CZ18599A3 - Formulace s násobnou jednotkou tramadolu - Google Patents
Formulace s násobnou jednotkou tramadolu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ18599A3 CZ18599A3 CZ99185A CZ18599A CZ18599A3 CZ 18599 A3 CZ18599 A3 CZ 18599A3 CZ 99185 A CZ99185 A CZ 99185A CZ 18599 A CZ18599 A CZ 18599A CZ 18599 A3 CZ18599 A3 CZ 18599A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- release
- pharmaceutical formulations
- pellets
- formulations according
- delayed
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 22
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 12
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 12
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 11
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 claims 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 claims 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 4
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 13
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- -1 dimethylamino (methyl) -1- (1-methoxyphenyl) cyclohexanol Chemical compound 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000007925 in vitro drug release testing Methods 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011299 Brassica oleracea var botrytis Nutrition 0.000 description 1
- 240000003259 Brassica oleracea var. botrytis Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000383675 Trama Species 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N amino 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)ON AJXBTRZGLDTSST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Glanulating (AREA)
Description
Formulace s násobnou jednotkou tramadolu
Oblast techniky
V
Vynález se týká nerorálních formulací nísobných jednotek , sestávajících z pelet se zdožSujícím účinkem, které obsahují tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole a nejméně jednu farmaceuticky přijatelnou látku zpožďující uvolňování, jakož i způsob jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Tramadol // 1RS;2RS/- 2 // dimethylamino/methyl/-l-_J-methoxyfenyl/-cyklohexanol/ je analgetikum, které účinkuje při silných a středně silných bolestech.
Perorální lákové formy se zpožďujícím účinkem tramadolu , které se prodávají, jsou formulovány na bázi py>íoravy tablet ,které mají ooroti násobné dávkovači formě /Multiple Unit Dosage/ nedostatky dávkování jednoduchou jednotkou / Single Unit Dosage/. Jednoduché dávkové jednotky jsou jednotlivé formy léčiv, které procházejí například ,aniž by se rozpadly, žaludečně-střevním traktem / tablety s kostrou/, stále se zmenšují odbouráváním / erozivní tablety/ nebo jejich účinná látka se uvolňuje teprve ve střevě' / tablety rezistentní vůči žadludeční Slávě/.
Násobné jednotky jsou formy léků, které se po užití rozpadnou ve velký počet podjednotek, a u kterých jsou pod jednotky nositely vlastností fortny lé4 • · • « · · · * • « · · · ··· ·· ·· · ·· «· ι · « · > · · · • · · · · · • v ·· 4 4
-2ku. U zpožňujícíh léčiv ,které jsou tvořeny jednoduchou j -dnotkou může docházet ke značným kolísáním doby prodlev;/ v žaludku, což může vést k nerovnoměrnému orůchodu ŽaludeČně-střevním traktem a tím k různým hodnotám v krevní hladině. U násobných j.ednotek forem léčiv není také nutné se tolik obával lokálních iritací, jako je tomu u jednoduchých jednoduchých forem léčiv. Totéž platí i o nebezpečí dose dumping, která vede k rychlému uvolňování účinné látky z léčiv se zpožďujícím účinkem /H.Blume, Biopharmazeutische Aspekte der Multiple Unit Dosage Forms; ein Vergleich mít Single Units,Druckschrift der Capsugel , Bassi / Schv/eiz/, tlber ein Symposium vom Hovember 1988 in Hamburg/.
Rovněž v EP 147' 780, EP 624 366, E? 684 263,
E? 731 694 a DE 43 29 794 s výhodou poosané lékové formy Tramadolu představují takovéto jednoduché jednotky forem léčiv, která mohou mát výše uvedené nedostatky.
Farmaceutické formulace se zpožďujícími povlaky jsou poosány například v SP 147 780 ve formě tablet a granulátů, které obsahují jádro z účinné látky a jsou povlečeny filmem z oolyvinylalkoholu. V EP 624 366 jsou uvedeny orální preparáty tramadolu se zoožděným uvolňováním, které se mohou s výhodou užívat ve formě tablet. Účinná látka je při tom uložena o^edevším do matrice se zpožďujícím účinkem ,sestávající z hydrofilních nebo hydrofobních polymerů, karboxylových kyselin s dlouhým řetězcem nebo vyšších alifatických alkoholů a jednoho nebo několika oolyalkylenglykolů.
Alternativně k tomu jsou popsány sferoidy póvle-3·« *« ·« 9 ·· *· ···· ·«·· ♦ · * · ··» · · * * · · · «···· · · ··· ··· »**··· · *
9999 ·· ·· <·· 99 *· /
čené filmem. Účinná látka je uložena v materiálu ” vytvářejícím steroid , jako například mikrokrystalické celulóze a je povlečena kontrolované uvolňujícím filmem.
V EP 731 694 / WC 95/144-60 / jsou noosány ooioidčií formulace se zpožďujícím'účinkem, například pelety, které zaručují oo orální aplikaci sňal getický účinek trvající nejméně 24 hodin.
Pelety sestávají z jádra, které obsahuje účinnou látku, která je obalena vhodným polymerním· filmem se zpožďujícím uvolňováním. Film obsahuje vedle polymerů zejména sloučeninu'rozpustnou v kyselině, jakož i změkčovadlo. Použití změkčovadel může ale působit i velice nepříznivě.
Známé nedostatky změkčovadel mohou spočívat . v tom, že tyto se z membrány- uvolňují, což může během skladování ovlivnit uvolňování účinná látky.
V EP 147 780 se na straně 2 píše, Že může také mezi změkčovadlem a účinnou látkou dojít k chemické interakci, která vede ke snížení trvanlivosti produktu.
V publikaci Sucker, Fuchs, Speiser Pharmazeutische Technologie Thieme Vsrlag, Stuttgart, se obšírně oooisuje, že změkčovadlo vedle své původní vlastnosti zlepšovat film ovlivňuje propustnost pro vodní páru a rozpad, Dále vede sice nízký ale ořece jen patrný tlak páry k idca^ování změkčovadle, což je spojeno se změnou fyzikálních vlastností, jako například rychlostí rozoouštění filmu.
