ES2204193T3 - Nueva perla de liberacion controlada, un metodo para su produccion y formulacion de multiples unidades que la contiene. - Google Patents
Nueva perla de liberacion controlada, un metodo para su produccion y formulacion de multiples unidades que la contiene.Info
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Abstract
Una perla de liberación controlada que comprende: (i) una unidad de núcleo de un material inerte substancialmente soluble en agua o hinchable en agua; (ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polímero substancialmente insoluble en agua; (iii) una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y (iv) una tercera capa de polímero sobre la segunda capa eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo, donde dicha primera capa está adaptada para controlar la penetración de agua en el núcleo.
Description
Nueva perla de liberación controlada, un método
para su producción y formulación de múltiples unidades que la
contiene.
La presente invención se refiere a perlas
farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un fármaco, a
una formulación que contiene dichas perlas de liberación controlada,
y a un método para preparar dichas perlas.
Un tipo común de perlas de liberación controlada
comprende un núcleo inerte, tal como una esfera de azúcar,
recubierto con una capa interna que contiene un fármaco y una capa
de membrana externa que controla la liberación del fármaco desde la
capa interior.
Se describe un ejemplo de tales perlas de
liberación controlada en el documento
US-A-5.783.215, donde cada perla
comprende (i) una unidad de núcleo de un material inerte soluble o
insoluble, (ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo que
comprende un ingrediente activo disperso en un polímero hidrófilo,
(iii) una segunda capa opcional de polímero hidrófilo que cubre la
primera capa, y (iv) una capa de membrana exterior eficaz para la
liberación controlada del ingrediente activo.
En las perlas de liberación controlada anteriores
y en perlas similares no es raro aplicar un "recubrimiento de
sellado" en forma de una pequeña cantidad (por ejemplo, de un 1 a
un 3%) de un polímero soluble en agua, tal como hidroxipropilmetil
celulosa (HPMC) o polivinilpirrolidona (PVP), entre el núcleo inerte
y la capa que contiene el ingrediente activo. El objetivo de este
recubrimiento generalmente es aislar el fármaco de la superficie del
núcleo en caso de que pueda existir una interacción química entre el
fármaco y el núcleo, y/o alisar la superficie del núcleo inerte de
tal forma que el área superficial sea más constante de un lote a
otro para mejorar de esta manera la calidad del recubrimiento cuando
se apliquen la capa de fármaco y las capas de membrana de liberación
controlada.
El documento WO96/01621 se refiere a perlas de
liberación controlada, opcionalmente recubiertas con una primera
capa interna de polímero hidrófilo, y recubiertas adicionalmente con
una substancia activa que está opcionalmente recubierta con una
membrana externa para conseguir la liberación controlada.
El documento WO96/29992 describe una formulación
de diltiazem de liberación controlada que comprende núcleos inertes
recubiertos con la substancia activa y recubiertos adicionalmente
con un material polimérico de recubrimiento.
El documento EP 0061 217 A2 describe una
composición farmacéutica de liberación sostenida que contiene
ibuprofeno que comprende esferoides que constan de un núcleo, una
capa de principio activo aplicada sobre el núcleo y un recubrimiento
exterior de excipiente activo que constituye la membrana de
liberación sostenida.
De acuerdo con la presente invención, se ha
descubierto que, sorprendentemente, aplicando una capa relativamente
espesa de un polímero insoluble en agua al núcleo inerte como capa
de sellado, pueden obtenerse varias ventajas además de las
mencionadas anteriormente.
En primer lugar, en el caso de un núcleo soluble
tal como un azúcar, por ejemplo, puede maximizarse la cantidad de
tiempo que la solución dentro de la perla estaría saturada con
respecto al fármaco. De esta forma, impidiendo que el núcleo soluble
sea un depósito para la disolución del fármaco, puede aumentarse
considerablemente el tiempo relativo que una solución saturada
permanecería dentro de la perla durante el período de liberación.
Esto significa que se obtendrá una fase de liberación de fármaco de
orden cero substancialmente más larga (la fase durante la que la
velocidad de liberación del fármaco es esencialmente constante) (y
una fase indeseable de reducción de la velocidad de liberación más
corta). En otras palabras, generalmente, el uso de una capa de
recubrimiento de sellado espesa permitirá alterar el perfil de
liberación del fármaco de una forma predecible, en particular para
los fármacos con una solubilidad en agua de moderada a alta. Además,
se liberará todo el fármaco sin que éste pase al interior del
recubrimiento de sellado.
