RU2135176C1 - Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2135176C1
RU2135176C1 RU94042935A RU94042935A RU2135176C1 RU 2135176 C1 RU2135176 C1 RU 2135176C1 RU 94042935 A RU94042935 A RU 94042935A RU 94042935 A RU94042935 A RU 94042935A RU 2135176 C1 RU2135176 C1 RU 2135176C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
water
inclusion complex
formula
cyclodextrin
soluble
Prior art date
Application number
RU94042935A
Other languages
English (en)
Other versions
RU94042935A (ru
Inventor
Ульман Брайант Генри
Джозеф Каллинан Джордж
Клифтон Фрэнсиз Пол
Эдвард Мэджи Дэвид
Энн Свитена Стефания
Лэвджи Тэккер Эрвинд
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of RU94042935A publication Critical patent/RU94042935A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2135176C1 publication Critical patent/RU2135176C1/ru

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Описывается новый водорастворенный комплекс включения, содержащий соединение формулы (I), где R1 и R3 каждый независимо - водород, C1-C4 алкил, -СО-(С1-C6 алкил) или -СО-Аr, в котором Аr необязательно замещенный фенил; R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино, или его соль и водорастворимый циклодекстрин в концентрации 10-50% (масса/объем). Кроме того описываются фармацевтические композиции таких комплексов включения и способы применения этих комплексов для ингибирования усыхания кости и уменьшения сывороточного холестерина у млекопитающих. 3 с. и 6 з.п.ф-лы.

Description

Изобретение относится к области фармацевтической и органической химии и касается новых комплексов включения, а также фармацевтических составов на их основе, которые применяются для лечения при некоторых медицинских показаниях у млекопитающих.
Бензотиофены формулы I
Figure 00000001

где R1 и R3 каждый независимо водород, C1-C4алкил, -CO-(C1-C6алкил) или -CO-Ar, в котором Ar необязательно замещенный фенил; и
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино; или их соли хорошо известны специалистам (см., например, патент США N 4133814). Эти соединения известны как эффективные при различных медицинских показаниях у млекопитающих, в частности человека, включающих, например, постменопаузный остеопороз и высокий сывороточный холестерин (см., например, Draper et al., Effects of Rаloxifene (LY 13948 HCl) on Biochemical Markers of Bone and Liped Metabolism in Healthy Postmenopausal Women, and Bryant, et al., Protection from Bone Loss and Lowering of Serum Cholesterol in the Absence of Uterine Stimulation in overiectomized Rats, Am. Soc. Bone and Min. Res., Tampa, 9/18 - 22/93).
Соединения формулы I, и, в частности, формы солей кислот этих соединений, включающие, например, гидрохлорид, сульфат, гидробромид, цитрат и тому подобное, обычно плохо растворимы в воде при комнатной температуре. Ввиду плохой растворимости в воде представляется необходимым назначать эти соединения в виде суспензии в воде с использованием суспендирующего агента, такого как карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), полиэтиленгликоль и тому подобное. Однако данные фармацевтические составы не могут быть использованы для многих способов введения.
В частности, составы, используемые для внутривенного (ВВ) введения должны быть в виде растворов. ВВ введение суспензии крайне опасно, поскольку материал частичек в суспензии может застревать в микрокапиллярах (микровазкуляторе) млекопитающего, вызывающего угрожающую жизни блокировку и эмболию.
Водорастворимые составы необходимы также для внутриносового и аэрозольного введения фармацевтических агентов, поскольку для таких агентов необходима растворимость в воде для прохождения верхних и нижних мембран дыхательного тракта. Недостаточная растворимость в воде форм этих агентов обычно приводит к низкой абсорбции лекарства и/или раздражению дыхательного тракта.
Кроме того, желательно, хотя и менее остро, иметь водорастворимые составы, приемлемые для других путей введения. Например, жидкие составы для орального введения желательны, поскольку они более гомогенны, чем другие формы фармацевтических агентов, и, следовательно, обеспечивают большее диспергирование и абсорбцию в ЖК (GI) тракте. Водорастворимый состав фармацевтического агента также обеспечивает более высокую безопасность и удобство для пациента и лечащего врача.
Хотя предшествующие попытки по солюбилизации соединений формулы I для использования в фармацевтических составах обычно были неудачны, настоящее изобретение касается новых водорастворенных комплексов включения, фармацевтических составов на их основе и способов применения этих комплексов.
Настоящее изобретение касается водорастворенного комплекса, содержащего соединение формулы I, указанное выше, и водорастворимый циклодекстрин.
Кроме того, настоящее изобретение касается фармацевтической композиции, содержащей водорастворенный комплекс включения, описанный выше, в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или добавкой.
Настоящее изобретение касается далее способа ингибирования усыхания кости, а также способа понижения уровней холестерина в крови, заключающегося во введении эффективного количества вышеописанного комплекса включения млекопитающему при необходимости такого лечения.
Один аспект настоящего изобретения касается водорастворенного комплекса включения, содержащего соединения формулы I
Figure 00000002