Až dosud usní na trhu žádná forma pelet trama<) ,····· ·*·· ·· ·· ··*
-4dolu. Formulace pelet*se vzhledem k přítomnosti mnoha, často stovek podjednotek oro terapeutickou dávku, vyznačují velkým povrchem. Tento může u snadno rozoustných látek jako hydrochloridu tramadolu vést k potřebě materiálu se zooždujícím
J účinkem, který nežádoucím způsobem značně redukuje obsah účinné látky ve formulaci pelet.
To je zejména nežádoucí'u účinných látek, které se užívají ve vyšších dávkách, prctoŽe potřebné množství pelet vyžaduje použít větší tvrdé želatinové kapsle. To je terapeuticky nežádoucí, protože je to pacientovi nepříjemné.
Vynález .si proto klade za základní úlohu připravit formulace s násobnou jednotkou tramadolu , v provedení,’ které je ze jména-pro ' pacienta přijatelné a je jednoduché, které se vyvaruje nedostatků mono jednotek a tím zaručí zpožděné,dob“'e reprodukovatelné uvolňování.
Podstata vynálezu
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu formulace násobných jednotek, obsahující stejně nebo rozdílně zoožáující pelety,které sestávají ze startovacího materiálu povlečeného tramadolem nebo jeho fyziologicky snesitelnými solemi, kterýžto starověcí materiál je dále povlečen jednou nebo několika vrstvami membrány z nejméně jedno farmaceuticky přijatelné látky zpožďující uvolňování, přičemž aktivní látka se z pelet uvolňuje zpožděně v Žaludečněstřevním traktu.
Mechanismy kontrolující uvolňování účinné lát····« * · «*·· ·« ·t ··» ·· ·· ky z pelet se dají v- podstatě poosat následujícími funkčními mechanismy:
První možnost formulace zpožďujících pelet spočívá v “'ízení uvolňování pomocí vnější membrány .
Jinou cestou, kterou se dá dosáhnout vhodné zpožděné.uvolňování , je výstavba pelety bez vnější membrány, jejíž uvolňování se provádí kontrolované oomocí uvolňující matrice,
Konečně třetí možnost spočívá v kombinaci obou uvedených opatření, tedy kombinaci řízení matricí a membránou, aby se dosáhlo požadovaných vlastností.
Hydrochlorid tramadolu má vlastnosti rozpustnosti, které se u formulací s násobnými jednotkami využívají pro formulaci typických , membránou řízených difúzních pelet.
Pelety obsažené ve formulacích s násobnými, jednotkami sestávají z jádra, obsahujícího účinnou látku, které je povlečeno jednou nebo několika vrstvami membrány, které slouží k řízení uvolňování účinné látky.
Na membránu se může nanést se vhodným pojivém rychle se rozpadající nebo rychle rozpustná vrstva účinné látky / počáteční dávka/, která se hodí oro řízení uvolňování přímo po aplikaci.
Účinná látka se může zpracovávat v nezměněné formě nebo ve formě směsí, které ovlivňují- kladně zpracovatelnost účinné látky.
Například se mohou používat směsi s koloidním ·« ·· » * « 4
I » · « • · * · * 4 ««»« ··
-6dioxidem křemičitým jako například Aerosil 200, sacharóza nebo jiné vhodné látky.
Samotné jádro pelety sestává z vnitřního,inertního startovacího materiálu, na který je nansena oomocí vhodného roztoku účinná látka.
Jako startovací materiál oro výrobu pelet' se mohou ooužívat například krystaly sacharózy nebo i nelety zs sacharózy a kukuřičného škrobu /Nonpareiles, Neutralosllets,Sugar Spheres TJSP 23/NF 18/.
Účinná látka se může na základě své dobré rozpustnosti ve vodě, nízkých alkoholech jako například ethanolu, isoprooanolu a směsích alkoholu s vodou nebo acetonu nanášet v roztocích těchto rozpouštědel na startovací materiál. Proces se může urychlit, tím, Že se účinná látka nanáší v práškové formě a účinná látka v roznuštčné formě nebo sama současně s rozpouštědly.
Jiná, výhodná varianta tohoto výrobního krcku je nanášení účinné látky v práškové formě spolu s vhodným roztokem pojivá na startovací materiál.
Toto nanášení účinné látky se provádí no vrstvách tím, že se oo více' nebo méně velkých množstvích nánosů proces'na delší nebo kratší dobu přeruší, roztoku pojivá,který může obsahovat pojivo nebo kombinaci několika pojiv, se použije takové množství, které postačí k fixování účinné látky na startovací materiál. Vrstva účinné látky sestává tedy převážně ze samotné účinné látky a,pouze z 10% nebo méně z jednoho nebo několika pojiv.
Jako pojivá a/nebo látky zpožďující uvolňován
99
-7«* *· > · · « · · • · · · * • ·' · · · · · « · ·
Ift·· ·· «· ηΐ se mohou.používat polyvinylpyrrolidony, jako nan^íklad PVP 25, hydrofilní ethery celulózy, jako například kydroorooylmethylcelulóza, ethylcelulózy různých ethylačních stunňů a s různými délkami řetězců, šelaky, kopolymery' aniontového charakteru na bázi methakrylové kyseliny a methylme- takrvlótu nebo ethylakrylátu ,odpovídájící látkám popsaným v USP 23/NP 18 Acid Copolymer Týne A,B a C, jako například Sudragit L®, Ludragit S® a Sudragit L 100-5^ nebo Ammonio Methacrylate Coooly(R) mer Tyn A a 3, jako například Sudragit PL' a Sudragit R£>®, celulózeacetatftalét a hydroxyprcoylmethylcelulóze acetátftalát.
