NO331399B1 - Kontrollert frigivelsesperle, fremgangsmate for fremstilling og multippel enhetsformulering omfattende denne og anvendelse derav - Google Patents

Abstract

En kontrollert frigivelsesperle omfatter: (i) en kjerneenhet av et vesentlig vannløselig eller vannsvellbart inert materiale; (ii) et første lag på kjerneenheten av vesentlig vannuløselig polymer; (iii) et andre lag som dekker det første laget og inneholder en aktiv ingrediens; og (iv) et tredje polymerlag på det andre laget effektivt for kontrollert frigivelse av den aktive ingrediensen, hvori det første laget er tilpasset for å kontrollere vannpenetrering inn i kjernen. En framgangsmåte for å produsere kontrollert frigivelsesperlen er også fremlagt.

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler farmasøytiske kontrollerte frigivelsesperler omfattende et legemiddel, en formulering inneholdende nevnte kontrollert frigivelsesperler, og en fremgangsmåte for å fremstille nevnte perler samt anvendelser derav.

En vanlig type kontrollert frigivelsesperle omfatter en inert kjerne, slik som en sukkerkule, belagt med et indre legemiddelholdig lag og et ytre membranlag for å kontrollere legemiddelfrigivelse fra det indre laget.

Et eksempel på slike kontrollert frigivelsesperler er beskrevet i US-A-5,783,215 hvor hver perle omfatter (i) en kjerneenhet av et løselig eller uløselig inert materiale, (ii) et første lag på kjerneenheten omfattende en aktiv ingrediens dispergert i en hydrofil polymer, (iii) et valgfritt andre lag av hydrofil polymer som dekker det første laget, og (iv) et ytre membranlag effektivt for kontrollert frigivelse av den aktive ingrediensen.

I ovennevnte og lignende kontrollert frigivelsesperler er det ikke uvanlig å anvende et "forseglingsbelegg" i form av en liten mengde (for eksempel 1-3%) av en vann-løselig polymer, slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) eller polyvinylpyrro-lidon (PVP), mellom den inerte kjernen og laget inneholdende den aktive ingrediensen. Hensikten med det er generelt å isolere legemiddelet fra kjerneoverflaten i det tilfellet at en legemiddel-kjerne kjemisk vekselvirkning er mulig, og/eller å glatte overflaten til den inerte kjerne slik at overflatearealet er mer konsistent fra parti til parti for derved å forbedre belegg kvaliteten når legemiddellaget og de kontrollerte frigivelsesmembranlagene blir påført.

Ifølge foreliggende oppfinnelse har det nå overraskende blitt funnet at det å påføre et relativt tykt lag av en vannuløselig polymer til den inerte kjerne som et forseglingsbelegg, kan mange fordeler bli oppnådd i tillegg til de nevnt over.

For det første, i tilfelle av en løselig kjerne som en av for eksempel sukker, kan tiden løsningen innen perlen er mettet, med hensyn til legemiddel, maksimeres. Derved forhindres at den løselige kjernen blir et reservoar for legemiddeloppløs-ning, den relative tiden som en mettet løsning ville forbli innen perlen i løpet av frigivelsesperioden kan økes betraktelig. Dette betyr at en vesentlig lengre nullte ordens legemiddelfrigivelsesfase (fasen når legemiddelfrigivelseshastigheten er vesentlig konstant) ville oppnås (og mindre i den uønskelige reduserende frigivel-seshastighetfasen). Med andre ord vil generelt anvendelsen av et tykt forseglings- belegglag tillate legemiddelfrigivelsesprofilen å endres på en forutsigbar måte, spesielt for legemidler med en moderat til høy vannløselighet. Uten legemiddelmigre-ring inn i forseglingsbelegget vil også alt legemiddelet bli frigitt.

For det andre kan den potensielle påvirkning av kjernematerialet på legemiddelfrigivelse, spesielt osmotisk trykk eller svelling av kjernematerialet som potensielt kunne forårsake indre trykk og filmruptur, minimeres.

For det tredje kan den vesentlige begynnende forsinkelsesfasen (ingen eller svært liten mengde legemiddelfrigivelse tidlig) som generelt observeres med tidligere teknikks kontrollert frigivelsesperler, spesielt for sakte frigivelsesformuleringer hvor vanninfluksen er tregere, vesentlig reduseres eller elimineres relativt uavhengig av frigivelseshastigheten ved stasjonær tilstand.