где
R1 и R3 каждый независимо водород, C1-C4алкил, -CO-(C1-C6алкил) или -CO-Ar, в котором Ar необязательно замещенный фенил; и
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино, и пиперидино; или его соль и водорастворимый циклодекстрин.
Соединения формулы I хорошо известны специалистам и могут быть получены согласно известному способу, такому, как подробно описанный в патентах США 4133814, 4418068 и 4380635, каждый из которых представлен здесь для ссылки. В основном, способ исходит из бензо[b]тиофена, имеющего 6-гидроксильную группу и группу 2-(4-гидроксифенил). Исходное соединение защищено, алкилировано или ацилировано и подвергается снятию защитной группы с образованием соединений формулы I. Примеры получения таких соединений представлены в патентах США, указанных выше.
Термин "замещенный фенил" включает фенил, замещенный одним или двумя C1-C6алкилом, C1-C4алкокси, гидрокси, нитро, хлором, фтором или три(хлор или фтор)метилом.
Термин "алкил" самостоятельно или как часть другого заместителя означает прямоцепочечный или разветвленный алкильный радикал, имеющий определенное число атомов углерода, такой как, например, метил, этил, пропил, изопропил и тому подобное, и более высшие гомологи и изомеры.
Термин "алкокси" означает алкильную группу, имеющую определенное число атомов углерода, связанных с атомом кислорода, такую, как, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентилокси, гексилокси и тому подобное, и также включающую структуру разветвленной цепочки, такую как, например, изопропокси и изобутокси.
Соединения, используемые по способам настоящего изобретения, образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот и оснований с широким спектром различных органических и неорганических кислот и оснований и включают физиологически приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли являются также частью данного изобретения. Типичные неорганические кислоты, используемые для образования таких солей, включают соляную, бромистоводородную, иодводородную, азотную, серную, фосфорную, гипофосфорную и тому подобное. Также могут использоваться соли, производные органических кислот, таких как алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, фенилзамещенные алкановые кислоты, гидроксиалкановые кислоты и гидроксиалкандиовые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфоновые кислоты. Так, такие фармацевтически приемлемые соли включают ацетат, фенилацетат, трифторацетат, арилацетат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталин-2-бензоат, бромид, изобутират, фенилбутират, β -гидроксибутират, бутен-1,4-диоат, гексин-1,4-диоат, капрат, каприлат, хлорид, циннамат, цитрат, формиат, фумарат, гликолят, гептаноат, гиппурат, лактат, малат, малеат, гидроксималеат, малонат, манделат, мезилат, никотинат, изоникотинат, нитрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, пропиолат, пропионат, фенилпропионат, салицилат, себацинат, сукцинат, суберинат, сульфат, бисульфат, пиросульфат, сульфит, бисульфит, сульфонат, бензолсульфонат, п-бромфенилсульфонат, хлорбонзолсульфонат, этансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, метансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, п-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат и тому подобное. Предпочтительной солью является хлористоводородная соль.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты обычно образуются взаимодействием соединения формулы I с эквимолярным или избыточным количеством кислоты. Реагенты обычно взаимодействуют в растворителе, таком как диэтиловый эфир или бензол. Соль обычно высаживается из раствора в течение около от одного часа до 10 дней и может быть отделена фильтрацией, либо растворитель может быть отделен известными методами.
Основания, обычно используемые для образования фенольных солей, включают гидроксид аммония и гидроксид щелочного пли щелочноземельного металла, карбонаты, а также алифатические первичные, вторичные и третичные амины и алифатические диамины. Основания, особенно используемые для получения солей прибавления, включают гидроксид аммония, карбонат калия, метиламин, диэтиламин, этилендиамин и циклогексиламин.
Согласно настоящему изобретению, предпочтительным соединением формулы I является такое, в котором каждый из R1 и R3 обозначает водород и R2 - пиперидино. Обычно предпочтительной является форма хлористоводородной соли этого соединения, которая известна как Ралоксифен (Raloxifene).
Таким образом, соединения формулы I представляют собой соединения исходного продукта по настоящему изобретению, которые в присутствии другого исходного продукта, водорастворимого циклодекстрина, образуют водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению.
