ES2898202T3 - Formas farmacéuticas orales que comprenden acetato de licarbazepina - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende gránulos y que tiene una fase intragranular y una extragranular, comprendiendo dicha composición: acetato de eslicarbazepina en una cantidad de desde el 80 hasta el 90% en peso del peso total de la composición, en donde el acetato de eslicarbazepina está presente en la fase intragranular; povidona en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición, en donde la povidona está presente en la fase intragranular; croscarmelosa de sodio en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición, en donde el 50% de la croscarmelosa de sodio está presente en la fase intragranular y el 50% está presente en la fase extragranular; y estearato de magnesio en una cantidad de desde el 0,1 hasta el 3% en peso del peso total de la composición, en donde el estearato de magnesio está presente en la fase extragranular, en donde la composición está en forma de comprimido y se prepara por granulación húmeda usando un líquido de granulación en donde el líquido de granulación es agua.

Description

DESCRIPCIÓN
Formas farmacéuticas orales que comprenden acetato de licarbazepina
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica. Más específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene acetato de eslicarbazepina. El acetato de eslicarbazepina es un bloqueante de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC) adecuados para su uso como anticonvulsivo, por ejemplo, en el tratamiento de la epilepsia, los trastornos afectivos y el dolor neuropático.
Figure imgf000002_0001
(S)-(-)-10-Acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (acetato de eslicarbazepina)
Esta molécula está estructuralmente relacionada con la carbamazepina y la oxcarbazepina, pero se ha diseñado específicamente para reducir la producción de metabolitos tóxicos (tales como epóxidos) y para evitar la impureza enantiomérica, y la producción innecesaria de enantiómeros o diastereoisómeros de los metabolitos y los conjugados, sin perder actividad farmacológica. Comparte con la carbamazepina y la oxcarbazepina el núcleo de dibenzazepina que lleva el sustituto de 5-carboxamida, pero difiere en la posición 10,11. Esta variación molecular da lugar a diferencias en el metabolismo, evitando la formación de metabolitos tóxicos de epóxido, tales como carbamazepina-10,11 epóxido. El documento de patente US 2006/0252745 divulga formas farmacéuticas orales que comprenden acetato de eslicarbazepina.
Sumario de la invención
En términos generales, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene acetato de eslicarbazepina en combinación con un aglutinante, un disgregante y un lubricante. Tal como se utiliza en el presente documento, el término "composición" se utiliza de forma intercambiable con el término "formulación" y se pretende hacer referencia a la forma farmacéutica oral final. La presente invención proporciona una composición farmacéutica en donde la composición comprende acetato de eslicarbazepina en una cantidad de desde el 80 hasta el 90% en peso del peso total de la composición, en donde el acetato de eslicarbazepina está presente en la fase intragranular; povidona en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición, en donde la povidona está presente en la fase intragranular; croscarmelosa de sodio en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición, en donde el 50% de la croscarmelosa de sodio está presente en la fase intragranular y el 50% está presente en la fase extragranular; y estearato de magnesio en una cantidad de desde el 0,1 hasta el 3% en peso del peso total de la composición, en donde el estearato de magnesio está presente en la fase extragranular, en donde la composición está en forma de un comprimido y se prepara mediante granulación húmeda usando un líquido de granulación en donde el líquido de granulación es agua.
Según otro aspecto la composición puede no contener ninguna carga. Según otro aspecto de la invención, la composición puede no incluir un agente humectante (es decir, no hay apenas agente humectante en la composición).
Hay un gran aumento de la densidad aparente: de desde aproximadamente 0,28 g/ml en el API antes de la granulación, hasta, por ejemplo, alrededor de 0,6 g/ml en la mezcla de fármaco y excipientes (es decir, la preparación) antes de formar la formulación final en un comprimido. La presente divulgación también proporciona una preparación farmacéutica, que no forma parte de la presente invención. La preparación comprende acetato de licarbazepina, preferiblemente acetato de eslicarbazepina, en combinación con un aglutinante y un disgregante, en donde la densidad aparente de la preparación es de al menos aproximadamente 0,3 g/ml. En la preparación de acetato de licarbazepina y parte del disgregante están presentes, preferiblemente, en gránulos, mientras que la parte restante del disgregante es extragranular. La preparación puede comprender además lubricante extragranular. Otros excipientes también pueden estar presentes tal como se describe en la descripción detallada que se expone más adelante.
La preparación puede formarse en una forma farmacéutica oral, por ejemplo, por compresión para formar un comprimido.
Preferiblemente, la densidad aparente de la preparación es de al menos aproximadamente 0,35 g/ml, más preferiblemente de aproximadamente 0,40 g/ml, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,45 g/ml, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,50 g/ml, todavía más preferiblemente de aproximadamente 0,55 g/ml. Lo más preferiblemente, la densidad aparente de la preparación es de al menos aproximadamente 0,60 g/ml.
La preparación se puede utilizar para formar una composición farmacéutica. La composición farmacéutica de la presente invención está en forma de una forma farmacéutica oral sólida, un comprimido.
