ITMI20121821A1 - Composizione farmaceutica solubile in acqua a base di un sale di raloxifene - Google Patents
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Description
Descrizione
COMPOSIZIONE FARMACEUTICA SOLUBILE IN ACQUA A BASE DI UN SALE DI RALOXIFENE
Campo dell’invenzione
La presente invenzione concerne una composizione farmaceutica solubile in acqua a base di un sale di raloxifene.
La presente invenzione origina nel settore delle formulazioni farmaceutiche ed in particolare delle formulazioni farmaceutiche in forma di polvere o di granuli, solubili in acqua.
Stato della tecnica
Il Raloxifene è un principio attivo provvisto di attività farmacologica avente la seguente formula (I) di struttura:
Il raloxifene è un modulatore selettivo del recettore degli estrogeni (SERM) e, come tale, trova principale applicazione in ambito medico, nella prevenzione e trattamento dell'osteoporosi, in particolare nella fase post-menopausale.
L’interesse terapeutico e commerciale per il raloxifene, in particolare per il suo sale cloridrato, è considerevolmente accresciuto negli ultimi tempi, anche a seguito della pubblicazione di alcuni articoli scientifici in cui vengono risaltate le sue proprietà farmacologiche che lasciano intravedere sue ulteriori potenziali applicazioni in campo medico.
Il raloxifene viene comunemente utilizzato in campo farmaceutico nella forma di sale cloridrato.
Tuttavia, l’impiego terapeutico del raloxifene cloridrato ha trovato una certa limitazione a causa della sua scarsa solubilità in acqua, alla temperatura ambiente. Il raloxifene, versato in acqua, si scioglie solo in minima parte e forma una sospensione.
Generalmente le formulazioni farmaceutiche contenenti raloxifene cloridrato contengono uno o più agenti sospendenti per migliorare la sua dispersione in acqua.
Tuttavia la dispersione in acqua di raloxifene cloridrato non è del tutto soddisfacente da un punto di vista farmaceutico poiché non sempre viene garantita un’efficace dispersione del principio attivo ed inoltre permane il rischio che una parte del principio attivo non venga assorbito in maniera sodisfacente durante il transito nel tratto gastrointestinale.
Inoltre, la ridotta solubilità del raloxifene cloridrato può limitare anche in maniera sostanziale la sua biodisponibilità, dopo l’assunzione orale. Questo inconveniente si riflette sull’attività del farmaco quando assunto per via orale. La ricerca in campo della tecnica farmaceutica è quindi indirizzata a fornire preparati a base di raloxifene cloridrato provvisti di una migliorata biodisponibilità.
Infatti, un miglioramento nella biodisponibilità di un farmaco potenzialmente determina una riduzione della variabilità degli effetti e dei livelli del farmaco a livello sistemico. Inoltre, un miglioramento nella biodisponibilità porta ad una riduzione della dose minima terapeuticamente efficace del farmaco, riducendo la comparsa di effetti collaterali e contribuendo ad abbassare i costi di produzione. Sono noti alcuni tentativi di realizzare formulazioni di raloxifene che vanno in questa direzione.
Ad esempio, il brevetto americano US 5,624,940 descrive complessi di inclusione di principi attivi scarsamente solubili in acqua, tra cui il raloxifene, con idrossipropil-p-ciclodestrina per aumentare la solubilità e l’assorbimento dei principi attivi.
La domanda di brevetto americano US2006/0105045 descrive una composizione comprendente un solvente organico miscibile in acqua, un derivato ciclodestrinico ed un principio attivo poco solubile in acqua scelto all’interno di un’ampia lista di composti tra cui viene menzionato anche il raloxifene. Questa domanda di brevetto americana descrive anche un metodo per aumentare la solubilità in soluzione acquosa di composti scarsamente idrosolubili come ad esempio il raloxifene, attraverso la formazione di complessi con ciclodestrine, in particolare idrossi-butenil-β-ciclodestrina, in presenza di un solvente organico.
