MXPA04011801A

MXPA04011801A - Composicion farmaceutica que contiene oxcarbazepina con liberacion controlada de la substancia activa.

Info

Publication number: MXPA04011801A
Application number: MXPA04011801A
Authority: MX
Inventors: Lennartz Peter
Original assignee: Desitin Arzneimittel Gmbh
Priority date: 2002-05-31
Filing date: 2003-05-15
Publication date: 2005-09-12
Also published as: CA2485932A1; AU2003240654A1; EP1509207A1; HRP20041193A2; WO2003101430A1; NO20045385L; EP1509207B1; BR0311327A; JP2005528429A; PL374778A1; US20040185095A1; US20040142033A1

Abstract

La presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas, en especial a composiciones orales con un contenido efectivo de oxcarbazepina, que presentan una liberacion retardada de la substancia activa. Los compuestos presentan un perfil caracteristico de liberacion in vitro.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE OXCARBAZEPINA CON LIBERACION CONTROLADA DE LA SUBSTANCIA ACTIVA CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas en especial composiciones de administración peroral, con un contenido efectivo de oxcarbazepina. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La oxcarbazepina se utiliza para el tratamiento de enfermedades del tipo de la epilepsia, para combatir los dolores neurálgicos o cerebrovasculares o para la abstinencia del alcohol. La oxcarbazepina es transformada en el cuerpo en monohidroxidihidrocarbamazepina ( HD) , el cual es el componente realmente efectivo. Hoy en día en las composiciones utilizadas en la terapia para la administración peroral de oxcarbazepina se encuentran exclusivamente en la forma de administración peroral no retardada. Estas provocan después de la administración única el aumento rápido In vivo del nivel plasmático de oxcarbazepina y MHD. Al terminar la absorción se presenta una reducción relativamente rápida de la concentración sanguínea de la substancia activa. El aumento rápido de las substancias activas de las composiciones convencionales está asociado parcialmente a considerables efectos secundarios. La existencia de picos plasmáticos, en particular en el caso de administración de oxcarbazepina puede conducir a fuertes malestares generales como nauseas y mareos y hasta desmayos . Para evitar esto el paciente debe ingerir una o varias tabletas, dos o tres veces al día. Solo asi puede lograrse un desarrollo uniforme del nivel de substancia activa en el plasma. Entre el grado de cumplimiento de la ingestión prescrita de los medicamentos durante el dia y la frecuencia de la ingestión por dia de tratamiento, existe sin embargo una relación inversamente proporcional: entre más ingestas por dia (mayor frecuencia de ingestión) menor es el cumplimiento en relación a la duración, del esquema de ingestión necesaria (menor "complíanee-cumplimiento") . Las causas de esto además de por ejemplo un simple olvido del momento de ingestión, también existe la falta de deseo del paciente por tomar medicamentos en situaciones poco adecuadas. A esta situación se aunan típicamente por ejemplo las comidas con compañía, las juntas profesionales o las presentaciones realizadas en grupos. Esto se aplica en gran medida para pacientes de epilepsia, ya que esa enfermedad aún ahora representa un estigma social . SUMARIO DE LA INVENCION La tarea de la presente invención es por lo tanto el preparar composiciones farmacéuticas para la administración peroral, que no presenten las desventajas antes mencionadas, las cuales con una ingestión diaria se obtenga un crecimiento a velocidades adecuadas de los niveles plasmáticos prolongados de la substancia activa en los metabolitos de MHD. Debiéndose mantener los niveles plasmáticos efectivos mínimos (niveles plasmáticos sub-terapéuticos ) . Además deben evitarse en lo posible los llamados picos plasmáticos durante la fase de dispersión. Además es una tarea de la presente invención el presentar un procedimiento para la preparación de esas composiciones. DESCRIPCION DE LA INVENCION Las tareas se resuelven por medio de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 y un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6. Sorprendentemente se encontró que in-vitro, de acuerdo con el procedimiento USP Paddle (USP 24, método 724, apéndice 2 en 1 1i-tro de solución al 2% en peso de dodecilsulfato de sodio como medio de liberación, a una velocidad de agitación de 75 revoluciones/minuto) las composiciones liberan las siguientes cantidades de oxcarbazepina 15 minutos: 55 a 85% 30 minutos: 75 a 95% 45 minutos: 85 a 100% 60 minutos: 90 a 100% conduciendo a un nivel de substancia activa de los metabolitos MHD en el plasma que crece lentamente y se mantiene de forma prolongada. Las tabletas comerciales, de acuerdo con el mismo método de liberación, liberan por el contrario las siguientes cantidades de oxcarbazepina (ver figura 3) : 15 minutos: aproximadamente 88 a 90% 30 minutos: aproximadamente 95 a 100% 45 minutos: aproximadamente 98 a 100% 60 minutos: aproximadamente 100% y presentan las desventajas antes mencionadas. Por lo tanto es sorprendente que el desarrollo de liberación in vitro de oxcarbazepina de las composiciones de acuerdo con la invención se encuentra en una forma poco importante, por debajo de las de las tabletas comerciales de las cuales habitualmente no se espera un efecto lo suficientemente prolongado. Las formulaciones retardadas típicas con un perfil de liberación in vitro bajo (60 minutos: aproximadamente 40% de liberación de oxcarbazepina) por el contrario han demostrado ser inefectivas. Preferentemente las composiciones de acuerdo con la invención de acuerdo con el procedimiento USP Paddle (USP 24, método 724, 2 en 1 litro de solución al 2% en peso de dodecilsulfato de sodio como medio de liberación, a una velocidad de agitación de 75 rev/minutos) , liberan las siguientes cantidades de oxcabazepin : 15 minutos: 65 a 80% 30 minutos: 85 a 95% 45 minutos: 90 a 100% 60 minutos: 95 a 100% Después de la ingestión peroral de la composición de acuerdo con la invención que contiene 600 mg de oxcarbazepina, se obtienen las siguientes concentración plasmáticas de oxcarbazepina: 1.5 a 2 horas 0.2 a 0.6 mg/1 5.5 a 6.5 horas 0.1 a 0.3 mg/1 11 a 13 horas 0.1 a 0.2 mg/1 23 a 25 horas 0.0 a 0.2 mg/l y las siguientes concentraciones plasmáticas de MHD: 1.5 a 2 horas 1 a 4 mg/1 5.5 a 6.5 horas 3 a 5 mg/1 11 a 13 horas 3 a 5 mg/1 23 a 25 horas 2.5 a 4.5 mg/1. Después de la ingestión peroral de la composición de acuerdo con la invención que contienen 600 mg de oxcarbazepina, se obtienen de manera especialmente preferida las siguientes concentraciones plasmáticas de oxcarbazepina: 1.5 a 2 horas 0.3 a 0.5 mg/1 5.5 a 6.5 horas 0.1 a 0.4 mg/1 11 a 13 horas 0.1 a 0.2 mg/1 23 a 25 horas 0.0 a 0.1 mg/1 y las siguientes concentraciones plasmáticas de MHD: 1.5 a 2 horas 1 a 3 mg/1 5.5 a 6.5 horas 3.5 a 4.5 mg/1 11 a 13 horas 3.5 a 4.5 mg/1 23 a 25 horas 2.5 a 4 mg/1. Preferentemente después de la ingestión peroral de la composición que contiene 600 mg de oxcarbazepina, en un periodo que va de 4 a 21 horas después de la ingestión, la composición farmacéutica ln vivo produce un nivel plásmatico medio de HD de 3 a 5 mg/ml y un nivel plasmático máximo (Cmax) de MHD de 3 a 5 mg/mi . Las composiciones de acuerdo con la invención pueden producirse por medio de un método en el cual se produce y finalmente compacta una mezcla que contiene con referencia a su peso