La presente invención proporciona una formulación de comprimidos, en donde la formulación comprende acetato de eslicarbazepina, en combinación con povidona, estearato de magnesio y croscarmelosa de sodio.
Preferiblemente, la densidad aparente de la formulación es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,4 g/ml, más preferiblemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3 g/ml, lo más preferiblemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2 g/ml.
La formulación está compuesta por gránulos, en donde el acetato de eslicarbazepina es intragranular. La formulación también comprende croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio y povidona. Parte del disgregante está presente en los gránulos y la parte restante es extragranular. Otros excipientes también pueden estar presentes tal como se describe en la descripción detallada que se expone más adelante.
También se ha descubierto que el uso de un procedimiento de granulación para producir la composición farmacéutica, en lugar de un procedimiento de compresión directa, da lugar a mejores propiedades de flujo y capacidad de compresión del acetato licarbazepina. Ambos procedimientos de granulación, húmeda y seca, mejoraron la capacidad de compresión. Sin embargo, inesperadamente, cuando el procedimiento de granulación se incrementó hasta escala industrial, la capacidad de flujo del acetato de licarbazepina no fue satisfactoria cuando se utilizó el método de granulación seca; solo el procedimiento de granulación húmeda mejoró la capacidad de flujo.
La presente divulgación también proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica, que no forma parte de la presente invención. El procedimiento es para preparar una composición farmacéutica, preferiblemente una forma farmacéutica oral, que comprende las siguiente etapas: mezclar acetato de licarbazepina, preferiblemente acetato de eslicarbazepina, con un líquido de granulación farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente con uno o más excipientes; granular el acetato de eslicarbazepina y el líquido de granulación; opcionalmente, mezclar los gránulos con uno o más excipientes adecuados para formar una preparación; y formar una forma farmacéutica oral.
Los excipientes opcionales pueden ser uno o más seleccionados de aglutinante, carga/diluyente, disgregante, lubricante y agente de deslizamiento.
La etapa de granulación también puede comprender secar el acetato de licarbazepina y la mezcla líquida de granulación.
Aunque el procedimiento de granulación húmeda es eficaz para resolver los problemas de fluidez asociados con la compresión directa, puede haber problemas con la aglutinación cuando el procedimiento se escala hasta una escala industrial. Se ha descubierto que estos problemas pueden resolverse mediante el uso de un procedimiento de granulación húmeda, en el que parte del aglutinante se mezcla con el acetato de licarbazepina, por ejemplo en forma de polvo, y la parte restante está presente en el líquido de granulación.
La presente divulgación también incluye un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que no forma parte de la invención. El procedimiento para preparar una composición farmacéutica, preferiblemente una forma farmacéutica oral, que comprende las etapas de: mezclar acetato de licarbazepina, preferiblemente acetato de eslicarbazepina, con al menos un excipiente que incluye parte de la cantidad total de aglutinante; proporcionar un líquido de granulación; disolver o dispersar la proporción restante de la cantidad total del aglutinante en el líquido de granulación; granular la mezcla de la etapa de mezclado utilizando el líquido de granulación producido en la etapa de disolución o dispersión para producir gránulos; y opcionalmente, formar una forma farmacéutica oral.
El procedimiento puede comprender una etapa adicional que implica poner en contacto los gránulos con uno o más excipientes adecuados, por ejemplo, antes de formar la forma farmacéutica oral.
En el procedimiento, preferiblemente el acetato de licarbazepina se mezcla con aproximadamente del 20 a aproximadamente el 80% en peso (con respecto al peso total de la composición) de aglutinante, más preferiblemente de aproximadamente el 20 al aproximadamente el 80% en peso de aglutinante, incluso más preferiblemente de aproximadamente el 40 a aproximadamente el 70% en peso de aglutinante, lo más preferiblemente del 30 al 70% en peso de aglutinante, mientras que el resto del aglutinante se disuelve o dispersa en el líquido de granulación, por ejemplo de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 80% en peso del peso total del aglutinante puede estar presente en el líquido de granulación.
Preferiblemente, el aglutinante mezclado con el acetato de licarbazepina está en forma de un polvo, preferiblemente un polvo seco. Un polvo seco tal como se utiliza en el presente documento tiene un contenido de líquido (por ejemplo, agua) de menos de aproximadamente el 15%.
Preferiblemente, el uno o más excipientes adecuados incluye un disgregante. Preferiblemente, el uno o más excipientes adecuados incluye un lubricante. Los excipientes adicionales pueden incluir uno o más de diluyente/carga, agente de deslizamiento, edulcorante y aromatizante.
Una parte del disgregante puede mezclarse con el acetato de licarbazepina antes de la etapa de granulación y la parte restante se pone en contacto con los gránulos antes de formar la forma farmacéutica.
Cuando se va a usar un edulcorante, se prefiere que el edulcorante se mezcle con el acetato de licarbazepina, antes de mezclar con el líquido de granulación (es decir, se pretende que el edulcorante sea intragranular).
Cuando se va a usar un agente aromatizante, se prefiere que el agente aromatizante se mezcle con los gránulos de acetato de licarbazepina formados en la etapa de granulación (es decir, se pretende que el agente aromatizante sea extragranular).