Tuttavia, la formazione di complessi di inclusione di principi attivi con ciclodestrine determina un aumento della solubilità del principio attivo non sempre soddisfacente.
A tutt’oggi si sente pertanto ancora forte l’esigenza di poter disporre di nuove formulazioni farmaceutiche di raloxifene cloridrato che ne aumentino la solubilità e la velocità di dissoluzione in acqua.
Uno degli scopi generali della presente invenzione consiste nel fornire una formulazione di raloxifene cloridrato che sia solubile in acqua e determini una migliorata biodisponibilità del principio attivo neH’organismo.
Un ulteriore scopo dell'invenzione consiste nel fornire una composizione farmaceutica a base di raloxifene cloridrato in forma solida idrosolubile che consenta la preparazione estemporanea di una soluzione acquosa di raloxifene. Sommario
La presente invenzione origina dall’aver sorprendentemente individuato che la formazione di una miscela di raloxifene o di un suo sale con una ciclodestrina, senza sostanziale formazione di complessi di inclusione, aumenta considerevolmente la solubilità in acqua del raloxifene e la sua biodisponibilità. In accordo ad un primo aspetto, la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica comprendente una miscela di un sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene ed una ciclodestrina ed opzionalmente un veicolo farmaceuticamente accettabile.
In accordo ad una forma di realizzazione preferita dell'invenzione il sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene è raloxifene cloridrato.
In accordo ad un secondo aspetto dell’invenzione viene fornito una composizione farmaceutica contenente una miscela di un sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene ed una ciclodestrina ed opzionalmente un veicolo farmaceuticamente accettabile per l’uso come medicamento.
Secondo un terzo aspetto la presente invenzione concerne una composizione farmaceutica contenente una miscela di un sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene ed una ciclodestrina ed opzionalmente un veicolo farmaceuticamente accettabile per l’uso nel trattamento del’osteoporosi, in particolare del tipo postmenopausa.
Breve descrizione delle figure
La Figura 1 illustra due rappresentazioni grafiche A e B in cui viene riportato il profilo delle concentrazioni piasmatiche di raloxifene cloridrato dopo somministrazione come sospensione con 1%CMC (T1, 25mg/kg), in scala lineare(A) e semilogaritmica (B);
La Figura 2 illustra due rappresentazioni grafiche A e B in cui viene riportato il profilo delle concentrazioni piasmatiche di raloxifene cloridrato dopo somministrazione con ciclodestrina (T2, 25mg/kg), in scala lineare (A), e in scala semilogaritmica (B);
La Figura 3 illustra due rappresentazioni grafiche A e B in cui viene riportato una comparazione dei profili delle concentrazioni piasmatiche di raloxifene cloridrato dopo somministrazione come sospensione con 1%CMC (T1, 25mg/kg) e complesso con la ciclo destrina (T2), in scala lineare (A) ed in scala semilogaritmica B);
La Figura 4 mostra una rappresentazione grafica in cui viene evidenziata la presenza dei glucoronidi (area assoluta) in plasma dopo T1 e T2.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Gli inventori della presente domanda di brevetto hanno inaspettatamente trovato che, operando una miscela fisica di un sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene, in particolare raloxifene cloridrato con una ciclodestrina, è possibile aumentare in maniera sostanziale la solubilità del sale di raloxifene in acqua.
Nello specifico si è trovato, contrariamente agli insegnamenti dell'arte nota, che la solubilità di raloxifene cloridrato in acqua può essere aumentata in maniera sostanziale evitando o limitando la formazione di un complesso di inclusione di raloxifene cloridrato in ciclodestrina. In particolare, la semplice miscelazione fisica di raloxifene cloridrato con almeno una ciclodestrina, entrambi in forma solida, fornisce una miscela solida che si dissolve più rapidamente di una formulazione contenente raloxifene cloridrato tal quale o in forma di complesso di inclusione con la stessa ciclodestrina.
