ES2607002T3 - Formas de dosificación oral que comprenden acetato de licarbazepina - Google Patents

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Ricardo Jorge Dos Santos Lima
Rui Cerdeira De Campos Costa
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Abstract

Una preparación farmacéutica que comprende acetato de eslicarbazepina en combinación con un aglutinante y un disgregante, en la que el acetato de eslicarbazepina y parte del disgregante están presentes en gránulos preparados por granulación en húmedo, y la parte restante del disgregante es extragranular y en la que la preparación tiene una densidad aparente de al menos 0,3 g/ml.

Description

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DESCRIPCION
Formas de dosificacion oral que comprenden acetato de licarbazepina Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas y a procedimientos para su preparacion. Mas espedficamente, la invencion se refiere a preparaciones farmaceuticas que contienen acetato de eslicarbazepina.
El acetato de eslicarbazepina es un bloqueante de los canales de sodio dependientes de voltaje (VGSC) adecuados para su uso como anticonvulsivo, por ejemplo, en el tratamiento de la epilepsia, trastornos afectivos y el dolor neuropatico.
imagen1
(S)-(-)-10-Acetoxi-10,11-dihidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (acetato de eslicarbazepina)
Esta molecula esta estructuralmente relacionada con la carbamazepina y la oxcarbazepina, pero se ha disenado espedficamente para reducir la produccion de metabolitos toxicos (tales como epoxidos) y para evitar la impureza enantiomerica y la produccion innecesaria de enantiomeros o diastereoisomeros de los metabolitos y los conjugados, sin perder actividad farmacologica Comparte con la carbamazepina y la oxcarbazepina el nucleo de dibenzazepina que lleva el sustituto de 5-carboxamida, pero difiere en la posicion 10,11. Esta variacion molecular da lugar a diferencias en el metabolismo, de modo que se evita la formacion de metabolitos toxicos de epoxido, tales como carbamazepina-10,11 epoxido.
En el documento US 2006/252745 se divulga una de composicion farmaceutica y un procedimiento de tratamiento que comprende acetato de eslicarbazepina.
En el documento WO 2005/092290 se divulgan comprimidos disgregantes que comprenden licarbazepina.
B. Hancock, Pharmaceutical Technology, 2003, 64-80 divulga las densidades de diversas formulaciones farmaceuticas solidas y productos intermedios.
Sumario de la invencion
En terminos generales, la presente invencion se refiere a un procedimiento de granulacion humeda para la preparacion de granulos que comprenden acetato de eslicarbazepina y una preparacion farmaceutica que comprende los granulos.
Tal como se utiliza en el presente documento, el termino "composicion" se utiliza de forma intercambiable con el termino "formulacion" y se pretende hacer referencia a la forma de dosificacion oral final, tal como un comprimido o capsula.
De acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona una preparacion farmaceutica que comprende acetato de eslicarbazepina en combinacion con un aglutinante y un disgregante, en la que el acetato de eslicarbazepina y parte del disgregante estan presentes en granulos preparados mediante granulacion en humedo, y la parte restante del disgregante es extragranular y en la que la preparacion tiene una densidad aparente de al menos 0,3 g/ml.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invencion, se proporciona un procedimiento de preparacion de una preparacion farmaceutica, y, opcionalmente, una forma de dosificacion oral, que comprende un aglutinante y un disgregante, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
- mezclar acetato de eslicarbazepina con parte de la cantidad total de aglutinante y parte del disgregante;
- proporcionar un lfquido de granulacion;
- disolver o dispersar la proporcion restante de la cantidad total del aglutinante en el lfquido de granulacion;
- granular la mezcla de la etapa de mezclado usando el lfquido de granulacion producido en la etapa de disolucion o dispersion para producir granulos;
- poner en contacto los granulos con la parte restante del disgregante para formar una preparacion que tiene una densidad aparente de al menos 0,3 g/ml, y
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- opcionalmente formar una forma de dosificacion oral.
La presente invencion tiene como resultado un gran aumento de la densidad aparente: de aproximadamente 0,28 g/ml en el API antes de la granulacion, por ejemplo, aproximadamente 0,6 g/ml en la mezcla de farmaco y los excipientes (es decir, la preparacion) antes de formar la formulacion final, por ejemplo, mediante compresion para formar un comprimido o por llenado de capsulas. La presente invencion proporciona una preparacion farmaceutica, en la que la preparacion comprende acetato de eslicarbazepina, en combinacion con un aglutinante y un disgregante, en la que la densidad aparente de la preparacion es al menos aproximadamente 0,3 g/ml. En la preparacion de acetato de eslicarbazepina y parte del disgregante estan presentes, preferentemente, en granulos, mientras que la parte restante del disgregante es extragranular. La preparacion puede comprender ademas lubricante extragranular. Otros excipientes tambien pueden estar presentes como se describe en la descripcion detallada que se expone mas adelante.
Preferentemente, la preparacion se forma en una forma de dosificacion oral, por ejemplo, por compresion para formar un comprimido.
Preferentemente, la densidad aparente de la preparacion es al menos aproximadamente 0,35 g/ml, mas preferentemente de aproximadamente 0,40 g/ml, incluso mas preferentemente de aproximadamente 0,45 g/ml, aun mas preferentemente de aproximadamente 0,50 g/ml, todavfa mas preferentemente de aproximadamente 0,55 g/ml. Lo mas preferentemente, la densidad aparente de la preparacion es al menos aproximadamente 0,60 g/ml.
La preparacion se puede utilizar para formar una composicion farmaceutica. En algunas realizaciones, la composicion farmaceutica puede estar en forma de una forma de dosificacion oral solida, tal como un comprimido o capsula.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona una formulacion de capsula, comprendiendo dicha formulacion una preparacion como se ha descrito anteriormente contenida en una capsula. La presente invencion tambien proporciona una formulacion de comprimido, comprendiendo dicha formulacion una preparacion como se ha descrito anteriormente comprimida en una forma de comprimido.
Como resultado de la mejora de la densidad aparente, los inventores han logrado reducir el tamano y la densidad aparente de formulaciones de comprimidos, tales como comprimidos. De acuerdo con un otro aspecto de la divulgacion, se proporciona una formulacion comprimido, preferentemente un comprimido, en la que la formulacion comprende acetato de eslicarbazepina, en combinacion con un aglutinante y un disgregante, en la que la formulacion tiene una densidad aparente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 g/ml.
Preferentemente, la densidad aparente de la formulacion es de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,4 g/ml, mas preferentemente de aproximadamente 0,7 a aproximadamente 1,3 g/ml, lo mas preferentemente de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 1,2 g/ml.
Preferentemente, la formulacion esta compuesta por granulos, en la que el acetato de licarbazepina es intragranular. Preferentemente, la formulacion tambien comprende un disgregante y un aglutinante. Mas preferentemente, parte del disgregante esta presente en los granulos y la parte restante es extragranular. Otros excipientes tambien pueden estar presentes como se describe en la descripcion detallada que se expone mas adelante.
