NO324207B1

NO324207B1 - Farmasoytiske multiple enhetsformuleringer med tramadol, samt fremgangsmate til fremstilling derav.

Info

Publication number: NO324207B1
Application number: NO19990261A
Authority: NO
Inventors: Helmut Momberger; Marc Raber; Dieter Kuhn; Wolfgang Schmid
Original assignee: Meda Pharma Gmbh & Co Kg
Priority date: 1996-07-25
Filing date: 1999-01-21
Publication date: 2007-09-10
Also published as: PL188834B1; AR008002A1; BG63708B1; NO990261L; PT917463E; SK285300B6; EE03742B1; CN1111402C; KR20000029530A; US5955104A; ZA975408B; NO990261D0; NZ333822A; UA52679C2; DE59706441D1; SK9899A3; US6436438B1; WO1998004249A3; CN1226824A; BG103158A

Abstract

Farmasøytisk multiple enhetsformuleringer blir beskrevet,. som inneholder enkelte like eller forskjellige retarderte pellets, bestående av et med tramadol eller dennes fysiologisk godtagbare salter overtrukket startmateriale, som er overtrukket med en eller flere membranlag og minst et farmasøytisk akseptabelt stoff til forsinkelse av frigivelsen.De multiple enhetsformuleringer kan administreres i form av kapsler eller tabletter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske multiple enhetsformuleringer bestående av forsinkende pellets, som inneholder tramadol eller fysiologisk godtagbare salter derav og minst et farmasøytisk akseptabelt frigivelsesforsinkende stoff, såvel som en fremgangsmåte til fremstilling av disse.

Tramadol ((lRS;2RS)-2[(dimetylamino)metyl]-l-(3-metoksyfenyl)-cykloheksanol) er et analgetikum, som virker ved sterke og middels sterke smerter.

De på markedet tilgjengelige perorale tramadol-retard-medikamentformene er basert på

tablettfremstillingsformuleringer, som har de kjente ulemper ved enkelt enhetsdoseform i forhold til multiple enhetsdoseformer. Enkeltenheter er enkeltmedikamentformer, som f.eks. passerer mage-tarm-systemet unedbrudt (rammetabletter), ved nedbrytning hele tiden blir mindre (erosjonstabletter) eller hvis virksomme stoff først frigives i tarmen (magesaft-resistente tabletter).

Multiple enheter er medikamentformer, som etter inntak nedbrytes til en mengde underenheter og hvor det er underenhetene som bærer egenskapene av medikament-formen. Ved enkeltenhets forsinkelsesmedikamentene kan det forekomme betydelige svingninger i mageoppholdstiden, hvilket fører til uregelmessig passasje gjennom mage-tarm-systemet og dermed til forskjellige blodkonsentrasjonsverdier. Også lokale irritasjoner fryktes mindre ved multiple enhetsmedikamentformer enn ved enkeltenhetmedikamentformer. Det samme gjelder faren for "dose dumping", som fører til hurtig frigivelse av det virksomme stoff fra det forsinkende medikament (H. Blume, "Biopharmazeutische Aspekte von Multiple Unit Dosage Forms; ein Vergleich mit Single Units", publikasjon fra Capsugel, Basel (Schweiz), fra et symposium i november 1988 i Hamburg).

Også i EP 147 780, EP 624 366, Ep 654 263, EP 731 694 og DE 43 29 794 består de foretrukne beskrevne tramadol-medikamentformer av enkeltenhetmedikamentformer, som kan oppvise de forannevnte ulemper. Farmasøytiske formuleringer med forsinkelsesovertrekk blir f.eks. beskrevet i EP 147 780 i form av tabletter og granulater, som inneholder en kjerne av virksomt stoff overtrukket med en film av polyvinylalkohol. I EP 624 366 blir det beskrevet orale tramadolpreparater med forsinket frigivelse, som fortrinnsvis kan administreres i form av tabletter. Det virksomme stoffet er her spesielt innstøpt i en retardmatriks av hydrofile eller hydrofobe polymerer, langkjedede fettsyrer eller fettalkoholer og en eller flere polyalkylenglykoler. Alternativt blir det beskrevet filmbelagte sfæroider. Det virksomme stoffer her innstøpt i et "sfærodiserende" materiale, som mikrokrystallinsk cellulose og overtrukket med en film med kontrollert frigivelse. I EP 731 694 (WO95/14460) beskrives opioide forsinklesesformuleringer, f.eks. pellets, som garanterer en analgetisk effekt etter oral inntagelse på minst 24 timer.