Циклодекстрины являются циклическими молекулами, содержащими шесть или более α- D-гликопиранозные единицы, присоединенные по 1,4- положениям по α- связям, как в амилазе. Ввиду циклического строения молекула характеризуется как не имеющая ни восстанавливающую концевую группу, ни невосстанавливающую концевую группу. Следовательно, полагают, что не имеется свободного вращения вокруг гликозидиновых связей и циклодекстрины существуют в виде конусообразных молекул с первичными гидроксилами, расположенными при малом конце конуса, и вторичными гидроксилами, расположенными при большом выходе конуса. Центральная полость, образованная конформацией циклических α- D-гликопиранозных единиц, окаймлена атомами водорода и атомами кислорода с получением относительно липофильной полости, но внешняя поверхность является гидрофильной. Циклодекстрины, следовательно, обладают способностью образовывать комплексы с некоторыми органическими и неорганическими молекулами.
Большое число циклодекстринов и способы их получения описаны. Например, Parmeter (I), et al. (Патент США N 3453259) и Gtamera et al. (Патент США N 3459731) описывают электронейтральные циклодекстрины. Другие производные включают циклодекстрины с катионными свойствами [Parmeter (II), патент США N 3453257], нерастворимые поперечносвязанные циклодекстрины (Solms, патент США N 3420788) и циклодекстрины с анионными свойствами [Parmeter (III), патент США N 3426011]. Помимо производных циклодекстрина с анионными свойствами к родственным циклодекстринам должны быть прибавлены карбоновые кислоты, фосфористые кислоты, фосфиновые кислоты, фосфоновые кислоты, фосфорные кислоты, тиофосфорные кислоты, тиосульфиновые кислоты и сульфоновые кислоты [см. Parmeter (III), supra]. Более того, производные сульфоалкилового эфира циклодекстрина описаны Stella, et al. (Патент США N 5134127).
Хотя это большое разнообразие циклодекстринов описано в вышеуказанных патентах и известно, что циклодекстрины могут использоваться при изготовлении фармацевтических агентов для некоторых фармацевтических доставляющих систем, специалистам также хорошо известно, что циклодекстрины не помогут при приготовлении таких систем со всеми фармацевтическими агентами.
Таким образом, использование циклодекстринов по настоящему изобретению ограничено водорастворимыми циклодекстринами, которые образуют водные растворы добавлением воды. Водная растворимость циклодекстринов либо известна специалистам, либо может быть определена посредством известных способов. Из водорастворимых циклодекстринов предпочтительным является использование гидроксиалкил -β- циклодекстринов (см., например, патент США 4727064) и, в частности, гидроксипропил -β- циклодекстрина, для приготовления комплексов включения по настоящему изобретению.
Обычно водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению приготовляют добавлением воды к желаемому водному раствору, синтезированному или коммерчески доступному (см., например, Jansen Chimica, Geel, Belgium; Sigma Chemical Company, St.Louis, MO; Aldrich Chemical Company, Inc., Milwaukee, WI: Pharmtec, Alachuo, FL; And Lancaster Syntheses, Inc, Windham, NH) циклодекстрину. Достаточное количество воды, предпочтительно деионизированной воды, добавляют таким образом, чтобы конечная концентрация циклодекстрина составляла от около 10 до примерно 50% (м/об), предпочтительно от около 15 до 25% (масса/объем). Концентрации циклодекстрина около 5% (масса/объем) или менее нежелательны. Смесь воды и циклодекстрина перемешивают до того, пока раствор станет прозрачным, и таким образом готовят водный циклодекстриновый раствор.
Затем к вышеописанному прозрачному водному раствору воды и циклодекстрина добавляют соединение формулы I и обычно обрабатывают ультразвуком в течение короткого периода времени, обычно от около 1 до около 5 минут. Полученный продукт является водорастворенным комплексом включения по-настоящему изобретению. Концентрация желаемого соединения формулы I в конечном комплексе включения составляет около 0,1 до около 20 мг/мл, предпочтительно от около 5 до около 15 мг/мл.
Получение водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению обычно проводят при комнатной температуре.
pH этих комплексов включения является слабокислым до нейтрального (от около 5,0 до около 7,0). Обычно pH не требуется устанавливать перед получением фармацевтических композиций.
Кроме того, настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, содержащих водорастворенный комплекс включения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или добавкой. Такие фармацевтические композиции получают способом, хорошо известным специалистам, и вводятся либо индивидуально, или в сочетании с другими терапевтическими агентами, предпочтительно парентеральным путем. Особенно предпочтительным путем является внутривенный. Другие предпочтительные пути введения включают оральное, внутриносовое и ингаляцию.