I en første utførelse tilveiebringer derfor foreliggende forbindelse en kontrollert frigivelsesperle omfattende: (i) en kjerneenhet av et vesentlig vannløselig eller vannsvellbart inert materiale; (ii) et første lag på kjerneenheten av en vesentlig vannuløselig polymer; (iii) et andre lag som dekker det første laget og som inneholder en aktiv ingrediens; og (iv) et tredje polymerlag på det andre laget effektivt for kontrollert frigivelse av

den aktive ingrediens,

hvori nevnte første lag er tilpasset for å kontrollere va nn penetrering inn i kjernen.

Betegnelsen "kontrollere va nn penetrering inn i kjernen" som anvendt over betyr at vanninnfluksen til kjernen skulle bremses på en kontrollert måte til en slik utstrek-ning at legemiddelfrigivelsesprofilen vil endres på en forutsigbar måte. Mens det i mange tilfeller kan være foretrukket at vannpenetreringen inn i kjernen blir vesentlig eller fullstendig eliminert, kan derfor en viss kontrollert vanninnfluks til kjernen være akseptabel i andre tilfeller.

Det ovennevnte første lag av vannuløselig materiale kan også tjene til å tilveiebringe mekanisk integritet til kjernen.

Valgfritt blir ovennevnte tredje, eller kontrollert frigivelseslag belagt med et eller flere ytterligere lag, av vannløselig eller uløselig polymer, dvs. en ikke-termoplas-tisk løselig polymer for å redusere perlenes klebrighet for etterfølgende bearbei-delse, slik som herding og fylling i kapsler, eller en sekundær funksjonell belegging, slik som et enterisk belegg som forsinker inntreden av legemiddelfrigivelse. Valgfritt kan et slikt ytterligere lag inneholde legemiddel for umiddelbar frigivelse.

Vanligvis utgjør det første laget (ii) over mer enn omkring 2% (w/w) av den ferdige perlesammensetning, foretrukket mer enn omkring 3% (w/w), for eksempel fra omkring 3% (w/w) til omkring 80% (w/w).

Mengden av det andre laget (ii) over utgjør vanligvis fra omkring 0,05 til omkring 60% (w/w), foretrukket fra omkring 0,1 til omkring 30% (w/w) av den ferdige perlesammensetning.

Mengden av det tredje laget (iv) over utgjør vanligvis fra omkring 1 til omkring 50% (w/w), foretrukket fra omkring 2 til omkring 25% (w/w) av den ferdige perlesammensetning.

Kjerneenheten har typisk en størrelse i området fra omkring 0,05 til omkring 2 mm.

I en andre utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en multippel enhetsformulering omfattende nevnte kontrollert frigivelsesperler, slik som en kapsel eller en

tablett.

Kjernene er foretrukket av et vannløselig eller svellbart materiale, og kan være ethvert slikt materiale som konvensjonelt anvendes som kjerner eller ethvert annet farmasøytisk akseptabelt vannløselig eller vannsvellbart materiale laget til perler eller pellets. Spesielt er perlene kuler av sakka rose/stivelse (sukkerkuler NF) sak-karosekrystaller, eller ekstruderte og tørkede kuler som typisk er omfattet av eksi-pienter slik som mikrokrystallinsk cellulose og laktose.

Det vesentlig vannuløselige materialet i det første, eller forseglingsbeleggslaget er generelt en "GI uløselig" eller "GI delvis uløselig" filmdannende polymer (lateks eller oppløst i et løsningsmiddel). Som eksempler kan nevnes etylcellulose, cellulo-seacetat, celluloseacetatbutyrat, polymetakrylater slik som etylakrylat/metyl-metakrylat kopolymer (Eudragit NE-30-D) og aminometakrylat-kopolymertyper A og B (Eudragit RL30D og RS30D), og silikonelastomere. Vanligvis blir en mykgjører anvendt sammen med polymeren. Eksempler på mykgjørere inkluderer: dibutylsebacat, propylenglykol, trietylcitrat, tributylcitrat, kastorolje, acetylerte monoglyserider, acetyltrietylcitrat, acetylbutylcitrat, dietylftalat, dibutylftalat, triacetin, fraksjonert kokosnøttolje (medium-kjedede triglyserider).