Jako rozpouštědla pro pojivá a/nebo pro látky znožóující uvolňování se hodí zejména voda, nízká alkoholy jako ethanol, isopropanol, směsi alkoholu s vodou nebo aceton.
Látky vyvolávající znoždění uvolňování se mohou znracovávat odděleně nebo vekvzájemné kombina-, ci.
S výhodou se používají látky ze skupiny ethylcelulóz a/nebo ze skuuiny šelaků.
Například se mohou používat kombinace ethylcelulózy se šelekem v poměru 1 : 9 až 9 : 1. Vhodné jsou rovněž kombinace ethylcelulózy s ludragitem S®.
Obvzlaátě výhodná, forma provedení předmětu podle vynálezu spočívá v tom, že se jak jako pojivo tak i jako látky zpožďující uvolňování neužívají směsi ethylcelulózy a šelaku.
• v * • · · · • · · • * * v * ·
-8• * ···· · · »9 99 • · · 9 • · · · ·« · ··· « ·
Pomocí použiti stejných polymerů pro nanášení účinné látky ng startovací materiál, jakož i pro zpoždění se získají obvzláště jednoduše složené pelety, která se dají snadno vyrobit,obsahují málo .se lišící pomocné látky a jsou velkou výhodou pro oacienty.
Jako další složky mohou formulace vícenásobných jednotek oodle vynálezu obsahovat farmaceuticky užívané pomocné látky, jako dělící prostředky a prostředky regulující tekutost, například vysocedisperzní dioxid křemičitý, talek a stearát hořečnatý.
Pelety mohou mít popřípadě různý zpožďovací účinek, podmíněný různými tloušťkami vrstvy membrány nebo i použitím různých zoožSovacích prostředků. Tím je dána další možnos.t *ί2θηί uvolňování účinné látky.
Tyto stejně n':bo rozdílně zpožděné pelety obsahující formulace násobné jednotky procházejí v protikladu k jednoduché jednotce procházejí postupně vrátníkem, a to i při jeho zavřeném stavu, a rozděluj?! se přes celou oblast žaludku a střev.
To vede k dokonale rovnomrnému průchodu gastroin____t.e.s-t.i.ná lni m_tr_ akt ____....... ........_...
P 4 ·
Výroba pelet se provádí podle obvyklých method / Pharmaceutical Pelletization Technology,edited by Tsaac Chebre-Sellasšie, Marcel Dekker Verlag, New York and Basel, 1989/.
Výhodný způsob výroby se provádí následovně:
V drařovacím kotli nebo jiné vhodné aparatuře
-9.· w ·* · ·· ·· • . . « ···· · · * · . , . ·· · . · · ·
...... ·· ··· ··· .*···· · · .... »· ·· »·· ·· *· se předloží startovací jádra, k těmto se přidává kontinuálně nebo diskontinuálně účinná látka nebo směs účinných látek a fixuje se roztokem pojiv na startovací materiál. Pomocí stejného nebo jiného roztoku oojiv a/nebo látek regulujících uvolňování se po obsazení startovacího materiálu účinnou látkou nanáší membrána, tak dlouho pokud uvolňování neodoovídá Dožadovaným normám. Pelety,obsahující účinnou látku, a uvolňující ji zpožděně, obalit dodatečnou účinnou látkou, která se neuvolňuje zpožděně ale uvolňuje se jako počáteční dávka, způsobem , který je odborníkovi znám, například dražováním nebo nastříkáním z roztoků.
Obalování se může vyjma dražovací kotel provádět i ve fluidní vrstvě.
Pomocí oochodů sušení během a/nebo po jednotlivých pracovních krocích se nastaví akceptovatelné mezní hodnoty oro používaná rozpouštědla.
Ve WC 95/14460 je uveden komplikovaný způsob výroby Pelet s obalem z ethyleelulózy a změkčovadla.
?-i tak zvaném Curing -způsobu se pelety místo obvyklého dosušování, vystaví technicky těžko-pro've’drt'eln’ému—taplOtnímu^a^vlhkcstním^^tre^su”, který se provádí například při 60 stupních Celzia a SO % relativní vlhkosti vzduchu. Tento'způsob ne ní s ohledem na extrémní podmínky vhodný pro každou účinnou látku. Peletv tramadolu bv se na záv v kládě citlivosti tramadolu vůči vlhkosti za těchto podmínek rozpadly.
*9
99 9 9« 99
9999 «9 99 9999
999 99 9 9999
9 999 9 9 * 999 *99
999999 9 *
9*9 99 9* ··♦ «9 *9
-10Pelety tramadolu bodle vynálezu mají průměr částic 0,4 až 3,0 mm, s výhodou je průměr v oblasti 0,6 až 1,6 mm.
Pooříoadě se pelety se zpožděným uvolňováním mohou pro oerorální užívání naplnit s výhodou do Želatinových kapslí nebo se mohou spolu s vhodnými pomocnými látkami slisovat na tablety.
Naplnění do kapslí má tu velkou výhodu, še pacienti, kte^í (nají problémy s polykáním tablet nebo kaoslí, mohou mít podstatně usnadněno užívání. Otevřením kaoslí mohou vyjmout oelety se zpožděným uvolňováním a spolknout je s tekutinou nebo s kaší.. Ostatně se oelety se zocždčným účinkem pcdle vynálezu mohou podávat i pomocí žaludeční nebo duodenál ní sondy.
Obsah zoožděně se uvolňující účinné látky ve formulacích násobných jednotek je mezi 30 až 85 % hmotn.Výhodné jsou formulace s násobnou jednotkou s obsahem účinné látky, která se uvolňuje zpožděně, mezi 50 až 75 % hmotn.
Obsah farmaceuticky přijatelných látek zpožďujících uvolňování je 2 až 40 % hmotn.