Pelletene består av en kjerne inneholdende virksomt stoff, som er innhyllet i en til forsinkende frigivelse velegnet polymerfilm. Filmen inneholder ved siden av polymeren spesielt en syreoppløselig forbindelse såvel som en mykner. Anvendelsen av myknerer kan dog medføre betydelige ulemper.

Kjente ulemper ved myknere kan bestå av at de diffunderer ut av membranen, hvilket påvirker frigivelsen av virksomt stoff under lagringen.

I EP 147 780 blir det på side 2 beskrevet, at det også kan komme til en kjemisk reaksjon mellom mykner og det virksomme stoffet, hvilket fører til en forringelse av produktets holdbarhet.

US 5,474,786 beskriver en flerlags forsinkende formulering for tramadol som kan foreligge på form av pellets. Denne formuleringen består av et startmateriale som er belagt med tramadol og som videre er belagt med sju definerte lag. Lag 1, 3, 5 og 7 inneholder en vannløselig filmdannende polymer og fortrinnsvis en mykner. Lag 2 og 6 er forsinkende membraner dannet av en polymerdispersjon og som også fortrinnsvis inneholder en mykner. Lag 4 er et ytterligere aktivt intrediensholdig lag.

I Sucker, Fuchs, Speiser "Pharmazeutische Technologie" Thieme Verlag Stuttgart, 1978, blir det også utdypet, at mykneren ved siden av dens egentlige filmforbedrende egenskap kan påvirke vanndampgjennomtrengeligheten og dekomponeringen. Videre fører det lave men merkbare damptrykk til en fordampning av mykneren forbundet med en endring av de fysiske egenskaper, som løsehastigheten av filmen.

Hittil er det enda ingen tramadol-pellet-former på markedet. Pelletformuleringer utmerker seg ved en stor overflate, fordi det foreligger mange, ofte flere hundrede underenheter pr. terapeutisk dose. Dette kan ved lett løselige stoffer som tramadol-hydroklorid føre til et behov for et forsinkelsesmateriale, som på uønsket vis medfører en betydelig reduksjon i mengden av virksomt stoff i pelletformuleringen. Dette er spesielt uønsket ved virksomme stoffer, som administreres i større doser, fordi den nødvendige pelletmengde krever anvendelse av en større hard gelatin-kapsel. Dette er terapeutisk uønsket, fordi det er ubehagelig for pasienten.

Til grunn for oppfinnelsen ligger følgelig den oppgave å tilveiebringe multiple enhetspreparater av tramadol i en for pasienten spesielt behagelig og enkel form, som unngår ulempene ved enkeltenheter og dermed garantere en forsinket, godt reproduserbar frigivelse.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er følgelig multiple enhetsformuleringer, inneholdende enkle like eller forskjellige forsinkende pellet, som består av et med tramadol eller dets fysiologisk godtakbare salter overtrukket startmateriale, som er overtrukket med et eller flere membranlag bestående av minst et farmasøytisk akseptabelt frigivelsesforsinkende stoff, hvorved det aktive stoffet blir frigitt fra pelleten i mage-tarm-kanalen med forsinkelse.

De mekanismene som kontrollerer virkningsstoffrigivelsen fra pelleten kan i det esentlige beskrives ved følgende funksjonspirnsipper: En første mulighet til formulering av forsinkelsespellets består i styringen av frigivelsen ved en ytre membran.

En annen mulighet, for å oppnå en egnet forsinket frigivelse, består i å oppbygge pellets uten ytre membran, hvis frigivelse kontrolleres av en frigivende matriks.

Til sist består en tredje mulighet i en kombinasjon av begge nevnte muligheter, altså en kombinasjon av matriks- og membranstyring, for å oppnå de ønskede egenskaper.

Tramadolhydroklorid utmerker seg ved løsningsegenskaper, som blir utnyttet ved foreliggende oppfinnelses multiple enhetsformuleringer til formulering av typiske membranstyrt diffusjonspellets.

De i den multiple enhetsformuleringer inneholdt pellets består av en kjerne inneholdende virksomt stoff, som er overtrukket med et eller flere membranlag, som tjener til å styre virkestofrfigivelsen.

På membranen kan dermed et velegnet bindemiddel påføres en hurtignedbrytende eller hurtigløsende lag av virksomt stoff (initialdose), som er velegnet til styring av frigivelsen umiddelbart etter anvendelse.