total: A. 60 a 95% en peso de oxcarbazepina, B. 3 a 30% en peso de celulosa microcristalina, C. 1 a 20% en peso de copolimero de metacrilato de amonio y/o polímero de ácido polimetacrilico, D. 0.05 a 4% en peso de aditivo de desintegración y E. colorante. Preferentemente la mezcla contiene, en relación a su peso total: A. 80 a 90% en peso de oxcarbazepina, B. 5 a 15% en peso de celulosa microcristalina, C. 2 a 10% en peso de copolimero de metacrilato de amonio y/o polímero de ácido polimetacrilico, D. 0.1 a 2% en peso de aditivo de desintegración y E. colorante. Los auxiliares de desintegración adecuados son especial almidón de carboximetilo sódico, croscarmelosa sódica y polivinilpirrolidona . El uso de colorantes es habitual en el caso de los preparados de oxcarbazepina debido a la posible formación de productos de degradación teñidos. En las composiciones de acuerdo con la invención no se utilizan ninguno de los óxidos de hierro/hidróxidos de hierro frecuentemente utilizados como colorantes, ya que estos pueden promover la formación de productos de degradación de la oxcarbazepina. Además la absorción y hierro resultante puede volverse toxicológicamente objetable en el caso de medicamento de dosi icaciones altas como oxcarbazepina. Como colorantes pueden usarse compuestos orgánicos y lacas de compuestos orgánicos. Especialmente adecuados con riboflavina y laca colorante amarilla-anaranjada S. El material compactado obtenido presenta muy buenas propiedades de flujo y por lo tanto no requiere la adición posterior de un agente regulador del flujo como ácido silícico coloidal (por ejemplo Aerosil 200®) . En especial ácidos silícicos coloidales puede provocar la formación de productos de degradación de oxcarbazepina indeseables. El material compactado así obtenido puede subsecuentemente clasificarse y empacarse en cápsulas de gelatina dura o pequeñas bolsitas (sachets) . Preferentemente a partir de ese material compactado se preparan tabletas a las cuales se les agrega, en relación a 100 partes en peso del material compactado : F. 0.2 a 5 partes en peso de lubricante para tabletas y G. 10 a 50 partes en peso de celulosa microcristalina . y la mezcla asi obtenida se procesa en forma de tabletas . Como medio lubricante para tabletas pueden en especial utilizarse en especial estearato de magnesio y estearato de calcio. Las tabletas asi obtenidas pueden recubrirse con una película en un aparato recubridor en forma de tambor, utilizando agua y F. 0.5 a 10 partes en peso de copolímero de ácido polimetacrílico G. 0.025 a 2 partes en peso de plastificante H. 0.025 a 2 partes en peso de demoldante I. colorantes y pigmentos q.s. por cada 100 partes en peso del material compactado.

Las tabletas así obtenidas pueden también recubrirse con una película en un aparato recubridor en forma de tambor, utilizando agua y F. 0.5 a 10 partes en peso de formador de película G. 0.0 a 2 partes en peso de plastificante H. 0.005 a 2 partes en peso de desmoldante I. colorantes y pigmentos q.s. por cada 100 partes en peso del material compactado. Como materiales formadores de película pueden utilizarse en especial: derivados de celulosa o derivados de ácido poliacrilico. Como plastificantes pueden utilizarse en especial: citrato de trietilo, triacetina. Como desmoldantes pueden utilizarse en especial: talco, monoestearato de glicerol. El material compactado puede también recubrirse con una película en un mezclador de capa fluidizada o un mezclador raído con la adición de agua, utilizando F. 0.5 a 10 partes en peso de copolímero de ácido polimetacrílico G. 0.025 a 2% en peso de plastificante H. 0.025 a 2% en peso de desmoldante por cada 100 partes en peso del material compactado.