Tambien se ha descubierto que el uso de un procedimiento de granulacion para producir la preparacion o composicion farmaceutica, en lugar de un procedimiento de compresion directa, da lugar a mejores propiedades de flujo y capacidad de compresion del acetato licarbazepina. Ambos procedimientos, la granulacion en humedo y en seco, mejoraron la capacidad de compresion. Sin embargo, inesperadamente, cuando el procedimiento de granulacion se incremento hasta una escala industrial, la capacidad de flujo del acetato licarbazepina no fue satisfactoria cuando se utiliza el procedimiento de granulacion en seco; solo el procedimiento de granulacion en humedo mejoro la capacidad de flujo.
Por lo tanto, la invencion proporciona un procedimiento de granulacion en humedo para la preparacion o composicion farmaceutica, preferentemente una forma de dosificacion oral.
Aunque el procedimiento de granulacion en humedo es eficaz para resolver los problemas de fluidez asociados con la compresion directa, puede haber problemas con la union cuando el procedimiento se escala hasta una escala industrial. Se ha descubierto que estos problemas pueden resolverse mediante el uso de un procedimiento de granulacion en humedo, en el que parte del aglutinante se mezcla con el acetato de licarbazepina, por ejemplo en forma de polvo, y la parte restante esta presente en el lfquido de granulacion.
El procedimiento de la presente invencion comprende las etapas de: mezclar acetato de eslicarbazepina, con parte de la cantidad total de aglutinante y una parte del disgregante; proporcionar un lfquido de granulacion; disolver o dispersar la proporcion restante de la cantidad total del aglutinante en el lfquido de granulacion; granular la mezcla de la etapa de mezclado con el lfquido de granulacion producido en la etapa de disolucion o dispersion para producir granulos; poner en contacto los granulos con la parte restante del disgregante para formar una preparacion que tiene una densidad aparente de al menos 0,3 g/ml y, opcionalmente, formar una forma de dosificacion oral.
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El procedimiento puede comprender una etapa adicional que implica poner en contacto los granulos con uno o mas excipientes adecuados, por ejemplo, antes de formar la forma de dosificacion oral.
Preferentemente, el acetato de eslicarbazepina se mezcla con aproximadamente 20 a aproximadamente 80 % en peso (con respecto al peso total de la composicion) de aglutinante, mas preferentemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 % en peso de aglutinante, incluso mas preferentemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 70 % en peso de aglutinante, lo mas preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 % en peso de aglutinante, mientras que el resto del aglutinante se disuelve o dispersa en el lfquido de granulacion, por ejemplo de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 % en peso del peso total del aglutinante puede estar presente en el lfquido de granulacion.
Preferentemente, el aglutinante mezclado con el acetato de eslicarbazepina esta en forma de un polvo, preferentemente un polvo seco. Un polvo seco tal como se utiliza en el presente documento tiene un contenido de ifquido (por ejemplo, agua) de menos de aproximadamente 15 %.
Preferentemente, los uno o mas excipientes adecuados incluyen un disgregante. Preferentemente, los uno o mas excipientes adecuados incluyen un lubricante. Excipientes adicionales pueden incluir uno o mas de diluyente/carga, agente de deslizamiento, edulcorante y aromatizante.
En una realizacion mas preferente, una porcion del disgregante se mezcla con el acetato de eslicarbazepina antes de la etapa de granulacion y la parte restante se pone en contacto con los granulos antes de formar la forma de dosificacion.
Cuando se va a usar un edulcorante, es preferente que el edulcorante se mezcle con el acetato de eslicarbazepina, antes de mezclar con el lfquido de granulacion (es decir, se pretende que el edulcorante sea intragranular).
Cuando se va a usar un agente aromatizante, es preferente que el agente aromatizante se mezcle con los granulos de acetato de eslicarbazepina formados en la etapa de granulacion (es decir, se pretende que el agente aromatizante sea extragranular).
Entre los lfquidos de granulacion adecuados se incluyen agua, un alcohol inferior tal como etanol o una mezcla de los mismos.
Preferentemente, el procedimiento implica ademas una etapa de secado, en particular, los granulos se pueden secar despues de la etapa de granulacion. A la etapa de secado tambien puede seguirla una etapa de tamizado, en la que los granulos se tamizan, por ejemplo, por tamano o forma.
Preferentemente, la forma de dosificacion oral es un comprimido. En esta realizacion, la formacion de la forma de dosificacion oral implica la compresion de la mezcla de granulos y excipiente(s).
De forma alternativa, la forma de dosificacion oral es una forma capsular y la etapa de formacion implica el llenado de una capsula adecuada con los granulos y/o excipientes.
Descripcion detallada de la invencion
En terminos de propiedades ffsicas, el acetato de eslicarbazepina muestra marcadas diferencias con la carbamazepina y la oxcarbazepina, lo que da lugar a diferentes retos para el qrnmico galeno. Por ejemplo, la oxcarbazepina, la carbamazepina y el acetato de eslicarbazepina tienen diferentes formas de cristal y, de hecho, cada uno de carbamazepina y oxcarbazepina muestran varias formas cristalinas diferentes. Los farmacos con diferentes formas cristalinas presentan diferencias en la disolucion, el tamano de partfcula, la densidad aparente y las propiedades de flujo, todas las caractensticas que influyen en el procedimiento de formulacion. Por ejemplo, las diferencias en la forma de cristal de los farmacos y del tamano de las partfculas de farmaco afectan a la solubilidad relativa y las velocidades de disolucion de los farmacos, de modo que suponen nuevos retos para el qrnmico de formulacion, particularmente en terminos de la disgregacion de la formulacion. La forma del cristal y el tamano de las partfculas tambien afectan a la capacidad de cohesion de las partfculas que, a su vez, afecta a la formacion de comprimidos y la union de partfculas durante la granulacion.
El acetato de licarbazepina es opticamente activo, que existe en dos formas enantiomericas. En esta memoria descriptiva, la expresion "acetato de licarbazepina' abarca los isomeros R y S individuales, la mezcla racemica de los isomeros, asf como las mezclas no racemicas de los isomeros R y S en cualquier proporcion. En esta memoria descriptiva "acetato de R-licarbazepina" significa el isomero R en forma sustancialmente pura, es decir, de una pureza de al menos aproximadamente 90 %, preferentemente de una pureza de al menos aproximadamente 95 %, mas preferentemente de una pureza de al menos aproximadamente 98 % y, lo mas preferentemente, de una pureza de al menos aproximadamente 99 %. En esta memoria descriptiva "acetato de eslicarbazepina" o "acetato de - licarbazepina" significa el isomero S en forma sustancialmente pura, es decir, de una pureza de al menos aproximadamente 90 %, preferentemente de una pureza de al menos aproximadamente 95 %, mas preferentemente de una pureza de al menos aproximadamente 98 % y, lo mas preferentemente, de una pureza de al menos aproximadamente 99 %.
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Ciertas propiedades ffsicas del acetato de licarbazepina causan problemas para su formulacion en gran escala, en particular para la formacion de una formulacion de comprimido, que es preferente por razones de facilidad de administracion y control de la dosificacion. El compuesto tiene una densidad aparente extremadamente baja (menor que aproximadamente 0,3 g/ml). Esta densidad aparente baja significa que el compuesto muestra una capacidad de flujo escasa y puede, por lo tanto, ser diffcil de manipular, especialmente a escala industrial. Ademas, el compuesto puede ser diffcil de comprimir y da lugar a tamanos muy grandes de comprimidos. Los comprimidos tambien pueden mostrar una disolucion muy escasa.