Det virksomme stoffet kan være bearbeidet i uforandret form eller også i form av blandinger, som har positiv innflytelse på det virksomme stoffs bearbeidelighet. Det kan f.eks. anvendes blandinger med kolloid silisiumdioksid som Aerosil200, sakkarose eller andre velegnede stoffer.

Selve pelletkjernen består av et indre, inert startmateriale, på hvilket det virksomme stoff er påført med en egnet løsning.

Som startmateriale til pelletfremstilling kan det f.eks. anvendes sakkarose-krystaller eller også sakkarose-maisstivelse-pellets (Nonpareilles, Neutralpellets, Sugar Spheres USP23/NF18).

Det virksomme stoff kan på grunn av dets gode løselighet i vann, være lavere alkoholer som etanol, isopropanol og alkohol-vann-blandinger eller aceton som påføres på utgangs-materialet i løsninger av disse løsemidler. Fremgangsmåten kari akselereres, idet det virksomme stoff i pulverform og virksomt stoff i løst form eller sammen med løsemiddel, påføres alene eller samtidig.

En annen, foretrukken variant av fremstillingsdeltrinnet er å påføre det virksomme stoff på startmaterialet i pulverform sammen med en egnet bindemiddelløsning. Denne påføring av virksomt stoff foregår lagvis, hvorved prosessen etter store eller mindre store påføringsmengder kan stoppes i kortere eller lengre tid.

Av bindemiddelløsningen som kan inneholde et bindemiddel eller en kombinasjon av flere bindemidler, blir det kun anvendt så mye, at det virksomme stoff blir fiksert på startmaterialet. Sjiktet av virksomt stoff består derved overveiende av det virksomme stoff selv, og kun opptil 10% eller mindre av et eller flere bindemidler.

Som bindemiddel og/eller som frigivelsesforsinkende stoffer kan det anvendes polyvinylpyrro-lidon, slik som PVP 25, hydrofile celluloseetere, som hydropropylmetylcellulose, etylcellulose med forskjellige etyleringsgrader og forskjellige kjedelengder, skjellakk, kopolymerisater med anionisk karakter på basis av metakrylsyre og metylmetakrylat eller etylakrylat tilsvarende de i USP 23/NF 18 beskrevne stoffer metakrylsyrekopoly-mer type A, B og C, som "Eudragit L", "Eudragit S" og "Eudragit L 100-55" eller "Ammonio Methacrylate Copolymer Type A og B", som "Eudragit RL" og "Eudragit RS", celluloseacetatftalat og

hydroksypropylmetylcelluloseacetatftalat.

Som løsemiddel for bindemidlet og/eller til de frigivelsesforsinkende stoffer egner seg spesielt vann, lavere alkoholer som etanol, isopropanol, alkohol-vann-blandinger eller aceton.

Stoffene til forsinkelse av frigivelsen kan bearbeides adskilt eller i kombinasjon med hverandre. Fortrinnsvis anvendes substanser fra gruppen av etylcelluloser og/éller fra gruppen av skjellakker. F.eks. kan kombinasjoner av etylcellulose med skjellakk i forholdet 1:9 til 9:1 anvendes. Likeledes er kombinasjoner av etylcellulose og "Eudragit S" velegnede.

En spesielt foretrukket utførelsesform av gjenstanden for foreliggende oppfinnelse består av, at såvel bindemiddel som også de frigivelsesforsinkende stoffer anvendes som blandinger av etylcellulose og skjellakker. Ved anvendelse av de samme polymere til påføring av virkestoffet på startmaterialet, som til retarderingen, oppnår man spesielt enkelt sammensatte tramadol-pellets, som er lette å fremstille, inneholder få forskjellige hjelpestoffer og dermed er til stor fordel for pasienten. Som ytterligere bestanddeler kan de ifølge foreliggende oppfinnelse multiple enhetsformuleringene inneholde farmasøytisk vanlige hjelpestoffer som frigivelses- og glidemidler, f.eks. høy-dispersert silisiumdioksid, talkum og magnesiumstearat.