Det andre laget inneholdende den aktive ingrediensen kan omfattes av den aktive ingrediensen (legemiddel) med eller uten en polymer som et bindemiddel. Binde-middelet, når anvendt, er vanligvis hydrofilt, men kan være vannløselig eller vannuløselig. Eksemplariske polymerer som kan anvendes i det andre laget inneholdende det aktive legemiddelet er hydrofile polymerer slik som polyvinylpyrro-lidon (PVP), polyalkylenglykol slik som polyetylenglykol, gelatin, polyvinylalkohol, stivelse og derivater derav, cellulosederivater, slik som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, karboksyetylcellulose, karboksymetylhydroksyetyl-cellulose, akrylsyrepolymerer, polymetakrylater, eller enhver annen farmasøytisk akseptabel polymer.

En bred variasjon av terapeutisk aktive midler kan anvendes sammen med foreliggende oppfinnelse. Mens det terapeutiske middelet vanligvis er et lav- eller medium-dose legemiddel, kan også høy-dose legemidler antas for anvendelse i foreliggende oppfinnelse. Det terapeutiske middelet er foretrukket et løselig eller moderat vannløselig legemiddel(for eksempel som har en løselighet tilsvarende fra mindre enn 1 til omkring 30 ml vann per gram oppløst stoff ved en temperatur mellom 15°C og 25°C).

Forholdet mellom legemiddel og hydrofil polymer i det andre laget er vanligvis i området fra 1:100 til 100:l(w/w).

Passende polymerer for anvendelse i det tredje laget, eller membranen, for å kontrollere legemiddelfrigivelsen kan velges fra vannuløselige polymerer eller polymerer med pH-avhengig oppløselighet, slik som for eksempel etylcellulose, hydrok-sypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, celluloseacetattrimellitat, polymetakrylater, eller blandinger derav valgfritt kombinert med mykgjørere, slik som de nevnt over. Valgfritt omfatter kontrollert frigivelseslaget, i tillegg til polymerene over, en annen substans(er) med ulike løselighetskarakteristikker, for å justere permeabiliteten, og derved frigivelseshastigheten, av det kontrollerte frigivelseslaget. Eksemplariske polymerer som kan anvendes som en modifiserer sammen med foreksempel etylcellulose inkluderer: HPMC, hydroksyletylcellulose, hydroksypro pylcellulose, metylcellulose, karboksylmetylcellulose, polyetylenglykol, polyvinyl-pyrrolidon (PVP), polyvinylalkohol, polymerer med pH-avhengig løselighet, slik som celluloseacetatftalat eller ammoniometakrylatkopolymer og metakrylsyrekopolymer, eller blandinger derav. Additiver, slik som sakkarose, laktose og farmasøytisk grad overflateaktive stoffer kan også inkluderes i kontrollert frigivelseslaget, hvis ønske-lig.

I en tredje utførelse tilveiebringer foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille en kontrollert frigivelsesperle. Denne fremgangsmåten omfatter trinnene av å: a) tilveiebringe en kjerneenhet av et vesentlig vannløselig eller vannsvellbart materiale; b) påføre et første lag av en vesentlig vannuløselig polymer til nevnte kjerne; c) påføre på nevnte første lag, et andre lag omfattende en aktiv ingrediens og valgfritt et polymerbindemiddel; og d) påføre på nevnte andre lag, et tredje polymerlag effektivt for kontrollert frigivelse av den aktive ingrediens;

hvori mengden materiale i nevnte første lag velges for å tilveiebringe en lagtykkelse som tillater kontroll av vannpenetrering inn i kjernen.

Valgfritt omfatter fremgangsmåten det ytterligere trinn av å påføre ett eller flere polymerlag til kjernen som har blitt nevnt over.

Fremstillingen av multippel enhetsformuleringen omfatter det ytterligere trinn av å overføre de fremstilte perler til en farmasøytisk formulering, slik som ved å fylle en forutbestemt mengde av perlene i en kapsel, eller komprimere perlene til tabletter.

Bestryknings- eller beleggingsoperasjonene blir foretrukket utført ved å spraye en oppløsning eller dispersjon av de respektive lagmaterialene på kjernen, foretrukket i en fluidisert sjikt beleggingsapparatur.

Etter det siste beleggingstrinnet blir perlene valgfritt "herdet", vanligvis i et fluidisert sjiktsystem eller i et platetørkersystem, ved oppvarming til en temperatur på for eksempel omkring 30-80°C, i 30-180 minutter. Passende blir perlene deretter kjølt under omkring 35°C før prosessen stopper.

Den farmasøytiske formulering ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt.