Los inventores fueron capaces de mejorar la disolucion a escala de laboratorio mediante la adicion de un disgregante antes de la granulacion del acetato de eslicarbazepina. Sin embargo, sorprendentemente descubrieron que cuando se anadio parte del disgregante a la mezcla despues de la granulacion, la disolucion mejoro.
Con el fin de reducir el tamano del comprimido, la cantidad de carga puede reducirse o eliminarse. Las sustancias que actuan como cargas a menudo tienen efectos adicionales, tales como la union, lo que puede conducir a una union no satisfactoria y a las consiguientes propiedades tecnologicas malas, tales como la dureza o la friabilidad.
Los aglutinantes generalmente funcionan de manera mas eficaz cuando se utilizan como lfquidos o dispersiones. Sin embargo, los inventores han descubierto que los problemas descritos anteriormente podnan resolverse mediante la preparacion del comprimido usando un procedimiento de granulacion en humedo, en particular, uno en que parte del aglutinante se disuelve o dispersa en el lfquido de granulacion, y el resto del aglutinante se anade como un polvo con el acetato de licarbazepina. Sorprendentemente, la densidad aparente del granulado producido a partir de esta mezcla fue mas del doble que la del material farmacologico en n bruto antes de la granulacion.
Ademas, se da a conocer en el presente documento que la inclusion de una parte del disgregante intragranular y parte extragranular mejoro la disolucion.
Forma de dosificacion
Preferentemente, la composicion es una forma de dosificacion oral, mas preferentemente una forma de dosificacion oral solida tal como una capsula o un comprimido. Preferentemente, la forma de dosificacion oral solida es un comprimido. El comprimido puede estar recubierto.
Disgregante
Un disgregante es una sustancia que ayuda a la degradacion de la composicion una vez ingerida. Preferentemente, el peso total de la composicion esta comprendido por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70 % en peso de disgregante, mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 % en peso de disgregante, mas preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 % en peso de disgregante, de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 % en peso, o de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 % en peso.
Una parte de la cantidad total del disgregante esta presente en los granulos. Preferentemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 % en peso de la cantidad total del disgregante esta presente en los granulos. Mas preferentemente, de aproximadamente 30 a aproximadamente 70 % en peso de la cantidad total del disgregante esta presente en los granulos. Mas preferentemente, de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 % en peso de la cantidad total del disgregante esta presente en los granulos. Mas preferentemente, de aproximadamente 45 a aproximadamente 55 % en peso de la cantidad total del disgregante esta presente en los granulos. Lo mas preferentemente, de aproximadamente 50 % en peso de la cantidad total del disgregante esta presente en los granulos. La proporcion restante del disgregante extragranular.
El disgregante esta presente en los granulos y es extragranular.
Los disgregantes adecuados incluyen acido algmico (Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8™), fosfato de calcio, tribasico (Tri-Cafos™, TRI-CAL WG™, TRI-TAB™), carboximetilcelulosa de calcio (ECG 505™, Nymcel ZSC™), carboximetilcelulosa de sodio (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel Tylose CB™), dioxido de silicio coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™), croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol™, Explocel™, Nymcel ZSX™, Pharmacel XL™, Primellose™, Solutab™, Vivasol™), crospovidona (Kollidon CL™, Kollidon CL- M™, Polyplasdone XL™, Polyplasdone XL-IO™), docusato de sodio, goma guar (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofin™, Meyproguar™), hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, silicato de aluminio magnesio (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), metilcelulosa (Benecel™, Culminal MC™, Methocel™, Metolose™), celulosa microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcoel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), povidona (Kollidon™, Plasdone™) alginato de sodio (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), almidon glicolato sodico (Explotab™, Primojel™, Vivastar P™), polacrilina de potasio (Amberlite IRP88™), celulosa microcristalina silicificada (ProSolv™), almidon (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure- Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) o almidon pregelatinizado (Instanstarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™ y Unipure WG220™), o mezclas de los mismos.
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Los disgregantes preferidos son superdisgregantes, tales como croscarmelosa sodica, crospovidona, hidroxipropil celulosa de baja sustitucion, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, carboximetilcelulosa de calcio y glicolato de almidon de sodio. Un disgregante particularmente adecuado es croscarmelosa sodica. Cuando el disgregante es croscarmelosa de sodio, el peso total de la composicion esta comprendido, preferentemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 % en peso, mas preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 % en peso, lo mas preferentemente de aproximadamente 3 a aproximadamente 15 % en peso de disgregante.
Aglutinante
Un aglutinante es una sustancia que contiene los componentes de la composicion juntos en la forma de una composicion requerida.
Preferentemente, el peso total de la composicion esta comprendido por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 70 % en peso de aglutinante, mas preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 % en peso, mas preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 14% en peso, todavfa mas preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 % en peso de aglutinante.
Los aglutinantes adecuados para su inclusion en la composicion de la invencion incluyen goma arabiga, acido algmico(Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8™), carbomeros (Acritamer™, Carbopol™, Pemulen™, Ultrez™), carboximetilcelulosa de sodio (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel™, Tylose™), ceratonia (Meyprofleur™), aceite de semilla de algodon, dextrina (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W™), dextrosa (Caridex™, Dextrofm™, Lycedex PF™, Roferose™, Tabfme D-IOO™), gelatina (Cryogel™, Instagel™, Solugel™), goma guar (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofm™, Meyproguar™), aceite vegetal hidrogenado de tipo I (Akofine™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P[omicron]O™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol™, HS-K™, Sterotex HM™), hidroxietilcelulosa(Alcoramnosan™, Cellosize™, Idroramnosan™, Liporamnosan™, Natrosol™, Tylose PhA™), hidroxietilmetilcelulosa (Culminal™, Tylopur MH™, Tylopur MHB™, Tylose MB™, Tylose MH™, Tylose MHB™), hidroxipropilcelulosa (Klucel™, Methocel™, Nisso HPCTM), hidroxipropilcelulosa de baja sustitucion, hipromelosa (Benecel MHPC™, Methocel™, Metolose™, Pharmacoat™, Spectracel 6™, Spectracel 15™, Tylopur™), silicato de aluminio de magnesio (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), maltodextrina (C*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maltagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™) maltosa (Advantose 100™), methylcellulose (Benecel™, Culminal MC™, Methocel™, Metolose™), celulosa microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), polidextrosa (Litesse™), oxido de polietileno (Polyox™), polimetacrilatos (Eastacryl 30D™, Eudragit™, Kollicoat MAE 30D™, Kollicoat MAE 30DP™), povidona (Kollidon™, Plasdone™), alginato de sodio (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), almidon (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), almidon pregelatinizado (Instastarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Unipure WG 220™), acido estearico (Crodacid™, Emersol Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), sacarosa y zema, o mezclas de los mismos.
Los aglutinantes preferidos incluyen povidona, hipromelosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, almidon de mafz pregelatinizado y gelatina. El aglutinante mas preferido es povidona. Cuando el aglutinante es povidona, el peso total de la composicion esta compuesto preferentemente por aproximadamente 0,5 a aproximadamente 14 % en peso de aglutinante, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 9 % en peso de aglutinante.