Como agentes plastificantes y desmoldantes pueden utilizarse los compuestos antes mencionados Se obtiene un granulado que subsecuentemente se clasifica y se empaca en cápsulas de gelatina dura o pequeñas bolsitas (sachets) . Preferentemente a partir de ese granulado se preparan tabletas a las cuales se les agrega, en relación a 100 partes en peso del granulado: F.0.2 a 5 partes en peso de lubricante para tabletas y G.10 a 50 partes en peso de celulosa microcristalina . y la mezcla asi obtenida se procesa en forma de tabletas . Como lubricantes para tabletas pueden utilizarse en especial estearato de magnesio y estearato de calcio. También puede prepararse composiciones de acuerdo con la invención en la mezcladora de capa fluidizada o mezcladora rápida agregando agua, con un granulado que contenga A. 60 a 95% en peso de oxcarbazepina B. 3 a 30% en peso de celulosa microcristalina C. 0.05 a 4% en peso de auxiliar de desintegración D. 1 a 20% en peso de polímero E . 0.2 a 5% en peso de plastificante F. 0 a 5% en peso de desmoldante G. Colorante en relación al peso total del granulado. Preferentemente el granulado contiene A. 80 a 90% en peso de oxcarbazepina B. 5 a 15% en peso de celulosa microcristalina C. 0.1 a 2% en peso de auxiliar de desintegración D. 2 a 10% en peso de polímero E. 0.4 a 2.5% en peso de plastificante F. 0 a 0.25% en peso de desmoldante H. Colorante en relación al peso total del granulado. Como polímeros pueden utilizarse en especial éster de ácido polimetacrílico y copolímero de metacrilato de amonio. Como plastificante y desmoldantes se utilizan preferentemente los compuestos nombrados en relación a la producción de tabletas. Como auxiliares de la desintegración pueden utilizarse en especial las siguientes substancias: de carboximetilo sódico, croscarmelosa sódica y polivinilpirrolidona . Como colorantes pueden en especial utilizarse colorantes orgánicos y lacas orgánicas. El granulado así obtenido puede subsecuentemente empacarse en cápsulas de gelatina dura o en bolsitas (sachets) . Preferentemente se producen tabletas con el granulado, para lo cual primero se agregan H. 0.2 a 0.5 partes en peso de lubricante para tabletas y I. 10 a 50 partes en peso de celulosa microcristalina, en relación a 100 partes en peso del granulado y con la mezcla obtenida se producen tabletas. Como lubricantes para tabletas pueden utilizarse otra vez en especial estearato de magnesio y estearato de calcio. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ventajosamente utilizarse para la producción de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de ataques tónico-clónicos generalizados primarios y/o ataques focales con o sin generalización secundaria. Ejemplos : Ejemplo 1: Preparación de un material compactado 30 kg de oxcarbazepina se mezclaron en una mezcladora rápida con 2 kg de copolimero de metacrilato de amonio (Eudragit RSPOR) , 4 kg de celulosa microcristalina y 0.4 kg de almidón de carboximetilo sódico, durante 5 minutos. La mezcla formada se compactó en un compactador ( 3-W-Polygran de Gerteis Maschinen + Processengineering AG, Joña, Suiza) . El cordón formado se tritura por medio de tamizado forzado y el material compactado obtenido se clasifica por medio de un tamiz vibratorio (tamiz de lmm. Engelmann Siebrinne con un tamiz de 0.25 mm) . Una parte di material compactado y clasificado entonces se utiliza para rellenar cápsulas de gelatina dura tamaños 3, 2, 1 y 0, con la ayuda de una máquina rellenadora de cápsulas. Asi se obtienen unidades de dosificación de 150 a 300 mg por unidad de dosis. Otra parte del material compactado clasificado se empaca en una maquina empacadora en pequeñas bolsitas (Sachets) . Con esto se obtuvieron dosis de 50 a 2400 mg de oxcarbazepina por dosis individual . Ejemplo 2: Producción de tabletas Se produce el material compactado de acuerdo con el ejemplo 1 y se clasifica. El material compactado se mezcla con 0.5 kg de estearato de magnesio y 8 kg de celulosa microcristalina y a continuación se prensa en forma de tabletas, obteniéndose dosis entre 150 y 600 mg de oxcarbazepina por tableta. Ejemplo 3. Estudio del desarrollo de la liberación in vitro Una tableta preparada de acuerdo con el ejemplo 2 que contiene 600 mg de oxcarbazepina se examinó in-vltro, de acuerdo con el procedimiento USP Paddle (USP 24, método 