Podle orovedení formulací podle vynálezu je m-o-ž-n-é-,—podá-va-t-denn..í_dávk-U.._ne.z.by„tn.o_u._.pro požadovaný terapeutický účinek pomocí jednorázové / 24-hodinový p^íoravek/ nebo dvourázové dávky / 12 hodinový přípravek/. Omezení na určité dávkování a na určité rozmezí dávek není možné. Množství účinné látky a uvolňování účinné látky se může přizpůsobit všem terapeutickým potřebám.
Pomocí studií biodísponovateinosti bylo dolože no, že po aplikaci formulací podle vynálezu ve for00 00 « * 0 · « ·· · •00 ·· • « « · ··
-11«* 00 0· • * 0 · · · ·· • · · 0 0 · ······ · φ · · ♦ 0 ···· 00 «0 Φ·* mě kapslí, které obsahují například 50 až 200 mg hydrochloridu tramadolu, odpovídají všechny biofarmaceutické parametry požadavkům, které jsou podle stavu vědy kladeny na preparát tramadol se 2P0ž děným účinkem.
Uvolňování účinné látky
Vhodný model in vitro pro analytické stáno- vení uvolňování účinné látky měl, objasnit a pomocí testovacích kapalin,jejichž pH sahá od kyselé přes slabě kyselou až ke slabě zásadité hodnotě pH, průběh pH v zaludečně-střevním traktu.Hlavním kriteriem oro určení kvality uvolňování účinné látky z preparátů se zpožděným účinkem typu násobných jednotek .s účinnými látkami s chováním rozpustnosti hydrochloridu tramadolu in vitró je důkaz postačujícího zpoždění v kyselé oblasti pH a vedle požadovaného stuone zpoždění zejména dokonalá uvolnění účinné látky ve slabě kyselé až slabě alkalické oblasti.
Přístroj vhodný pro tento druh zkoušek popisuje americký lékopis /USP 23/' jako Apparatus 3 na stranách 1793 a 3012, obšírnější popis přístroje je v Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 80 / 1991/, strany 991- 994.
Vynález má být blíže vysvětlen pomocípříkladů, které ale nemají znamenat žádné omezení' předmětu vynálezu.
Příklady provedení_vynálezu
Příklad 1
9*
9 9 9
9 9 9
999 999
9
-1299 ·9 · * » ♦ ♦ · · 9 ·· • 9 9 · · ·
9 9 9 9 9 · f 9 9 9 9 »
9999 99 99 9·
Výroba jádra obsahujícího účinnou'látku
Na 1000 g neutrálních pelet s vhodnou velikostí / například s průměrem mezi 0,5 a? 0,6 mm/ bylo naneseno asi 1150 g 20% roztoku ethylcelulózy/šelaku /2 : 8 / ve směsi ethanolu s vodou, asi 96 % /V/V/ p
4020 g směsi hydrochloridu tramadolu a Aerosilem 200 v dražovacím kotli. Získaná jádra bala potom usušena a prosáta / 0,8 až 1,4 mm/.
Nanášení membrány
Na 5,25 kg takto vyrobených jader obsahujících účinnou látku se nanášely membrány, tím, Že se 390 g 20% roztoku ethylcelulózy/šelaku /2:8/ přidalo ve směsi ethanolu s vodou asi 96 % /V/V/. Jako dělící prostředek bylo napudrováno 780 g talku.
Receotura hmotnostní díly /%/
| hydrochlorid tramadolu | 65,5 |
| neutrální oelety | 16,4 |
| ethylcelulóza | 1,0 |
| selak | 4,0 |
| Aerosil 200 | 0,3 |
| talek | 12,8. |
| směs ethanolu s vodou | a.s. |
| asi 96 % /V/V/ |
Uvolňování hydrochloridu tramadolu zá pelet se zoožděným účinkem ,in vitro, podle příkladu 1 se určovalo podle USP 23/NF v aparátu 3. Teolota uvolňovacího média byla· 37 C, počet zdvihů zkumavek 20 zdvihů/minuta a množství testovacího roztoku pro
-1344 ·· 4* · 4 4 · · • 4 · · 4 * 4 4 4 4 4 «4414 4··· ·4 ·· • 41 44
4 4 4 4
4 4 · · • 4 44· ··<
4 4
444 44 44 interval zkoušky 175 ml.
Zkoušení se zanočalo s testovacím roztokem s pH 1,5 , po první hodině se vyměnil roztok ve zkumavkách za 175 ml testovacího roztoku s pH 4,5, po druhé hodině za testovací roztok s pH 6,9, po
4. hodině za nový roztok s pH 6,9, po 6. hodině za roztok s pH 7,2 a po 8, hodině za testovací roztok s pK 7,5. Množství účinné látky ,které se uvolnilo a nachází se v médiu roztoku ve výše uvedených časových úsecích, se stanovovalo spektrofotometricky. 3yly zjištěny následující hodnoty uvolnění :
doba v hodinách uvolněný podíl v % hmotn.
Κ*'ίvk.a’ uvOlňování^fnviťro”'p''el“e't”S'e“Z'P'O'žděným— účinkem podle příkladu 1 je znázorněna na obr. 1.
Příklad 2
Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se zpožděným uvolňováním podle následující receptury:
·
-14hmotnostní díly /%/ « · · « · · • ·· · ·
| hydrochlorid tramadolu | 50,0 |
| neutrální pelety | 12,2 |
| ethylcelulóza | 8,4 |
| Eudragit | 0,9 |
| Aerošil 200^ | 0,2 |
| talek | 28,3 |
| aceton | 0 . s |
Zkoušky uvolňování in vitro byly provedeny analogicky jako v příkladu '1
3yly zjištěny následující hodnoty uvolňování:
čas v hodinách uvolněný podíl v % hmotn.
Křivka uvolňovaní pelet se zpožděným’ účinkem in vitro podle příkladu 2 je znázorněna na obr. 2..