Lubricante
La presencia de un lubricante es particularmente preferido cuando la composicion es un comprimido, dado que los lubricantes mejoran el procedimiento de formacion de comprimidos. Los lubricantes evitan la formacion de grumos de los ingredientes de la composicion y que se peguen a los orificios de los comprimidos o a la maquina de carga de capsulas y mejoran la fluidez de la mezcla de composicion. De acuerdo con ello, el peso total de la composicion puede tambien preferentemente estar compuesto por aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso de lubricante, mas preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 % en peso de lubricante.
Los lubricantes adecuados incluyen estearato de calcio (HyQual™), monoestearato de glicerina (Capmul GMS-50™, Cutina GMS™, Imwitor™ 191 y 900, Kessco GMS5 ™ Lipo GMS™ 410, 450 y 600, Myvaplex 600P™, Myvatex™, Protachem GMS-450™, Rita GMS™, Stepan GMS™, Tegin™, Tegin™ 503 y 515, Tegin 4100™, Tegin M™, Unimate GMS™), behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO™), palmitoestearato de glicerilo (Precirol ATO 5™), aceite de ricino hidrogenado (CastorwaxTM, Castorwax MP 70™, Castorwax MP 80™, Croduret™, Cutina HR™, Fancol™, Simulsol 1293™), aceite vegetal hidrogenado de tipo I (Akofine™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P60™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol HS-K™, Sterotex HM™), lauril sulfato de magnesio, estearato de magnesio, trigliceridos de cadena media (Captex 300™, Captex 355™, Crodamol GTC/C™, Labrafac CC™, Miglyol 810™, Miglyol 812™, Myritol™, Neobee M5™, Nesatol™, Waglinol 3/9280™), poloxamero (Lutrol™, Monolan™, Pluronic™, Synperonic™), polietilenglicol(Carbowax™, Carbowax Sentry™, Lipo™, Lipoxol™, Lutrol E™, Pluriol
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E™), benzoato de sodio (Antimol™), cloruro de sodio (Alberger™), lauril sulfato de sodio(Elfan 240™, Texapon Kl 2P™), estearil fumarato de sodio (Pruv™), acido estearico (Crodacid E570™, Emersol™, Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™), estearato de sacarosa (Surfhope SE Pharma D-1803 F™) y estearato de cinc (HyQual™), o mezclas de los mismos.
Los lubricantes preferidos incluyen estearato de magnesio y/o lauril sulfato sodico. En una realizacion mas preferente, el lubricante es estearato de magnesio.
Deslizante
Los deslizantes mejoran la fluidez de la composicion. La composicion puede comprender tambien un deslizante. Preferentemente, el peso total de la composicion esta compuesto por aproximadamente 0 a aproximadamente 10 % en peso del deslizante.
Los deslizantes adecuados incluyen fosfato de calcio tribasico (Tri-Cafos™, TRI-CAL™, TRI-TAB™), calcium silicato de calcio, celulosa, en polvo (Arbocel™, Elcema™, Sanacel™, Solka-Floc™), dioxido de silicio coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™), silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, almidon (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure- Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) y talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™), o mezclas de los mismos.
Los deslizantes preferidos son dioxido de silicio coloidal y/o talco.
Diluyente/Carga
El termino "carga" y el termino "diluyente" se usan indistintamente en el presente documento. Se sabe que, en general, el termino "carga" se utiliza en el contexto de formulaciones capsulares y el termino "diluyente" en formulaciones de comprimidos. Las cargas llenan el tamano de una composicion, lo que las hace practicas de producir y comodos para que el consumidor las use.
La composicion puede comprender un diluyente/carga, que puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 70 % en peso del peso total de la composicion.
Cuando estan presentes en la composicion, las cargas adecuadas incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio (Barcroft™, Cal-Carb™, CalciPure™, Destab™, MagGran™, Millicarb™, Pharma-Carb™, Precarb™, Sturcal™, Vivapres Ca™), fosfato de calico, dibasico anhidro (A-TAB™, Di-Cafos A-N™, Emcompress Anhydrous™, Fujicalin™), fosfato de calcio, dihidrato dibasico (Cafos™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™), fosfato de calcio tribasico (Tri-Cafos™, TRI-CAL Wg™, TRI-TaB™), sulfato de calcio (Destab™, Drierite™, Snow White™, Cal-Tab™, Compactrol™, USG Terra Alba™), celulosa en polvo (Arbocel™, Elcema™, Sanacel™, Solka- Floc™), celulosa microcristalina silicificada(ProSolv™), acetato de celulosa, azucar compresible (Di-Pac™), azucar glas, dextranos (Candex™, Emdex™), dextrina (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W™), dextrosa (Caridex™, Dextrofin™, Lycadex pF™, Roferose™, Tab fine D-IOO™), fructosa (Advantose™, Fructamyl™, Fructofin™, Krystar™), caolm (Lion™, Sim 90™), lactitol (Finlac ACX™, Finlac DC™, Finlac MCX™), lactosa (Aero Flo 20™, Aero Flo 65™, Anhydrox™, CapsuLac™, Fast-Flo™, FlowLac™, GranuLac™, InhaLac™, Lactochem™, Lactohale™, Lactopress™, Microfine™, Microtose™, Pharmatose™, Prisma Lac™, Respitose™, SacheLac™, SorboLac™, Super-Tab™, Tablettose™, Wyndale™, Zeparox™), carbonato de magnesio, oxido de magnesio (MagGran MO™), maltodextrina (C*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maltagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™), maltose (Advantose 100™), mannitol (Mannogem™, Pearlitol™), celulosa microcristalina(Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), polidextrosa (Litesse™), simeticona (Dow Corning Q7- 2243 LVA™, Cow Corning Q7-2587™, Sentry Simethicone™), alginato de sodio (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), cloruro de sodio (Alberger™), sorbitol (Liponec 70-NC™, Liponic 76-NCv, Meritol™, Neosorb™, Sorbifin™, Sorbitol Instant™, Sorbogem™), almidon (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure- Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), almidon pregelatinizado (Instastarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 781551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Unipure WG220™), sacarosa, trehalosa y xilitol (Klinit™, Xylifm™, Xylitab™, Xylisorb™, Xylitolo™), o mezclas de los mismos.
El diluyente/carga se selecciona, preferentemente, de fosfato de calcio, dihidrato dibasico, celulosa microcristalina o lactosa. De forma alternativa, se puede utilizar cualquier diluyente/carga adecuado.
Aromatizante/edulcorante
En una realizacion, la composicion incluye, ademas, un aromatizante y/o un edulcorante, cada uno de los cuales puede estar presente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 % en peso del peso total de la composicion.
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La presencia de estos excipientes es particularmente deseable en las composiciones pediatricas. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen chocolate, chicle, cacao, cafe, aromatizante de fruta (tal como cereza silvestre, platano, uva, melocoton y frambuesa), aceite de menta, aceite de menta verde, aceite de naranja, aroma de menta, aroma de ams, aroma de miel, aroma de vainilla, aroma de te y aroma de verbena, y diversos acidos frutales, tales como acido dtrico, acido ascorbico y acido tartarico, o mezclas de los mismos.