При изготовлении композиций по настоящему изобретению активные ингредиенты, которые включают, по крайней мере, один водорастворенный комплекс включения по настоящему изобретению, обычно смешивают с добавкой или разбавляют добавкой. Когда добавка используется как разбавитель, она должна быть жидким материалом, который действует как растворитель, носитель или среда для активного ингредиента.
Некоторые примеры для подходящих добавок включают воду или сироп, и составы могут дополнительно включать смачивающие агенты, предохраняющие агенты, такие как метил- и пропил-гидрокси-бензоаты, добавочные подслащивающие агенты и ароматизирующие агенты.
Композиции предпочтительно составляют в виде единичной дозированной формы, где каждая дозировка обычно содержит от около 1 до около 100 мл, более обычно от около 20 до около 60 мл активного ингредиента в водном растворе. Термин "единичная дозированная форма" относится к физически дискретным единицам, приемлемым в качестве единичных дозировок для человека и других млекопитающих, каждая единица, содержащая определенное количество активного материала, рассчитывалась с целью достижения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с приемлемой фармацевтической добавкой.
Конкретная доза водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению, требуемая при лечении вышеуказанных медицинских показаний, будет зависеть от степени заболевания или состояния, пути его введения и соответствующих факторов и будет определяться лечащим врачом. Обычно подходящие и действенные дозы будут от около 0,1 до около 1000 мг и, более обычно, от около 50 до около 600 мг. Такие дозы будут вводиться млекопитающему при необходимости такого лечения от одного до трех раз в день.
Следующие примеры составов являются только иллюстративными и не даны с намерением ограничить объем настоящего изобретения каким-либо образом.
Состав 1.
Внутривенный состав может быть приготовлен следующим способом:
100 мл 20% циклодекстринового раствора, содержащего
100 мг/мл соединения формулы I;
и q.s. до 1000 мл изотонического раствора.
Состав 2.
Аэрозольный раствор может быть приготовлен содержащим следующие компоненты:
10 мл 20% циклодекстринового раствора, содержащего
100 мг соединения формулы I;
25% этанола;
70% пропелланта 22 (хлордифторметан).
Состав 3.
Состав для орального применения может быть приготовлен, содержащим следующие компоненты:
20 мл 20% циклодекстринового раствора, содержащего
200 мг соединения формулы I.
Ввиду того, что прежние попытки солюбилизировать в достаточной степени соединения формулы I были в основном неудачны, мы неожиданно обнаружили, что соединения формулы I могли бы образовывать водные растворы при добавлении к раствору водорастворимого циклодекстрина в воде.
Совсем неожиданно далее мы обнаружили, что оральное введение обезьянам водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению приводит к более чем 15-кратному возрастанию в общих уровнях плазмы крови соединения формулы I, особенно Ралоксефена (Raloxifene), по сравнению с введением равной дозы, приготовленной в виде гранулированного состава.
Водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению эффективны при лечении постменопаузного остеопороза. Таким образом, настоящее изобретение далее касается способа ингибирования усыхания кости, заключающегося в назначении млекопитающему, в частности женщинам в постменопаузном состоянии, при необходимости такого лечения, эффективного количества водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению.
Водорастворенные комплексы включения по настоящему изобретению также эффективны при лечении высокого уровня холестерина в сыворотке крови. Настоящее изобретение, кроме того, также относится к способу понижения уровней холестерина в сыворотке крови, заключающемуся в назначении млекопитающему, в частности человеку, при необходимости лечения, эффективного количества водорастворенного комплекса включения по настоящему изобретению.
Следующие примеры относятся к дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения. Они не даны с намерением ограничить объем настоящего изобретения каким-либо следующим примером.
Пример 1. Получение ралоксифен-гидроксипропил -β- циклодекстринового комплекса включения.
20% (масса/объем) раствора гидроксипропил -β- циклодекстрина, приготовленного добавлением 500 мл деионизированной воды к 100 г гидроксипропил -β- циклодекстрина. Смесь перемешивают до становления раствора прозрачным. К 50 мл аликвоте вышеуказанного раствора добавляют 500 мг ралоксифена и полученный раствор помещают в соникатор на 3 минуты. Полученный комплекс включения является прозрачным, желтым водным раствором.

