KR20110005876A - 다중 미립자를 함유하고 이중 방출 프로파일을 갖는 고체 경구용 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하나 이상의 활성 성분의 경구 투여를 목적으로 하는, 그리고 첫 번째 방출은 시간에 의해 조절되고 두 번째 방출은 pH에 의해 조절되는 상기 활성 성분의 방출에 대한 이중 메커니즘을 보장할 수 있는 고체 제형에 관한 것이다. 본 발명은 활성 성분은 마이크로미립자 시스템 형태로 존재하며, 마이크로미립자는 전체적으로 또는 부분적으로 상기 활성 성분으로 형성된, 활성 성분의 방출 프로파일을 조절하고 적어도
(i) 코팅의 총 중량에 대하여 25 중량% 내지 75 중량%의 위장관액에 불용성인 하나 이상의 중합체 A,
(ii) 코팅의 총 중량에 대하여 25 중량% 내지 75 중량%의 5 내지 7의 pH 범위의 용해 pH 값을 갖는 하나 이상의 중합체 B, 및
(iii) 코팅의 총 중량에 대하여 0 내지 25 중량%의 하나 이상의 가소제
를 함유하는 (이때 상기 중합체 A 및 B는 0.25 이상인 중합체(들) B/중합체(들) A 중량비로 존재함) 물질로 형성된 하나 이상의 층으로 코팅된 핵을 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 이러한 고체 제형 및 상응하는 마이크로미립자의 제조 방법에 관한 것이다.
(i) 코팅의 총 중량에 대하여 25 중량% 내지 75 중량%의 위장관액에 불용성인 하나 이상의 중합체 A,
(ii) 코팅의 총 중량에 대하여 25 중량% 내지 75 중량%의 5 내지 7의 pH 범위의 용해 pH 값을 갖는 하나 이상의 중합체 B, 및
(iii) 코팅의 총 중량에 대하여 0 내지 25 중량%의 하나 이상의 가소제
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Description
본 발명은 경구 경로로 투여되기 위한, 마이크로입자 형태로 제제화된 하나 이상의 활성 성분(active principle, AP)을 포함하는 고체 제형(solid form) 또는 정제도 제공하는 것을 목적으로 하고, 자유 형태의 상기 마이크로입자 및 이를 포함하는 상기 최종 고체 제형은 동일한 특정 변형 방출(modified release) 프로파일을 갖는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 그러한 고체 제형의 제조시 사용되는 공정을 목적으로 한다.
선행기술은 이용 가능한 다중 미립자 경구용 의약 제형을 갖는 것이 유리하다는 것을 나타낸다. 이러한 마이크로미립자 시스템은 일반적으로 직경이 2000 μm보다 작은 다수의 마이크로캡슐 또는 마이크로입자로 구성된다. 이러한 시스템은 몇몇 관점에서 유리하다.
첫 번째로, 투여될 활성 성분(들)의 투여량은, 그 안에서 전형적으로 500 mg의 복용량에서 10000인, 다수의 마이크로입자 내에 분포되고, 이러한 이유로 위 배출의 가변성에 더 낮은 민감성을 나타내고 그 조직이 높은 복용량의 활성 성분(들)과 접촉하게 될 위험성이 거의 없다.
게다가, 다중 미립자 시스템은 예를 들어 상이한 변형 방출 프로파일을 갖는 마이크로입자들의 혼합물의 경질 젤라틴 캡슐과 같은 단일 복용량 단위 내에서의 사용을 허용하며, 따라서 여러 개의 방출 파동을 나타내거나 다양한 비율의 적절한 조정에 의해 활성 성분(들)의 불변의 혈장 농도 수준을 보장하는 방출 프로파일을 생성하는 것을 가능하게 한다.
특히 다중 미립자 상태에서 이러한 변형 방출 제형에 대한 설명으로써, 문헌 US 2002/0192285, US 6 238 703, US 2002/0192285, US 2005/0118268 및 US 5 800 836에 개시된 내용 및 특히 특허 출원 WO 03/030878에 개시된 내용이 언급될 수 있다.
따라서, 특허 출원 WO 03/030878은 더욱 특히 첫 번째로는 시간에 의해 조절되고 두 번째로는 pH에 의해 조절되는 이중 변형 방출 메카니즘을 따라, 그 안에 존재하는 활성 성분의 방출을 가능하게 하는 다중 미립자 경구용 의약 제형을 개시한다. 더욱 특히, 이러한 방출 과정은 일련의 세 개의 뚜렷한 단계(phase)로 도식화될 수 있다: 모두 위의 환경을 대표하는 산성 환경과 접촉시 나타나는 첫 번째 "잠복" 단계, 그리고 그 뒤 두 번째 "조절 방출" 단계, 그 뒤 장의 환경을 대표하는 중성 환경과 접촉시 나타나는 실질적으로는 "즉시 방출"인 세 번째 "가속 방출" 단계.
이러한 다중 미립자 시스템은 따라서 활성 성분의 변형된, 지연된, 그리고 연장된 방출을 가능하게 하며, 이의 다양한 연속 단계들은 각각 시간에 의해, 그리고 pH에 의해 활성화되는 두 가지의 별개의 메커니즘에 따라 촉발된다. 첫 번째 단계로부터 두 번째 단계로의 변화는 위의 환경을 대표하는 산성 환경과의 접촉 시간에 의해 촉발되지만, 두 번째 단계로부터 세 번째 단계로의 변화는 마이크로입자가 위를 떠나 장으로 들어갈 때 맞닥뜨리게 되는 pH 변화에 의해 촉발된다.
이러한 특정 유형의 변형 방출 프로파일은 특히 다음의 경우에 유리하다:
- 지연된 방출이 요망되는 경우, 즉 일상 생활에 맞는 투여 일정은 유지하면서 활성 성분의 방출을 시간 생물학적 주기에 맞추려고 하는 경우, 또는 활성 성분의 방출을 조합물 내 또 다른 물질에 비해 지연시키려고 하는 경우; 및
- 고려되는 활성 성분을 대사물이 활성화되지 않고 간에 의해 강하게 대사되는 경우. 몇몇 상쇄 피크 형태의 변형 방출은 이러한 경우에 활성 성분의 활동의 지속 시간은 연장시키면서 간 대사를 최소화하고 생체 이용률을 유지하는 것을 가능하게 한다.
이러한 모든 경우에, 특정 3-단계 방출 프로파일을 나타내는 제제는 일반적으로 지연된 방출을 얻기 위해 사용되는 장 제제로써 일반적으로 알려진 제제에 비해 가변성 측면에서 우수하다.
종래의 장 제제는 실제로 단지 2 단계만 나타낸다: 위의 환경을 대표하는 산성 환경에서 비방출 또는 잠복 단계 및 장의 환경을 대표하는 중성 환경에서 즉시 방출 단계. 이러한 종래의 장 제형의 경우, 활성 성분의 방출은 위로부터 장으로의 제형의 경로에 따른 pH 변화에 의해 촉발된다. 사실, 이러한 경로는 개개인마다, 심지어는 동일 개인에서도 시간에 따라 극심하게 가변적이다. 경구용 제형이 위 안에서 예상되는 것보다 훨씬 더 길게, 예를 들어 18시간까지 체류하는 것은 드문 일이 아니다. 따라서, 매 24시간마다 투여되는 제품에 대해, 만약 첫 번째 정제가 18시간 동안 체류하고 만약 그 다음의 정제가 장으로 훨씬 더 빠르게 이동한다면, 환자는 첫날은 치료를 받지 못할 것이나 이튿날은 두 배에 달하는 복용량을 받을 것이다. 이러한 가변성은 만약 활성 성분이 낮은 치료 지수를 나타낸다면, 즉 만약 이러한 활성 성분의 높은 혈장 수준이 심각한 부작용과 연관된다면, 부정적인 결과를 가질 수 있다.
특정 3-단계 방출 프로파일을 나타내는 제제는 이러한 문제를 방지하고, 심지어는 낮은 치료 지수를 가진 활성 성분에 대해서도, 낮고 수용 가능한 가변성을 가진 지연되고 연장된 방출 프로파일로의 접근을 가능하게 한다.
그들은 일반적으로 마이크로입자 또는 마이크로캡슐의 형태로 제공되며, 코팅으로 덮여 있는 활성 성분 또는 활성 성분의 혼합물을 포함하는 핵(core), 조성 및/또는 두께는 이러한 활성 성분의 방출을 코팅된 핵이 위 또는 소장에 위치하는지 여부에 의존하는, 하나는 산성 수성 환경 내 체류 시간에 의해, 다른 하나는 마이크로입자가 존재하는 환경의 pH에 의해 조절되는 두 가지의 별개의 메커니즘에 따라 조절하기 위해 정확하게 조정된다.
예를 들어, WO 03/030878에 기재된 마이크로입자의 코팅은 중성 pH에서 이온화되는 기를 담지하는, 예를 들어 (메트)아크릴산 및 알킬 (메트)아크릴레이트의 공중합체와 같은 하나 이상의 친수성 중합체, 및 수소화된 식물성 왁스와 같은 하나 이상의 소수성 화합물을 포함하는 물질로 형성되었다. 그러한 마이크로입자는 분말 또는 경질 젤라틴 캡슐과 같은 비압축 제제 시스템에서 제제화되는 경우 변형 방출 프로파일 측면에서 전체적으로 만족스럽다.
불행히도, 정제와 같은 압축된 고체 경구용 제형 유형의 마이크로입자 제제는 변형 방출 프로파일에 해롭다는 것이 입증되었다. 특히, 적어도 마이크로입자의 일부로부터의 활성 성분의 가속 방출의 효과 때문에, 정제의 제제화 동안 가해지는 압축력에 의해 코팅이 깨지므로 초기 잠복 시간이 일반적으로 없어진다.