Se ha descubierto que el aroma de frambuesa y el aroma de platano dan productos particularmente agradables al paladar. Cuando el agente aromatizante es aroma de platano, el peso total de la composicion esta comprendido por aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 % en peso del agente aromatizante.
Preferentemente de aproximadamente 30 a aproximadamente 100% en peso, mas preferentemente de aproximadamente 60 a aproximadamente 100 % en peso, incluso mas preferentemente de aproximadamente 80 a aproximadamente 100% en peso de la cantidad total del agente aromatizante esta presente extragranular. La proporcion restante del agente aromatizante es intragranular. Preferentemente todo o la mayor parte (al menos aproximadamente 50 % en peso) del agente aromatizante es extragranular.
El agente o agentes edulcorantes adecuados se seleccionan de gluconato, aspartamo, ciclamato, sacarina sodica, xilitol y maltitol, o mezclas de los mismos. Preferentemente, el agente edulcorante es aspartamo o sacarina sodica. Cuando el agente edulcorante es sacarina sodica, el peso total de la composicion esta comprendido por aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 % en peso del agente edulcorante.
Preferentemente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 100% en peso de la cantidad total del agente edulcorante es intragranular. Mas preferentemente, de aproximadamente 50 a aproximadamente 100 % en peso de la cantidad total del agente edulcorante es intragranular. Lo mas preferentemente, de aproximadamente 80 a aproximadamente 100% en peso de la cantidad total del agente edulcorante esta presente intragranular. La proporcion restante del agente edulcorante es extragranular. Preferentemente todo o la mayor parte (al menos aproximadamente 50 % en peso) del agente edulcorante es intragranular.
Agente humectante
Un agente humectante es un excipiente que disminuye el angulo de contacto de una partfcula solida en un medio lfquido, lo que mejora la solubilidad y la disolucion del farmaco en formulaciones solidas.
La composicion puede opcionalmente comprender ademas un agente humectante. Sin embargo, en una realizacion preferente, la composicion no contiene ningun agente humectante. En particular, la composicion no incluye ningun laurilsulfato de sodio.
Cuando esta presente en la composicion, los agentes humectantes adecuados incluyen, por ejemplo, gelatina, casema, lecitina (fosfatidos), goma arabiga, colesterol, tragacanto, acido estearico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoesteanlico, cera emulsionante de cetomacrogol, esteres de sorbitan, eteres de alquilo de polioxietileno (por ejemplo, eteres de macrogol tales como cetomacrogol 1000), derivados de aceite de ricino de polioxietileno, esteres de acidos grasos de sorbitan de polioxietileno (tambien conocido como polisorbatos) (por ejemplo, TWEEN™), polietilenglicoles, estearatos de polioxietileno, fosfatos, lauril sulfato de sodio, poloxamero, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sodica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, silicato de aluminio y magnesio, trietanolamina, alcohol polivimlico, polivinilpirrolidona (tambien conocida como PVP), y loxapol (tambien conocido como superinona o triton), y combinaciones de los mismos
En general, los excipientes mezclados con el acetato de eslicarbazepina antes de la granulacion son intragranulares y pueden incluir uno o mas de diluyente/carga, disgregante, edulcorante, agente aromatizante y, aglutinante. Los excipientes que estan en contacto con los granulos antes de formar la forma de dosificacion oral (es decir, se anaden despues de la granulacion) son, en general, extragranulares e incluyen uno o mas de carga/diluyente, disgregante, lubricante, aromatizante, edulcorante y deslizante. De esta manera, los excipientes pueden ser extragranulares y/o intragranulares.
Densidad
Preferentemente, la densidad aparente de la preparacion es al menos aproximadamente 0,35 g/ml, mas preferentemente de al menos aproximadamente 0,40 g/ml, incluso mas preferentemente de al menos aproximadamente 0,45 g/ml, aun mas preferentemente de al menos aproximadamente 0,50 g/ml, todavfa mas preferentemente de al menos aproximadamente 0,55 g/ml. Lo mas preferentemente, la densidad aparente de la preparacion es al menos aproximadamente 0,60 g/ml.
Los procedimientos adecuados para la determinacion de la densidad aparente de la preparacion seran bien conocidos por el qmmico experto, por ejemplo, la edicion de la Farmacopea Europea 6, Ensayo 2,9.15 "volumen aparente", paginas 285-286, EDqM, 2007, o USP 31, vol. 1 Ensayo <616> pagina 231-232, La Convencion de Farmacopea de los Estados Unidos, 2008. La densidad aparente de una formulacion de comprimido se mide en terminos de masa y volumen de la formulacion y esta bien dentro de las capacidades del experto en la materia.
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Un procedimiento adecuado se describe a continuacion:
Aparato
- aparato de sedimentacion capaz de producir en 1 minuto 250 ± 15 tomas desde una altura de 3 ± 0,2 mm. El soporte para el probeta graduado con su sujecion, tiene una masa de 450 ± 5 g
- un probeta graduado de 250 ml (intervalos de 2 ml) con una masa de 220 ± 40 g
Procedimiento
En una probeta seca, introducir sin compactar, 100,0 g (mg) de la sustancia problema. Asegurar la probeta en su sujecion. Leer el volumen aparente no asentado (V0) al milfmetro mas cercano. Realizar 10, 500 y 1250 repeticiones y leer los volumenes correspondientes, V10, V500, V1250 al milfmetro mas cercano. Si la diferencia entre V500 y V1250 es mayor de 2 ml, llevar a cabo otras 1.250 repeticiones.
De forma alternativa, si no es posible seleccionar 100 g, seleccionar una muestra de ensayo de cualquier masa pero con un volumen entre 50 ml y 250 ml, medir su volumen aparente, V0 como se ha descrito anteriormente y pesar la muestra y especificar la masa en la expresion de los resultados.
La densidad aparente se puede determinar entonces en g/ml utilizando la siguiente formula:
La densidad aparente se puede determinar entonces en g/ml utilizando la siguiente formula: m/V0
en la que m es la masa en gramos y Vgel volumen aparente no asentado
Las caractensticas y realizaciones preferentes de cada aspecto de la invencion son como para cada uno de los demas aspectos mutatis mutandis, a menos que el contexto exija lo contrario. Por ejemplo, la mayona de las caractensticas preferentes son aplicables a las formas de dosificacion tanto en comprimidos como en capsulas.
Ejemplos
La invencion se describira adicionalmente con referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplos de composiciones que se pueden preparar a partir de una preparacion farmaceutica de la presente invencion
Ejemplo 1
Acetato de eslicarbazepina
55-60 %
Diluyente
30-40 %
Aglutinante
4-6 %
Disgregante
6-8 %
Lubricante
0,5-1,5%
Ejemplo 2
Acetato de eslicarbazepina
70-75 %
Diluyente
12-16 %
Aglutinante
4-6 %
Disgregante
5-7 %
Lubricante 1
0,5-1,5%
Lubricante 2
0,5-1,5%
Ejemplo 3
Ejemplo 4
Acetato de eslicarbazepina
82-89 %
Aglutinante
7-9 %
Disgregante
5-7 %
Aromatizante
0,4-0,6 %
Edulcorante
0,6-0,9%
Lubricante
0,5-1,5%
Acetato de eslicarbazepina
82-89 %
Aglutinante
5-8 %
Disgregante
5-8 %
Lubricante
1-3 %
Ejemplos especificos que se pueden preparar a partir de una preparacion farmaceutica de la presente invencion Ejemplo 5- Formulacion de granulacion en humedo (i)
Acetato de eslicarbazepina (intragranular)
Emcompress® (intragranular)
Povidona
Croscarmelosa de sodio (A intra-/ A extragranular)
Etanol 96 %
Estearato de magnesio (extragranular)
5-70 % en peso 20-85 % en peso 1-10 % en peso 1-10 % en peso c. ad.