Conseguentemente, un primo aspetto della presente invenzione concerne una composizione farmaceutica contenente un sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene, in particolare raloxifene cloridrato, in miscela con una ciclodestrina ed opzionalmente un veicolo farmaceuticamente accettabile.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la ciclodestrina della composizione dell’invenzione è la β ciclodestrina.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la ciclodestrina, in particolare β ciclodestrina è in forma micronizzata, con granulometria tipica dei preparati farmaceutici in forma micronizzata ad esempio con granuli compresi tra 50 e 300
M-In accordo a certe forme di realizzazione il sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene è presente nella composizione dell'invenzione in un quantitativo compreso dallo 0.005 al 70%, preferibilmente dal 5 al 50% in peso rispetto il peso complessivo della composizione.
In accordo ad alcune forme di realizzazione la ciclodestrina è presente nella composizione dell’invenzione in un quantitativo compreso da 0,1 a 70% in peso e preferibilmente da 1 al 30% in peso rispetto al peso complessivo della composizione.
In accordo ad alcune forme di realizzazione dell’invenzione il rapporto in peso o molare sale di raloxifene : ciclodestrina può variare da 1:10 a 10:1, preferibilmente da 1 :2 a 2:1 , essendo preferito un rapporto sostanzialmente equimolare di 1:1. Per come viene utilizzato in questo documento, il termine “sale” di raloxifene si riferisce a qualsiasi sale di raloxifene che sia fisiologicamente accettabile.
I sali accettabili dal punto di vista fisiologico o farmaceutico sono particolarmente appropriati per le applicazioni mediche a causa della loro maggiore solubilità in acqua relativamente al composto base. Un idoneo sale accettabile dal punto di vista farmaceutico include il cloridrato.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione includono qualunque composizione ottenuta miscelando un sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene, una ciclodestrina ed opzionalmente un veicolo farmaceuticamente accettabile. Tali composizioni sono idonee per l'uso farmaceutico in un animale oppure neH’uomo.
Le composizioni farmaceutiche della presente invenzione includono una quantità efficace dal punto di vista terapeutico di raloxifene, oppure un suo sale accettabile dal punto di vista farmaceutico, ed opzionalmente, un veicolo farmaceuticamente accettabile. Una composizione farmaceutica dell'invenzione può opzionalmente contenere altri ingredienti attivi.
NeH’ambito dell'invenzione, con il termine di “veicolo farmaceuticamente accettabile” si intende uno o più sostanze farmaceuticamente accettabili come ad esempio filler, eccipienti, diluenti, solventi, materiali incapsulante coinvolti nel trasportare o supportare una sostanza farmaceuticamente attiva.
Il veicolo viene definito farmaceuticamente accettabile nel senso di essere compatibile con le altre sostanze o ingredienti della composizione farmaceutica e di essere fisiologicamente accettabile ovvero compatibile con l’organismo umano. Qualsiasi veicolo e/o eccipiente idoneo per la forma di preparazione desiderata per la somministrazione è contemplato per le applicazioni dell’invenzione.
Il veicolo farmaceuticamente accettabile può assumere un’ampia varietà di forme a seconda della forma di preparazione desiderata per la somministrazione, per esempio, quella orale o parenterale. Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione preferite includono composizioni adeguate per la somministrazione orale.
In certe forme di realizzazione la composizione dell’invenzione comprende anche uno o più eccipienti ad esempio agenti diluenti, leganti, disgreganti, lubrificanti, agenti tamponi, agenti umidificanti, coloranti, aromatizzanti e/o addolcenti.
A titolo di esempio idonei diluenti includono mannitolo, lattosio sorbitolo, idonei agenti leganti includono gelatine, amidi, derivati della cellulosa, zuccheri, gomme naturali e polivinilpirrolidone, idonei agenti lubrificanti includono stearati, talco, oli idrogenati vegetali, PEG, idonei agenti disgreganti includono cellulose, alginati, amidi, polimeri reticolati.