Claims (9)

1. Водорастворенный комплекс включения, содержащий соединение формулы I
Figure 00000003

где R1 и R3 каждый независимо - водород, C1 - C4 алкил, -CO-(C1 - C6 алкил) или -CO-Ar, в котором Ar необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино,
или его соль и водорастворимый циклодекстрин в концентрации 10 - 50% (масса/объем).
2. Комплекс включения по п.1, отличающийся тем, что R2 указанного соединения формулы I обозначает пиперидино, R1 и R3 каждый - водород, а его указанная соль является гидрохлоридной солью.
3. Комплекс включения по п. 2, отличающийся тем, что указанный водорастворимый циклодекстрин является гидроксипропил-β-циклодекстрином.
4. Комплекс включения по п.3, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы I составляет от около 0,1 до около 20 мг/мл, а концентрация указанного гидроксипропил-β-циклодекстрина - от около 10 до около 30% (масса/объем).
5. Комплекс включения по п.4, отличающийся тем, что концентрация соединения формулы I составляет от около 5 до около 10 мг/мл, а концентрация указанного гидроксипропил-β-циклодекстрина составляет от около 15 до 25% (масса/объем).
6. Комплекс включения по любому из пп.1 - 5 для применения в качестве агента, ингибирующего усыхание кости.
7. Комплекс включения по любому из пп.1 - 5 для применения в качестве агента, понижающего уровень холестерина в сыворотке крови.
8. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что содержит в качестве активного ингредиента комплекс включения по любому из пп.1 - 5 в совокупности с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, добавкой или разбавителем при условии, что общее количество соединения формулы I в композиции составляют 0,1 - 1000,0 мг.
9. Способ получения комплекса включения по любому из пп.1 - 5, отличающийся тем, что добавляют к воде соответствующее количество водорастворимого циклодекстрина так, чтобы конечная концентрация циклодекстрина составила 10 - 50% (мас./об.), перемешивают смесь до ее прозрачности и добавляют к смеси соответствующее количество соединения формулы I
Figure 00000004

где R1 и R3 каждый независимо представляет - водород, C1 - C4 - алкил, -CO-(C1 - C6алкил) или -CO-Ar, в котором Ar - необязательно замещенный фенил;
R2 выбран из группы, содержащей пирролидино, гексаметиленимино и пиперидино,
при условии, что конечная концентрация соединения формулы I составляет 0,1 - 20,0 мг/мл или его соли.
RU94042935A 1993-12-14 1994-12-06 Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция RU2135176C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16678893A 1993-12-14 1993-12-14
US08/166788 1993-12-14
US08/166,788 1993-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU94042935A RU94042935A (ru) 1997-01-10
RU2135176C1 true RU2135176C1 (ru) 1999-08-27