Los líquidos de granulación adecuados incluyen agua, un alcohol inferior tal como etanol o una mezcla de los mismos.
Preferiblemente, el procedimiento implica además una etapa de secado, en particular, los gránulos se pueden secar tras la etapa de granulación. A la etapa de secado también puede seguirla una etapa de tamizado, en donde los gránulos se tamizan, por ejemplo, por tamaño o forma.
Preferiblemente, la forma farmacéutica oral es un comprimido. La formación de la forma farmacéutica oral implica la compresión de la mezcla de gránulos y excipiente(s).
De manera alternativa, la forma farmacéutica oral es una forma capsular y la etapa de formación implica el llenado de una cápsula adecuada con los gránulos y/o excipientes.
Descripción detallada de la invención
En términos de propiedades físicas, el acetato de eslicarbazepina muestra marcadas diferencias con la carbamazepina y la oxcarbazepina, lo que da lugar a diferentes retos para el químico galénico. Por ejemplo, la oxcarbazepina, la carbamazepina y el acetato de eslicarbazepina tienen diferentes formas cristalinas y, de hecho, carbamazepina y oxcarbazepina muestran varias formas cristalinas diferentes cada una. Los fármacos con diferentes formas cristalinas presentan diferencias en disolución, el tamaño de partícula, la densidad aparente y las propiedades de flujo, características que influyen todas en el procedimiento de formulación. Por ejemplo, las diferencias en la forma de cristal de los fármacos y del tamaño de partícula del fármaco afectan a la solubilidad relativa y las velocidades de disolución de los fármacos, suponiendo nuevos retos para el químico de formulación, particularmente en términos de la disgregación de la formulación. La forma del cristal y el tamaño de partícula también afectan a la capacidad de cohesión de las partículas que, a su vez, afecta a la formación de comprimidos y al aglutinamiento de partículas durante la granulación.
El acetato de licarbazepina es ópticamente activo, existiendo en dos formas enantioméricas. En esta memoria descriptiva, la expresión "acetato de licarbazepina” abarca los isómeros R y S individuales, la mezcla racémica de los isómeros, así como las mezclas no racémicas de los isómeros R y S en cualquier proporción. En esta memoria descriptiva "acetato de R-licarbazepina" significa el isómero R en forma sustancialmente pura, es decir, de una pureza de al menos aproximadamente el 90%, preferiblemente de una pureza de al menos aproximadamente el 95%, más preferiblemente de una pureza de al menos aproximadamente el 98% y, lo más preferiblemente, de una pureza de al menos aproximadamente el 99%. En esta memoria descriptiva "acetato de eslicarbazepina" o "acetato de S-licarbazepina" significa el isómero S en forma sustancialmente pura, es decir, de una pureza de al menos aproximadamente el 90%, preferiblemente de una pureza de al menos aproximadamente el 95%, más preferiblemente de una pureza de al menos aproximadamente el 98% y, lo más preferiblemente, de una pureza de al menos aproximadamente el 99%.
Ciertas propiedades físicas del acetato de licarbazepina causan problemas para su formulación en gran escala, en particular para la formación de una formulación de comprimidos, que se prefiere por razones de facilidad de administración y control de la dosificación. El compuesto tiene una densidad aparente extremadamente baja (menor de aproximadamente 0,3 g/ml). Esta densidad aparente baja significa que el compuesto muestra una capacidad de flujo escasa y puede, por lo tanto, ser difícil de manipular, especialmente a escala industrial. Además, el compuesto puede ser difícil de comprimir y da lugar a tamaños muy grandes de comprimidos. Los comprimidos también pueden mostrar una disolución muy escasa.
Los inventores fueron capaces de mejorar la disolución a escala de laboratorio mediante la adición de un disgregante antes de la granulación del acetato de eslicarbazepina. Sin embargo, sorprendentemente descubrieron que cuando se añadió parte del disgregante a la mezcla después de la granulación, la disolución mejoró.
Con el fin de reducir el tamaño del comprimido, la cantidad de carga puede reducirse o eliminarse. Las sustancias que actúan como cargas a menudo tienen efectos adicionales, tales como aglutinación, lo que puede conducir a una aglutinación no satisfactoria y a las consiguientes propiedades tecnológicas malas, tales como la dureza o la friabilidad.
Los aglutinantes generalmente funcionan de manera más eficaz cuando se utilizan como líquidos o dispersiones. Sin embargo, los inventores descubrieron que los problemas descritos anteriormente podrían resolverse mediante la preparación del comprimido usando un procedimiento de granulación húmeda, en particular, uno en que parte del aglutinante se disuelve o dispersa en el líquido de granulación, y el resto del aglutinante se añade como polvo con el acetato de licarbazepina. Sorprendentemente, la densidad aparente del granulado producido a partir de esta mezcla fue más del doble que la del materia prima farmacológica antes de la granulación.
Además, la presente invención comprende la inclusión de parte del disgregante intragranular y parte extragranular, mejoró la disolución.