Příklad 3
Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se znožděným účinkem podle následující receptury :
-15·· φφ » · φ • · φφφφ φφ • φφ φφ • · φ φ φ · • φ φ φ φ • φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ hmotnostní díly v %
| hydrochlorid tramadolu | 40,3 |
| neutrální pelety | 10,1 |
| ethylcelulóza | M |
| Aerosil 200^ | 0,2 |
| talek | 42,7 |
| směs ethanolu s vodou asi 9 | 6 % V/V q.s |
Zkoušení uvolňování in vitro se provádělo analogicky jako v příkladu 1
Syly zjištěny následující hodnoty uvolňování:
| Čas v hodinách | uvolněný podíl v % hmotn. |
| 1 | 34 |
| 2 | 59 |
| 4 | 81 |
| 6 | 89 |
| 8 | 92 |
| 12 | 93 |
Křivka uvolňování oelet se zpožděným uvolňováním- í n vít ro^podre” př'í klaďu~/k ’ je ~zná zor něna-na—obrv3.
Příklad 4
Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se zpožděným účinkem podle následující receptury:
-16• ft ftft V · Φ · • · · ftftft· · · ftft ft · ftft ftftft · ftft · ft » · * ft · ft ft ft ftftft ftftft • · ftft ft· ftftft ·· ft* hmotnostní díly /%/ hydrochlorid tramadolu 59.7 neutrální pelety 14,9 ethyleelulóza 0,7 šelak .4,7 Aerosil 200^ 0,3 talek 19,7 směs ethanolu s vodou asi 96% /V/V/ q.s.
Zkoušení uvolňování in vitro se provádělo analogicky jako v příkladu 1.
Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování:
| čas v hodinách | uvolněný podíl, v % hmótn. |
| 1 | 35 |
| 2 | 52 |
| 4 | 72 |
| 6. | 84 |
| 8 | 95 |
| 12 | 100 |
_____Křivka uvolň o v_á η í pelet se zpožděným účinkem in vitro podle příkladu 4 je znázorněna na obr. 4.
Příklad 5
Analogicky’ jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se zoožděným uvolňováním podle následující receptury:
-17β» · * · · » » · φ φφφ • · · φφφφ φ«
ΦΦ φ φ· ΦΦ • · · · Φ 9 · • · ΦΦΦΦ • Φ φ Φ 9 · · · · • · Φ · ·· ·Φ« ΦΦ ··
| díly | hmotnostní /%/ | |
| hydrochlorid tramadolu | 48,8 | |
| neutrální pelety | 12 >2 | |
| ethylcelulóza | 0,6 | |
| Šelak | 2,3 | |
| Sudragit RSR | 2,2 | |
| Aerosil 2OOR | 0,2 | |
| talek | 33,7 | |
| směs ethanolu s vodou asi 96% /V/V/ | o. s. | |
| Zkoušení uvolňování in vitro | se provádělo analogicky | |
| jako v příkladu 1 | ||
| Byly zjištěny následujíc | í hodnoty uvolňování: | |
| čas v hodinách uvolněný | podíl | v % hmotn. |
| 1 | 31 | |
| 2 | 58 | |
| 4 | 76 | |
| 6 | 83 | |
| 8 | 86 | |
| 12 | 89 |
Křivka uvolňování pelet se zpožděným účinkem in vitro podle příkladu 5 je znázorněna na obr. 5*
Příklad 6
Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pele ty se zpožděným účinkem podle následující receptury :
-1899 9· ·» 9 99 * · 9 9 9 9 99 9 9 9 » • · · · · » ·«·· 99 999 · 9 · 999 999 · 9 » 9 « 9 « «999 «9 99 999 99 99
| 4 hmotnostní díly /%/ | |
| hydrochlorid tramadolu | 64,4 |
| neutrální pelety | 16,1 |
| ethylcelulóza | 3,5 |
| šelak | 2,3 |
| Aerosil 200R | 0,3 |
| talek | 13,4 |
| směs ethanolu s vodou asi | 96% /V/V/ a.s. |
| Zkoušky uvolňování in | vitro byly prováděny analogi- |
| cky jako v příkladu 1. | |
| Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování: | |
| Čas v hodinách | uvolněný podíl v % hmotn. |
| 1 | 39 |
| 2 | 57 |
| 4 | 70 |
| 6 | 78 |
| 8 | 84 |
| 12 | 93 |
Křivka uvolňování pelet se zDOžděným účinkem in vítr© -pod-le—př-í-kl-adu-,-6- je-znázorněna^na—o.br.^_6.,,__.........
Příklad 7
Analogicky jako v příkladu 1 byly vyrobeny pelety se zpožděným účinkem podle,následující receptury:
ΦΦ φ * • · φ φ • φ • · MM Μ
Φ Φ # Φ 9 Φ Φ Φ
Φ Φ Φ φ«·Φ
Φ Φ Φ 9 ΦΦΦ ΦΦΦ ΦΦΦ Φ'Φ
ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
-19hmotnostní díly /%/ hydrochlorid tramadolu . 58,9 neutrální pelety 14,8 ethylcelulóza 0,6 šelak 4,9 Aerosil 200R ' 0,3 talek 20,5 směs ethanolu s vodou asi 96% /V/V/ q.s.
Zkoušení uvolňování in vitro se provádělo analogicky jako v příkladu 1.
Byly získány následující hodnoty uvolňovánír
Čas v hodinách uvolněný podíl v % hmotn.
| 1 | 3 |
| 2 | 11 |
| 6 | 47 |
| 10 | 69 |
| 14 | 82 |
| 22 | -......... ......98— |
Křivka uvolňování pelet se zpožděným účinkem, in vitro podle příkladu 7 js^anázorněna na obr. 7.
Claims (15)
- P A T 3 N T 0 V É NÁROKY1. Farmaceutické formulace s násobnou jednotkou, obsahující jednotlivé pelety se stejným nebo rozdílným zpožďovacím účinkem, sestávající ze startovacího materiálu povlečeného tramadolem nebo jeho fyziologicky snesitelnými solemi,povlečeného jednou nebo několika vrstvami membrány pro kontrolované uvolňování účinné látky, sestávající z látky ze skupiny ethylcelulóz z různým ethylačním stupněm a různou délkou řetězce a/nebo ze skupiny šelaků bez přísady změkčovadla.