사실, 모든 고체 제형 중, 정제와 같이 압축되거나 또한 응집된 고체 제형은 몇몇 관점에서 유리하다.
분말과는 반대로, 그들은 수성 매질에 미리 희석되는 것을 요하지 않고, 따라서 환자에 의해 즉시 섭취될 수 있으며, 게다가 환자에 의해 받아들여지는 활성 성분의 투여량이 완전히 보장된다. 게다가, 그들의 산업적 생산은 캡슐 및 경질 젤라틴 캡슐과 비교하여 제형기에 대한 제한이 현저하게 더 적다. 게다가, 후자에 대해, 정제형의 고체 제형은 더 나은 기계적 강도를 가진다. 그들은 잘 부서지지 않으면서, 만약 복용상 필요하다면 몇몇 부분으로 쪼개는 것도 가능하다 (할선 정제).
따라서 정제 제형으로 제공되고, 제제 내에 담지된 활성 성분에 대한 특정 3-단계 방출 프로파일을 갖는 다수의 마이크로입자로 구성된 고체 제제에 대한 요구가 남아있다.
특히, 3-단계의 변형 방출 마이크로입자로 구성되며, 따라서 최종 정제 제형은 그 안에 존재하는 변형 방출 마이크로입자와 동일한 3-단계의 변형 방출 프로파일을 나타내는, 자유 형태로 간주되는 정제 고체 제형에 대한 요구가 남아있다.
특히, 활성 성분의 방출이 위 내에서 고체 제제의 미리 정해진 체류 시간 후 촉발되는 한, 첫 번째로는 시간에 의해 조절되고, 고체 제제가 소장 내 존재하는 환경과 접촉시 활성 성분의 방출이 가속화되는 한, 두 번째로는 pH에 의해 조절되는, 이중 방출 메커니즘에 의한 3-단계의 변형 방출 프로파일을 제공할 수 있는 고체 제제에 대한 요구가 남아 있다.
뜻밖에도, 발명자들은 압축하여 형성된, 그리고 그럼에도 불구하고 이러한 고체 제형 내에서 특정 코팅을 갖는 마이크로입자 형태의 활성 성분이 분산될 때 활성 성분(들)의 3-단계의 변형 방출 프로파일을 보장할 수 있는 이용 가능한 고체 경구용 제형을 갖는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
더욱 구체적으로, 첫 번째 양상에 따르면, 본 발명은 하나 이상의 활성 성분의 경구 경로에 의한 투여를 목적으로 하고, 첫 번째로는 시간에 의해 조절되고 두 번째로는 pH에 의해 조절되는 상기 활성 성분에 대한 이중 방출 메커니즘을 보장할 수 있으며, 상기 활성 성분은 그 속에서 마이크로미립자 시스템의 형태로 존재하며, 마이크로 입자는 전부 또는 일부가 상기 활성 성분으로 형성된, 상기 활성 성분의 상기 변형 방출 프로파일을 조절하고 적어도:
- 코팅의 총 중량에 대해 10 내지 75 중량% 및 특히 25 내지 75 중량%의, 위장관액에 불용성인 하나 이상의 중합체 A,
- 코팅의 총 중량에 대해 25 내지 90 중량% 및 특히 25 내지 75 중량%의, 5 내지 7의 pH 범위 이내에서 바뀌는 용해 pH 값을 갖는 하나 이상의 중합체 B, 및
- 코팅의 총 중량에 대해 0 내지 25 중량%의, 하나 이상의 가소제
로 구성된 물질로 형성되며, 이때 상기 중합체 A 및 B는 0.25 이상의 중합체(들) B/중합체(들) A 중량비로 존재하는, 하나 이상의 층으로 코팅된 핵을 가지는 것을 특징으로 하는 고체 제형에 관한 것이다.
"첫 번째로는 시간으로 조절되고 두 번째로는 pH로 조절되는, 상기 활성 성분에 대한 이중 방출 메커니즘"이라는 표현은 또한 간소화된 방식으로 "시간 및 pH 면에서의 이중 방출 메커니즘"이라는 용어로 나타낼 수 있다.
본 발명의 의미 이내에서, 용어 "고체 경구용 제형"은 일반적으로 경구 경로로의 투여를 목적으로 하는 정제를 의미한다.
"이중 방출 메커니즘"이라는 표현은 마이크로입자가 또한 하기 3-단계 방출 프로파일 형태로 도식화될 수 있는, 활성 성분의 두 가지의 별개의 방출 메커니즘을 나타내는 사실을 반영한다:
- 산성 환경과 접촉하는 시간에 따라 지연되는 첫 번째 방출 메커니즘. 본 방출 메커니즘은 첫 번째로 잠복 단계와, 그 뒤 두 번째로 조절된 방출 단계로 나누어질 수 있다. 다시 말하면, 본 발명에 따른 고체 경구용 제형은 산성 수성 환경에서 그들이 포함하는 활성 성분의 방출을 적어도 30분 동안 이러한 환경과 접촉시 마지막에서만 개시하는 능력이 있다.
- 중성 수성 환경과 접촉시 실제로 즉시 방출시키는 두 번째 가속 메커니즘. 이 두 번째 방출 메커니즘은 세 번째 방출 메커니즘에 의해 도식화될 수 있다.
이러한 이유로, 본 발명에 따라 고려되는 고체 제형은, 한편으로는 위 내의 주어진 체류 시간에 의해 조절된 잠복 시간 후 포함하는 활성 성분을 연장된 방식으로 방출시킬 수 있으며, 반면 고체 제형이 pH 증가와 마주치게 되는 장으로 들어가는 동안 활성 성분의 가속화된 방출을 촉발시킬 수 있다. 본 발명에 따라 고체 제형으로 제제화된 활성 성분의, 또는 활성 성분들의 이러한 두 가지의 방출 메커니즘은 차례로 제공된다.
본 발명의 의미 이내에서, 중합체 B의 용해 pH 값은 생리적인 매질의, 또는 중합체가 불용해성인 값 미만이고 동일한 중합체 B가 용해성인 값 초과인 시험관내 매질 모델의 pH 값이다.
명백한 이유로, 이러한 pH 값은 주어진 중합체에 따라 특이적이며, 화학적 성질 및 사슬 길이와 같은 고유한 물리화학적 특성과 직접적으로 관련된다.
본 발명의 의미 이내에서, 고체 제형은 최상의 기계적 강도를 갖는 고체 제형이다. 또한 변형가능하지 않은 것이 유리하다.
예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐 및 분말과 같은, 마찬가지로 "고체"로 기술되는 제제 형태와 특정 품질 측면에서 구별된다.
유리하게도, 본 발명에 따른 고체 제형은 운반될 활성 성분 또는 활성 성분의 혼합물을 포함하는 마이크로입자가 내부에 분산된 매트릭스 형태로 제공된다.
더욱 구체적으로, 그들은 조성물 안에 포함된 다양한 화합물 및/또는 물질을 압축시켜 얻어진다.
바람직한 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 제형은 정제 유형의 제형이다.
바람직한 실시예에 따르면, 고체 제형은 50 내지 500 N까지 변화되는 경도를 갖는다.
대체 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 제형은 두 유형 이상의 마이크로입자를 포함할 수 있으며, 상기 유형이 적어도 그들이 포함하는 활성 성분의 성질 측면에서 및/또는 그들 각각의 입자를 형성하는 코팅의 조성 및/또는 두께 측면에서 서로 다르다.
또 다른 대체 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 조성물은 구별되는 방출 프로파일 측면에서 서로 다른 두 유형 이상의 마이크로입자를 포함할 수 있다.
또 다른 대체 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 제형은, 상기한 바와 같은 이중 방출 메커니즘을 갖는 입자와는 달리, 그들이 포함하는 활성 성분 또는 성분들의 즉시 방출 프로파일을 갖는 입자를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 정의된 바와 같이 본 발명에 따른 고체 제형의 제조 공정에 관한 것이다.
마지막으로, 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 하기 정의된 바와 같이 특정 마이크로입자에 관한 것이다.
고체 제형
상기 정의한 바와 같이, 본 발명에 따른 고체 제형은 유리하게도 압축시켜 제조된다. 물론, 뿐만 아니라 특히 하기 정의된 바와 같은 추가의 처리를 행할 수도 있다.
제조 방법 측면에서, 상당한 최상의 강도를 갖는다. 예를 들어, 12 mm의 직경을 갖는 둥근 정제에 있어서, 경도는 50 내지 500 N, 특히 60 내지 200 N로 변화될 수 있다.
경도는 유럽 약전 제6판 챕터 2.9.8 (European Pharmacopoeia, 6th edition, chapter 2.9.8)에 기재된 프로토콜에 따라 측정될 수 있다.
뜻밖에도, 뿐만 아니라 상기 고체 조성물에 분산된 마이크로 입자에 의한 기계적 결합은 그들의 운반하는 활성 성분(들)에 대한 특정 3-단계 변형 방출 프로파일의 징후에 유해하다고 증명되지 않았다.
본 발명에 따른 고체 제형을 형성하는 매트릭스로부터, 일반적으로 수성 환경과 접촉한 후에 붕해에 의해 방출되는 마이크로입자는, 코팅의 특정 조성에 의해 위장관 내에서의 상기 기술된 바와 같은 특정 3-단계 변형 방출 프로파일에 따른 활성 성분의 방출을 가능하게 한다.