Forma farmacéutica
La composición de la presente invención está en forma de un comprimido. El comprimido puede estar recubierto.
Disgregante
Un disgregante es una sustancia que ayuda a la degradación de la composición una vez ingerida. El peso total de la composición está compuesto por del 3 al 10% en peso de croscarmelosa de sodio (disgregante).
En la presente invención, el disgregante croscarmelosa de sodio está presente tanto en los gránulos como extragranular. En la composición farmacéutica, la croscarmelosa de sodio está presente en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición y en donde el 50% de la croscarmelosa de sodio está presente en la fase intragranular y el 50% está presente en la fase extragranular.
Los disgregantes incluyen ácido algínico (Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8TM), fosfato de calcio, tribásico (T ri-Cafos™, TRI-CAL Wgtm, TRI-TAB™), carboximetilcelulosa de calcio (EcG 505tm, Nymcel ZSCTM), carboximetilcelulosa de sodio (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel Tylose CBTM), dióxido de silicio coloidal (Aerosil™, Cab-O-SilTM, Cab-O-Sil M-5Ptm, Wacker HDKTM), croscarmelosa sódica (Ac-Di-SolTM, Explocel™, Nymcel ZsXtm, Pharmacel XLTM, Primellose™, Solutab™, VivasolTM), crospovidona (Kollidon CLTM, Kollidon CL-MTM, Polyplasdone XLTM, Polyplasdone XL-IOTM), docusato de sodio, goma guar (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofin™, MeyproguarTM), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, silicato de magnesio y aluminio (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, VeegumTM), metilcelulosa (Benecel™, Culminal MCTM, Methocel™, Metolose™), celulosa microcristalina (Avicel PHTM, CelexTM, Celphere™, Ceolus KGTM, EmcoelTM, Ethispheres™, FibrocelTM, Pharmacel™, Tabulose™, VivapurTM), povidona (Kollidon™, Plasdone™) alginato de sodio (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), almidón glicolato de sodio (Explotab™, Primojel™, Vivastar PTM), polacrilina de potasio (Amberlite IRP88TM), celulosa microcristalina silicificada (ProSolv™), almidón (Aytex PTM, Fluftex WTM, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55TM, Perfectamyl D6PHTM, Pure-BindTM, Pure-CoteTM, Pure-DentTM, Pure-GelTM, Pure-SetTM, Purity 21TM, Purity 826TM, Tablet WhiteTM) o almidón pregelatinizado (InstanstarchTM, Lycatab CTM, Lycatab PGSTM, MerigelTM, National 78-1551™, Pharma-GelTM, PrejelTM, Sepistab ST 200TM, Spress B820TM, Starch 1500 GTM, TablitzTM, Unipure LDTM y Unipure WG220TM), o mezclas de los mismos.
Los disgregantes preferidos son superdisgregantes, tales como croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio y almidón glicolato de sodio. La presente invención incluye el disgregante croscarmelosa de sodio.
Aglutinante
Un aglutinante es una sustancia que mantiene los componentes de la composición juntos en la forma de composición requerida.
El peso total de la composición está compuesto por del 3 al 10% en peso de povidona (aglutinante).
En la composición farmacéutica, la povidona está presente en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición y en donde la povidona está presente en la fase intragranular.
Los aglutinantes incluyen goma arábiga, ácido algínico (Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8™), carbómero (Acritamer™, Carbopol™, Pemulen™, Ultrez™), carboximetilcelulosa de sodio (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel™, Tylose™), ceratonia (Meyprofleur™), aceite de semilla de algodón, dextrina (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W ™), dextrosa (Caridex™, Dextrofm™, Lycedex PF™, Roferose™, Tabfme D-IOO™), gelatina (Cryogel™, Instagel™, Solugel™), goma guar (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofm™, Meyproguar™), aceite vegetal hidrogenado de tipo I (Akofine™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P[omicron]O™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol™, HS-K™, Sterotex HM™), hidroxietilcelulosa (Alcoramnosan™, Cellosize™, Idroramnosan™, Liporamnosan™, Natrosol™, Tylose PHA™), hidroxietilmetilcelulosa (Culminal™, Tylopur MH™, Tylopur MHB™, Tylose MB™, Tylose MH™, Tylose MHB™), hidroxipropilcelulosa (Klucel™, Methocel™, Nisso HPC™), hidroxipropilcelulosa de baja sustitución, hipromelosa (Benecel MHPC™, Methocel™,Metolose™, Pharmacoat™, Spectracel 6™ , Spectracel 15™, Tylopur™), silicato de magnesio y aluminio (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), maltodextrina (C*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maltagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™) maltosa (Advantose 100™), metilcelulosa (Benecel™, Culminal MC™, Methocel™,Metolose™), celulosa microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™),polidextrosa (Litesse™), óxido de polietileno (Polyox™), polimetacrilatos (Eastacryl 30D™, Eudragit™, Kollicoat Mae 30D™, Kollicoat mAe 30DP™), povidona (Kollidon™, Plasdone™), alginato de sodio (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), almidón (Aytex P™,Fluftex W ™ , Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), almidón pregelatinizado (Instastarch™, Lycatab C ™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Unipure WG 220™), ácido esteárico (Crodacid™, Emersol Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), sacarosa y zeína, o mezclas de los mismos.