Family

ID=22604709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU94042935A RU2135176C1 (ru) 1993-12-14 1994-12-06 Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5624940A (ru)
EP (1) EP0658348B1 (ru)
JP (1) JPH07196495A (ru)
KR (1) KR950017949A (ru)
CN (1) CN1109751A (ru)
AT (1) ATE205726T1 (ru)
AU (1) AU689817B2 (ru)
BR (1) BR9404936A (ru)
CA (1) CA2137533A1 (ru)
CO (1) CO4340621A1 (ru)
CZ (1) CZ306394A3 (ru)
DE (1) DE69428334T2 (ru)
DK (1) DK0658348T3 (ru)
ES (1) ES2160615T3 (ru)
FI (1) FI945839A (ru)
HU (1) HUT72298A (ru)
IL (1) IL111930A0 (ru)
NO (1) NO944764L (ru)
NZ (1) NZ270077A (ru)
PE (1) PE36795A1 (ru)
PH (1) PH31265A (ru)
PL (1) PL306173A1 (ru)
PT (1) PT658348E (ru)
RU (1) RU2135176C1 (ru)
SI (1) SI0658348T1 (ru)
YU (1) YU72594A (ru)
ZA (1) ZA949715B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188151B2 (en) 2003-12-19 2012-05-29 Omega Bio-Pharma (I.P.3) Limited Methods for treating diabetes

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
TW366342B (en) 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
US6180075B1 (en) 1997-04-09 2001-01-30 Degussa-H{umlaut over (u)}ls Aktiengesellschaft Exhaust gas catalyst
SE9702680D0 (sv) * 1997-07-11 1997-07-11 Astra Pharma Prod New formulation
US6077871A (en) * 1997-11-26 2000-06-20 Pfizer Inc. Droloxifene pharmaceutical compositions
US6566556B2 (en) * 2000-12-19 2003-05-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Method for production of alkanolamine and apparatus therefor
US7141540B2 (en) * 2001-11-30 2006-11-28 Genta Salus Llc Cyclodextrin grafted biocompatible amphilphilic polymer and methods of preparation and use thereof
US20030232068A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-18 Lewandowski Daniel J. Food product having increased bile acid binding capacity
US20040157096A1 (en) * 2002-10-07 2004-08-12 Peterson Richard B. Plug-compatible modular thermal management packages
US20040116382A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Plank David W. Food products containing cyclodextrins having beneficial hypocholesterolemic effects and method of making and communicating the benefit of such products
US20040180125A1 (en) * 2003-03-11 2004-09-16 Plank David W. Cyclodextrin-containing compositions and methods
US7335386B2 (en) * 2003-07-30 2008-02-26 Gerneral Mills, Inc. Method for preventing acrylamide formation in food products and food intermediates
US7105195B2 (en) * 2003-07-25 2006-09-12 General Mills, Inc. Reduced trans fat product
US20060111318A1 (en) * 2003-04-18 2006-05-25 Advanced Medicine Research Institute Agent for treating eye diseases
EP2301549A1 (en) * 2003-04-18 2011-03-30 Advanced Medicine Research Institute Remedies for diseases to be applied to eye
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US20060019938A1 (en) * 2003-12-31 2006-01-26 Beer Tomasz M Estrogen administration for treating male cognitive dysfunction or improving male cognitive function
EP2132173B1 (en) * 2007-02-26 2015-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulations for cathepsin k inhibitors
EP2253627A1 (en) 2009-05-21 2010-11-24 ERREGIERRE S.p.A. Inclusion complex of raloxifene hydrochloride and beta-cyclodextrin.
CN102198274B (zh) * 2011-03-30 2013-04-24 天津红日药业股份有限公司 雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法
ITMI20121821A1 (it) * 2012-10-25 2014-04-26 Erregierre Spa Composizione farmaceutica solubile in acqua a base di un sale di raloxifene