Secondo alcune forme di realizzazione preferite, la composizione dell’invenzione è in forma solida.
Le composizioni farmaceutiche in forma solida possono essere in forma di granuli, polveri compresse, pillole, capsule, soluzioni, sospensioni, emulsioni, e come formulazioni a rilascio sostenuto.
Le composizioni in forma solida possono incorporare leganti come ad esempio gomma adragante, acacia, amido di mais o gelatina; eccipienti come dicalcio fosfato; agente disintegranti come amido di mais, amido di patate, acido alginjco; lubrificanti come magnesio stearato; agenti dolcificanti come saccarosio, lattosio oppure saccarina.
Vari altri materiali possono essere presenti nella composizione come un rivestimento esterno. Per esempio, le compresse possono essere rivestite di gommalacca, zucchero o entrambi.
Una forma farmaceutica solida preferita è quella di granulato o polvere da sciogliere in acqua al momento dell’suo. Tipicamente, la composizione farmaceutica dell’invenzione è in forma farmaceutica solida di granulato o di polvere idonea alla preparazione estemporanea di una soluzione acquosa di raloxifene cloridrato.
NeH’ambito dell’invenzione con il termine di forma granulare o di granulato si intende che i componenti della formulazione sono in forma e dimensioni di granuli del tipo convenzionalmente impiegata nella tecnica di formulazione dei prodotti ad uso farmaceutico.
A titolo di esempio i granuli potranno variare nella forma (sferica, cilindrica etc.) e nelle dimensioni da 1 a 10 mm di diametro.
Con il termine di forma in polvere si intende che le dimensioni dei componenti sono inferiori a quelle della forma granulare e sono anch'esse idonee ad essere disciolte in un liquido. Ad esempio nella forma di polvere le particelle sono ridotte ad una dimensione compresa da 0,0001 mm a 1 mm.
Tipicamente, la β-ciclodestrina dell’invenzione è in forma di granuli con una granulometria da 50 a 300 μ, preferibilmente da 50 a 220pm.
La composizione dell’invenzione in forma granulare o in polvere, può essere disciolta in un qualsiasi liquido fisiologicamente accettabile come ad esempio acqua, tè, camomilla e succhi di frutta, etc.
Tipicamente, le composizioni dell’invenzione possono essere confezionate in forma monodose ad esempio in forma di bustina contenente il granulato o la polvere da disciogliere estemporaneamente in acqua, al momento deH’utilizzo. Le composizioni dell’invenzione possono essere preparate miscelando il raloxifene o un suo sale farmaceuticamente accettabile con una ciclodestrina utilizzando un idoneo mezzo miscelatore o adottando metodi per la preparazione di granulati o polveri ben noti nella tecnica farmaceutica.
La presente invenzione verrà ora descritta facendo riferimento ai seguenti esempi che vengono forniti a meri fini illustrativi e non devono essere intesi in senso limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
Composizione farmaceutica a base di raloxifene cloridrato in forma di granulato avente la seguente formulazione
Raloxifene cloridrato 31 mg
Ciclodestrina 19 mg
Eccipienti (Mannitolo, sodio cloruro, silice colloidale, povidone, saccarina sodica, aroma vaniglia) 50 mg
ESEMPIO 2
Sono state effettuate prove comparative di dissoluzione in acqua di quattro formulazioni farmaceutiche granulari, a base di raloxifene cloridrato:
la prima formulazione consistente in Raloxifene cloridrato
la seconda consistente in Raloxifene cloridrato in forma micronizzata
la terza a base di raloxifene cloridrato e Beta-ciclodestrina
La quarta a base di Raloxifene cloridrato e Beta-ciclodestrina micronizzata Concentrazione di Raloxifene in soluzione satura mantenuta sotto agitazione a 37°C per 48 h.
