CN102198274B - 雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种雷洛昔芬的环糊精包合物，所述的包合物由雷洛昔芬或其药用盐、环糊精和抗氧化剂组成，所述的雷洛昔芬药用盐选自雷洛昔芬的盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，富马酸盐，酒石酸盐或琥珀酸盐，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，两者的质量比为1∶1～9，所述的抗氧化剂为维生素E。

Description

雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及雷洛昔芬的环糊精包合物制备方法。并用该包合物可以制备成治疗绝经后妇女的骨质疏松症的口服固体制剂。

背景技术

磺丁基-β-环糊精是20世纪90年代美国CyDex公司开发。与β-环糊精相比水溶性大大提高，在水中溶解度大于500g/L，并且溶血性、肾毒性远低于β-环糊精，对人体安全，是难溶性药物理想的增溶剂。

目前辉瑞公司已成功开发了以磺丁基-β-环糊精作为包合材料的抗精神病药物geodone(齐拉西酮，Ziprasidone)口服固体制剂，并在美国、瑞典上市；美国CyDex公司应用磺丁基-β-环糊精成功开发了抗真菌药物Vfend(伏立康唑，Voriconazole)口服固体制剂。

雷洛昔芬，即6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。结构式如下：

该化合物是苯并噻吩类化合物中特别有用的化合物，在许多体外和体内试验模型中雷洛昔芬可竞争性地抑制雌激素作用。除了其雌激素拮抗作用外，该化合物也显示出来某些类似雌激素的作用。最近报告表明，雷洛昔芬可以用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。

雷洛昔芬常以其盐酸盐的形式给药，但是其在水中的溶解性极差，通过用磺丁基-β-环糊精包合制成制剂后，解决掉其水溶性差的问题，提高药物的溶解度增加药物的生物活性，通过修饰药物的释放位点增加药物的稳定性或延长药物在肠胃的释放时间、减少药物对局部组织的刺激性。

发明内容

本发明的目的在于提出一种制备雷洛昔芬的环糊精包合物技术。

本发明的另一个目的在于提出使雷洛昔芬的环糊精包合物制备成适用于绝经后妇女的骨质疏松症的口服固体制剂。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物中的雷洛昔芬指的是雷洛昔芬或其可以药用的盐及溶剂化物，包括衍生自无机的和有机的酸所形成的盐，包括但不限于盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，琥珀酸盐。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物中的环糊精指的是磺丁基-β-环糊精(SBE₇-β-CD)。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物中两者的质量比为1∶(1～9)，优选的为1∶(4～7)。

环糊精包合实验

分别取4g，8g，12g，16g，20g，24g，28g，32g，36g磺丁基-β-环糊精分别置于同样容器中，依次加入4g雷洛昔芬原料药，使雷洛昔芬对磺丁基-β-环糊精的质量比为1∶1到1∶9，搅拌均匀，用胶体磨粉碎研磨，静置12小时，观察，结果如下：

上述实验均在灯检仪下观察，实验表明，在不同比例时磺丁基-β-环糊精对雷洛昔芬包合效果随着所用磺丁基-β-环糊精用量的增加成正比例增加，当两种物质质量比为1∶3时，可以得到澄清溶液，考虑经济等因素，优选雷洛昔芬与磺丁基-β-环糊精质量比为1∶(4～7)，最优选的为1∶4。

在针对雷洛昔芬的环糊精包合物进行稳定性考察时发现，将其包合物溶液灌封于安瓿瓶中，80℃加热10天和100℃水浴3小时，磺丁基-β-环糊精用量越大，对雷洛昔芬的增溶量越高，PH升高，增溶效果好，但存在包合物溶液发生氧化并且稳定性降低的现象，故本发明在制备包合物时加入抗氧剂以防止氧化、增强其稳定性。

本发明中雷洛昔芬的环糊精包合物的制备方法为：

将比例量磺丁基-β-环糊精溶于适量纯化水用水，加入雷洛昔芬、抗氧剂维生素E，室温充分研磨混匀或胶体磨粉碎混匀或加热搅拌混匀，静置，过滤，减压干燥或冷冻干燥，得包合物。