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4380635A (en) * 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
DE3346123A1 (de) * 1983-12-21 1985-06-27 Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
GB8506792D0 (en) * 1985-03-15 1985-04-17 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of y-cyclodextrin
HU199444B (en) * 1985-09-10 1990-02-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom
US5075321A (en) * 1987-03-24 1991-12-24 University Of Pennsylvania Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
GB8813682D0 (en) * 1988-06-09 1988-07-13 Reckitt & Colmann Prod Ltd Pharmaceutical compositions
GB8814725D0 (en) * 1988-06-21 1988-07-27 Glaxo Group Ltd Medicaments
NL8801670A (nl) * 1988-07-01 1990-02-01 Walter Adrianus Josephus Johan Farmaceutisch preparaat.
US5229370A (en) * 1988-08-15 1993-07-20 Ammeraal Robert N Water soluble branched beta cyclodextrin steroid complex
JPH02279631A (ja) * 1989-04-18 1990-11-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法
JPH02300140A (ja) * 1989-05-12 1990-12-12 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 薬物のシクロデキストリン包接体及びその製造法
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5101065A (en) * 1991-02-04 1992-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Acetophenone intermediates
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8188151B2 (en) 2003-12-19 2012-05-29 Omega Bio-Pharma (I.P.3) Limited Methods for treating diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
ATE205726T1 (de) 2001-10-15
PT658348E (pt) 2002-02-28
KR950017949A (ko) 1995-07-22
EP0658348B1 (en) 2001-09-19
CA2137533A1 (en) 1995-06-15
DK0658348T3 (da) 2001-11-12
DE69428334D1 (de) 2001-10-25
NZ270077A (en) 1996-04-26
EP0658348A3 (en) 1996-08-07
HUT72298A (en) 1996-04-29
FI945839A0 (fi) 1994-12-12
ZA949715B (en) 1996-06-06
PH31265A (en) 1998-06-18
BR9404936A (pt) 1995-08-08
AU689817B2 (en) 1998-04-09
JPH07196495A (ja) 1995-08-01
SI0658348T1 (en) 2002-06-30
IL111930A0 (en) 1995-03-15
CN1109751A (zh) 1995-10-11
CO4340621A1 (es) 1996-07-30
FI945839A (fi) 1995-06-15
YU72594A (sh) 1997-07-31
DE69428334T2 (de) 2002-06-20
PL306173A1 (en) 1995-06-26
RU94042935A (ru) 1997-01-10
NO944764D0 (no) 1994-12-08
EP0658348A2 (en) 1995-06-21
US5624940A (en) 1997-04-29
NO944764L (no) 1995-06-15
HU9403567D0 (en) 1995-02-28
ES2160615T3 (es) 2001-11-16
PE36795A1 (es) 1995-11-06
AU8033594A (en) 1995-06-22
CZ306394A3 (en) 1995-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2135176C1 (ru) Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция
US5461065A (en) Methods for inhibiting endometriosis
US5550164A (en) Method for inhibiting uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
JPH07304660A (ja) １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる大動脈平滑筋細胞の増殖及び再狭窄の抑制法
US5691355A (en) Method for minimizing the uterotrophic effect of tamoxifen and tamoxifen analogs
AU698389B2 (en) Methods for inhibiting LDL oxidation and atheroclerosis
US5446071A (en) Methods for lowering serum cholesterol
JPH07215871A (ja) 血清コレステロールを減少させるための方法
US9849121B2 (en) Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
AU701701B2 (en) Methods of inhibiting breast disorders
US5552417A (en) Methods of Inhibiting sexual precocity
US5578613A (en) Methods for inhibiting weight gain or inducing weight loss
JPH07304662A (ja) １，１，２−トリフェニルブタ−１−エン誘導体を用いる血清コレステロールの低下法
AU699678B2 (en) Methods of inhibiting environmental estrogens
EP0854715B1 (en) Methods of inhibiting plasminogen activator inhibitor 1
NZ228367A (en) Topical composition containing a gold compound for treating inflammatory conditions
EP0973519B1 (en) Inclusion complexes in aqueous solution
US8877168B1 (en) Aqueous liquid preparations and light-stabilized aqueous liquid preparations
JPH10512260A (ja) 成長ホルモン作用の阻害方法
EP0915650A1 (en) A method for minimizing the uterotrophic effect of droloxifene