더욱 구체적으로, 이러한 마이크로입자들이 상기 입자를 형성하는 중합체 B의 용해 pH 값보다 더 낮은 pH 값을 갖는 환경에 놓일 때, 0.5 내지 12 시간, 특히 0.5 내지 8 시간, 심지어는 1 내지 5 시간인 주어진 잠복 시간을 갖는 지연된 그리고 연장된 방출 프로파일이 관찰되고, 0.75 내지 24시간, 특히 0.75 내지 12시간, 심지어는 0.75 내지 8시간, 특히 1 내지 5 시간의 절반 방출 시간(time for half release, t1 /2)에 따라, 존재하는 활성 성분의 절반이 방출되는 시간의 마지막에 방출된다.
반면, 위 또는 이에 상응하는 환경 전에 남아있는, 즉 중합체 B의 용해 pH 미만의 pH를 갖는, 이러한 동일한 마이크로입자가 상기 입자를 형성하는 중합체 B의 용해 pH 값보다 더 높은 pH 값을 갖는 환경의 존재에 노출되면, 활성 성분의 방출은 잠복 시간 없이, 그리고 0.1 내지 10 시간, 특히 0.1 내지 5 시간, 특히 0.1 내지 2 시간의 t1 /2를 갖는 것으로 관찰된다.
잠복 시간은 마이크로입자가 활성 성분(들)의 복용량의 20% 미만으로 방출되기까지의 시간에 해당한다.
마이크로미립자 시스템
본 발명은 조성 및 구조가 정확하게 그들이 포함하는 활성 성분 또는 활성 성분의 혼합물에 대한 바람직한 변형 방출 프로파일을 제공하기 위해 조정된 마이크로입자를 포함한다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따라 고려되는 마이크로입자는 구조적으로 하나 이상의 활성 성분 또는 활성 성분의 혼합물 전체 또는 일부로 형성된 핵 내로 배열되고, 코팅으로 코팅 또는 필름-코팅된다.
핵은:
- 조 (순수한) 활성 성분, 및/또는
- 활성 성분 또는 다양한 다른 성분과 혼합된 활성 성분의 혼합물을 포함하는 매트릭스 과립, 및/또는
- 예를 들어 셀룰로오스 또는 당으로 구성된 지지체 입자에 활성 성분의 전체 또는 일부로 형성된 층을 적용시켜 얻어지는 과립
일 수 있다.
매트릭스 과립의 경우, 매트릭스는 활성 성분 및 임의로 다른 생리적으로 수용 가능한 부형제, 예를 들면 결합제, 계면활성제, 붕해제, 필러 또는 pH를 조절하거나 변경하는 제제 (완충제)를 포함할 수 있다.
지지체 입자를 사용하는 경우, 후자는 당 및/또는 덱스트로스 및/또는 락토오스 및/또는 당/전분 혼합물로 구성될 수 있다. 또한 셀룰로오스 마이크로구 또는 임의의 다른 생리적으로 수용 가능한 부형제 입자일 수 있다. 유리하게도, 지지체 입자는 1500 μm 미만 및 바람직하게는 20 내지 1000 μm, 바람직하게는 50 내지 1000 μm, 특히 50 내지 800 μm, 심지어는 50 내지 600 μm의 평균 직경을 가진다. 활성층은 활성 성분(들)에 더하여, 임의적으로 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제, 예를 들면 결합제, 계면활성제, 붕해제, 필러 또는 pH를 조절 또는 변경하는 제제 (완충제)를 포함할 수 있다.
특정 대체 실시예에 따르면, 마이크로입자를 형성하는 핵은 상기 정의된 바와 같은 지지체 입자에 활성 성분의 전부 또는 일부로 형성된 층을 적용시켜 얻어진 과립이다.
본 발명의 경우, 코팅은 관련된 활성 성분 또는 관련된 활성 성분의 혼합물에 대한, 즉 3단계에서 시간 및 pH로 활성화된 이중 방출 메커니즘으로 촉발되는 특정 방출 프로파일을 제공하기 위해 조정된 조성을 갖는다.
더욱 구체적으로, 코팅은 다음 물질을 블렌딩하여 얻어지는 복합 물질로 형성된다:
- 소화관액에서 불용성인 하나 이상의 중합체 A;
- 5 내지 7 pH 범위 이내의 용해 pH 값을 갖는 하나 이상의 제2 중합체 B;
- 및 임의적으로 하나 이상의 가소제 및/또는 다른 기존의 부형제.
중합체 A
소화관액 또는 또한 위장관액 내에서 불용성인 본 중합체는 더욱 특히 다음 중에서 선택된다:
- 물-불용성 셀룰로오스 유도체,
- (메트)아크릴성 (공)중합체의 물-불용성 유도체,
- 및 그들의 블렌드.
더욱 특히, 예를 들어 상품명 에토셀®(Ethocel®)로 판매되는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 특히 상품명 유드라지트®(Eudragit®) RL 및 유드라지트® RS로 판매되는 유형 "A" 또는 유형 "B"의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체 (에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및 트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트의 공중합체), 특히 상품명 유드라지트® NE로 판매되는 폴리(메트)아크릴산의 에스테르, 및 그들의 블렌드로부터 선택될 수 있다.
에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 특히 상품명 유드라지트 RS® 및 유드라지트 RL®로 판매되는 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체는 본 발명에 매우 특히 적합하다.
마이크로입자의 코팅은 총 중량에 대하여 10 내지 75%의 중합체(들) A를 포함하고, 바람직하게는 15 내지 60%, 더욱 바람직하게는 20 내지 55%, 특히 25 내지 55% 및 더욱 특히 30 내지 50%의 중합체(들) A를 포함할 수 있다.
대체 실시예에 따르면, 입자의 코팅은 총 중량에 대하여 35 내지 65 중량%, 바람직하게는 40 내지 60 중량%의 중합체(들) A를 포함한다.
중합체 B
특히 예시적인 방법으로 본 발명에 적합한 중합체 (B)가 언급될 것이나, 이들로 제한되는 것을 의미하는 것은 아니다:
- 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(들),
- 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(들),
- 다음과 같은 셀룰로오스 유도체:
o 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP),
o 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (CAS),
o 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT),
o 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (또는 히프로멜로오스 프탈레이트) (HPMCP),
o 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (또는 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트) (HPMCAS),
- 셀락,
- 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP),
- 및 그들의 블렌드.
본 발명의 바람직한 제형에 따르면, 이러한 중합체 B는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(들), 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(들), 및 그들의 블렌드로부터 선택된다.
상기에서 특정한 바와 같이, 본 발명에 따라 고려되는 중합체 B는 용해 pH 값 초과 또는 미만의 pH 값에 직면하는지에 따라 다른 용해성 프로파일을 갖는다.
본 발명의 의미 이내에서, 중합체 B는 일반적으로 용해 pH 값 미만의 pH 값에서 불용성이고, 반면 용해 pH 값 초과의 pH 값에서 용해성이다.
예를 들어, 하기 용해 pH 값을 갖는 중합체일 수 있다.
- 5.0, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 특히 신예츠(Shin-Etsu)사에 의해 상품명 HP-50으로 판매되는 것,
- 5.5, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 특히 신예츠사에 의해 상품명 HP-55로 판매되는 것 또는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 특히 에보니크(Evonik)사에 의해 상품명 유드라지트 L100-55으로 판매되는 것,
- 6.0, 예를 들어, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:1 공중합체 및 특히 에보니크사에 의해 상품명 유드라지트 L100으로 판매되는 것,
- 7.0, 예를 들어, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체 및 특히 에보니크사에 의해 상품명 유드라지트 S100으로 판매되는 것.
각각의 중합체는 용해 pH 초과의 pH 값에서 용해성이다.
코팅은 총 중량에 대하여 유리하게도 적어도 25 내지 90 중량%, 특히 30 내지 80 중량%, 더욱 특히 30 내지 75 중량%, 특히 35 내지 70 중량%, 특히 35 내지 65 중량%, 심지어는 40 내지 60 중량%의 중합체(들) B로 구성된다.
유리하게도, 코팅은 중합체(들) B/중합체(들) A의 중량비가 0.25 초과, 특히 0.3 이상, 특히 0.4 이상, 특히 0.5 이상, 심지어는 0.75 이상인 두 분류의 중합체 A 및 B의 블렌드로부터 형성된다.
또 다른 대체 실시예에 따르면, 추가로 중합체(들) B/중합체(들) A의 비는 8 미만, 특히 4 미만, 심지어는 2 미만 및 더욱 특히 1.5 미만이다.
본 발명에 매우 특히 적절한 중합체 A 및 B의 블렌드를 묘사하기 위해, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 A 또는 B형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체와 하나 이상의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 또는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 그들의 블렌드의 블렌드를 특히 언급할 수 있다.
따라서, 특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 입자는 유리하게도 다음의 쌍으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 B/중합체 A 쌍으로 형성될 수 있다:
1. 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트/에틸셀룰로오스의 1:1 공중합체,
2. 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/에틸셀룰로오스의 1:2 공중합체,
3. 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/에틸셀룰로오스의 1:2 공중합체의 블렌드,
4. 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트/셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 1:1 공중합체,
5. 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 1:2 공중합체,
6. 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 1:2 공중합체의 블렌드,
7. 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트/"A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체의 1:1 공중합체,
8. 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/"A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체의 1:2 공중합체,
9. 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/"A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체의 1:2 공중합체의 블렌드.