En eksemplarisk forbindelsesklasse som kan anvendes som aktive ingredienser i foreliggende oppfinnelse omfatter 3,3-difenylpropylaminene omtalt i US-A-5,382,600, US-A-5,559,269 og US-A,5,686,464 og har den generelle formel:

hvori Ri betegner hydrogen eller metyl; R2, R3og R4betegner uavhengig hydrogen, metyl, metoksy, hydroksy, hydroksymetyl, karbamoyl, sulfamoyl eller halogen; og X representerer en tertiær amino gruppe -NR5,R6, hvori R5og R6betegner ikke-aromatiske hydrokarbylgrupper, som kan være de samme eller forskjellig, spesielt Ci-6-alkyl eller adamantyl, og som sammen inneholder minst 3, foretrukket minst 4 karbonatomer, og hver av disse kan bære en hydroksysubstituent, og hvori R5og Re kan danne en ring sammen med aminnitrogenet, foretrukket en ikke-aromatisk ring som ikke har noe heteroatom annet enn aminnitrogenet, deres salter med fysiologisk akseptable syrer og, når forbindelsene kan være i form av optiske isomere, den racemiske blanding og de individuelle enatiomere. En eksemplarisk spesifikk forbindelse er tolterodin, dvs. (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-me-tylfenyl)-3-fenylpropanamin, så vel som den tilsvarende (S)-enantiomeren, racematet og de aktive 5-hydroksymetyl metabolittene, prodruge former og farma-søytisk akseptable salter derav.

Anvendbare analoger til de ovennevnte forbindelser er omtalt i WO 98/43942.

Ovennevnte så vel som sistnevnte forbindelser har anti-kolinerg aktivitet og kan anvendes for å behandle bl.a. urinforstyrrelser inkludert overaktiv urinblære. Overaktiv blæretilstanden gir opphav til urineringsfrekvens, imperiøs trang og/eller stress-inkontinens. Overaktiv blæreforstyrrelse inkluderer også nokturia, dvs. opp-våkning om natten for å urinere. Mens overaktiv blære ofte er forbundet med de-trusormuskelinstabilitet, kan forstyrrelser i blærefunksjon også være på grunn av nevropati i sentralnervesystemet (detrusorhyperrefleksi) inkludert ryggmargs- og hjernelesjoner, slik som multippel sklerose og slag. Overaktiv blæresymptomer kan også resultere fra for eksempel mannlig blæreutløpsobstruksjon (vanligvis på grunn av prostatisk hypertrofi), interstitiell cystititt, lokalt ødem og irritasjon på grunn av fokal blærekreft, bestrålningscystitt på grunn av radioterapi til pelvis og cystitt. Forbindelsene har også spasmolyttisk aktivitet og kan være anvendbare for å behandle gastrointestinale forstyrrelser, inkludert gastrointestinal hyperaktivitet.

Spesifikt har henholdsvis perlene og multippel enhetsformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse bevist å være svært passende for administrering av det ovennevnte legemiddel tolterodin, det kjemiske navnet til dette er (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamin, og ville på samme måte være passende for dets beslektede forbindelser, dvs. den hoved, aktive metabolitten til tolterodin, dvs. (R)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-hydroksymetylfenyl)-3-fenyl-propanamin, den tilsvarende (S)-enantiomeren til tolterodin, dvs. (S)-N,N-diisopro-pyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamin; 5-hydroksymetyl metabolitten til (S)-enantiomeren, dvs. (S)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-hydroksymetyl-fenyl)-3-fenylpropanamin; så vel som det tilsvarende racemat til tolterodin, dvs.

(R,S)-N,N-diisopropyl-3-(2-hydroksy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanamin; og prodruge former av farmakologisk akseptable salter derav.

Tolterodin blir markedsført for behandling av ustabil eller overaktiv urinblære med symptomer som inkluderer stress-inkontinens, imperiøs trang og urineringfrekvens. 5-hydroksymetyl metabolitten til tolterodin nevnt over bidrar signifikant til den terapeutiske effekt av tolterodin. Et iøynefallende trekk til tolterodin er at det har betraktelig mindre bivirkninger enn det tidligere konvensjonelt anvendte legemiddelet oksybutynin, spesiselt angående tendensen til å forårsake tørr munn.

Når tolterodin er den aktive ingrediensen i den kontrollerte frigivelsesperlen, er fraksjonen aktiv ingrediens som frigis in vitro foretrukket ikke mer enn omkring 30% etter 1 time, fra omkring 40 til omkring 85% etter 3 timer, og ikke mindre enn 80% etter 7 timer.

Administrasjon av kontrollert frigivelsesformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse tillater en velkontrollert frigivelse av tolterodin, og derved et vesentlig konstant serumnivå av aktiv enhet eller enheter som skal opprettholdes i pasienten i minst 24 timer.