Los aglutinantes preferidos incluyen povidona, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, almidón de maíz pregelatinizado y gelatina. La presente invención incluye el aglutinante povidona.
Lubricante
La presencia de un lubricante es particularmente preferida cuando la composición es un comprimido, dado que los lubricantes mejoran el procedimiento de formación de comprimidos. Los lubricantes evitan la formación de grumos de los componentes de la composición y que se peguen a los punzones de los comprimidos o a la máquina de llenado de cápsulas y mejoran la fluidez de la mezcla de composición. De acuerdo con ello, el peso total de la composición está compuesto por del 0,1 al 3% es estearato de magnesio (lubricante). El estearato de magnesio está presente en la fase extragranular.
Los lubricantes adecuados incluyen estearato de calcio (HyQual™), monoestearato de glicerina (Capmul GMS-50™, Cutina GMS™, Imwitor™ 191 y 900, Kessco GMS5™ Lipo GMS™ 410, 450 y 600, Myvaplex 600P™, Myvatex™, Protachem GMS-450™, Rita gMs™, Stepan GMS™, Tegin™, Tegin™ 503 y 515, Tegin 4100™, Tegin M ™, Unimate GMS™), behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO™), palmitoestearato de glicerilo (Precirol Ato 5™ ) , aceite de ricino hidrogenado (Castorwax™, Castorwax MP 70™, Castorwax MP 80™, Croduret™, Cutina HR™, Fancol™, Simulsol 1293™), aceite vegetal hidrogenado de tipo I (Akofine™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P60™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol HS-K™, Sterotex HM™), lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, triglicéridos de cadena media (Captex 300™, Captex 355™, Crodamol GTC/C™, Labrafac CC™, Miglyol 810™, Miglyol 812™, Myritol™, Neobee M5™, Nesatol™, Waglinol 3/9280™), poloxámero (Lutrol™, Monolan™, Pluronic™, Synperonic™), polietilenglicol (Carbowax™, Carbowax Sentry™, Lipo™, Lipoxol™, Lutrol E™, Pluriol E™) , benzoato de sodio (Antimol™), cloruro de sodio (Alberger™), lauril sulfato de sodio (Elfan 240™, Texapon Kl 2P™), estearilfumarato de sodio (Pruv™), ácido esteárico (Crodacid E570™, Emersol™, Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™), estearato de sacarosa (Surfhope SE Pharma D-1803 F™) y estearato de zinc (HyQual™), o mezclas de los mismos.
Los lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio y/o lauril sulfato de sodio. La presente invención incluye el lubricante estearato de magnesio.
Agente de deslizamiento
Los agentes de deslizamiento mejoran la fluidez de la composición. La composición puede comprender también un agente de deslizamiento. Preferiblemente, el peso total de la composición está compuesto por de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 10% en peso del agente de deslizamiento.
Los agentes de deslizamiento incluyen fosfato de calcio tribásico (Tri-Cafos™, TRI-CAL™, TRI-TAB™), silicato de calcio, celulosa, en polvo (Arbocel™, Elcema™, Sanacel™, Solka-Floc™), dióxido de silicio coloidal (Aerosil™, Cab­ O-Sil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HdK™), silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, almidón (Aytex P™, Fluftex W ™ , Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) y talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™), o mezclas de los mismos.
Los agentes de deslizamiento preferidos son dióxido de silicio coloidal y/o talco.
Diluyente/Carga
El término "carga" y el término "diluyente" se usan indistintamente en el presente documento. Se sabe que, en general, el término "carga" se utiliza en el contexto de formulaciones capsulares y el término "diluyente" en formulaciones de comprimidos. Las cargas rellenan el tamaño de una composición, lo que las hace prácticas de producir y cómodos para que el consumidor las use.
La composición puede comprender un diluyente/carga, que puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 70% en peso del peso total de la composición.