Pelletene kan eventuelt være forskjellig forsinkende, betinget av forskjellige

lagtykkelser av membranen eller ved bruk av forskjellige retarderingsmidler. Herved gis en ytterligere mulighet til styring av frigivelse av det virksomme stoffet. Disse multiple enhetsformuleringer som inneholder like eller forskjellige forsinkende pellets passerer i motsetning til enkeltenhetsformuleringer, pylorus forløpende, selv i dennes lukkede

tilstand, og fordeler seg over hele mage-tarm-området. Dette fører til en rimelig ensartet passasje gjennom fordøyelseskanalen.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte til fremstilling av de ved oppfinnelsen oppfunnede farmasøytiske formuleringer ved at det virksomme stoffet eller blandingen av virksomme stoffer påføres et startmateriale ved hjelp av en alkoholisk, alkoholisk-vandig eller acetonisk løsning eller bindemiddelløsning, deretter behandles med en løsning bestående av etylcellulose og/eller skjellakk, eventuelt under anvendelse av et frigivelsesmiddel, til oppbygning av en egnet membran og de oppnådde pellets blir deretter fylt i kapsler eller blir presset til tabletter.

Fremstillingen av pelletene kan også foregå ved vanlige metoder (Pharmaceutical Pelletization Technology, redigert av Isaac Ghebre-Sellassie, Marcel Dekker Verlag, New York og Basel, 1989).

En foretrukket fremgangsmåte til fremstilling gjennomføres på følgende måte:

I drageringskjelen eller en annen egnet innretning legges startkjernene, til disse tilsettes det virksomme stoff eller blandingen av virksomme stoffer kontinuerlig eller diskontinuerlig, og fikseres med en løsning av bindemiddel på startmaterialet. Med den samme eller en annen løsning av bindemiddel og/eller de frigivelsesregulerende stoffer påføres en membran etter belegging av startmaterialet med det virksomme stoff, inntil frigivelsen oppfyller den tilsvarende norm. Pelletene inneholdende virksomt stoff, som forsinket frigir det virksomme stoff, kan omsluttes med ytterligere virksomt stoff, som ikke er forsinkende og frigis som startdose, ved forskjellige fremgangsmåter som er velkjente for fagmannen, f.eks. dragering eller påsprøyting av løsninger. Beleggingen kan foruten i drageringskjelen også foregå i et virvelsjikt.

Ved tørketrinn under og/eller etter hvert enkelt arbeidstrinn innstilles grenseverdien for de anvendte løsningsmidler på et akseptabelt nivå.

IWO 95/14460 blir det beskrevet en komplisert fremgangsmåte til fremstilling av pellets med overtrekk av etylcellulose og en mykner. I den såkalte herdemetoden blir pellets i stedet for den vanlige ettertørking utsatt for en teknisk vanskelig gjennomførbar temperatur- og fuktighetsbelastning, som f.eks. gjennomføres ved 60°C og 80% relativ luftfuktighet. Denne fremgangsmåte er på grunn av de ekstreme betingelser ikke egnet til ethvert virksomt stoff. Tramadol-pellets vil gå i oppløsning på grunn av fuktighets-følsomheten av tramadol under disse betingelser.

De ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte tramadol-pellets har en partikkeldiameter på 0,4-3,0 mm, fortrinnsvis ligger diameteren i området fra 0,6-1,6 mm.

De eventult forskjellig forsinkende pellets kan til peroral administrering fortrinnsvis fylles i gelatinkapsler eller presses til tabletter sammen med egnede hjelpestoffer. Påfylling i kapsler har den store fordel, at for pasienter med problemer med å svelge kapsler eller tabletter, blir inntaket vesentlig lettere. Ved å åpne kapselen kan de forsinkende pellets tas ut og svelges med væske eller grøt. Forøvrig kan forsinkende pellets ifølge foreliggende oppfinnelse også administreres gjennom en mage- eller duodenalsonde.

Innholdet av virksomt stoff til forsinket frigivelse i de multiple enhetsformuleringer ligger på mellom 30 og 85 vekt-%. Foretrukket blir multiple enhetsformuleringer med et innhold av virksomt stoff til forsinket frigivelse på mellom 50 og 75 vekt-%. Innholdet av farmasøytisk akseptable frigivelsesforsinkende stoffer utgjør 2 til 40 vekt-%.

Alt etter utføring av formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er det mulig å administrere den nødvendige dagsdose for ønskelig terapeutisk effekt ved engangs (24-timer-tilberedning) eller to gangers tilførsel (12 timer-tilberedning). En begrensning til bestemte doser og til et bestemt doseområde er ikke gitt. Mengden av virksomt stoff og frigivelsen av det virksomme stoffet kan tilpasses alle terapeutiske behov. I biotilgjengelighetsstudier ble det dokumentert, at etter anvendelse av formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse i form av kapsler, som f.eks. inneholdt 50 til 200 mg tramadol-hydroklorid, oppfyller alle biofarmasøytiske parametre de kravene som i henhold til den vitenskapelige teknikkens stand stilles til et tramadol-forsinkende preparat.