0,1-2,5 % en peso
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Ejemplo 6- Formulacion de granulacion en humedo (ii)
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) Emcompress® (intragranular)
Povidona (A polvo/A dispersion)
Croscarmelosa de sodio (A intra-/ A extragranular) Etanol 96 %
Estearato de magnesio (extragranular)
Laurilsulfato sodico (extragranular)
65-85 % en peso 10-30 % en peso 1-10 % en peso 1-10 % en peso c. ad.
0,1-2,5 % en peso 0,1-2,5 % en peso
10 Ejemplo 7- Formulacion de granulacion en humedo (iii)
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) Emcompress® (intragranular)
Celulosa microcristalina (intragranular)
65-85 % en peso 5-30 % en peso 5-70 % en peso
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(continuacion) Povidona (100 % en polvo) 1-10 % en peso
Croscarmelosa de sodio (A intra-/ A extragranular) 1-10 % en peso
Etanol 96 % c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-2,5 % en peso
Ejemplo 8-Formulacion con aromas y edulcorantes
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) 70-90 % en peso
Povidona (A polvo/A dispersion) 2-15 % en peso
Croscarmelosa de sodio (A intra-/ A extragranular) 2-15 % en peso
Etanol 96 % c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-2,5 % en peso
Aroma de platano (extragranular) 0,1-2,0 % en peso
Sacarina sodica (intragranular) 0,1-2,0 % en peso
Ejemplo 9
Acetato de eslicarbazepina (intragranular) 80-90 % en peso
Povidona (A polvo/A dispersion) 3-10 % en peso
Croscarmelosa de sodio (A intra-/ A extragranular) 3-10 % en peso
Agua purificada c. ad.
Estearato de magnesio (extragranular) 0,1-3,0 % en peso
Los comprimidos se hicieron tanto en escala pequena como industrial como sigue.
Escala pequena/semi-industrial
El acetato de eslicarbazepina se mezclo con la mitad del aglutinante, povidona, y la mitad del disgregante, croscarmelosa sodica, en un mezclador durante 10 minutos. La mitad restante de la povidona se disperso en agua purificada. La mezcla de acetato de eslicarbazepina, povidona-disgregante se humidifico despues con el agua purificada antes de la granulacion (01,6 mm). Los granulos se secaron en un secador de bandeja con extraccion a 50 °C hasta un contenido de humedad entre 1,0 y 3,0%. Despues se calibraron los granulos. Los granulos calibrados se anadieron a la otra mitad de la croscarmelosa sodica y se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador. Se anadio el lubricante, estearato de magnesio, y la mezcla final se mezclo durante 5 minutos antes de la compresion en comprimidos.
Escala industrial
El acetato de eslicarbazepina, la mitad del aglutinante, la povidona y la mitad del disgregante, croscarmelosa sodica se anadieron a un mezclador/granulador de alto cizallamiento. La povidona restante se dispersa en el fluido de granulacion (agua) y se anadio al granulador para granulacion en humedo. Los granulos formados se descargaron y se secaron en un secador de lecho fluido a 66 °C hasta un contenido de humedad de entre 1,0 y 3,0 %). Los granulos secados se calibraron despues (01,0 mm). Los granulos calibrados se anadieron a la otra mitad de la croscarmelosa sodica y se mezclaron durante 10 minutos en un mezclador. Se anadio el lubricante, estearato de magnesio, y la mezcla final se mezclo durante 5 minutos antes de la compresion en comprimidos.
Comparacion de las caracteristicas del comprimido despues de la granulacion humeda y seca
Composicion y procedimiento de fabricacion para los experimentos de granulacion humeda y seca
Materiales de partida
Cantidad (mg/comprimido) Funcion Procedimiento de fabricacion
Acetato de eslicarbazepina
600,0 Principio activo Procedimiento de granulacion humeda Mezclar acetato de eslicarbazepina, Emcompress, povidona y A croscarmelosa sodica en un mezclador adecuado, durante 10 minutos a 25 r.p.m. Humedecer la mezcla con etanol. Granular. Secar (40 °C) y calibrar a traves de un tamiz de 0 1,0 mm. Anadir la croscarmelosa sodica restante y mezclar durante 10 minutos a 25 r.p.m. Anadir estearato de magnesio a la mezcla anterior y mezclar durante 5 minutos mas a 25 r.p.m. Comprimir la mezcla final utilizando punzones oblongos. Procedimiento de granulacion seca
Emcompress®
300,0 Diluyente
Povidona
50,0 Aglutinante
Croscarmelosa sodica
70,0 Disgregante
Estearato de magnesio
10,0 Lubricante
Peso del comprimido final
1030 Mezclar acetato de eslicarbazepina, Emcompress, povidona y A croscarmelosa sodica en un mezclador adecuado, durante 10 minutos a 25 r.p.m. Anadir A de estearato de magnesio a la mezcla y mezclar durante 5 minutos a 25 r.p.m. Comprimir la mezcla sin control del peso y la dureza de los comprimidos obtenidos. Romper los comprimidos en un granulador adecuado y pasar los granulos obtenidos principalmente en un tamiz de 0 1,6 mm y luego a traves de un tamiz de 0 1,0 mm. Anadir la croscarmelosa sodica restante y mezclar durante 10 minutos a 25 r.p.m. Anadir la segunda porcion de estearato de magnesio y mezclar durante 5 minutos a 25 r.p.m. Comprimir la mezcla final utilizando punzones oblongos.
Resultados
Lote
Humedo Seco Procedimiento
Densidad aparente (g/ml)
0,49 0,58 Farmacopea europea, 6a edn. ensayo 2,9.15 o USP 31 <616>
Indice de compresibilidad (%)
11,3 18,9 Farmacopea europea, 6a edn. 2,9.15 o USP 31 <616>
Caudal (g/s)
17 Sin flujo Farmacopea europea, 6a edn. 2,90,16 o USP 31 <1174>
Resistencia
600 600 N/A
Peso promedio (mg)
1022 1021 Farmacopea europea, 6a edn., 2,9.5
Espesor (mm)
5,7 6,2 El espesor de 10 comprimidos se midio con un calibre y se determino el promedio
Friabilidad (%)
0,08 4 comprimidos rotos Farmacopea europea, 6a edn. 2,9.7 o USP 31 <1216>
Dureza (Kp)
27,5 9,9 Farmacopea europea, 6a edn. 2,90,8 o USP 31 <1217>
Disolucion 30' (%)
81,5 67,9 Farmacopea europea, 6a edn. 2,9.3 o USP 31 <711>; el aparato de paletas se uso a 100 rpm a pH 4,5
Estos resultados muestran las ventajas obtenidas mediante el uso de la granulacion en humedo en lugar de en seco, en particular en la capacidad de flujo, los campos de compresibilidad y las propiedades del comprimido.