Ved betegnelsen "aktiv enhet eller enheter" menes i tilfellet tolterodin og dets beslektede forbindelser, summen av frie eller ubundne (dvs. ikke proteinbundet) konsentrasjoner av (i) tolterodin og aktiv metabolitt derav, når tolterodin (eller prodrug form) administreres; eller (ii) tolterodin og aktiv metabolitt derav og/eller(S)-enan-tiomer til tolterodin og aktiv metabolitt derav, når det tilsvarende racemat (eller prodrug form) administreres; eller (iii) aktiv metabolitt, når (R)-5-hydroksymetyl metabolitten av tolterodin (eller prodrug form) administreres; eller (iv) (S)-enan-tiomer til tolterodin og aktiv metabolitt derav, når (S)-enantiomeren (eller prodrug) administreres; eller (v) aktiv (S)-metabolitt, når (S)-5-hydroksymetyl metabolitten administreres.

Betegnelsen "vesentlig konstant" med hensyn til serumnivå av aktiv enhet eller enheter betyr at serumprofilen etter administrasjon av den kontrollerte frigivelsesformuleringen ikke vesentlig utviser noen toppverdier. Dette kan også uttrykkes matematisk med referanse til "fluktueringsindeksen" (Fl) for serum konsentrasjonen av (ubundet) aktiv enhet (eller sum av aktive enheter når relevant) hvor fluktueringsindeksen Fl beregnes som

hvori Cmaks og Cmin er henholdsvis maksimums- og minimumskonsentrasjonene, av aktiv enhet, AUCr er området under serumkonsentrasjonsprofilen (konsentrasjon vs tidskurve), og x er lengden av doseringsintervaIlene i løpet av tiden x. Kontrollert frigivelsesformuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse tillater lett en gjennom-snittlig fluktueringsindeks (for n på minst 30) som ikke er høyere enn omkring 2,0, mer foretrukket ikke høyere enn omkring 1,5, spesielt ikke høyere enn omkring 1,0, for eksempel ikke høyere enn omkring 0,8.

For tolterodin og dets 5-hydroksymetyl metabolitt er 24 timers eksponeringen, uttrykt som AUC ubundet aktiv enhet (toltorodin pluss metabolitt) vanligvis i området på fra omkring 5 til omkring 150 nM<*>h, foretrukket fra omkring 10 til omkring 120 mM<*>h, avhengig av doseringen nødvendig for den spesielle pasient. De indikerte grenser er basert på beregning av de ubundne konsentrasjoner av aktiv enhet ved å anta en fraksjon ubundet på 3,7% for tolterodin og 36% for 5-hydroksymetyl metabolitten (Nilvebrant, L, et al., Life Sciences, Vol. 60, Nos. 13/14 (1997) 1129-1136).

Følgelig er for tolterodin og dets 5-hydroksymetyl metabolitt gjennomsnittlige ubundet (blod) serum- eller plasmanivåer av aktiv enhet (toltorodin pluss metabolitt) vanligvis i området på omkring 0,2 til omkring 6,3 nM, foretrukket i området på omkring 0,4 til omkring 5,0 mM.

Tolterodin, dets tilsvarende (S)-enantiomer og racemat og fremstillingden derav er beskrevet i for eksempel ovennevnte US-A-5,382,600. For en beskrivelse av den aktive (R)-5-hydroksymetyl metabolitten av tolterodin (så vel som (S)-5-hydroksymetyl metabolitten), kan det refereres til ovennevnte US-A-5,559,269. (S)-enan-tiomeren, dens ikke-kolinerge spasmolyttiske aktivitet og anvendelse i behandlin-gen av urinveis og gastrointestinale forstyrrelser er beskrevet i WO 98/03067.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i mer detalj ved følgende eksempler. Referanse gjøres til de medfølgende tegninger, hvori: Fig. 1 er et diagram som viser fraksjonen av frigitt legemiddel mot tid for toltero-dinperler ifølge eksempel 1 under, med ulike forseglingslagstykkelser; og Fig. 2 er et diagram som viser fraksjonen av frigitt legemiddel mot tid for toltero-dinperler ifølge eksempel 1 under, med henholdsvis 14% (w/w) og 0% (w/w) forseglingsbelegg. Polymersammensetningen i det tredje laget til perlene med 0% forseglingsbelegg har blitt justert for å produsere omtrent lignende begynnende legemiddelfrigivelse som fra perler med 14% forseglingsbelegg.