本发明中用雷洛昔芬的环糊精包合物可以用来制备各种口服固体制剂，所制备的口服固体制剂可以是片剂、胶囊剂等。

本发明所提出的一种雷洛昔芬的环糊精包合物的口服固体制剂以片剂为例组成为：

上述组成所述崩解剂包括但不限于淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸。

所述粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠。

所述赋形剂包括但不限于微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉。

所述稀释剂包括但不限于乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇。

所述润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠。

所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、十二烷磺基琥珀钠。

所述骨架材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯。

本发明1000片剂优选配方组成如下：

本发明片剂最优选配方组成参见实施例2。

片剂在制备中，使用常规的制备技术。雷洛昔芬可接受的细度为100～200目。制粒可采用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制粒后压片，也可以粉末直接压片。

在片剂的制备中也可以依据需要加入适量矫味剂，以迎合不同口感的需求。

当制备成缓控释制剂时，在上述片剂的组成中加入骨架材料，骨架材料在1000片中加入量为3～40g，优选为每1000片10～30g。

本发明所提出的一种雷洛昔芬的环糊精包合物的口服固体制剂以胶囊剂例，组成为：

本发明1000粒胶囊剂优选配方组成如下：

本发明片剂最优选配方组成参见实施例4。

胶囊剂在制备中，使用常规的制备技术，雷洛昔芬可接受的细度为100～200目。可以将各组分直接混合均匀装胶囊，也可以用干轧法、湿法或硫化喷雾等制粒技术制成适宜大小颗粒再装胶囊。当制成缓控释胶囊，在上述胶囊剂的组成中加入骨架材料，制成缓控释颗粒装胶囊。

骨架材料在1000粒中加入量为3～40g，优选为每1000粒10～30g。

现通过实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于下述实施例。

以上本发明的制剂，特别是优选的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下：

1.稀释剂的选择

常用的稀释剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等，它们往往在某一个或某两个方面有较好的性能，但也有各自的劣势。本发明将淀粉、乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙配合使用兼顾各方优点，使片剂可压性更好，性质更稳定，亦可供粉末直接压片使用，制成的片剂外观光洁，硬度、崩解均好，对药物也无吸附作用。

2.粘合剂的选择

本发明选用10％淀粉浆较其他粘合剂粘合性良好，不存在粘性过强，压片后制成的片剂较硬，在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用的现象，而且淀粉价廉易得，降低了生产成本。

3.润滑剂的选择

本发明在制备口服制剂时可直接压片，作为优选的硬脂酸镁为疏水性润滑剂，易与颗粒混匀，加入滑石粉达到将颗粒表面的凹陷处填满补平，减低颗粒表面的粗糙性，压片后片面光滑美观，兼具助流、抗粘和润滑三种作用。

4.崩解剂的选择

低取代羟丙基纤维素具有很大的表面积和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨胀率在500％～700％(取代基占10％～15％时)高于其他崩解剂，崩解后的颗粒也较细小，很利于药物的溶出。

5.表面活性剂的选择

本发明在制备口服制剂时可直接压片，而十二烷基硫酸钠为白色粉末满足直接压片的要求，同时其也易溶于水，乳化性很强，且较稳定，较肥皂类、磺酸化类的水溶性和耐酸耐钙、镁盐性强，用于片剂等固体制剂的润湿或增溶时不仅能增强片剂的强度，而且还促进片剂的崩解和药物的溶出。

具体实施方式

实施例1雷洛昔芬的环糊精包合物制备

取磺丁基-β-环糊精360g加入适量纯化水搅拌溶解后，加入雷洛昔芬90g、抗氧剂维生素E 10g，搅拌均匀，用胶体磨粉碎研磨，静置12小时，减压干燥得可用于制备口服固体制剂的包合物。

实施例2片剂制备

制备方法：

将处方量雷洛昔芬的环糊精包合物粉碎过120目筛后，与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、磷酸氢钙、十二烷基硫酸钠混合均匀得混合粉，加入10％淀粉浆制软材，过24目筛制粒，55℃下通风干燥，20目筛整粒后，与硬脂酸镁混合均匀，压片，得片芯。