또 다른 양상에 따르면, 본 발명의 주제는 하나 이상의 활성 성분의 전부 또는 일부로 형성된 핵을 가지며, 상기 핵은 첫 번째로는 시간으로 조절되고 두 번째로는 상기 활성 성분의 pH로 조절되는 이중 방출 메커니즘을 결정하는, 다음 중 하나 이상으로 구성된 물질로 형성된 하나 이상의 층으로 코팅된 마이크로입자이다:
- 코팅의 총 중량에 대하여 10 내지 75 중량%, 및 특히 25 내지 75 중량%, 특히 25 내지 60 중량%, 더욱 특히 25 내지 55 중량% 및 더욱 특히 30 내지 50 중량%의, 위장관액 내에서 불용성이고 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체, 폴리(메트)아크릴산의 에스테르 및 그들의 블렌드로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 A, 및
- 코팅의 총 중량에 대하여 25 내지 90 중량%, 특히 25 내지 75 중량%, 특히 30 내지 75 중량%, 특히 35 내지 70 중량%, 심지어는 40 내지 60 중량%의, 5 내지 7에서 바뀌는 pH 범위에 포함되는 용해 pH 값을 갖고 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 및 그들의 블렌드로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 B.
유리하게도, 코팅은 상기 쌍으로부터 선택되는 중합체 B/중합체 A 쌍으로 형성될 수 있다.
상기 언급된 두 유형의 중합체에 더하여, 본 발명에 따른 입자의 코팅은 하나 이상의 가소제를 포함할 수 있다.
가소제
본 가소제는 특히 다음 중에서 선택될 수 있다:
- 글리세롤 및 그의 에스테르, 및 바람직하게는 아세틸화 글리세리드, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세테이트 또는 글리세릴 트리부티레이트,
- 프탈레이트, 바람직하게는 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 또는 디옥틸 프탈레이트,
- 시트레이트, 바람직하게는 트리부틸 아세틸시트레이트, 트리에틸 아세틸시트레이트, 트리부틸 시트레이트 또는 트리에틸 시트레이트,
- 세바케이트, 및 바람직하게는 디에틸 세바케이트 또는 디부틸 세바케이트,
- 아디페이트,
- 아젤레이트,
- 벤조에이트,
- 클로로부탄올,
- 폴리에틸렌 글리콜,
- 식물성유,
- 푸마레이트, 바람직하게는 디에틸 푸마레이트,
- 말레이트, 바람직하게는 디에틸 말레이트,
- 옥살레이트, 바람직하게는 디에틸 옥살레이트,
- 숙시네이트, 바람직하게는 디부틸 숙시네이트,
- 부티레이트,
- 세틸 알콜의 에스테르
- 말로네이트, 바람직하게는 디에틸 말로네이트,
- 피마자유
- 및 그들의 혼합물.
특히, 코팅은 총 중량에 대하여 25 중량% 미만, 바람직하게는 1 내지 20 중량%, 더욱 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 특히 5 내지 15 중량% 및 더욱 특히 대략 10 중량%의 가소제(들)을 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 입자의 코팅은 유리하게는 적어도 다음의 것으로 형성될 수 있다:
- 20 내지 60 중량%, 특히 30 내지 60 중량%의, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체 또는 그들의 블렌드로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 A,
- 30 내지 70 중량%, 특히 40 내지 70 중량%의, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 특히 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:1 공중합체 또는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체, 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 특히 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 또는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:2 공중합체, 및 그들의 블렌드로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 B,
- 및 대략 10 중량%의, 예를 들어 트리에틸 시트레이트와 같은 하나 이상의 가소제.
본 발명에 따른 입자의 예로써, 다음의 조성물 중 하나가 있는 코팅을 가진 것이 특히 언급될 수 있으나, 이들로 제한되는 것을 의미하는 것은 아니다:
● 30 내지 60%의 에틸셀룰로오스
40 내지 70%의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체
10%의 트리에틸 시트레이트
● 30 내지 60%의 에틸셀룰로오스
40 내지 70%의 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체
10%의 트리에틸 시트레이트
● 30 내지 60%의 에틸셀룰로오스
40 내지 70%의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체의 블렌드
10%의 트리에틸 시트레이트
● 30 내지 60%의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트
40 내지 70%의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체
10%의 트리에틸 시트레이트
● 30 내지 60%의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트
40 내지 70%의 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체
10%의 트리에틸 시트레이트
● 30 내지 60%의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트
40 내지 70%의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체의 블렌드
10%의 트리에틸 시트레이트
● 30 내지 60%의 "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체
40 내지 70%의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체
10%의 트리에틸 시트레이트
● 30 내지 60%의 "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체
40 내지 70%의 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체
10%의 트리에틸 시트레이트
및
● 30 내지 60%의 "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체
40 내지 70% 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 1:2 공중합체의 블렌드
10%의 트리에틸 시트레이트.
물론, 코팅은 기존의 코팅 분야에서 사용되는 다양한 다른 부가적인 첨가물들을 포함할 수 있다. 그들은 예를 들어, 안료, 염료, 필러, 소포제, 표면-활성제 등일 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에 따르면, 코팅은 활성 성분을 포함하지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 코팅에는 1 내지 4 범위의 pH 값에서 용해성인 화합물이 전혀 없다.
코팅은 단층 또는 다층일 수 있다. 대체 실시예에 따르면, 코팅은 상기 정의된 복합 물질로부터 형성된 하나의 층으로 구성된다.
자유 상태에 있든 본 발명에 따른 고체 조성물 내에 분산되어 있든, 마이크로입자의 코팅은 유리하게도 동일한 외관을 갖는다. 바람직하게는 활성 성분의 전부 또는 일부로 형성된 핵의 표면에 위치한 연속적인 필름 형태로 제공된다. 유리하게도, 예를 들어 5 kN 이상, 특히 7 kN 이상 및 바람직하게는 10 kN 초과의, 상당한 압축력에 노출되기에 충분히 적합한 기계적 강도를 갖는다.
게다가, 본 코팅은 유리하게도 마이크로입자를 형성하는 핵의 표면에서 조성 측면에서 균일하다.
따라서, 바람직한 대체 실시예에 따르면, 마이크로입자의 표면에 위치한 코팅은 유동성 공기층(fluidized air bed) 내에서, 하나 이상의 상기 중합체 A 및 B를 포함하는 용액 또는 분산액을 활성 성분(들)의 입자 위로 분무시켜 얻는다.
바람직하게는, 중합체 A 및 B 및, 존재한다면, 가소제(들)은 용질 상태로, 즉 용매 매질에 용해된 형태로 분무된다. 이러한 용매 매질은 일반적으로 물과 섞일 수 있거나 섞일 수 없는 유기 용매를 포함한다. 이렇게 형성된 코팅은 대부분이 수성인 액체 내의 동일한 중합체의 분산액으로부터 형성된 코팅과는 반대로 조성 측면에서 균일한 것으로 증명되었다.
바람직한 대체 실시예에 따르면, 분무된 용액은 용매의 총 중량에 대하여 40 중량% 미만의 물, 특히 30 중량% 미만 및 더욱 특히 25 중량% 미만의 물을, 심지어는 10 중량% 이하인 물 함량을 포함한다.
코팅이 물리적 일체성 및 변형 방출 특성을 보유하는 능력은 유리하게도 마이크로입자의 총 중량에 대하여 코팅 3 내지 85 중량%, 특히 5 내지 60 중량%, 특히 10 내지 50 중량%, 심지어는 10 내지 40 중량% 및 더욱 특히 20 내지 40 중량%로 변화하는 정도의 코팅의 경우에 관찰되었다.
본 발명에 따라 고려되는 마이크로입자는 2000 μm 이하, 특히 1000 μm 이하, 특히 800 μm 미만, 특히 600 μm 미만, 심지어는 500 μm 미만의 평균 직경을 갖는다. 평균 직경은 특성화될 크기 정도에 따라 레이저 회절 또는 체 분석으로 결정된다.
일반적으로, 특히 유럽 약전 제6판 챕터 2.9.31에 기재된 바와 같이, 부피-평균 직경으로써 크기를 특성화하기 위하여 레이저 회절에 의한 방법을 사용하는 것은 700 μm의 크기 정도까지 선호된다. 체 방법에 따른 특성화와 관련하여, 체의 적절한 선택은 분명히 당업자의 능력 이내이며, 분석적 체질에 의해 입자 크기 분포를 추정하는 방법을 제공하는 유럽 약전 제6판 챕터 2.9.38를 참조할 수 있다.
활성 성분
본 발명에 따른 고체 제형은 광범위한 활성 성분에 적합하다. 분명한 이유로, pH로 조절되고 지연되는 방출 프로파일은 그들을 그러한 방출 프로파일이 요망되는 활성 성분에, 그리고 따라서 더욱 특히 소장에서 상당한 방출이 보장되는 것이 요망되는 활성 성분에 매우 특히 유리하게 만든다. 이는 큰 규모의 의약 활성 성분의 경우이다.
따라서, 본 발명에 따른 코팅된 마이크로입자 내 존재하는 활성 성분은, 예를 들면, 유리하게도 하나 이상의 다음의 활성 물질의 군(family)으로부터 선택될 수 있다: 마취제, 진통제, 항천식제, 알러지 치료제, 항암제, 항염증제, 항응고제 및 항혈전제, 항경련제, 항간질제, 항당뇨병제, 항구토제, 항녹내장제, 항히스타민제, 항감염제, 특히 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항파킨슨제, 항콜린제, 진해제, 탄산탈수효소억제제, 심장혈관계 제제, 특히 혈액 지질 강하제(hypolipidaemic), 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증제, 항고혈압제, 혈관보호제 및 콜린에스테라제 억제제, 중추 신경계 장애 치료제, 중추신경계 자극제, 피임제, 분만 촉진제, 도파민 수용체 작용제, 자궁내막증 치료제, 위장 장애 치료제, 면역조절제 및 면역억제제, 기억 장애 치료제, 항편두통제, 근육이완제, 뉴클레오시드 유사체, 골다공증 치료제, 부교감신경 흥분제, 프로스타글란딘, 예를 들어 진정제, 최면제, 신경안정제, 신경이완제, 불안완화제, 정신자극제 및 항우울제와 같은 정신병 치료제, 피부 치료제, 스테로이드 및 호르몬, 암페타민, 식욕감퇴제, 비진통성 통증경감제, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 완하제 또는 향(向)정신제.