EKSEMPEL 1

En eksempelperle inneholdende tolterodin L-tartrat som aktiv ingrediens har følgende struktur:

Kjerne:

Stivelsesinneholdende sukkerkule med omkring 0,8 mm diameter (kommersielt tilgjengelig); omfatter 73% (w/w) av sluttperlen;

hensikt: belegge substrat;

Første lag:

Surelease® "forseglingsbelegg" (Surelease® er en vandig filmbeleggende dispersjon, omkring 25% fast stoff, bestående vesentlig av etylcellulose mykgjort med fraksjonert kokosnøttolje, og fremstilt av Colorcon, Inc.,USA); omfatter omkring 12% (w/w) av sluttperlen;

hensikt: sørge for mer konsistent kjerneoverflate; i løpet av legemiddelfrigivelsesfase maksimere tiden som legemiddel er mettet på innsiden av perlen og minimere osmotiske effekter; kontrollere legemiddelfrigivelseshastighet sammen med det tredje laget;

Andre lag:

Tolterodin L-tartrat/hydroksypropylmetylcellulose (HPMC); omfatter omkring 3%

(w/w) av den ferdige perlen; forhold mellom tolterodin:HPMC er 5:1;

hensikt: legemiddeltilførsel;

Tredle lag:

Surelease®/HPMC; omfatter omkring 12% (w/w) av den ferdige perlen; forhold mellom Surelease®:HPMC er 6:1;

hensikt: legemiddelfrigivelseshastighetskontroll;

Perler med tre-lagsbelegg som har ovennevnte karakteristikker blir fremstilt som følger: 1200 g sukkerkuler, 20-25 mesh, ble fylt i et "Wurster" fluidsjikt og sekvensielt belagt ved en nominell produkttemperatur på 36 til 40°C med følgende tre beleg-gingsvæsker: -(1) en Surelease® forseglingsbeleggvæske fremstilt ved å blande 788 g Surelease® med 563 g renset vann; -(2) en legemiddelinneholdende løsning fremstilt ved først å oppløse 35,0 g tolterodin L-tartrat i 2190 g renset vann, og deretter blande løsningen med 6,6 g hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) 5 cP;

og

-(3) en forlenget frigivelsesbeleggvæske fremstilt ved å blande 29 g HPMC 5 cP med 375 g renset vann, og deretter blande med 695 g Surelease®.

Etter platetørking i tre timer ved 70°C, ble de belagte kulene fylt i størrelse #4 eller størrelse #3 hard gelatinkapsler for å oppnå henholdsvis 2 mg og 4 mg tolterodin L-tartratkapsler, av sammensetningen;

Valgfritt kan et fjerde lag påføres perlen før tørking ved " Wurster" belegging.

Fjerde lag:

HPMC; omfatter omkring 1% (w/w) av den ferdige perle;

hensikt: redusere klebrighet til perler for etterfølgende bearbeiding (herding og kapselfylling).

I tilfellet av ovenbeskrevne perle kan et slik fjerde lag påføres med en beleggings-oppløsning fremstilt ved å oppløse 16,4 g HPMC i 234 g vann.

Studie av virkningen av forseglingsbeleggstvkkelse

Virkningen av forseglingsbeleggstykkelsen på legemiddelfrigivelse ble testet som følger;

Fire partier 20-25 mesh perler ble fremstilt som inneholdt (i) et Surelease® forseg-lingsbeleggslag ved 0, 2, 10 eller 14% nivå, (ii) et HPMC/legemiddel (tolterodin L-tartat) lag ved 4% nivå (legemiddehHPMC forhold = 5:4), (iii) et Surelease®/HPMC lag ved 10% nivå (Surelease®/HPMC forhold =6:1forhold), og (iv) et siste HPMC lag ved 1%. Disse ble fremstilt vesentlig som beskrevet over og herdet 1 time ved 70°C.

Bemerk at beleggingsnivået for lag (i) blir uttrykt i forhold til summen av kjernen pluss forseglingsbelegg, mens beleggingsnivåer for lagene (ii-iv) blir uttrykt i forhold til vekten av den ferdige belagte perlen.

Et femte parti perler ble også fremstilt identisk med 0% forseglingsbelegg partiet beskrevet over, untatt at det tredje beeggingslaget ble modifisert (økning i Surelease®:HPMC laget fra 6:1 til 11:1) slik at den begynnende legemiddelfrigivelseshastigheten var lignende 14% forseglingsbeleggsformuleringen beskrevet over.