Frigivelse av virksomt stoff

En egnet in-vitro-modell til analytisk bedømmelse av frigivelsen av virksomt stoff må etterligne det fysiologiske pH-forløp i mage-tarm-kanalen og oppvise testvæsker, som går fra surt over lettere surt til det svakt basiske pH-området. Hovedkriteriet til in-vitro-kvalitetsbedømmelser av frigivelsen av virksomt stoff fra forsinkende preparater av multippel enhets-typen med virkestoffer med en løselighetsoppførsel som tramadol-hydroklorid er påvisningen av en tilstrekkelig forsinkelse i det sure pH-området og ved siden av den ønskede forsinkelsesgrad spesielt en fullstendig frigivelse av virksomt stoff i svakt surt til svakt basisk område.

Et apparat egnet til denne type undersøkelser beskrives i den amerikanske legemiddelbok (USP 23) som "Apparatus 3" på side 1793 og 3012, en grundigere beskrivelse av apparatet finnnes i Journal of Pharmaceutical Sciences, Bind 80 (1991), side 991-994.

Oppfinnelsen beskrives nærmere ved hjelp av eksempler, som på ingen måte betyr en innskrenkning av gjenstanden for foreliggende oppfinnelse.

Eksempel 1

Fremstilling av virkestoffholdi<g> kjerne

På 1000 g nøytral pellets av egnet størrelse (f.eks. med en diameter mellom 0,5 og 0,6 mm) ble det påført en blanding av ca. 1150 g av en 20% løsning av etylcellulose/skjellakk (2:8) i en etanol-vann-blanding ca. 96% (V/V) 4020 g tramadol-hydroklorid-aerosil 200 - i en dragerkjele. De oppnådde kjerner ble deretter tørket og siktet (0,8 -1,4 mm).

Påføring av membranen

På 5,25 g av de således fremstilte virkestoffholdige kjerner ble det påført membraner, idet de ble tilført 390 g av en 20% løsning av etylcellulose/skjellakk (2:8) i en etanol-vann-blanding ca. 96% (V/V). Som frigivelsesmiddel ble det pudret på 780 g talkum.

Resept

In-vitro-frigivelsen av tramadolhydroklorid fra forsikleselspellets ifølge eksempel 1 ble bestemt etter USP 23/NF 18 i apparat 3. Temperaturen av frigivelsesmediet var 37°C, slagantallet for prøverørene 20 slag/minutt og mengden av testløsning pr. undersøkelsesintervall 175 ml.

Undersøkelsen begynte med en testløsning med pH 1,5, etter den første timen byttet rørene til prøvene med hhv. 175 ml testløsning ph 4,5, etter den andre timen til testløsning pH 6,9, etter den fjerde timen til en ny testløsning pH 6,9, etter den sjette timen til en testløsning pH 7,2 og etter den åttende timen til en testløsning med pH 7,5. Den ved de forannevnte tidspunkter i løsemediet tilstedeværende frigitte mengde av virksomt stoff ble bestemt spektralfotometrisk. Følgende frigivelsesverdier ble målt:

In vitro-frigivelseskurven for forsinkende pellets ifølge eksempel 1 er vist på fig. 1.

Eksempel 2

Analogt eksempel 1 ble forsinkende pellets fremstilt etter følgende resept:

Undersøkelsen av in-vitro-firgivelsen ble utført analogt med eksempel 1.

Følgende frigivelsesverdier ble målt:

m-vitro-frigivelseskurven for forsinkende pellets ifølge eksempel 2 er vist i fig. 2.

Eksempel 3

Analogt med eksempel 1 ble forsinkende pellets fremstilt etter følgende resept:

Undersøkelsen av in-vitro-frigivelsen ble utført analogt med eksempel 1.

Følgende frigivelsesverdier ble målt:

m-vitro-frigivelseskurven for forsinkende pellets ifølge eksempel 3 er vist i fig. 3.

Eksempel 4

Undersøkelsen av in-vitro-rfigivelsen ble utført analogt med eksempel 1.