Pesati 200mg di campione in sospensione con 20ml di H20
ESEMPIO 3
Il Raloxifene è conosciuto in letteratura per essere un farmaco insolubile in acqua e con una scarsa biodisponibilità dopo somministrazione orale, soprattutto a causa della sua rapida metabolizzazione in glucoronide.
Scopo di questo studio è stata la determinazione della biodisponibilità orale dopo discioglimento in acqua della formulazione riportata nella seguente Tabella a confronto con una sospensione acquosa di raloxifene.
Studio farmacocinetico (PK)
Formulazioni e dosi
Il composto in esame è il Raloxifene (Batch 0910022) come riportato nella Tabella sotto per ciascun gruppo (n=4).
Le formulazioni sono state amministrate con una siringa in vetro (2Biological, Varese, Italia)
Animali e trattamento
Ceppo Sprague-Dawley CD (albino) [Crl:CD(SD)] Origine Charles River Lab. Italia, Calco
Sesso Maschi
Età/Peso al trattamento Età ca 7-9 settimane; range di peso 160-200 g Numero 10 ratti maschi
Identificazione
Ciascun animale è stato identificato con un numero sulla coda prima dell’esperimento.
Trattamento degli animali
Il trattamento degli animali e la loro cura sono stati fatti in conformità con le direttive istituzionali in conformità con le leggi nazionali e internazionali. (EEC Council Directive 86/609, OJL 358m, 1, Dee. 122, 1987; NIH Guide for thè care and Use of Laboratory Animals, NIH Publication No. 86-23, 1985).
Nello studio sono stati utilizzati ratti maschi adulti Sprague Dawley. Gli animali sono stati forniti da Charles River Lab. Italia, Calco. Gli animali una volta in NiKem sono stati ispezionati per l’accettazione e divisi in gruppi di 2 o 3 per gabbia a seconda del peso, anche durante il tempo di trattamento.
Gli animali sono stati tenuti 5 giorni per l’acclimatamento prima del trattamento. Gli animali sono stati alloggiati come sotto riportato tranne che per brevi periodi richiesti dal trattamento. Gli animali sono stati alloggiati in un stanza separata con aria condizionata con 13 ricambi orari. La temperatura e’ stata mantenuta tra i 19 e i 24°C con umidità relativa tra il 50 -60% con cicli di 12 ore di luce-buio. Gli animali sono stati messi a digiuno la notte prima del trattamento fino a 4 ore dopo il trattamento. Cibo (Mucedola Standard GLP diet) e acqua sono stati forniti ad libidum durante il resto dello studio.
Tutti gli animali sono stati pesati il giorno del trattamento. Segni clinici sono stati monitorati ad intervalli regolari durante lo studio per osservare eventuali reazioni al trattamento.
Alla fine dello studio tutti gli animali sono stati sacrificati dopo anestesia con cloralio idrato. L'esperimento e’ stato eseguito in conformità con la legge italiana (D. L.vo 116/92).
1.1. Regime alimentare
Gli animali sono stati mantenuti a digiuno dalla sera precedente il trattamento fino a 4ore dopo la somministrazione.
1.2. Schema di prelievo
Il sangue e’ stato prelevato dalla vena caudale ai seguenti tempi:
Timepoints: 15, 30, 60, 90, 120, 240, 480, 1440 min
I campioni di sangue (ca 120-150ul) sono stati prelevati in eppendorfs eparinizzate (Heparin Vister 5000 U.I/ml_Marvecs Pharma), agitati dolcemente e messi in un contenitore con ghiccio, ogni ora i campioni collezionati sono stai centrifugati (3500xg, a 4°C per 15 min) e il plasma separato e congelato a -80°C.
1.3. Study Design
Lo studio è stato eseguito come riportato in Tabella 1.