Cuando están presentes en la composición, las cargas adecuadas incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio (Barcroft™, Cal-Carb™, CalciPure™, Destab™, MagGran™, Millicarb™, Pharma-Carb™, Precarb™, Sturcal™, Vivapres Ca™), fosfato de calcio, dibásico anhidro (A-TAB ™ , Di-Cafos AN ™ , Emcompress Anhydrous ™ , Fujicalin ™ ), fosfato de calcio, dihidrato dibásico (Cafos™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™), fosfato de calcio tribásico (Tri-Cafos™, TRI-CAL W G™, TRI-TAB™), sulfato de calcio (Destab™, Drierite™, Snow White™, Cal-Tab™, Compactrol™, USG Terra Alba™), celulosa en polvo (Arbocel™, Elcema™, Sanacel™, Solka-Floc™), celulosa microcristalina silicificada (ProSolv™), acetato de celulosa, azúcar comprimible (Di-Pac™), azúcar de repostería, dextranos (Candex™, Emdex™), dextrina (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W ™), dextrosa (Caridex™, Dextrofin™, Lycadex PF™, Roferose™, Tab fine D-IOO™), fructosa (Advantose™, Fructamyl™, Fructofin™, Krystar™ ), caolín (Lion™, Sim 90™), lactitol (Finlac ACX™, Finlac DC™, Finlac MCX™), lactosa (Aero Flo 20™, Aero Flo 65™, Anhydrox™, CapsuLac™, Fast-Flo™, FlowLac™, GranuLac™, InhaLac™, Lactochem™, Lactohale™, Lactopress™, Microfine™, Microtose™, Pharmatose™, Prisma Lac™, Respitose™, SacheLac™, SorboLac™, Super-Tab™, Tablettose™, Wyndale™, Zeparox™), carbonato de magnesio, óxido de magnesio (MagGran Mo™), maltodextrina (C*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maltagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli Md 10 PH™, Star-Dri™), maltosa (Advantose 100™), manitol (Mannogem™ , Pearlitol™), celulosa microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), polidextrosa (Litesse™), simeticona (Dow Corning Q7-2243 LVA™, Cow Corning Q7-2587™, Sentry Simethicone), alginato de sodio (Kelcosol ™ , Keltone™, Protanal™), cloruro de sodio (Alberger™), sorbitol (Liponec 70-NC™, Liponic 76-NCv, Meritol™, Neosorb™, Sorbifin™, Sorbitol Instant™, Sorbogem™), almidón (Aytex P™, Fluftex W ™ , Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), almidón pregelatinizado (Instastarch™, Lycatab C ™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Uni puro WG220™), sacarosa, trehalosa y xilitol (Klinit™, Xylifm™, Xylitab™, Xylisorb™, Xylitolo™). o mezclas de los mismos.
El diluyente/carga se selecciona, preferiblemente, de fosfato de calcio, dihidrato dibásico, celulosa microcristalina o lactosa. De forma alternativa, se puede utilizar cualquier diluyente/carga adecuado.
Sin embargo, en la realización más preferida, la composición no contiene ninguna carga/diluyente.
Agente aromatizante/edulcorante
La composición puede incluir un agente aromatizante y/o uno edulcorante, cada uno de los cuales puede estar presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2% en peso del peso total de la composición. La presencia de estos excipientes puede ser particularmente deseable en composiciones pediátricas. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen chocolate, chicle, cacao, café, aromatizante de fruta (tal como cereza silvestre, plátano, uva, melocotón y frambuesa), aceite de menta, aceite de menta verde, aceite de naranja, aroma de menta, aroma de anís, aroma de miel, aroma de vainilla, aroma de té y aroma de verbena, y diversos ácidos frutales, tales como ácido cítrico, ácido ascórbico y ácido tartárico, o mezclas de los mismos.
Se ha descubierto que el aroma de frambuesa y el aroma de plátano dan productos particularmente agradables al paladar. Cuando el agente aromatizante es aroma de plátano, el peso total de la composición está compuesto por aproximadamente del 0,1 al aproximadamente 3% en peso de agente aromatizante.
Preferiblemente de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 100% en peso, más preferiblemente de aproximadamente el 60 a aproximadamente el 100% en peso, incluso más preferiblemente de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 100% en peso de la cantidad total del agente aromatizante está presente extragranular. La proporción restante del agente aromatizante es intragranular. Preferiblemente todo o la mayor parte (al menos aproximadamente el 50% en peso) del agente aromatizante es extragranular.
El/los agente(s) edulcorante(s) adecuado(s) se selecciona(n) de gluconato, aspartamo, ciclamato, sacarina sódica, xilitol y maltitol, o mezclas de los mismos. Preferiblemente, el agente edulcorante es aspartamo o sacarina sódica. Cuando el agente edulcorante es sacarina sódica, el peso total de la composición está compuesto por aproximadamente del 0,1 al aproximadamente 5% en peso de agente edulcorante.
Preferiblemente, de aproximadamente el 20 a aproximadamente el 100% en peso de la cantidad total del agente edulcorante es intragranular. Más preferiblemente, de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 100% en peso de la cantidad total del agente edulcorante es intragranular. Lo más preferiblemente, de aproximadamente el 80 a aproximadamente el 100% en peso de la cantidad total del agente edulcorante está presente intragranular. La proporción restante del agente edulcorante es extragranular. Preferiblemente todo o la mayor parte (al menos aproximadamente el 50% en peso) del agente edulcorante es intragranular.
Agente humectante
Un agente humectante es un excipiente que disminuye el ángulo de contacto de una partícula sólida en un medio líquido, lo que mejora la solubilidad y la disolución del fármaco en formulaciones sólidas.
La composición puede opcionalmente comprender además un agente humectante. Sin embargo, en una realización preferente, la composición no contiene ningún agente humectante. En particular, la composición no incluye ningún laurilsulfato de sodio.