일부의 이러한 활성 성분의 군은 특히 실시예에서 사용되는 활성 성분에 의해 더욱 구체적으로 설명된다.
분명한 이유로, 본 발명에 따른 입자는 상기 정의한 것들 뿐 아니라 활성 성분을 조절하기 위한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 고체 제형 또는 고체 조성물은 유리하게도 정제 형태로 제공되며, 본 정제는 상기 정의된 마이크로입자를 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 제형은 전체 중량에 대하여 5 내지 60 중량%, 특히 10 내지 50 중량% 및 더욱 특히 20 내지 40 중량%의 범위의 마이크로입자 충진 수준을 나타낸다.
유리하게도, 활성 성분의 변형 방출을 갖는 마이크로입자를 포함하는 고체 제형은 또한 예를 들어 매트릭스 내부에 마이크로입자를 제제화하는 경우, 그리고 특히 정제 제형의 경우, 기존의 생리적으로 수용 가능한 유용한 부형제를 포함한다.
이러한 부형제는 특히 이하일 수 있다:
- 희석제,
- 압축제, 예를 들어 마이크로결정성 셀룰로오스 또는 만니톨,
- 착색제
- 붕해제,
- 유동제(flow agent), 예를 들어 탈크 또는 콜로이드성 실리카,
- 윤활제, 예를 들어, 글리세롤 베헤네이트 또는 스테아레이트,
- 향료,
- 방부제,
- 및 그들의 혼합물.
이러한 부형제의 선택은 분명히 당업자의 능력 이내이다.
본 발명의 특정 실시예에 따르면, 압축제 및/또는 희석제는 특히 하기로부터 선택된다:
o 마이크로결정성 셀룰로오스, 예를 들어, FMC의 아비셀(Avicel)® 등급 또는 아사히 카세이의 셀페어(Celphere)® 등급, 또는 셀룰로오스 분말,
o 칼슘염, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 포스페이트 및 술페이트,
o 당, 예를 들어, 락토오스, 수크로오스 또는 당의 구,
o 만니톨, 예를 들어, 로케트의 페어리톨(Pearlitol)® 등급, 자일리톨 및 에리트리톨.
본 발명에 따른 고체 제형은 특히 하나 이상의 압축제(들) 및/또는 희석제(들)을 고체 제형의 총 중량에 대하여 10 내지 80 중량%, 특히 30 내지 75 중량% 및 더욱 특히 35 내지 65 중량% 범위의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특정 실시예에 따르면, 윤활제 및/또는 유동제는 특히 하기로부터 선택된다:
o 스테아레이트, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트,
o 스테아르산,
o 글리세롤 베헤네이트,
o 콜로이드성 실리카, 및
o 탈크.
본 발명에 따른 고체 제형은 하나 이상의 윤활제(들) 및/또는 유동제(들)을 고체 제형의 총 중량에 대하여 0.1 내지 5 중량%, 특히 0.5 내지 2 중량% 범위의 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특정 실시예에 따르면, 결합제는 특히 하기로부터 선택된다:
o 셀룰로오스로부터 유도된 중합체, 예를 들어 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필-셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스,
o 포비돈, 및
o 폴리에틸렌 산화물.
본 발명에 따른 고체 제형 내 결합제(들)의 함량은 고체 제형의 총 중량에 대하여 0 내지 40 중량%, 특히 0 내지 30 중량% 및 더욱 특히 5 내지 20 중량%의 범위일 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 제형은 상기 정의된 마이크로입자에 추가로, 특히 마이크로결정성 셀룰로오스, 만니톨 및 그들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 압축제 및/또는 희석제, 및 특히 마그네슘 스테아레이트인 하나 이상의 윤활제 및/또는 유동제, 및 임의적으로 특히 히프로멜로오스 및 메틸셀룰로오스로부터 선택되는 하나 이상의 결합제를 포함한다.
특히, 이러한 다양한 부형제는 상기 정의된 함량으로 사용된다.
특히 붕해제, 착색제, 향료 및/또는 방부제로부터 선택되는 다른 생리적으로 수용 가능한 부형제가 첨가될 수 있다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 제형은 총 중량에 대하여 1 중량% 미만의 붕해제(들)을 포함하고, 더욱 특히 붕해제가 전혀 없다.
또 다른 특정 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 고체 제형은 수-불용성 왁스 화합물이 전혀 없고 특히 왁스가 전혀 없다.
정제 제형의 최종 고체 제형은 형태 향상을 위해 당업자에게 알려진 기술 및 배합비에 따라 코팅될 수 있다 (색, 외관, 맛의 차폐 등).
본 발명에 따른 새로운 제약적 제형은 조절된 방출 프로파일을 나타내는 능력 면에서 신규하고, 경구로, 특히 1회, 2회 또는 다회 일일 복용량으로 투여될 수 있다.
물론, 본 발명에 따른 고체 제형은 예를 들어 조절된 활성 성분의 및/또는 코팅 조성의 및/또는 코팅 두께의 성질 측면에서 서로 상이한, 다른 유형의 마이크로입자와 결합할 수 있다.
첫 번째 실시예에 따르면, 활성 성분의 변형 방출을 갖는 마이크로입자의 적어도 일부는 각각 활성 성분의 변형 방출을 가능하게 하는 하나 이상의 코팅으로 코팅된 활성 성분의 마이크로입자를 포함한다.
바람직하게는, 활성 성분의 마이크로입자는 활성 성분(들) 및 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제를 포함하는 과립이다.
두 번째 실시예에 따르면, 활성 성분의 변형 방출을 갖는 마이크로입자의 적어도 일부가 각각 지지체 입자, 지지체 입자를 코팅하는 활성 성분(들)을 포함하는 하나 이상의 활성층, 및 활성 성분의 변형 방출을 가능하게 하는 하나 이상의 코팅을 포함한다.
상기 정의한 바와 같이, 동일한 고체 제형 내에, 예를 들어 즉시 방출 마이크로입자 및 변형 방출 마이크로입자와 같이, 활성 성분의 방출에 대한 다른 역학을 갖는 두 가지 유형 이상의 마이크로입자를 혼합하는 것 또한 유리할 수 있다. 활성 성분에 특이적인 방출 프로파일에 따라 방출되는 다른 활성 성분을 각각 포함하는 두 가지 (또는 몇몇) 유형의 마이크로입자를 혼합하는 것 또한 유리할 수 있다.
본 발명의 또 다른 주제는 적어도 다음으로 구성된 단계들을 포함하는, 본 발명에 따른 하나 이상의 활성 성분의 경구 투여용 고체 제형의 제조 공정이다:
a) 전부 또는 일부가 하나 이상의 활성 성분으로 형성된 이용 가능한 마이크로입자를 얻는 단계,
b) 유동성 공기층 내에서, 위장관액에 불용성인 하나 이상의 중합체 A와 5 내지 7의 pH 범위 내의 용해 pH 값을 갖는 하나 이상의 중합체 B를 혼합물로써 포함하며, 중합체(들) B/중합체(들) A의 중량비가 0.25 이상인 용액 또는 분산액을 단계 a)의 마이크로입자 위로 분무하는 단계,
c) 단계 b)에서 결과적으로 얻어진 활성 성분으로 형성된 마이크로입자를 매트릭스를 형성할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제와 혼합하는 단계,
d) 단계 c)에서 형성된 혼합물을 압축시켜 응집시키는 단계.
대체 실시예에 따르면, 단계 c)에서 결과적으로 얻어진 코팅된 활성 성분으로 형성된 마이크로입자는 단계 d)에 따른 변환 전에 다른 코팅 조성 및/또는 다른 크기를 갖는 다른 마이크로입자와, 및/또는 순수한 활성 성분의 입자와 혼합될 수 있다.
활성 성분으로 형성된 입자는 사전에 예를 들어 하기와 같은 몇몇 기술에 따라 얻어질 수 있다.
- 임의적으로 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제(들)과 활성 성분의 압출/구형화, 및/또는;
- 임의적으로 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제(들)과 활성 성분의 습식 과립화, 및/또는;
- 임의적으로 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제(들)과 활성 성분의 압축, 및/또는;
- 수성 또는 유기 용매 내 분산액 또는 용액 내의 임의적으로 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제(들)과 활성 성분을 지지체 입자 위로 분무, 및/또는;
- 임의적으로 체로 걸러진 활성 성분의 분말 또는 결정;
- 사전에 코팅되었을 수 있는 활성 성분의 마이크로입자.
대체 실시예에 따르면, 단계 b)에서 사용되는 용액 또는 분산액은 용액, 즉 중합체 A 및 B가 용질 형태로 들어있는 용매 매질이다.
유리하게도, 이는 물 및 유기 용매(들)의 혼합물이며, 이때 물 함량은 용매 혼합물의 총 중량에 대하여 40 중량% 미만, 특히 30 중량% 미만, 심지어는 25 중량% 미만, 특히 10 중량% 이하이다. 유기 용매는 당업자에게 알려진 용매들 중 선택될 수 있다. 예를 들어, 다음의 용매들이 언급될 수 있다: 아세톤, 이소프로판올, 에탄올 및 그들의 혼합물.
단계 c)에서 활성 성분으로 형성된 마이크로입자와 결합될 수 있는 부형제는 희석제, 결합제, 붕해제, 유동제, 윤활제, 소화관 내에서 제제의 거동을 개질시킬 수 있는 화합물, 착색제 및/또는 향료일 수 있다.