In vitro legemiddelfrigivelsen ved 37°C i fosfatbuffer pH 6,8 med tilsetning av 0,22 M kaliumklorid ble målt. USP oppløsningstestapparaturen 1 ble anvendt. Resulta-tene er vist i diagrammene i Fig. 1 og 2. Som vist i Fig. 1, ettersom beseglingsbe- legglaget blir tykkere, blir legemiddelfrigivelseshastigheten både lavere og blir mer nullte orden.

Fig. 2 viser sammenligningen av 0% forseglingsbeleggsformulering (11:1 Surelease®:HPMC) med 14% forseglingsbelegg (6:1 Surelease®:HPMC). Det kan sees at etter en liten forsinkelsesperiode observert ved perlene med 0% forseglingsbelegg, er de begynnende legemiddelfrigivelseshastighetene lignende. Imidlertid, etter at omkring 15-20% av legemiddelet er frigitt, faller frigivelseshastigheten fra perler med 0% forseglingsbelegg mens frigivelseshastigheten fra 14% forseglingsbelegget blir ekstremt nullte orden. Faktisk, for 0% forseglingsbelegg perlene er frigivelseshastigheten mellom 45-60% kun omkring halvparten av den begynnende (første 20%) frigivelseshastigheten. Sammenlignende, for 14% forseglingsbelegg partiet, er frigivelseshastigheten mellom 45-60% området identisk med hastigheten over de første 20%.

På en analog måte til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 over, ble andre eksemplariske perleformuleringer inneholdende tolterodin L-tartrat som den aktive ingrediensen fremstilt som beskrevet i eksempel 2 og 3 under.

EKSEMPEL 2

400 g sukker kuler (20-25 mesh, Edward Mendell Co, USA) blir fylt i en topp-spray fluidisert sjiktbelegger (Nica, Sverige) og belagt med Surelease® og deretter herdet i et tørkekabinett ved 70°C i 5 timer.

En løsning av tolterodin-L-tartrat og hydroksypropylcellulose (HPC) i vann ble sprayet på de belagte kjernene.

De oppnådde kulene ble deretter belagt med en blanding av etylcellulose, hydroksypropylcellulose og trietylcitrat (mykgjører). Beleggingsmaterialene ble oppløst i en blanding av diklormetan og etanol.

De resulterende perlene hadde følgende sammensetning uttrykt som % (w/w):

De oppnådde kulene viste forlenget frigivelse av tolterodin L-tartrat over minst 10 timer. Frigivelseshastigheten var vesentlig konstant.

EKSEMPEL 3

4800 g sukkerkuler (18-20 mesh, Mendell, USA) ble belagt i en "Wurster" fluidisert sjikt med Surelease® til en teoretisk vektøkning på 10% og deretter herdet i et tørkekabinett ved 60°C i 6 timer.

En opplsøsning av tolterodin L-tartrat og hydroksypropylmetylcellulose (HPMC) i vann ble sprayet på 1200 g av de herdede kulekjernene.

1000 g av de oppnådde kulene ble deretter belagt ved å spraye med en vandig dispersjon av en kryssbundet lateks av hydroksyl-endeblokkert polydimetylsiloksan (PDMS, Dow

Corning; USA) og kolloidal silika (Dow Corning; USA) til en teoretisk vektøkning på 15% .

De resulterende perlene hadde den følgende sammensetning uttrykt som % (w/w):

De oppnådde kulene viste forlenget frigivelse av tolterodin L-tartrat over minst 11 timer. Frigivelseshastigheten var nær konstant.

Claims (20)

1. Kontrollert frigivelsesperle omfattende: (i) en kjerneenhet av et vesentlig vannløselig eller vannsvellbart inert materiale; (ii) et første lag på kjerneenheten av en vesentlig vannuløselig polymer; (iii) et andre lag som dekker det første laget og inneholder en aktiv ingrediens; og (iv) et tredje polymerlag på det andre laget effektivt for kontrollert frigivelse av den aktive ingrediens, hvori nevnte første lag er tilpasset for å kontrollere va nn penetrering inn i kjernen.

2. Perle ifølge krav 1, hvori polymermengden i nevnte første lag er tilstrekkelig til å vesentlig bremse va nn penetrering inn i kjernen.

3. Perle ifølge krav 1 eller 2, hvori tykkelsen til nevnte første lag er tilstrekkelig til å påvirke legemiddelfrigivelseshastigheten fra perlen.