Cuando está presente en la composición, los agentes humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, gelatina, caseína, lecitina (fosfátidos), goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán, éteres de alquilo de polioxietileno (por ejemplo, éteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno (también conocido como polisorbatos) (por ejemplo, TWEEN™), polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, fosfatos, lauril sulfato de sodio, poloxámero, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona (también conocida como PVP), y loxapol (también conocido como superinona o tritón), y combinaciones de los mismos
En general, los excipientes mezclados con la licarbazepina antes de la granulación son intragranulares y pueden incluir uno o más de diluyente/carga, disgregante, edulcorante, agente aromatizante y, aglutinante.
Densidad
La densidad aparente de la preparación es de al menos aproximadamente 0,35 g/ml, más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,40 g/ml, incluso más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,45 g/ml, aún más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,50 g/ml, todavía más preferiblemente de al menos aproximadamente 0,55 g/ml. Lo más preferiblemente, la densidad aparente de la preparación es al menos aproximadamente 0,60 g/ml. Los métodos adecuados para la determinación de la densidad aparente de la preparación serán bien conocidos por el químico experto, por ejemplo, la edición de la Farmacopea Europea 6, Ensayo 2.9.15 "volumen aparente", páginas 285-286, EDQM, 2007, o USP 31, vol. 1 ensayo <616> página 231 -232, la Convención de Farmacopea de los Estados Unidos, 2008. La densidad aparente de una formulación comprimida se mide en términos de masa y volumen de la formulación y está bien dentro de las capacidades del experto en la técnica.
Un método adecuado se describe a continuación:
Aparato
- aparato de sedimentación capaz de producir en 1 minuto 250 ± 15 pulsaciones desde una altura de 3 ± 0,2 mm. El soporte para la probeta graduada con su sujeción, tiene una masa de 450 ± 5 g
- una probeta graduada de 250 ml (intervalos de 2 ml) con una masa de 220 ± 40 g
Método
En una probeta seca, introducir sin compactar, 100,0 g (mg) de la sustancia de prueba. Asegurar la probeta en su sujeción. Leer el volumen aparente no asentado (V0) al milímetro más cercano. Realizar 10, 500 y 1250 pulsaciones y leer los volúmenes correspondientes, V10, V500, V1250 al milímetro más cercano. Si la diferencia entre V500 y V1250 es mayor de 2 ml, llevar a cabo otras 1250 pulsaciones.
De forma alternativa, si no es posible seleccionar 100 g, seleccionar una muestra de prueba de cualquier masa pero con un volumen entre 50 ml y 250 ml, medir su volumen aparente, V0 tal como se ha descrito anteriormente, y pesar la muestra y especificar la masa en la expresión de los resultados.
La densidad aparente se puede determinar entonces en g/ml utilizando la siguiente fórmula:
mlVo
donde m es la masa en gramos y V0 el volumen aparente no asentado
Las características y realizaciones preferidas de cada aspecto de la invención son como para cada uno de los demás aspectos mutatis mutandis, a menos que el contexto lo exija de otro modo. Por ejemplo, la mayoría de las características preferidas son aplicables a las formas farmacéuticas tanto en comprimidos como en cápsulas.
Ejemplos
Composiciones a modo de ejemplo
Los ejemplos 1 a 9 no forman parte de la presente invención
Ejemplo 1
Acetato de eslicarbazepina 55-60%
Diluyente 30-40%
Aglutinante 4-6% Disgregante 6-8% Lubricante 0,5-1,5%
Ejemplo 2
Acetato de eslicarbazepina 70-75% Diluyente 12-16% Aglutinante 4-6% Disgregante 5-7% Lubricante 1 0,5-1,5% Lubricante 2 0,5-1,5%
Ejemplo 3
Acetato de eslicarbazepina 82-89% Aglutinante 7-9%
Disgregante 5-7%
Aromatizante 0,4-0,6% Edulcorante 0,6-0,9% Lubricante 0,5-1,5%
Ejemplo 4
Acetato de eslicarbazepina 82-89%
Aglutinante 5-8%
Disgregante 5-8%
Lubricante 1 -3%
Ejemplos específicos:
Ejemplo 5 - Formulación de granulación seca
Acetato de eslicarbazepina 35-45% en peso
Celulosa microcristalina 40-60% en peso
Croscarmelosa sódica (intragranular) 5-15% en peso
Estearato de magnesio 0,3-2,0% en peso Talco 1,0-5% en peso Estearato de magnesio 0,1-2,0% en peso Ejemplo 6- Formulación de granulación húmeda (i)
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) 5-70% en peso Emcompress® (intragranular) 20-85% en peso Povidona 1-10% en peso Croscarmelosa de sodio (V2 intra-/ V2 extragranular) 1-10% en peso Etanol 96% c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-2,5% en peso
Ejemplo 7- Formulación de granulación húmeda (ii)
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) 65-85% en peso Emcompress® (intragranular) 10-30% en peso Povidona (V2 polvo/1/2 dispersión) 1-10% en peso Croscarmelosa de sodio (V2 intra-/ V2 extragranular) 1 -10% en peso Etanol 96% c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-2,5% en peso Laurilsulfato de sodio (extragranular) 0,1-2,5% en peso
Ejemplo 8- Formulación de granulación húmeda (iii)
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) 65-85% en peso Emcompress® (intragranular) 5-30% en peso Celulosa microcristalina (intragranular) 5-70% en peso Povidona (100% en polvo) 1 -10% en peso Croscarmelosa de sodio (V2 intra-/ V2 extragranular) 1 -10% en peso Etanol 96% c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-2,5% en peso
Ejemplo 9 - Formulación con aromas y edulcorantes