Efecto de la adicion de aglutinante sobre las caracteristicas de los granulos a escala de laboratorio y a
escala industria
Lote
Escala de laboratorio Escala de laboratorio Escala de laboratorio Escala industrial Procedimientos
Tecnica de adicion del aglutinante
Seco 50 % seco +50 % disperso 100 % disperso 50 % seco +50 % disperso N/A
Densidad aparente (g/ml)
0,53 0,54 0,54 0,61 Farmacopea europea, 6a edn. 2,9.15 o USP 31 <616>
Indice de compresibilidad (%)
6,2 6,7 7,1 6,3 Farmacopea europea, 6a edn. 2,9.15 o USP 31 <616>
Proporcion de Hausner
1,18 1,15 1,17 1,13 Farmacopea europea, 6a edn. 2,9.15 o USP 31 <616>
Caudal (g/ml)
18,3 18,6 18,9 20,2 Farmacopea europea, 6a edn. 2,90,16 o USP 31 <1174>
Porosidad (%) ([1-(densidad aparente/densidad real)] x 100)
61,9 61,3 61,3 56,1 La densidad aparente se determino mediante el procedimiento de la farmacopea europea, 6a edn., 2,9.15 o USP 31 <616>; La densidad real se determino mediante el procedimiento de la farmacopea europea, 6a edn.,2,9.23 o USP 31 <699> (picnometna gaseosa)
5
Estos resultados muestran que el procedimiento de adicion del aglutinante, mientras que no tienen un efecto significativo a escala de laboratorio, mostraba grandes mejoras tanto en la fluidez y la densidad a escala industrial.
Con todos los terminos tecnicos y cientificos usados en el presente documento, a menos que se defina lo contrario mas adelante, se pretende que tengan el mismo significado que un experto versado en la materia entiende. Las 10 referencias a tecnicas empleadas en la presente memoria pretenden referirse a las tecnicas como se entiende comunmente en la tecnica, incluyendo las variaciones de estas tecnicas o sustituciones de tecnicas equivalentes o desarrolladas mas tarde que senan evidentes para un experto en la materia.
Como se usa en el presente documento, la mencion de un intervalo numerico pretende dar a entender que las realizaciones pueden ponerse en practica utilizando cualquiera de los valores dentro de ese intervalo, incluyendo los 15 lfmites del intervalo. La variable puede tomar varios valores en el intervalo, incluyendo cualquier subintervalo de valores dentro del intervalo citado.

Claims (24)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una preparacion farmaceutica que comprende acetato de eslicarbazepina en combinacion con un aglutinante y un disgregante, en la que el acetato de eslicarbazepina y parte del disgregante estan presentes en granulos preparados por granulacion en humedo, y la parte restante del disgregante es extragranular y en la que la preparacion tiene una densidad aparente de al menos 0,3 g/ml.
  2. 2. La preparacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la preparacion tiene una densidad aparente de al menos 0,4 g/ml.
  3. 3. La preparacion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2, que comprende ademas lubricante extragranular.
  4. 4. La preparacion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el disgregante es croscarmelosa sodica.
  5. 5. La preparacion farmaceutica de acuerdo con cualquier reivindicacion precedente, en la que el aglutinante es povidona.
  6. 6. Una composicion farmaceutica fabricada a partir de una preparacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  7. 7. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6 tiene una densidad aparente de 0,5-1,5 g/ml.
  8. 8. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6, comprendido de 0,5-70 % en peso de disgregante.
  9. 9. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6, comprendido de 0,5-70 % en peso de aglutinante.
  10. 10. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 6 comprendido de 0,1-10 % en peso de lubricante.
  11. 11. Uso de una preparacion farmaceutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para formar una composicion farmaceutica.
  12. 12. Uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que la composicion farmaceutica es un comprimido o una capsula.
  13. 13. Un procedimiento de preparacion de una preparacion farmaceutica, y, opcionalmente, una forma de dosificacion oral, que comprende un aglutinante y un disgregante, comprendiendo el procedimiento las siguientes etapas:
    - mezclar acetato de eslicarbazepina con parte de la cantidad total de aglutinante y parte del disgregante;
    - proporcionar un lfquido de granulacion;
    - disolver o dispersar la proporcion restante de la cantidad total del aglutinante en el lfquido de granulacion;
    - granular la mezcla de la etapa de mezclado usando el lfquido de granulacion producido en la etapa de disolucion o dispersion para producir granulos;
    - poner en contacto los granulos con la parte restante del disgregante para formar una preparacion que tiene una densidad aparente de al menos 0,3 g/ml, y
    - opcionalmente, formar una forma de dosificacion oral.
  14. 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que el acetato de eslicarbazepina se mezcla con 2080 % en peso de la cantidad total de aglutinante.
  15. 15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 13, en el que 30-70 % de la cantidad total de presente disgregante esta en los granulos.
  16. 16. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en el que el lfquido de granulacion es agua, etanol o una mezcla de los mismos.
  17. 17. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, en el que el procedimiento comprende ademas la etapa de secado de los granulos.
  18. 18. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, en el que la preparacion se forma en una forma de dosificacion oral.
  19. 19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, en la que el peso total de la forma de dosificacion oral esta comprendido de 0,5-70 % en peso de disgregante.
  20. 20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, en la que el peso total de la forma de dosificacion oral esta
    , en la que la composicion es un comprimido y
    en la que el peso total de la composicion esta
    en la que el peso total de la composicion esta
    , en la que el peso total de la composicion esta
    comprendido de 0,5-70 % en peso de aglutinante.
  21. 21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 18, en el que el peso total de la forma de dosificacion oral esta comprendido de 0,1-10 % en peso de lubricante.
  22. 22. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 13 a 21, en el que la forma de dosificacion oral es un 5 comprimido y la etapa de formacion implica compresion.
  23. 23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 22, en el que el comprimido tiene una densidad aparente de 0,5-1,5 g/ml.
  24. 24. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 13 a 21, en el que la forma de dosificacion oral es una forma capsular y la etapa de formacion implica llenar una capsula.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
GB0700773D0 (en) 2007-01-15 2007-02-21 Portela & Ca Sa Drug therapies
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
KR20120046753A (ko) 2009-07-21 2012-05-10 케릭스 바이오파마슈티컬스 인코포레이티드 구연산철 투여형태
RU2012106827A (ru) 2009-07-27 2013-09-10 БИАЛ-ПОРТЕЛА энд КА., С.А. Применение производных 5н-дибенз/в, f/азепин-5-карбоксамида для лечения фибромиалгии
RU2602865C2 (ru) 2009-10-26 2016-11-20 Мерк Шарп И Доум Корп. Твердые фармацевтические композиции, содержащие ингибитор интегразы
US20120121703A1 (en) * 2010-07-20 2012-05-17 Japan Tobacco Inc. Tablet containing ferric citrate
TR201008460A1 (tr) 2010-10-15 2012-05-21 Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. Eslikarbazepinin saşe formülasyonları.