Tabella 1. Study design
CONTROLLO DEI FORMULATI
I controlli qualità delle formulazioni somministrate sono stati fatti sui formulati mediante diluizioni sequenziali e valutazione della risposta in confronto ad una soluzione preparata alla concentrazione nominale. Il recupero e' stato T1 = 78% e T2 = 93.9%.
METODO ANALITICO
Metodo cromatografico
(UPLC, Waters) Eluente A: acqua/ acetonitrile: 95%/5% 0.1% HCOOH; Eluente (B) acqua/ acetonitrile: 5%/95% 0.1% HCOOH
Colonna: Acquity BEH C18 2.1x50 mmm 1.7um. Temperatura colonna 50°C, inj=8 pi Flusso 0.6 ml/min.
Tabella 2. Gradiente
Metodo di massa
(Premiere XE) ESI positivo, capillary 3.2Kv; extractor 5V; Source T 140 °C Desolvation T 450°C.
Area del picco a 0.70min e’ stato considerato come somma dei 2 glucoronidi riportati in letteratura
LLOQ (Limite inferiore di quantificazione): 0.5 ng/ml.
Tabella 3. Transizioni MRM
Preparazione del campione
Il recupero e l’effetto matrice del metodo erano stati già’ testati in precedenza durante il set-up del metodo e riportati nello studio (RGR_01_12).
50 pi di plasma sono stati aggiunti a una piastra SW96 (Waters) contenente 145 pi di acetonitrile e NH3 (0.5%) e 5 pi di I.S (Carbamazepina 1 pg/ml). La piastra e’ stata posta sotto agitazione per 10 min e poi centrifugata a 3000rpm per 15min. I surnatanti sono stati trasferiti in una nuova piastra da 96 pozzetti e iniettati nell’ LC-MS/MS.
ANALISI DEI DATI
Analisi farmacocinetica
I seguenti parametri farmacocinetici sono stati considerati per ciascun ratto:
Cmax Massima concentrazione in plasma
Cmax/D Massima concentrazione in plasma normalizzata sulla dose tmax Tempo per la massima concentrazione in plasma
t1⁄2 Emivita
AUCO-last AUC dal tempo 0 all’ultimo tempo quantificabile in plasma AUCO-last /D AUC dal tempo 0 all’ultimo tempo quantificabile in plasma normalizzato sulla dose
AUCinf AUC da zero ad infinito
AUCinf/D AUC da zero ad infinito normalizzato sulla dose
Frel Biodisponibilità relativa (formulazione T2/T1)
L’analisi farmacocinetica è stata effettuata come analisi non compartimentale (NCA) usando WinNonlin 5.1.
AUCs sono state calcolate usando un'interpolazione lineare trapezioidale e un peso uniforme.
Le curve concentrazione- tempo sono state generate prima e dopo trasformazione logaritmica.
Risultati e discussione
La comparazione dell’esposizione con le due formulazioni mostra chiaramente che la formazione in situ del complesso con la ciclodestrina abbia un’esposizione più alta sia in termini di AUC (113480 ng/ml/min vs 40456 ng/ml/min) sia come Cmax (311 ng/ml vs 80 ng/ml) (Figura 3). Si registra un po’ di variabilità tra i Tmax in entrambe le formulazioni con la formulazione 1%CMC oscillante tra 90 e 480min (Figura 1). Nel trattamento con la ciclodestrina il Tmax e’ dopo 90min ma è presente anche un secondo picco dovuto al riassorbimento del glucoronide (Figura 2).
La formazione dei glucoronidi e’ stata proporzionale all’esposizione del raloxifene in entrambi i trattamenti (Figura 4)
Profili farmacocinetici individuali e statistica
I profili farmacocinetici e le statistiche descrittive sono riportati sotto (Tabella 4-5) per ciascun ratto di ogni gruppo.