724, apéndice 2 en 1 litro de solución al 2% en peso de dodecilsulfato de sodio como medio de liberación, a una velocidad de agitación de 75 revoluciones/minuto) y se comparó el curso de la liberación con tabletas comerciales (Trileptale de la firma Novartis) . El curso de la liberación de las tabletas de acuerdo con la invención se muestra en la figura 1 y en la figura 3 se representa el curso de liberación de las tabletas comparativas. Mostrándose que la liberación In vitro de oxcarbazepina solo es ligeramente más lento. Ejemplo 4: Estudio del nivel plasmático Tabletas preparadas de acuerdo con el ejemplo 2 que contenían 600 mg de oxcarbazepina se administraron a voluntarios y se trazó el curso del nivel plasmático de la oxcarbazepina y MHD. Los resultados de los estudios (valores medios aritméticos) se representan en la figura 2. En esa figura los triángulos representan los valores de oxcarbazepina y los cuadrados representan los valores de MHD. Como comparación se administraron tabletas comerciales con un contenido de 600 mg de oxcarbazepina (Trileptale de la firma Novartis) . Y se trazo el curso del nivel plasmático de oxcarbazepina y MHD. Los resultados de los estudios (valores medios aritméticos) se representan en la figura 4. En esa figura los triángulos representan los valores de oxcarbazepina y los cuadrados representan los valores de MHD. Las figuras muestras que el nivel plasmático de MHD producido por las composiciones de acuerdo con la invención aumenta lentamente hasta la concentración máxima de aproximadamente 3 a 5 mg/1 y se mantiene constante durante un periodo de tiempo de aproximadamente 4 a 24 horas después de la ingestión. El nivel plasmático de MHD de las composiciones comparativas por el contrario aumenta rápidamente a un valor de aproximadamente 7 mg/1 y decae también rápidamente .

Claims

NOVEDAD DE IA INVENCION Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que contiene oxcarbazepina, caracterizada porque de acuerdo con el procedimiento USP Paddle (USP 24, método 724, apéndice 2 en 1 litro de solución al 2% en peso de dodecilsulfato de sodio como medio de liberación, a una velocidad de agitación de 75 revoluciones/minuto) la composición libera in-vitro las siguientes cantidades de oxcarbazepina: 15 minutos: 55 a 85% 30 minutos: 75 a 95% 45 minutos: 85 a 100% 60 minutos: 90 a 100% 2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, la cual contiene oxcarbazepina, caracterizada porque de acuerdo con el procedimiento USP Paddle (USP 24, método 724, apéndice 2 en 1 litro de solución al 2% en peso de dodecilsulfato de sodio como medio de liberación, a una velocidad de agitación de 75 revoluciones/minuto) la composición libera in-vitro las siguientes cantidades de oxcarbazepina: 15 minutos: 65 a 80% 30 minutos: 85 a 95% 45 minutos: 90 a 100% 60 minutos: 95 a 100%. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque después de la ingestión peroral de la composición farmacéutica en una forma tal que se administran 600 mg de oxcarbazepina, se obtienen In vivo las siguientes concentración plasmática de oxcarbazepina: 1.5 a 2 horas 0.2 a 0.6 mg/1 5.5 a 6.5 horas 0.1 a 0.3 mg/1 11 a 13 horas 0.1 a 0.2 mg/1 23 a 25 horas 0.0 a 0.2 mg/1 y las siguientes concentraciones plasmáticas de MHD: 1.5 a 2 horas 1 a 4 mg/1 5.5 a 6.5 horas 3 a 5 mg/1 11 a 13 horas 3 a 5 mg/1 23 a 25 horas 2.5 a 4.5 mg/1. 4. Una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque después de la ingestión peroral de la composición farmacéutica en una forma tal que se administran 600 mg de oxcarbazepina, se obtienen in vivo las siguientes concentraciones plasmáticas de monohidroxidihidrocarbamazepina de 3 a 5 mg/ml en un periodo de tiempo de 4 a 21 horas después de la ingestión . 5. La composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque después de la ingestión peroral de la composición farmacéutica en una forma tal que se administran 600 mg de oxcarbazepina, se obtiene in vivo una concentración plasmática máxima (cmax) de monohidroxidihidrocarbamazepina de 3 a 5 mg/ml. 6. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se prepara y finalmente compacta una mezcla que contiene con referencia a su peso total: a. 60 a 95% en peso de oxcarbazepina, b. 3 a 30% en peso de celulosa microcristalina, c. 1 a 20% en peso de copolimero de metacrilato de amonio y/o polimero de ácido polimetacrilico, d. 0.05 a 4% en peso de aditivo de desintegración y e . colorante . 