4. Perle ifølge krav 1, 2 eller 3, hvori mengden av det første laget utgjør mer enn 2% (w/w), foretrukket mer enn 3% (w/w) av den ferdige perlesammensetning.

5. Perle ifølge ethvert av kravene 1 til 4, hvori mengden av nevnte andre lag vanligvis utgjør fra 0,05 til 60% (w/w), foretrukket fra 0,1 til 30% (w/w) av den ferdige perlesammensetning.

6. Perle ifølge ethvert av kravene 1 til 5, hvori mengden av nevnte tredje lag vanligvis utgjør fra 1 til 50% (w/w), foretrukket fra 2 til 25% (w/w) av den ferdige perlesammensetning.

7. Perle ifølge ethvert av kravene 1 til 6, hvori nevnte tredje polymerlag er belagt med et fjerde lag av en vannløselig polymer eller et ytterligere funksjonelt belegg.

8. Perle ifølge ethvert av kravene 1 til 7, hvori nevnte aktive ingrediens velges fra forbindelser som har den generelle formel:

hvori Ri betegner hydrogen eller metyl; R2/R3og R4uavhengig betegner hydrogen, metyl, metoksy, hydroksy, hydroksymetyl, karbamoyl, sulfamoyl eller halogen; og X representerer en tertiær aminogruppe -NR5R6hvori R5og R6betegner ikke-aro-matiske hydrokarbylgrupper, som kan være de samme eller forskjellig, spesielt Ci.6-alkyl eller adamantyl, og som sammen inneholder minst 3, foretrukket minst 4 karbonatomer, og hver av disse kan bære en hydroksysubstituent og hvori R5og R6kan danne en ring sammen med aminnitrogenet, foretrukket en ikke-aromatisk ring som ikke har noe heteroatom annet enn aminnitrogenet, deres salter med fysiologisk akseptable syrer og, når forbindelsene kan være i form av optiske isomere, den racemiske blanding og de individuelle enantiomere.

9. Perle ifølge krav 8, hvori nevnte aktive ingrediens velges fra tolterodin, 5-hydroksymetyl metabolitten til tolterodin, (S)-enantiomeren til tolterodin, 5-hydroksymetyl metabolitten til (S)-enantiomeren til tolterodin, racematet av tolterodin, og prodruge former og farmakologisk akseptable salter derav.

10. Perle ifølge krav 9, hvori nevnte aktive ingrediens er tolterodin eller et farmakologisk akseptabelt salt derav.

11. Perle ifølge krav 10, hvori fraksjonen av aktiv ingrediens som blir frigitt in vitro ikke er mer enn 30% etter 1 time, fra 40 til 85% etter 3 timer, og ikke mindre enn 80% etter 7 timer.

12. Perle ifølge ethvert av kravene 1 til 11, hvori polymermaterialet i nevnte første lag omfatter etylcellulose.

13. Perle ifølge ethvert av kravene 1 til 12, hvori nevnte andre lag omfatter hydroksypropylmetylcellulose som bindemiddel.

14. Perle ifølge et hver av kravene 1 til 13, hvori polymermaterialet i nevnte tredje lag omfatter en kombinasjon av hydroksypropylmetylcellulose og etylcellulose.

15. Perle ifølge ethvert av kravene 1 til 14, hvori kjerneenheten har en størrelse på 0,05 til 2 mm.

16. Multippel enhetsformulering omfattende en kontrollert frigivelsesperle ifølge ethvert av kravene 1 til 15.

17. Multippel enhetsformulering ifølge krav 16, som er en kapsel.

18. Fremgangsmåte for å fremstille en kontrollert frigivelsesperle, fremgangsmåten omfatter trinnene av å: a) tilveiebringe en kjerneenhet av et vesentlig vannløselig eller vannsvellbart materiale; b) påføre et første lag av en vesentlig vannuløselig polymer til nevnte kjerne; c) påføre på nevnte første lag, et andre lag omfattende en aktiv ingrediens og valgfritt et polymerbindemiddel; og d) påføre på nevnte andre lag, et tredje polymerlag effektivt for å kontrollere frigivelse av den aktive ingrediens; hvori mengden materiale i nevnte første lag er valgt for å sørge for en lagtykkelse som tillater kontroll av vannpenetrering inn i kjernen.

19. Anvendelse av kontrollert frigivelsesperle ifølge krav 8-15 for fremstilling av et medikament til behandling av lidelsene overaktiv blære.

20. Anvendelse ifølge krav 19, hvor den aktive ingrediens er tolterodin eller et farmakologisk akseptabelt salt derav