实施例3

制备方法：

将处方量的雷洛昔芬的环糊精包合物粉碎过100目筛，与过80目筛的低取代羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素混合均匀，加入2％羟丙基甲基纤维素制软材，过24目筛制粒，55℃下通风干燥，20目筛整粒后与硬脂酸镁混合均匀，压片，得片芯。

实施例2、3通过不同的工艺制备样品，制备过程中其颗粒流动性、片芯硬度、脆碎度、崩解均较理想。结果见表1

表1

实施例4胶囊剂制备

制备方法：

将处方量雷洛昔芬的环糊精包合物分别粉碎过100目筛，乳糖、淀粉过80目筛，十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁过60目筛；雷洛昔芬的环糊精包合物与乳糖、淀粉、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、滑石粉一起混匀，灌装3#胶囊，即得。

实施例5

将处方量微晶纤维素、乳糖、淀粉过100目筛并混合均匀后，置于流化床中，用60℃热空气使混合粉沸腾，然后将雷洛昔芬的环糊精包合物溶解到纯化水中喷入沸腾的混合粉中，制的大小适宜的颗粒，过40目筛整粒后，与硬脂酸镁混匀，灌装3#胶囊，即得。

实施例4、5制备的胶囊样品，各手工装胶囊300粒，随机称取20粒重量，并计算其RSD，显示囊间重量差异较小。溶出较理想。数据见表2。

表2

实施例6

将实施例2的处方组成中的阿托伐他汀的环糊精包合物改为非包合物，按实施例2的方法制备成片剂。

实施例7

将实施例3的处方组成中的阿托伐他汀的环糊精包合物改为非包合物，按实施例3的方法制备成片剂。

实施例8

将实施例4的处方组成中的阿托伐他汀的环糊精包合物改为非包合物，按实施例4的方法制备成胶囊剂。

实施例9

将实施例5的处方组成中的阿托伐他汀的环糊精包合物改为非包合物，按实施例5的方法制备成胶囊剂。

实施例10溶出实验

将实施例2，3，4，5，6，7，8，9进行溶出度检测。检测在900ml 0.001M盐酸溶液中，溶出情况表：

分析溶出结果，明显包合后雷洛昔芬样品溶出良好。

Claims (11)

1.一种雷洛昔芬的环糊精包合物，其特征在于，所述的包合物由雷洛昔芬或其药用盐、环糊精和抗氧化剂组成，所述的雷洛昔芬药用盐选自雷洛昔芬的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、富马酸盐、酒石酸盐或琥珀酸盐，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，两者的质量比为1：1～9，所述的抗氧化剂为维生素E。

2.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，雷洛昔芬与磺丁基-β-环糊精的质量比为1：4～7。

3.根据权利要求1所述的包合物，其特征在于，雷洛昔芬与磺丁基-β-环糊精的质量比为1：4。

4.权利要求1所述包合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将磺丁基-β-环糊精溶于纯化水，加入雷洛昔芬、维生素E，室温充分研磨混匀或胶体磨粉碎混匀或加热搅拌混匀，静置，过滤，减压干燥或冷冻干燥，得包合物。

5.用权利要求1所述的包合物制备的药物制剂，其特征在于，所述的制剂是任何口服固体制剂。

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为片剂或胶囊剂。

7.根据权利要求6所述的制剂，其特征在于，所述的片剂或胶囊剂，每1000片或粒，其配方组成如下：

其中，所述的崩解剂选自淀粉、羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸；

所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、明胶、海藻酸钠；

所述赋形剂选自微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、预交化淀粉；

所述稀释剂选自乳糖、预交化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙、淀粉、甘氨酸、蔗糖、甘露醇；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠；

所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、十二烷磺基琥珀钠；

在制备缓释制剂过程中加入骨架材料，骨架材料选自羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、聚氧乙烯。

8.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述的片剂或胶囊剂，每1000片或粒，其配方组成如下：

9.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述的制剂，每1000片片剂配方组成如下：

10.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述的制剂中每1000粒胶囊剂配方组成如下：

11.根据权利要求7所述的制剂，其特征在于，所述的制剂加入骨架材料制备成缓控释制剂，骨架材料在1000片中加入量为10～30g。