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque se prepara y finalmente se compacta una mezcla que contiene en relación a su peso total: o total: a. 80 a 90% en peso de oxcarbazepina, b. 5 a 15% en peso de celulosa microcristalina, c. 2 a 10% en peso de copolimero de metacrilato de amonio y/o polímero de ácido polimetacrllico, d. 0.1 a 2% en peso de aditivo de desintegración y e. colorante. 8. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado porque el material compactado tamizado y sin modificar o eventualmente provisto con aditivos se empaca en cápsulas o bolsitas. 9. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado porque después de la compactación, se agregan al material compactado, en relación a 100 partes en peso del material compactado: f. 0.2 a 5 partes en peso de lubricante para tabletas y g. 10 a 50 partes en peso de celulosa microcristalina, y la mezcla así obtenida se procesa en forma de tabletas . 10. El procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque esta se produce en una mezcladora de capa fluidizada o mezcladora rápida agregando agua, con un granulado que contiene A.60 a 95% en peso de oxcarbazepina B.3 a 30% en peso de celulosa microcristalina C.0.05 a 4% en peso de auxiliar de desintegración D.1 a 20% en peso de polímero E.0.2 a 5% en peso de plastificante F.0 a 5% en peso de desmoldante G . Colorante en relación al peso total del granulado. 11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el granulado contiene, en relación a su peso total: A. 80 a 90% en peso de oxcarbazepina B. 5 a 15% en peso de celulosa microcristalina C. 0.1 a 2% en peso de auxiliar de desintegración D. 2 a 10% en peso de polímero E. 0.4 a 2.5% en peso de plastificante F. 0 a 0.25% en peso de desmoldante G. colorante. 12. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 o 11, caracterizado porque a 100 partes en peso del granulado se agregan; H. 0.2 a 5 partes en peso de lubricante para tabletas y F. 10 a 50 partes en peso de celulosa microcristalina . y la mezcla asi obtenida se procesa en forma de tabletas . 13. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 6 o 7, caracterizado porque el material compactado se recubre con una película en una mezcladora rápida bajo la adición de agua, utilizando F. 0.5 a 10 partes en peso de copolímero de ácido polimetacrilico G. 0.025 a 2 partes en peso de plastificante H. 0.025 a 2 partes en peso de desmoldante todo en relación a 100 partes en peso del material compactado . 14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado porque al material compactado recubierto con película, se le agregan I. 0.2 a 5 partes en peso de lubricante para tabletas y G. 10 a 50 partes en peso de celulosa microcristalina, en relación a 100 partes en peso del material compactado, y la mezcla obtenida se procesa en forma de tabletas. 15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque las tabletas se recubren con una película en un recubridor en forma de tambor, utilizando agua, y los siguiente ingredientes H. 0.5 a 10 partes en peso de formador de película I. 0.025 a 2 partes en peso de plastificante J. 0.025 a 2 partes en peso de desmoldante y K. colorantes y/o pigmentos todo en relación a 100 partes en peso de las tabletas . 16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque las tabletas se recubren con una película en un recubridor en forma de tambor, utilizando agua, y los siguiente ingredientes H. 0.5 a 10 partes en peso de formador de película L. 0.0 a 2 partes en peso de plastificante M. 0.005 a 2 partes en peso de desmoldante y N. colorantes y/o pigmentos todo en relación a 100 partes en peso de las tabletas. 17. Una composición farmacéutica caracterizada porque se obtiene de acuerdo con los procedimiento según las reivindicaciones 7 a 16. 18. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y 17, para producir un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de ataques tonicc-clónicos generalizados primarios y/o ataques focales con o sin generalización secundaria. 19. El uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 y 17, para producir un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de dolores neurálgicos o cerebro-vasculares o para la abstinencia del alcohol.