) Stable intranasal formulations of carbetocin

Legal Events

Date Code Title Description
A1B A search report has been drawn up
BV The patent application has lapsed