본 발명의 고체 제형을 간단하고 경제적인 방법으로 제조할 수 있도록 하는 유리한 일반적 방법론이 본 명세서에서 고려된다.
본 발명에 따른 고체 제형은 유리하게도 압축하여 얻어진다. 본 압축은 임의의 기존의 방법에 따라 수행될 수 있고, 이를 실행하는 것은 분명히 당업자의 능력 이내이다.
일반적으로, 마이크로입자가 분산되어 있는 매트릭스 형성을 목적으로 하는 모든 성분은 분말 상태로 혼합된다. 게다가, 이러한 성분은 또한 분말 형태의 하나 이상의 필러 및 하나 이상의 윤활제를 포함할 수 있다.
일단 모든 이러한 성분 및 입자가 기존의 방법으로 혼합되면, 그 결과로 생긴 혼합물은 압축되어 원하는 고체 제형 및 특히 정제를 형성한다.
그러한 정제를 제조하는 방법은 또한 당업자에게 잘 알려져 있고 따라서 이후 더욱 상세히 기술하지 않을 것이다.
상기 언급한 바와 같이, 이러한 정제들은, 적절하다면, 표면에서의 형성을 목표로 하는, 예를 들어 그들에게 추가의 특성 또는 질을 제공하는 것을 목적으로 하는 필름 코팅을 포함하는 특정 코팅과 같은 추가의 처리를 행할 수 있다.
하기에 실시예 및 도면이 예시적인 목적으로 제시되며, 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다.
도면의 간단한 설명
도 1: 실시예 2에 따라 제조된 정제 및 실시예 1에 따라 제조된 마이크로입자에 대한 0.1N HCl 매질에서 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
도 2: 실시예 2에 따라 제조된 정제 및 실시예 1에 따라 제조된 마이크로입자에 대한 pH 6.8의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
도 3: 실시예 3에 따라 제조된 메트포르민 마이크로입자에 대한 0.1N HCl 매질에서, 및 그 뒤 pH 6.8의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서 2시간 동안 구한 시험관내 방출 프로파일.
도 4: 실시예 4에 따라 제조된 본 발명에 부합되지 않는 메트포르민 정제 및 마이크로입자에 대한 0.1N HCl 매질에서 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
도 5: 실시예 6에 따라 제조된 아시클로버 정제 및 실시예 5에 따라 제조된 아시클로버 마이크로입자에 대한 0.1N HCl 매질에서 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
도 6: 실시예 6에 따라 제조된 아시클로버 정제 및 실시예 5에 따라 제조된 아시클로버 마이크로입자에 대한 pH 6.8의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
도 7: 실시예 8에 따라 제조된 디클로페낙 정제 및 실시예 7에 따라 제조된 디클로페낙 마이크로입자에 대한 0.2 중량%의 크레모포어(Cremophor) RH 40®을 포함하는 0.1N HCl 매질에서 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
도 8: 실시예 8에 따라 제조된 디클로페낙 정제 및 실시예 7에 따라 제조된 디클로페낙 마이크로입자에 대한 pH 6.8의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
도 9: 실시예 9에 따라 제조된 정제에 대한 pH 6.8의 0.05M 포스페이트 매질 및 0.1N HCl 매질에서 구한 시험관내 방출 프로파일.
도 10: 양쪽 모두 실시예 10에 따라 제조된 메트포르민 정제 및 마이크로입자에 대한 2시간 동안 산성 조건 (0.1N HCl 매질)에, 및 그 뒤 중성 pH (pH 6.8 매질)에 순차적으로 노출되는 동안 구한 비교 시험관내 방출 프로파일.
달리 명시하지 않으면, 모든 도면에서 부호 {◆}는 고려되는 정제를 나타내고, 부호 X는 해당하는 마이크로입자를 나타내며, %D는 용해 백분율을 나타낸다.
실시예
1
메트포르민 마이크로입자의 제조 및 제제화
1단계: 과립의 제조 (커버링 단계)
2486 g의 물이 담긴 반응기에 1800 g의 메트포르민을 교반하면서 넣었다. 용액을 70 ℃로 가열하였다. 일단 메트포르민 결정이 용해되면, 용액을 바닥 분무 형태로 (코팅 용액을 입자 층의 바닥 부분에 위치한 노즐을 통해 분무하는 것) GPCG1.1 유동성 공기층 내 200 g의 셀룰로오스 구 (아사히 카세이로부터 구입) 위로 분무하였다.
분무 후, 얻어진 생성물을 200 μm 및 800 μm 체를 통해 걸렀다. 그 뒤 1888 g의 200 μm 내지 800 μm 범위의 과립 (800 μm 체의 메쉬를 통과하고 200 μm 체 위에 남은 생성물 분획에 해당함)을 회수하였다.
2단계: 코팅 단계
1단계에서 얻어진 490 g의 과립을 대기 온도에서 GPCG 1.1 유동성 공기층에서 아세톤/물 (90/10 w/w) 혼합물에 용해된 105 g의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 L100-55), 84 g의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (이스트만으로부터 구입) 및 21 g의 트리에틸 시트레이트 (모르플렉스로부터 구입)으로 코팅하였다. 분무 후, 코팅된 마이크로입자를 회수하였다. "평균적인 감도로 조정된 표준 분석" (모델: 일반용 - 일반적 감도) 계산 방법에 따라, 사이로코(Scirocco) 2000 건조 경로 모듈이 장착된 말번 인스트루먼츠(Malvern Instruments)로부터 구입한 마스터사이저(Mastersizer) 2000 장치를 사용하여 레이저 회절로 결정한 그들의 부피-평균 직경은 631 μm였다.
실시예
2
실시예
1의 마이크로입자를 포함하는 정제의 제조
실시예 1에서 제조된 4.0 g의 지연되고 조절된 방출 마이크로입자를 4.0 g의 히프로멜로오스(다우로부터 구입한 메토셀 E5), 4.0 g의 마이크로결정성 셀룰로오스 (FMC로부터 구입한 아비셀 PH101) 및 0.2 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 사용하여 퍼킨스-엘머 수력 프레스를 사용하여 800 mg 정제를 제조하였다.
시험관내 용해 실험
정제의 시험관내 방출 역학을 한편으로는 900 ml의 0.1N HCl 매질에서, 그리고 다른 한편으로는 900 ml의 pH 6.8의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서, 37 ± 0.5 ℃에서 UV 분광기로 모니터링하였다. USP II형 패들 장치에서 용해 실험을 수행하였다. 패들의 회전 속도는 75 rpm이었다.
결과를 도 1 및 2에 각각 나타내었다. 도 1 및 2 각각은 또한 비교로써, 자유 형태의, 즉 실시예 1에서 얻어진 것에 부합하는 마이크로입자의 방출 프로파일을 기록하였다.
정제의, 그리고 자유 형태의 마이크로입자의 방출 프로파일이 실험한 각각의 용해 매질에 대해서 유사하다는 것이 주목된다.
실시예
3
메트포르민 결정의 코팅
코팅 단계
300 μm 내지 800 μm의 체로 걸러진 420 g의 메트포르민 결정을 대기 온도에서 GPCG1.1 유동성 공기층에서 아세톤/물 (90/10 w/w) 혼합물에 용해된 165 g의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 L100-55), 132 g의 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 (이스트만으로부터 구입) 및 33 g의 트리에틸 시트레이트 (모르플렉스로부터 구입)로 코팅하였다. 분무 결과, 원하는 마이크로입자를 회수하였다. "평균적인 감도로 조정된 표준 분석" (모델: 일반용 - 일반적 감도) 계산 방법에 따라, 사이로코 2000 건조 경로 모듈이 장착된 말번 인스트루먼츠로부터 구입한 마스터사이저 2000 장치를 사용하여 레이저 회절로 결정한 그들의 부피-평균 직경은 495 μm였다.
일련의 노출 조건 하에서의 용해 프로파일
전 단계에서 제조된 마이크로입자의 시험관내 역학을 2시간 동안 0.1N HCl 매질에서, 그리고 그 뒤 pH 조정 후 pH 6.8의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서, 37 ± 0.5 ℃에서 UV 분광기로 모니터링하였다. 900 ml의 매질 내 USP II형 패들 장치에서 용해 실험을 수행하였다. 패들의 회전 속도는 75 rpm이었다.
용해 프로파일을 도 3에 도시한다.
실시예
4
정제 내 본 발명에 부합하지 않는 마이크로입자의 제조 및 제제화
1단계: 과립의 제조 (커버링 단계)
2486 g의 물이 담긴 반응기에 1746 g의 메트포르민 및 54 g의 포비돈 (ISP로부터 구입한 플라스돈 K29/32)을 교반하면서 넣었다. 용액을 74 ℃로 가열하였다. 메트포르민 결정 및 포비돈이 용해되면, 용액을 바닥 분무 형태로 GPCG1.1 유동성 공기층 내 450 g의 셀룰로오스 구 (아사히 카세이로부터 구입) 위로 분무하였다. 2224 g의 메트포르민 과립을 얻었다.
2단계: 코팅 단계
상기한 바대로 제조된 455 g의 과립을 GPCG 1.1 유동성 공기층에서 78 ℃의 1305 g의 이소프로판올에 용해된 117 g의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 L100-55), 및 78 g의 수소화 면실유 (JRS 파마로부터 구입한 루브리탭®)으로 코팅하였다. 분무 후, 생성물을 55 ℃에서 2시간 동안 두었다. 638 g의 마이크로입자를 회수하였다.