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) 70-90% en peso Povidona (V2 polvo/1/2 dispersión) 2-15% en peso Croscarmelosa de sodio (V2 intra-/ V2 extragranular) 2-15% en peso Etanol 96% c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-2,5% en peso Aroma de plátano (extragranular) 0,1-2,0% en peso Sacarina sódica (intragranular) 0,1-2,0% en peso Ejemplo 10
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) 80-90% en peso
Povidona (V2 polvo/1/2 dispersión) 3-10% en peso
Croscarmelosa de sodio (V2 intra-/ V2 extragranular) 3-10% en peso
Agua purificada c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-3,0% en peso
Los comprimidos se hicieron tanto en escala pequeña como industrial tal como sigue:
Escala pequeña/semi-industrial
El acetato de eslicarbazepina se mezcló con la mitad del aglutinante, povidona, y la mitad del disgregante, croscarmelosa de sodio, en un mezclador durante 10 minutos. La mitad restante de la povidona se dispersó en agua purificada. La mezcla de acetato de eslicarbazepina, povidona-disgregante se humidificó después con el agua purificada antes de la granulación (01,6 mm). Los gránulos se secaron en un secador de bandeja con extracción a 50°C hasta un contenido de humedad entre el 1,0-3,0%. Después se calibraron los gránulos. Los gránulos calibrados se añadieron a la otra mitad de la croscarmelosa de sodio y se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador. Se añadió el lubricante, estearato de magnesio, y la mezcla final se mezcló durante 5 minutos antes de la compresión en comprimidos.
Escala industrial
El acetato de eslicarbazepina, la mitad del aglutinante, la povidona y la mitad del disgregante, croscarmelosa de sodio, se añadieron a un mezclador/granulador de alto cizalladura. La povidona restante se dispersa en el fluido de granulación (agua) y se añadió al granulador para granulación húmeda. Los gránulos formados se descargaron y se secaron los gránulos en un secador de lecho fluido a 66°C hasta un contenido de humedad de entre el 1,0-3,0%). Los gránulos secados se calibraron después (01,0 mm). Los gránulos calibrados se añadieron a la otra mitad de la croscarmelosa de sodio y se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador. Se añadió el lubricante, estearato de magnesio, y la mezcla final se mezcló durante 5 minutos antes de la compresión en comprimidos.
Comparación de las características de los comprimidos después de la granulación húmeda y seca
Composición y procedimiento de fabricación para los experimentos de granulación húmeda y seca
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Resultados
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___________ , _______________
Estos resultados muestran las ventajas obtenidas mediante el uso de la granulación húmeda en lugar de seca, en particular en la capacidad de flujo, los campos de compresibilidad y las propiedades del comprimido.
Efecto de la adición de aglutinante sobre las características de los gránulos a escala de laboratorio y a escala industrial
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Figure imgf000013_0001
Estos resultados muestran que el procedimiento de adición del aglutinante, mientras que no tienen un efecto significativo a escala de laboratorio, mostraba grandes mejoras tanto en la fluidez y la densidad a escala industrial.
Con todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento, a menos que se defina de otro modo más adelante, se pretende que tengan el mismo significado que un experto en la técnica entiende. Las referencias a técnicas empleadas en el presente documento pretenden referirse a las técnicas tal como se entiende comúnmente en la técnica, incluyendo las variaciones de estas técnicas o sustituciones de técnicas equivalentes o desarrolladas más tarde que serían evidentes para un experto en la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, la mención de un intervalo numérico pretende dar a entender que las realizaciones pueden ponerse en práctica utilizando cualquiera de los valores dentro de ese intervalo, incluyendo los límites del intervalo. La variable puede tomar varios valores en el intervalo, incluyendo cualquier subintervalo de valores dentro del intervalo citado.

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica que comprende gránulos y que tiene una fase intragranular y una extragranular, comprendiendo dicha composición:
acetato de eslicarbazepina en una cantidad de desde el 80 hasta el 90% en peso del peso total de la composición, en donde el acetato de eslicarbazepina está presente en la fase intragranular;
povidona en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición, en donde la povidona está presente en la fase intragranular;
croscarmelosa de sodio en una cantidad de desde el 3 hasta el 10% en peso del peso total de la composición, en donde el 50% de la croscarmelosa de sodio está presente en la fase intragranular y el 50% está presente en la fase extragranular; y
estearato de magnesio en una cantidad de desde el 0,1 hasta el 3% en peso del peso total de la composición, en donde el estearato de magnesio está presente en la fase extragranular, en donde la composición está en forma de comprimido y se prepara por granulación húmeda usando un líquido de granulación en donde el líquido de granulación es agua.
2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, que tiene una densidad aparente de desde 0,6 hasta 1,4 g/ml.
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