- 2. Farmaceutické formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že zpožděně se uvolňující obsah účinné látky je mezi 30 až 85 % hmotn. a obsah farmaceuticky přijatelných látek zooř.Sujících uvolňování účinné látky je mezi 2 až 40 % hmotn.
- 3. Farmaceutická formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahúčinné látky zpožděně se uvolňující je mezi 50 až 75 % hmotn.á 'ob^saK^^řWďe z-požSuj-í-— ------—cích uvolňování účinné látky je mezi 2 až 40 % hmotn.
- 4. Farmaceutické přípravky podle nároku 1, vyznačující se tím, že ae jako startovací materiál pro pelety se zpožděným účinkem uvolňování používají krystaly sacharózy nebo nonoareiles / neutrální pelety,Sugar Spheres/.
- 5. Farmaceutické formulace podle nároku 1, • « » ···· ·· ·· ·«-21vyznačující se tím, že poměr mezi látkou ze skupiny ethylcelulóz a ze skupiny selaků je. s výhodou 1 : 9 až 9 : 1.
- 6. Farmaceutické formulace oodle nároku 1, vyznačující se t í m , že . se tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole nanáší v práškové formě s roztokem účinné látky nebo vhodným rozpouštědlem nebo vhodným roztokem pojivá na startovací materiál.
- 7. Farmaceutické formulace podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako rozoc.uštědlo používají nízké alkoholy jako ethanol, isopropanol, směsi alkoholu s vodou nebo aceton.nároku 6, še jako ethylační
- 8, Farmaceutické formulace podle vyznačující se tím, Že pojivo- používají ethylcelulózy různého ho stupně a s různou délkou řetězce,
- 9. Farmaceutické formulace oodle nároků 6 až 8 , v y z n .'a č .u j í c .í se tím,, že se tramadol nebo jeho fyziologicky snesitelné sole nanáší s výhodou v práškové formě s roztokem pojivá, sestávajícím z ethylcelulózy s Šelaku ve s.mě.s.i_e_thanolu s vodou na startovací materiál.__ .
- 10. Farmaceutické formulace podle nároku 1, vyznačující se t í m , že jako' další pomocné látky mohou být ibsaženy dělící látky a ztekucující prostředky jako dioxid křemičitý nebo talek.
- 11. Farmaceutické'formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že průměr-2299 99 » · *9 9 9 0 *0··* 0 · · ·0'9990 · ·· • · · 00 0 · 00 0 0 0 »000 099 *0 částic pelet, se znožňoVacím účinkem je 0,4 až 3,0 mm s výhodou 0,6 až 1,6 mm.
- 12. Farmaceutické formulace podle nároku 1 , vyznačující se tím, že mají tvar kapslí nebo tablet.
- 13. Farmaceutická formulace podle nároku 12 , vyznačující se t í m , že se pelety se zpožděným účinkem uvolňování účinná látky mohou vyjmout z kapslí a popřípadě užívat odděleně.
- 14. Farmaceutické formulace podle nároku 1 , vyznačující se t í m , že mají formu oro jednorázové užívání / 24hodinové příuravky/ nebo dvojnásobné dávkování /12kodinové přípravky/.
- 15, Způsob výroby formulací s násobnou jednotkou podle nároku 1, vyznačující se t í m , že se účinná látka nebo směs účinných látek nanáší na startovací materiál pomocí alkoholické ho , alkoholicko-vodného nebo acetonového roztoku nebo roztoku pojivá, poté se pro výstavbu vhodné mem brány zpracuje s roztokem sestávajícím z ethylcelulóz a/nebo selaků, poořípadě za použití dělících prostředků a získané pelety se potom naplní do kapslí nebo se. slisují na tablety.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19630035A DE19630035A1 (de) | 1996-07-25 | 1996-07-25 | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ18599A3 true CZ18599A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ296964B6 CZ296964B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=7800815
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0018599A CZ296964B6 (cs) | 1996-07-25 | 1997-07-19 | Farmaceutické formulace tramadolu v násobných jednotkách a zpusob jejich výroby |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5955104A (cs) |
| EP (1) | EP0917463B1 (cs) |
| JP (1) | JP3631762B2 (cs) |
| KR (1) | KR100474793B1 (cs) |
| CN (1) | CN1111402C (cs) |
| AR (1) | AR008002A1 (cs) |
| AT (1) | ATE213408T1 (cs) |
| AU (1) | AU737121B2 (cs) |
| BG (1) | BG63708B1 (cs) |
| BR (1) | BR9710761A (cs) |
| CA (1) | CA2211284C (cs) |
| CZ (1) | CZ296964B6 (cs) |
| DE (2) | DE19630035A1 (cs) |
| DK (1) | DK0917463T3 (cs) |
| EE (1) | EE03742B1 (cs) |
| ES (1) | ES2171268T3 (cs) |
| HU (1) | HU227971B1 (cs) |
| IL (1) | IL127915A (cs) |
| NO (1) | NO324207B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ333822A (cs) |
| PL (1) | PL188834B1 (cs) |
| PT (1) | PT917463E (cs) |
| RU (1) | RU2201223C2 (cs) |
| SK (1) | SK285300B6 (cs) |
| TW (1) | TW495363B (cs) |
| UA (1) | UA52679C2 (cs) |
| WO (1) | WO1998004249A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA975408B (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| US6197347B1 (en) * | 1998-06-29 | 2001-03-06 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage for the controlled release of analgesic |
| US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
| DE19901686A1 (de) * | 1999-01-18 | 2000-07-20 | Gruenenthal Gmbh | Retardierte Tramadolzubereitungen mit einem lagerstabilen Freisetzungsprofil und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE19901687B4 (de) * | 1999-01-18 | 2006-06-01 | Grünenthal GmbH | Opioide Analgetika mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung |
| DE19940944B4 (de) * | 1999-08-31 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | Retardierte, orale, pharmazeutische Darreichungsformen |
| CA2388560A1 (en) | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Grunenthal Gmbh | Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate |
| KR101216270B1 (ko) | 1999-10-29 | 2012-12-31 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 서방성 하이드로코돈 제형 |
| US10179130B2 (en) | 1999-10-29 | 2019-01-15 | Purdue Pharma L.P. | Controlled release hydrocodone formulations |
| AR030557A1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6620431B1 (en) | 2000-04-17 | 2003-09-16 | Charles Signorino | Shellac film coatings providing release at selected pH and method |