Følgende frigivelsesverdier ble målt:

In-vitro-frigivelseskurven for forsinkende pellets ifølge eksempel 4 er vist i fig. 4.

Eksempel 5

Undersøkelsen av in-vitro-frigivelsen ble utført analogt med eksempel 1.

Følgende frigivelsesverdier ble målt:

In-vitro-frigivelseskurven for forsinkende espellets ifølge eksempel 5 er vist i fig. 5.

Eksempel 6

Undersøkelsen av in-vitro-frigivelsen ble utført analogt med eksempel 1.

Følgende frigivelsesverdier ble målt:

In-vitro-frigivelseskurven for forsinkende pellets ifølge eksempel 6 er vist i fig. 6.

Eksempel 7

Analogt med eksempel 1 ble forsinkelsespellets fremstilt etter følgende resept:

Undersøkelsen av in-vitro-firgivelsen ble utført analogt med eksempel 1.

Følgende frigivelsesverdier ble målt:

In-vitro-frigivelseskurven for forsinkende pellets ifølge eksempel 7 er vist i fig. 7.

Claims

1. Farmasøytiske multipple enhetsformuleringer, karakterisert ved at de inneholder enkelte like eller forskjellig forsinkende pellets bestående av et med tramadol eller dets fysiologisk godtagbare salter overtrukket startmateriale, som er overtrukket med et eller flere membransjikt til kontroll av frigivelsen, bestående av en substans fra gruppen av etylcelluloser med forskjellig etyleringsgrad og forskjellig kjedelengder og/eller fra gruppen av skjellakker uten tilsetning av en mykner.

2. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at det foretrukne innhold av virksomt stoff til forsinket frigivelse er mellom 30 og 85 vekt-% og innholdet av farmasøytisk akseptable stoffer til forsinkelse av frigivelsen er mellom 2 og 40 vekt-%.

3. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at det foretrukne innhold av virksomt stoff til forsinket frigivelse er mellom 50 og 75 vekt-% og innholdet av farmasøytisk akseptable stoffer til senkning av frigivelsen er mellom 2 og 40 vekt-%.

4. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at det som startmateirale til forsinkende pellets anvendes sakkaros-krystaller eller nonpareilles (Nøytral-pellets, Sugar Sphares).

5. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at forholdet mellom et stoff fra gruppen av etylcelluloser og fra gruppen av skjellakker fortrinnsvis er 1:9 til 9:1.

6. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert v e d at tramadol eller dets fysiologisk godtagbare salter i pulverform påføres startmaterialet med en løsning av virksomt stoff eller et egnet løsemiddel eller en egnet bindemiddelløsning.

7. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 6, karakterisert v e d at det som løsemiddel anvendes lavere alkoholer som etanol, isopropanol, alkohol-vann-blandinger eller acetoner.

8. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 6, karakterisert v e d at det som bindemiddel anvendes etylcelluloser med forskjellige etyleringsgrader og forskjellige kjedelengder og/eller skjellakker.

9. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 6-8, karakterisert v e d at tramadol og dets fysiologisk godtagbare salter påføres startmaterialet fortrinnsvis i pulverform med en bindemiddeløsning bestående av etylcellulose og skjellakk i en etanol-vann-blanding.

10. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at de som ytterligere hjelpestoffer kan inneholde frigivelses- og glidemidler som silisiumdioksid eller talkum.

11. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert v e d at partikkeldiameteren av de forsinkende pellets er 0,4-3,0 mm, fortrinnsvis 0,6-1,6 mm.

12. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at de foreligger i form av kapsler eller tabletter.

13. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 12, karakterisert ved at de forsinkende pelletene kan fjernes fra kapslene og eventuelt bearbeides i separat.

14. Farmasøytiske formuleringer ifølge krav 1 til anvendelse ved enkelt (24-timer-tilberedning) eller to ganger administrering (12-timer-tilberedning).

15. Fremgangsmåte til fremstilling av multiple enhetsformuleringer ifølge krav 1, karakterisert ved at det virksomme stoffet eller blandingen av virksomme stoffer påføres et startmateriale ved hjelp av en alkoholisk, alkoholisk-vandig eller acetonisk løsning eller bindemiddelløsning, deretter behandles med en løsning bestående av etylcellulose og/eller skjellakk, eventuelt under anvendelse av et frigivelsesmiddel, til oppbygning av en egnet membran og de oppnådde pellets blir deretter fylt i kapsler eller blir presset til tabletter.