정제의 제조
상기한 바대로 제조된 4.0 g의 마이크로입자를 3.0 g의 히프로멜로오스 (다우로부터 구입한 메토셀 E5), 3.0 g의 마이크로결정성 셀룰로오스 (FMC로부터 구입한 아비셀 PH101), 2.0 g의 만니톨 (로케트로부터 구입한 페어리톨 SD 200) 및 0.2 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 사용하여 퍼킨스-엘머 수압 프레스를 사용하여 800 mg 정제를 제조하였다.
시험관내 용해 실험
메트포르민 마이크로입자의 그리고 상기 기술된 바대로 제조된 정제의 시험관내 방출 역학을 900 ml의 0.1N HCl 매질에서 37 ± 0.5 ℃에서 UV 분광기로 모니터링하였다. 용해 실험을 USP II형 패들 장치에서 수행하였다. 패들의 회전 속도는 75 rpm이었다.
용해 프로파일을 도 4에 나타내었다. 정제의, 그리고 자유 형태의 마이크로입자의 방출 프로파일은 다르다는 것이 주목된다. 정제의 방출 프로파일은 마이크로입자의 그것에 부합하지 않는다. 더 빠르며, 이는 조절 부족을 반영한다.
실시예
5
아시클로버
마이크로입자의 제조
1단계: 과립의 제조 (커버링 단계)
810 g의 아시클로버 및 90 g의 포비돈 (ISP로부터 구입한 플라스돈 K29/32)을 2100 g의 물에 교반하면서 넣었다. 아시클로버 결정 및 포비돈이 용해되면, 용액을 바닥 분무 형태로 GPCG1.1 유동성 공기층 내 600 g의 셀룰로오스 구 (아사히 카세이로부터 구입) 위로 분무하였다. 커버링 후, 생성물을 200 μm 및 800 μm 크기의 메쉬가 있는 체 위로 걸렀다. 800 μm 체의 메쉬를 통과하고 200 μm 체 위에서 회수된 생성물 분획에 해당하는 200 μm 내지 800 μm 범위의 아시클로버 과립을 얻었다.
2단계: 코팅 단계
전 단계에서 제조된 350 g의 과립을 대기 온도에서 GPCG 1.1 유동성 공기층에서 아세톤/물 (90/10 w/w) 혼합물에 용해된 45 g의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 L100-55), 90 g의 A형 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 RL100) 및 15 g의 디부틸 프탈레이트 (머크로부터 구입)로 코팅하였다. 분무 후, 마이크로입자를 얻었다. "평균적인 감도로 조정된 표준 분석" (모델: 일반용 - 일반적 감도) 계산 방법에 따라, 사이로코 2000 건조 경로 모듈이 장착된 말번 인스트루먼츠로부터 구입한 마스터사이저 2000 장치에서 레이저 회절로 결정한 코팅된 아시클로버 마이크로입자의 부피-평균 직경은 412 μm였다.
실시예
6
0.1N
HCl
및
pH
6.8의
아시클로버
마이크로입자를 포함하는 정제의 용해
실시예 5에서 제조된 2.0 g의 지연되고 조절된 방출 마이크로입자를 1.0 g의 히프로멜로오스 (다우로부터 구입한 메토셀 E5), 2.0 g의 마이크로결정성 셀룰로오스 (FMC로부터 구입한 아비셀 PH101), 1.0 g의 만니톨 (로케트로부터 구입한 페어리톨 SD200) 및 0.1 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 중량이 800 mg인 정제의 제조에 사용하였다.
정제의 시험관내 방출 역학을 한편으로는 900 ml의 0.1N HCl 매질에서, 그리고 다른 한편으로는 pH 6.8의 900 ml의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서, 37 ± 0.5 ℃에서 UV 분광기로 모니터링하였다. USP II형 패들 장치에서 용해 실험을 수행하였다. 패들의 회전 속도는 75 rpm이었다.
정제의 용해 프로파일을 도 5 및 도 6에서 실시예 5에서 제조된 아시클로버 마이크로입자의 용해 프로파일과 비교하였다.
정제의, 그리고 자유 형태의 마이크로입자의 방출 프로파일은 실험한 각각의 용해 매질에 대해 동일하였다.
실시예
7
디클로페낙 마이크로입자의 제조
1단계: 과립의 제조 (커버링 단계)
100 g의 나트륨 디클로페낙 및 400 g의 포비돈 (ISP로부터 구입한 플라스돈 K29/32)를 1674 g의 물에 교반하면서 넣었다. 용액을 70 ℃로 가열하였다. 성분들이 완전히 용해된 뒤, 용액을 바닥 분무 형태로 GPCG1.1 유동성 공기층 내 600 g의 셀룰로오스 구 (아사히 카세이로부터 구입) 위로 분무하였다. 얻어진 과립을 200 μm 내지 500 μm 체 위로 걸렀다. 200 μm 내지 500 μm 범위의 디클로페낙 과립을 얻었다.
2단계: 코팅 단계
전 단계에서 제조된 420 g의 과립을 대기 온도에서 GPCG1.1 유동성 공기층에서 아세톤/물 (95/5 w/w) 혼합물에 용해된 108 g의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 L100-55), 54 g의 B형 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 RS100) 및 18 g의 트리에틸 시트레이트 (모르플렉스로부터 구입)을 포함하는 용액으로 코팅하였다. 분무 후, 생성물을 630 μm 체 위로 걸렀다. 그렇게 얻어진 마이크로입자는 "평균적인 감도로 조정된 표준 분석" (모델: 일반용 - 일반적 감도) 계산 방법에 따라, 사이로코 2000 건조 경로 모듈이 장착된 말번 인스트루먼츠로부터 구입한 마스터사이저 2000 장치를 사용하여 레이저 회절로 결정한, 411 μm의 부피-평균 직경을 가졌다.
실시예
8
디클로페낙 마이크로입자를 포함하는 정제의 용해
실시예 7에서 제조된 112.5 g의 지연되고 조절된 방출 마이크로입자를 157.8 g의 마이크로결정성 셀룰로오스 (FMC로부터 구입한 아비셀 PH101), 28.2 g의 만니톨 (로케트로부터 구입한 페어리톨 SD200) 및 1.5 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 코르쉬(Korsch)로부터 구입한 XP1 프레스를 사용하여 직경이 12 mm인 700 mg 원형 정제의 제조에 사용하였다. 혼합물에 가해진 압축력은 15 kN이었다. 그렇게 제조된 정제는 대략 98 N의 경도를 가졌다.
상기 정제의 시험관내 방출 역학을 한편으로는 0.2 중량%의 크레모포어 RH 40을 포함하는 900 ml의 0.1N HCl 매질에서, 그리고 다른 한편으로는 pH 6.8의 900 ml의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서, 37 ± 0.5 ℃에서 UV 분광기로 모니터링하였다. USP II형 패들 장치에서 용해 실험을 수행하였다. 패들의 회전 속도는 75 rpm이었다.
정제의 용해 프로파일을 도 7 및 도 8에서 실시예 7에서 제조된 디클로페낙 마이크로입자의 용해 프로파일과 비교하였다.
정제의, 그리고 자유 형태의 마이크로입자의 방출 프로파일은 실험한 각각의 용해 매질에 대해 동일하였다.
실시예
9
실시예
1의 코팅되지 않은 과립 및 마이크로입자를 포함하는 정제의 제조
실시예 1에서 제조된 1.0 g의 코팅되지 않은 과립 및 실시예 1에서 제조된 3.0 g의 지연되고 조절된 방출 마이크로입자를 5.0 g의 마이크로결정성 셀룰로오스 (FMC로부터 구입한 아비셀 PH101), 0.9 g의 만니톨 (로케트로부터 구입한 페어리톨 SD 100) 및 0.1 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 사용하여 퍼킨-엘머 수압 프레스를 사용하여 800 mg 정제를 제조하였다.
시험관내 용해 실험
정제의 시험관내 방출 역학을 한편으로는 900 ml의 0.1N HCl 매질 {부호 ◆}에서, 그리고 다른 한편으로는 pH 6.8의 900 ml의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질 {부호 x}에서, 37 ± 0.5 ℃에서 UV 분광기로 모니터링하였다. USP II형 패들 장치에서 용해 실험을 수행하였다. 패들의 회전 속도는 75 rpm이었다.
결과를 도 9에 나타내었다.
0.1N HCl 매질에서, 즉시 방출된 활성 성분의 분획이 정제의 제조에 사용된 코팅되지 않은 과립에 존재하는 활성 성분의 분획에 해당된다.
실시예
10
메트포르민 마이크로입자 및 정제의 제조
코팅 단계
실시예 1의 1단계에서 얻어진 420 g의 과립을 대기 온도에서 GPCG1.1 유동성 공기층에서 아세톤/물 (90/10 w/w) 혼합물에 용해된 37 g의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 (에보닉으로부터 구입한 유드라지트 L100-55), 29.6 g의 에틸셀룰로오스 (다우로부터 구입한 에토셀 20 프레뮴) 및 7.4 g의 트리에틸 시트레이트 (모르플렉스로부터 구입)로 코팅하였다. 분무 후, 코팅된 마이크로입자를 회수하였다. 사이로코 2000 건조 경로 모듈이 장착된 말번 인스트루먼츠로부터 구입한 마스터사이저 2000 장치를 사용하여 레이저 회절로 결정한 그들의 부피-평균 직경은 640 μm였다.
정제의 제조
전 단계에서 제조된 2.0 g의 지연되고 조절된 방출 마이크로입자를 2.0 g의 히프로멜로오스 (컬러콘로부터 구입한 메토셀 E5), 3.0 g의 마이크로결정성 셀룰로오스 (FMC로부터 구입한 아비셀 PH101), 3.0 g의 만니톨 (로케트로부터 구입한 페어리톨 SD 200) 및 0.2 g의 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 이 혼합물을 사용하여 퍼킨-엘머 수압 프레스를 사용하여 800 mg 정제를 제조하였다.