| WO2001096260A1 (fr) * | 2000-06-14 | 2001-12-20 | Chisso Corporation | Procede de production de granules bioactifs enrobes |
| US20020077364A1 (en) * | 2000-07-06 | 2002-06-20 | Ramaswamy Murari | Thyroid hormone formulations |
| AU2738302A (en) | 2000-10-30 | 2002-05-15 | Euro Celtique Sa | Controlled release hydrocodone formulations |
| RU2174836C1 (ru) * | 2000-12-15 | 2001-10-20 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "Акрихин" | Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| AU2002355266A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-17 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Analgesic methods using endothelin receptor ligands |
| PE20030527A1 (es) | 2001-10-24 | 2003-07-26 | Gruenenthal Chemie | Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen |
| US8128957B1 (en) * | 2002-02-21 | 2012-03-06 | Valeant International (Barbados) Srl | Modified release compositions of at least one form of tramadol |
| WO2003072089A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-04 | Biovail Laboratories Inc. | Controlled release dosage forms |
| US20050182056A9 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-18 | Seth Pawan | Modified release formulations of at least one form of tramadol |
| KR20050086409A (ko) * | 2002-08-15 | 2005-08-30 | 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 | 약학 조성물 |
| ES2269591T3 (es) * | 2002-11-27 | 2007-04-01 | ORAMON-ARZNEIMITTEL GMBH & CO. KG | Procedimiento para la fabricacion de granulados que contienen un antidepresivo triciclico o tetraciclico, asi como preparaciones farmaceuticas que contienen estos granulados. |
| WO2004064807A1 (en) | 2003-01-23 | 2004-08-05 | Amorepacific Corporation | Sustained-release preparations and method for producing the same |
| RU2223757C1 (ru) * | 2003-03-04 | 2004-02-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Препарат, обладающий анальгезирующим действием |
| US20040202717A1 (en) | 2003-04-08 | 2004-10-14 | Mehta Atul M. | Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof |
| US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
| DE10341414A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
| EP1677768A4 (en) * | 2003-10-03 | 2011-06-29 | Elite Lab Inc | PROLONGED RELEASE OPIOID FORMULATIONS AND METHOD OF USING THE FORMULATIONS |
| US8163114B2 (en) * | 2004-04-07 | 2012-04-24 | New Jersey Institute Of Technology | Netshape manufacturing processes and compositions |
| EP1771159A4 (en) * | 2004-07-22 | 2009-04-29 | Amorepacific Corp | SLOW RELEASE PREPARATIONS CONTAINING TOPIRAMATE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| WO2006028830A2 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Euro-Celtique S.A. | Opioid dosage forms having dose proportional steady state cave and auc and less than dose proportional single dose cmax |
| US20070129402A1 (en) * | 2004-12-27 | 2007-06-07 | Eisai Research Institute | Sustained release formulations |
| US20060246003A1 (en) * | 2004-12-27 | 2006-11-02 | Eisai Co. Ltd. | Composition containing anti-dementia drug |
| BRPI0518396A2 (pt) | 2004-12-27 | 2008-11-18 | Eisai R&D Man Co Ltd | mÉtodo para estabilizaÇço de droga anti-demÊncia |
| EP1915137B8 (de) * | 2005-08-10 | 2013-09-11 | ADD Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. | Orales präparat mit kontrollierter freisetzung |
| WO2007132293A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-11-22 | Circ Pharma Research And Development Limited | Once-daily administration of central nervous system drugs |
| US20070185145A1 (en) * | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Royds Robert B | Pharmaceutical composition containing a central opioid agonist, a central opioid antagonist, and a peripheral opioid antagonist, and method for making the same |
| US20070190141A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-08-16 | Aaron Dely | Extended release opiate composition |
| US20070264346A1 (en) * | 2006-02-16 | 2007-11-15 | Flamel Technologies | Multimicroparticulate pharmaceutical forms for oral administration |
| US20070264335A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Sherman Bernard C | Modified release tablets comprising tramadol |
| WO2008094877A2 (en) * | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Drugtech Corporation | Compositions for oral delivery of pharmaceuticals |
| AU2008223091B2 (en) * | 2007-03-02 | 2014-04-24 | Farnam Companies, Inc. | Sustained release pellets comprising wax-like material |
| US10736850B2 (en) | 2007-08-13 | 2020-08-11 | Ohemo Life Sciences Inc. | Abuse resistant oral opioid formulations |
| CN101095666B (zh) * | 2007-08-14 | 2010-10-06 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种盐酸曲马多缓释片剂及其制备方法 |
| CZ300468B6 (cs) * | 2007-09-20 | 2009-05-27 | Zentiva, A. S | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy |
| US20100285119A1 (en) * | 2008-01-11 | 2010-11-11 | Jubilant Organosys Ltd. | Multiparticulate Extended Release Pharmaceutical Composition Of Carbamazepine And Process For Manufacturing The Same |
| US20100003322A1 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Lai Felix S | Enteric coated hydrophobic matrix formulation |
| CA2736119C (en) * | 2008-09-04 | 2016-08-23 | Farnam Companies, Inc. | Chewable sustained release formulations |
| FR2938431B1 (fr) * | 2008-11-14 | 2013-12-20 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelle composition a base d'acide gamma-hydroxybutyrique |
| PT2358360T (pt) | 2008-11-18 | 2016-11-15 | Ucb Biopharma Sprl | Formulações de libertação prolongada compreendendo um derivado de 2-oxo-1-pirrolidina |
| US20100233259A1 (en) * | 2008-12-12 | 2010-09-16 | Pascal Grenier | Dosage form of ropinirole |
| FR2949061B1 (fr) | 2009-08-12 | 2013-04-19 | Debregeas Et Associes Pharma | Microgranules flottants |
| FR2949062B1 (fr) | 2009-08-12 | 2011-09-02 | Debregeas Et Associes Pharma | Nouvelles formulations pharmaceutiques contre le mesusage des medicaments |