UA115420C2 (uk) * 2010-12-31 2017-11-10 Біал-Портела Енд Ка., С.А. Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат
EP2747770A1 (en) 2011-08-26 2014-07-02 BIAL - Portela & Cª S.A. Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine
EP3103444A1 (en) 2015-06-09 2016-12-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions of lacosamide and eslicarbazepine
EP3402488B1 (en) * 2015-12-18 2021-10-27 Jubilant Generics Limited Solid oral dosage forms of eslicarbazepine
CN109414418B (zh) * 2016-06-29 2021-11-30 瓦伦塔有限责任公司 包含美金刚和褪黑素的组合的药物组合物
CN106913550B (zh) * 2017-03-10 2019-12-17 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种醋酸艾司利卡西平片的制备方法
WO2019058354A1 (en) * 2017-09-25 2019-03-28 Jubilant Generics Limited SUSPENSION OF ESLICARBAZÉPINE
US11318145B2 (en) 2018-09-25 2022-05-03 Jubilant Generics Limited Eslicarbazepine suspension
EA037195B1 (ru) * 2018-03-28 2021-02-18 Акционерное Общество "Химфарм" Биологически активная добавка для улучшения функционального состояния дыхательной системы и восстановления иммунной системы (варианты)
WO2020054647A1 (ja) 2018-09-14 2020-03-19 学校法人慶應義塾 アストロサイトの製造方法
HUP1900153A1 (hu) 2019-05-14 2020-11-30 Meditop Gyogyszeripari Kft Eszlikarbazepin-acetát tartalmú granulátum, ennek elõállítása, ezt tartalmazó egyéb gyógyszerkészítmények, és ezek alkalmazása
EP4146172A1 (en) * 2020-05-05 2023-03-15 NeuroBo Pharmaceuticals, Inc. Niclosamide formulations and methods of use

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5326570A (en) * 1991-07-23 1994-07-05 Pharmavene, Inc. Advanced drug delivery system and method of treating psychiatric, neurological and other disorders with carbamazepine
ZA953078B (en) 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
US6296873B1 (en) * 1997-01-23 2001-10-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Zero-order sustained release delivery system for carbamazephine derivatives
CO4920215A1 (es) 1997-02-14 2000-05-29 Novartis Ag Tabletas de oxacarbazepina recubiertas de una pelicula y metodo para la produccion de estas formulaciones
GB9721497D0 (en) 1997-10-09 1997-12-10 Ciba Geigy Ag Organic compounds
BR9813808A (pt) * 1997-12-19 2002-05-28 Smithkline Beecham Corp Processo para produção de comprimidos para dispersão na mordida
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
UA74141C2 (uk) 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
IN190699B (es) * 2001-02-02 2003-08-16 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
GB0111566D0 (en) 2001-05-11 2001-07-04 Portela & Ca Sa Method for preparation of (s)-(+)-and (r)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz/b,f/azephine-5-carboxamide
GB0112812D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Portela & Ca Sa Mthd for preparation of 10, 11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz/B,F/azepine-5-c arboxamide and 10,11-dihydro-10-oxo-5H-dibenz/B,F/azepine-5-carb oxamide therefrom
WO2003075830A2 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral controlled drug delivery system containing carbamazepine
MXPA04011801A (es) 2002-05-31 2005-09-12 Desitin Arzneimittel Gmbh Composicion farmaceutica que contiene oxcarbazepina con liberacion controlada de la substancia activa.
DE10224170A1 (de) 2002-05-31 2003-12-11 Desitin Arzneimittel Gmbh Pharmazeutische Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
DE10230027A1 (de) 2002-07-04 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkombinationen auf der Basis von Natriumkanalblockern und Magnesiumsalzen
GB0221956D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Novartis Ag Organic compounds
CA2497780A1 (en) 2002-10-17 2004-04-29 Novartis Ag Pharmaceutical composition for treating pain comprising oxicarbazepine, or derivatives thereof, and cox2 inhibitors
US20040087642A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising a JNK inhibitor for the treatment, prevention, management and/or modification of pain
GB2401605A (en) 2003-05-12 2004-11-17 Portela & Ca Sa Method for racemisation of (S)-(+)- and (R)-(-)-10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and optically enriched mixtures thereof
WO2005079752A2 (en) * 2004-02-11 2005-09-01 Rubicon Research Private Limited Controlled release pharmaceutical compositions with improved bioavailability
CA2557796C (en) 2004-03-17 2012-10-23 Dsm Ip Assets B.V. Polymerization catalyst comprising an amidine ligand
AR048318A1 (es) * 2004-03-22 2006-04-19 Novartis Ag Formulaciones de matriz orales que comprenden licarbazepina
AR048672A1 (es) 2004-03-22 2006-05-17 Novartis Ag Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina
GB2416167A (en) 2004-07-13 2006-01-18 Portela & Ca Sa Chiral inversion and esterification of (S)- and (R)-10-hydroxy-dibenzazepine carboxamides
EP2098223A1 (en) 2004-11-10 2009-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compressed solid dosage form
GB0425320D0 (en) 2004-11-17 2004-12-22 Johnson Matthey Plc Diamines
GB2422149A (en) 2005-01-14 2006-07-19 Portela & Ca Sa Process for the preparation of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5H-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
MX366496B (es) 2005-05-06 2019-07-11 Bial Portela & Ca Sa Metodos para preparar composiciones farmaceuticas que comprenden acetato de eslicarbazepina y metodos de uso.
CN101217959A (zh) 2005-05-06 2008-07-09 坡特拉有限公司 醋酸艾司利卡西平及其应用方法
US8059672B2 (en) 2005-05-18 2011-11-15 Sprint Communications Company L.P. Internet communications between wireless base stations and service nodes
US20070071819A1 (en) * 2005-05-30 2007-03-29 Kesarwani Amit K Multiple unit modified release compositions of carbamazepine and process for their preparation
US20090143360A1 (en) 2005-07-08 2009-06-04 Muhammed Safadi Oxcarbazepine Formulation
GB0515690D0 (en) 2005-07-29 2005-09-07 Portela & Ca Sa Asymmetric catalytic reduction
WO2007029093A2 (en) 2005-09-05 2007-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine
US20070178164A1 (en) 2006-01-31 2007-08-02 Sigal Blau Pharmaceutical formulations of oxcarbazepine and methods for its preparation
AU2007211210A1 (en) 2006-01-31 2007-08-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Oxcarbazepine pharmaceutical formulation and its method of preparation, wherein oxcarbazepine has a broad and multi-modal particle size distribution
GB0603008D0 (en) 2006-02-14 2006-03-29 Portela & Ca Sa Method
GB2437078A (en) 2006-04-11 2007-10-17 Portela & Ca Sa 10-Acyloxy-5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamides & their asymmetric hydrogenation to the chiral 10,11-dihydro derivatives
WO2008037044A1 (en) 2006-09-27 2008-04-03 Medley S.A. Indústria Farmacêutica Oxcarbazepine-containing oral formulation and a process to obtain the same
US20080138403A1 (en) 2006-12-08 2008-06-12 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical dosage forms of oxcarbazepine
US8372431B2 (en) 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
EP3402488B1 (en) 2015-12-18 2021-10-27 Jubilant Generics Limited Solid oral dosage forms of eslicarbazepine

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