주석: 상기 기술된 바와 같이 제조된 마이크로입자를 포함하는 정제는 또한 37 g의 유드라지트 L100-55를 14.8 g의 유드라지트 L100-55 및 22.2 g의 유드라지트 S100의 혼합물로 대체하는 것을 제외한 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
일련의 노출 조건 하에서의 용해 프로파일
전 단계에서 제조된 정제 및 마이크로입자의 시험관내 용해 프로파일을 2시간 동안 900 ml의 0.1N HCl 매질에서, 그리고 그 뒤 매질의 pH 및 염도 조정 후 pH 6.8의 0.05M 칼륨 포스페이트 매질에서, 37 ± 0.5 ℃에서 UV 분광기로 모니터링하였다. USP II형 패들 장치에서 용해 실험을 수행하였다. 패들의 회전 속도는 75 rpm이었다.
마이크로입자 및 정제에 대하여 구한 용해 프로파일을 도 10에서 비교하였다.
Claims (24)
- 하나 이상의 활성 성분의 경구 경로에 의한 투여를 목적으로 하고, 첫 번째로는 시간에 의해 조절되고 두 번째로는 pH에 의해 조절되는 상기 활성 성분에 대한 이중 방출 메커니즘을 보장할 수 있으며, 상기 활성 성분은 그 속에서 마이크로미립자 시스템 형태로 존재하며, 이때 마이크로입자는 전부 또는 일부가 상기 활성 성분으로 형성된, 상기 활성 성분의 상기 방출 프로파일을 조절하고 적어도:
- 코팅의 총 중량에 대해 25 내지 75 중량%의, 위장관액에 불용성인 하나 이상의 중합체 A,
- 코팅의 총 중량에 대해 25 내지 75 중량%의, 5 내지 7의 pH 범위 내에 포함되는 용해 pH 값을 갖는 하나 이상의 중합체 B, 및
- 코팅의 총 중량에 대해 0 내지 25 중량%의, 하나 이상의 가소제
로 구성된 물질로 형성되며, 이때 상기 중합체 A 및 B는 0.25 이상의 중합체(들) B/중합체(들) A 중량비로 존재하는, 하나 이상의 층으로 코팅된 핵을 가지는 것을 특징으로 하는 고체 제형. - 제1항에 있어서, 3단계(three-phase) 변형 방출 프로파일을 갖는 고체 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 마이크로입자가 내부에 분산된 매트릭스 형태로 제공되는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 A가 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체, 폴리(메트)아크릴산의 에스테르, 및 그들의 블렌드로부터 선택되는 고체 제형.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자의 코팅이 총 중량에 대하여 25 내지 60 중량%, 특히 25 내지 55 중량%, 및 더욱 특히 30 내지 50 중량%의 중합체(들) A를 포함하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체 B가 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체(들), 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체(들), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트와 같은 셀룰로오스 유도체, 셀락, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 및 그들의 블렌드로부터 선택되는 고체 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자의 코팅이 총 중량에 대하여 30 내지 75 중량%, 특히 35 내지 70 중량%, 특히 40 내지 60 중량%의 중합체(들) B를 포함하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자의 코팅이 적어도 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 및 "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체와 하나 이상의 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 또는 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 또는 그들의 블렌드의 혼합물로 형성되는 고체 제형.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 0.3 이상의, 특히 0.4 이상의, 특히 0.5 이상의, 심지어는 유리하게도 0.75 이상의 중합체(들) B/중합체(들) A 중량비의 중합체 A 및 B를 포함하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자의 코팅이 추가로 하나 이상의 가소제를 포함하는 고체 제형.
- 제11항에 있어서, 마이크로입자의 코팅이 총 중량에 대하여 25 중량% 미만, 특히 1 내지 20 중량%, 및 더욱 특히 5 내지 20 중량%의 가소제(들)을 포함하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자의 코팅이 상기 물질로 형성된 단일층으로 구성된 고체 제형.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자의 표면에 위치한 코팅이 상기 마이크로입자의 총 중량에 대하여 3 내지 85 중량%, 특히 5 내지 60 중량%, 특히 10 내지 50 중량%, 심지어는 10 내지 40 중량%, 및 더욱 특히 20 내지 40 중량%의 코팅으로 바뀌는 정도의 코팅으로 존재하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자의 표면에 위치한 코팅이 유동성 공기층에서 용질 상태의 적어도 상기 중합체 A 및 B를 포함하는 용액을 활성 성분(들)의 입자 위로 분무시켜 얻어지는 고체 제형.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 마이크로입자가 2000 μm 이하, 특히 1000 μm 이하, 특히 800 μm 미만, 특히 600 μm 미만, 심지어는 500 μm 미만의 평균 직경을 갖는 고체 제형.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 마취제, 진통제, 항천식제, 알러지 치료제, 항암제, 항염증제, 항응고제 및 항혈전제, 항경련제, 항간질제, 항당뇨병제, 항구토제, 항녹내장제, 항히스타민제, 항감염제, 특히 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항파킨슨제, 항콜린제, 진해제, 탄산탈수효소억제제, 심장혈관계 제제, 특히 혈액 지질 강하제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항협심증제, 항고혈압제, 혈관보호제 및 콜린에스테라제 억제제, 중추 신경계 장애 치료제, 중추신경계 자극제, 피임제, 분만 촉진제, 도파민 수용체 작용제, 자궁내막증 치료제, 위장 장애 치료제, 면역조절제 및 면역억제제, 기억 장애 치료제, 항편두통제, 근육이완제, 뉴클레오시드 유사체, 골다공증 치료제, 부교감신경 흥분제, 프로스타글란딘, 예를 들어 진정제, 최면제, 신경안정제, 신경이완제, 불안완화제, 정신자극제 및 항우울제와 같은 정신병 치료제, 피부 치료제, 스테로이드 및 호르몬, 암페타민, 식욕감퇴제, 비진통성 통증경감제, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 완하제 또는 향(向)정신제로부터 선택되는 고체 제형.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 구별되는 방출 프로파일 측면에서 서로 상이한, 두 유형 이상의 마이크로입자를 포함하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유형이 적어도 그들이 포함하는 활성 성분의 성질 측면에서, 및/또는 코팅의 조성 및/또는 코팅의 두께 측면에서 서로 상이한 두 유형 이상의 마이크로입자를 포함하는 고체 제형.
- 적어도 다음으로 구성된 단계들을 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에서 청구된 하나 이상의 활성 성분의 경구 투여용 고체 제형의 제조 방법:
a) 전부 또는 일부가 하나 이상의 활성 성분으로 형성된 이용 가능한 마이크로입자를 얻는 단계,
b) 유동성 공기층 내에서, 위장관액에 불용성인 하나 이상의 중합체 A와 5 내지 7의 pH 범위 내의 용해 pH 값을 갖는 하나 이상의 중합체 B를 혼합물로써 포함하며, 중합체(들) B/중합체(들) A의 중량비가 0.25 이상인 용액 또는 분산액을 단계 a)의 마이크로입자 위로 분무하는 단계,
c) 단계 b)에서 결과적으로 얻어진 활성 성분으로 형성된 코팅된 마이크로입자를 매트릭스를 형성할 수 있는 하나 이상의 생리적으로 수용 가능한 부형제와 혼합하는 단계,
d) 단계 c)에서 형성된 혼합물을 압축시켜 응집시키는 단계. - 제20항에 있어서, 중합체 A 및 B는 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 방법.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 단계 b)에서 결과적으로 얻어진 마이크로입자는 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 방법.
- 전부 또는 일부가 하나 이상의 활성 성분으로 형성된 핵을 갖고, 상기 핵은 첫 번째로는 시간에 의해 조절되고 두 번째로는 pH에 의해 조절되는 상기 활성 성분의 이중 방출 메커니즘을 조절하는 하나 이상의 층으로 코팅되며, 이때 상기 층은 적어도:
- 코팅의 총 중량에 대하여 25 내지 75 중량%, 특히 25 내지 60 중량%, 더욱 특히 25 내지 55 중량%, 및 더욱 특히 30 내지 50 중량%의, 위장관액에 불용성이고 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, "A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체, 폴리(메트)아크릴산의 에스테르 및 그들의 블렌드로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 A, 및
- 코팅의 총 중량에 대하여 25 내지 75 중량%, 특히 30 내지 75 중량%, 특히 35 내지 70 중량%, 심지어는 40 내지 60 중량%의, 5 내지 7에서 바뀌는 pH 범위에 포함되는 용해 pH 값을 갖고 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 또는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체 및 그들의 블렌드로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 B
로 구성된 물질로 형성된 마이크로입자. - 제23항에 있어서, 코팅이 다음의 쌍으로부터 선택되는 하나 이상의 중합체 B/중합체 A 쌍으로 형성되는 마이크로입자:
- 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트/에틸셀룰로오스의 1:1 공중합체,
- 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/에틸셀룰로오스의 1:2 공중합체,
- 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/에틸셀룰로오스의 1:2 공중합체의 블렌드,
- 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트/셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 1:1 공중합체,
- 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 1:2 공중합체,
- 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/셀룰로오스 아세테이트 부티레이트의 1:2 공중합체의 블렌드,
- 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트/"A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체의 1:1 공중합체,
- 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/"A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체의 1:2 공중합체,
- 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 1:1 공중합체 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트/"A"형 또는 "B"형의 암모니오 (메트)아크릴레이트 공중합체의 1:2 공중합체의 블렌드.
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