| CA2801620A1 (en) | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Gruenenthal Gmbh | Novel gastro-retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid |
| WO2014011830A1 (en) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Mallinckrodt Llc | Extended release, abuse deterrent pharmaceutical compositions |
| CA2907428A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
| IT201800011125A1 (it) * | 2018-12-14 | 2020-06-14 | Dpl Pharma S P A | Composizioni farmaceutiche orali solide comprendenti matrici monolitiche complesse per la somministrazione cronotropica di medicamenti nel tratto gastroenterico |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4415547A (en) * | 1982-06-14 | 1983-11-15 | Sterling Drug Inc. | Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof |
| JPS62103012A (ja) * | 1985-10-23 | 1987-05-13 | Eisai Co Ltd | 多重顆粒 |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| US5344657A (en) * | 1988-04-27 | 1994-09-06 | Elf Sanofi | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a substained-release pharmaceutical composition containing them |
| US5260072A (en) * | 1990-08-30 | 1993-11-09 | Mcneil-Ppc, Inc. | Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets |
| WO1993004675A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and acetaminophen and its use |
| AU661723B2 (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US5478577A (en) * | 1993-11-23 | 1995-12-26 | Euroceltique, S.A. | Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level |
| DE4329794C2 (de) * | 1993-09-03 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| US5395626A (en) * | 1994-03-23 | 1995-03-07 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| US5411745A (en) * | 1994-05-25 | 1995-05-02 | Euro-Celtique, S.A. | Powder-layered morphine sulfate formulations |
| DE4428444A1 (de) * | 1994-08-11 | 1996-02-15 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Selegilin zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
-
1996
- 1996-07-25 DE DE19630035A patent/DE19630035A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-06-19 TW TW086108720A patent/TW495363B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-06-19 ZA ZA9705408A patent/ZA975408B/xx unknown
- 1997-07-18 US US08/896,629 patent/US5955104A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 AU AU38491/97A patent/AU737121B2/en not_active Expired
- 1997-07-19 IL IL12791597A patent/IL127915A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 CZ CZ0018599A patent/CZ296964B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 EE EEP199900031A patent/EE03742B1/xx unknown
- 1997-07-19 ES ES97935532T patent/ES2171268T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 CN CN97196651A patent/CN1111402C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 WO PCT/EP1997/003934 patent/WO1998004249A2/de active IP Right Grant
- 1997-07-19 NZ NZ333822A patent/NZ333822A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 DK DK97935532T patent/DK0917463T3/da active
- 1997-07-19 KR KR10-1999-7000586A patent/KR100474793B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 UA UA99021086A patent/UA52679C2/uk unknown
- 1997-07-19 BR BR9710761A patent/BR9710761A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-19 HU HU9903053A patent/HU227971B1/hu unknown
- 1997-07-19 PL PL97331387A patent/PL188834B1/pl unknown
- 1997-07-19 AT AT97935532T patent/ATE213408T1/de active
- 1997-07-19 EP EP97935532A patent/EP0917463B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 JP JP50846698A patent/JP3631762B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-19 SK SK98-99A patent/SK285300B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-07-19 PT PT97935532T patent/PT917463E/pt unknown
- 1997-07-19 RU RU99104404/14A patent/RU2201223C2/ru active
- 1997-07-19 DE DE59706441T patent/DE59706441D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-24 CA CA002211284A patent/CA2211284C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 AR ARP970103383A patent/AR008002A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-21 NO NO19990261A patent/NO324207B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-02-09 BG BG103158A patent/BG63708B1/bg unknown
- 1999-07-08 US US09/349,564 patent/US6436438B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ18599A3 (cs) | Formulace s násobnou jednotkou tramadolu | |
| FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| EP3154523B1 (en) | Formulation for oral administration containing mesalazine | |
| AU2009311877C1 (en) | Pharmaceutical composition for release control of methylphenidate | |
| HU186538B (en) | Process for producing retarde pharmaceutical compositions containing bromohexine | |
| CA2685591A1 (en) | Pharmaceutical nimodipine compositions | |
| JP2011513498A (ja) | 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム | |
| CA2686094A1 (en) | Manufacturing method of a semiconductor element | |
| KR20090029830A (ko) | 소장 내에서 활성성분의 방출이 제어되는 경구투여용 약제학적 조제물 및 그의 제조방법 | |
| HUP0201687A2 (en) | Oral administration form for administering a fixed tramadol and diclofenac combination | |
| NO312815B1 (no) | Preparat med kontrollert frigivelse av aktiv substans | |
| US20100080846A1 (en) | Dipyridamole and acetylsalicylic acid formulations and process for preparing same | |
| WO2004058228A1 (en) | Enteric coated fluoxetine composition | |
| KR20130020740A (ko) | 둘록세틴 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 지연 방출형 제제 및 이의 제조방법 | |
| MXPA99000903A (en) | Tramadol multiple unit formulations | |
| JP2005510449A (ja) | 改良型制御放出経口剤形 | |
| Demina et al. | Modern Technologies for the Creation of Controlled Release Preparations of Isosorbide Dinitrate and Acylated Phenothiazine Derivatives for Peroral Administration (A Review). | |
| HK1020876B (en) | Tramadol multiple unit formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170719 |