Tabella 4 Livelli plasmatici di Raloxifene nel ratto dopo somministrazione orale T1
Tabella 5. Livelli plasmatici di Raloxifene nel ratto dopo somministrazione orale T2
Tabella 6. Statistica individuale e descrittiva dei parametri PK per il raloxifene nel ratto dopo trattamento T 1
* A causa del profilo (Cmax a 480min) solo 2 punti sono disponibili per il calcolo della fase di eliminazione per cui alcuni parametri non possono essere valutati
Tabella 7. Statistica individuale e descrittiva dei parametri PK per il raloxifene nel ratto dopo trattamento T2
Conclusioni
La formulazione di raloxifene cloridrato miscelato con ciclodestrina mostra un’esposizione in termini di AUC almeno 3 volte superiore a quella come sospensione all’ 1% CMC; i livelli plsmatici risultano sopra i 100ng/mL fino a 480min in presenza di ciclodestrina e la Cmax è di 311 ng/ml vs 80ng/ml con la sospensione all’1% CMC.
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica caratterizzata dal fatto di comprendere una miscela di un sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene ed una ciclodestrina ed opzionalmente un veicolo farmaceuticamente accettabile.
- 2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in cui i complessi di inclusione del sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene ed una ciclodestrina sono sostanzialmente assenti.
- 3. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene è raloxifene cloridrato
- 4. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3 in cui la ciclodestrina è una β ciclodestrina.
- 5. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4 in cui il rapporto sale farmaceuticamente accettabile di raloxifene : ciclodestrina è compreso da 1 :2 a 2:1 e preferibilmente è 1 : 1.
- 6. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-5 caratterizzata dal fatto di essere in forma solida granulare o di polvere da sciogliere estemporaneamente in un liquido, preferibilmente acqua, al momento della somministrazione.
- 7. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6 per l’uso come medicamento.
- 8. Composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-7 per l’uso nel trattamento della osteoporosi.
- 9. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 8 in cui l’osteoporosi è conseguente alla menopausa.
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| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITMI20121821A1 (it) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624940A (en) * | 1993-12-14 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins, and pharmaceutical formulations and methods thereof |
| EP0826682A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-04 | Eli Lilly And Company | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation, and methods of use |
| EP2253627A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-24 | ERREGIERRE S.p.A. | Inclusion complex of raloxifene hydrochloride and beta-cyclodextrin. |
| CN102198274A (zh) * | 2011-03-30 | 2011-09-28 | 天津红日药业股份有限公司 | 雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法 |
| KR20110132116A (ko) * | 2010-06-01 | 2011-12-07 | (주)국전약품 | 라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
-
2012
- 2012-10-25 IT IT001821A patent/ITMI20121821A1/it unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624940A (en) * | 1993-12-14 | 1997-04-29 | Eli Lilly And Company | Aqueous solution inclusion complexes of benzothiophene compounds with water soluble cyclodextrins, and pharmaceutical formulations and methods thereof |
| EP0826682A1 (en) * | 1996-08-28 | 1998-03-04 | Eli Lilly And Company | Amorphous benzothiophenes, methods of preparation, and methods of use |
| EP2253627A1 (en) * | 2009-05-21 | 2010-11-24 | ERREGIERRE S.p.A. | Inclusion complex of raloxifene hydrochloride and beta-cyclodextrin. |
| KR20110132116A (ko) * | 2010-06-01 | 2011-12-07 | (주)국전약품 | 라록시펜 염산염을 포함하는 고체분산체, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
| CN102198274A (zh) * | 2011-03-30 | 2011-09-28 | 天津红日药业股份有限公司 | 雷洛昔芬的环糊精包合物及其制剂的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WEMPE ET AL: "Pharmacokinetics of raloxifene in male Wistar-Hannover rats: Influence of complexation with hydroxybutenyl-beta-cyclodextrin", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER BV, NL, vol. 346, no. 1-2, 16 November 2007 (2007-11-16), pages 25 - 37, XP022348360, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/J.IJPHARM.2007.06.002 * |
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