En segundo lugar, puede minimizarse la influencia
potencial del material del núcleo sobre la liberación del fármaco,
en particular la presión osmótica o el hinchamiento del material del
núcleo que podría causar potencialmente una presión interna y la
ruptura de la película.
En tercer lugar, la fase substancial de retraso
inicial (al principio se libera una cantidad muy baja o no se libera
nada de fármaco) que se observa generalmente con las perlas de
liberación controlada de la técnica anterior, especialmente para
formulaciones de liberación más lenta en las que la entrada de agua
es más lenta, puede reducirse substancialmente o eliminarse de una
forma relativamente independiente de la velocidad de liberación en
el estado estacionario.
Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente
invención proporciona una perla de liberación controlada que
comprende:
- (i)
- una unidad de núcleo de un material inerte substancialmente soluble en agua o hinchable en agua que tiene;
- (ii)
- una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polímero substancialmente insoluble en agua;
- (iii)
- una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y
- (iv)
- una tercera capa sobre la segunda capa de un polímero eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo,
donde dicha primera capa está adaptada para
controlar la penetración de agua en el núcleo.
La expresión "controlar la penetración de agua
en el núcleo", como se ha usado anteriormente, significa que la
entrada de agua en el núcleo debe retrasarse de una manera
controlada en tal medida que el perfil de liberación del fármaco se
altere de una forma predecible. De esta forma, aunque en muchos
casos se puede preferir eliminar substancial o totalmente la
penetración de agua en el núcleo, en otros casos puede ser aceptable
una cierta entrada controlada de agua en el núcleo.
La primera capa de material insoluble en agua
mencionada anteriormente puede servir también para proporcionar
integridad mecánica al núcleo.
Opcionalmente, la tercera capa mencionada
anteriormente, o capa de liberación controlada, se recubre con una o
más capas adicionales de polímero soluble o insoluble en agua, por
ejemplo un polímero soluble no termoplástico para reducir la
adherencia de las pelas durante el procesamiento posterior, tal como
durante el curado y la introducción en cápsulas, o con un
recubrimiento funcional secundario, tal como un recubrimiento
entérico que retrase el inicio de la liberación del fármaco.
Opcionalmente, tal capa adicional puede contener fármaco para su
liberación inmediata.
Normalmente, la primera capa (ii) anterior
constituye más del 2% (p/p) de la composición final de la perla,
preferiblemente más del 3% (p/p), por ejemplo de un 3% a un 80%
(p/p).
La cantidad de la segunda capa (ii) anterior
constituye normalmente del 0,05% al 60% (p/p), preferiblemente del
0,1% al 30% (p/p) de la composición final de la perla.
La cantidad de la tercera capa (iv) anterior
constituye normalmente del 1 al 50% (p/p), preferiblemente del 2 al
25% (p/p) de la composición final de la perla.
La unidad de núcleo típicamente tiene un tamaño
en el intervalo de 0,05 a 2 mm.
En un segundo aspecto, la presente invención
proporciona una formulación de múltiples unidades que comprende
dichas perlas de liberación controlada, tal como una cápsula o un
comprimido.
Los núcleos son preferiblemente de un material
soluble o hinchable en agua, y pueden ser de cualquier material que
se use convencionalmente como núcleo o de cualquier otro material
soluble en agua o hinchable en agua farmacéuticamente aceptable
transformado en perlas o gránulos. Especialmente, las perlas son
esferas de sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF), cristales de
sacarosa, o esferas extruidas y secadas que comprenden típicamente
excipientes tales como celulosa microcristalina y lactosa.
El material substancialmente insoluble en agua
presente en la primera capa o en la capa de recubrimiento de sellado
generalmente es un polímero que forma una película "insoluble en
el tracto gastrointestinal" o "parcialmente insoluble en el
tracto gastrointestinal" (látex o disuelto en un disolvente).
Como ejemplos, pueden mencionarse etil celulosa, acetato de
celulosa, acetato butirato de celulosa, polimetacrilatos tales como
copolímero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit
NE-30-D) y copolímeros de
metacrilato de amonio de los tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D), y
elastómeros de silicona. Normalmente, se usa un plastificante junto
con el polímero. Los plastificantes ilustrativos incluyen: sebacato
de dibutilo, propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de
tributilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados,
trietilcitrato de acetilo, butilcitrato de acetilo, ftalato de
dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, y aceite de coco
fraccionado (triglicéridos de cadena media).
La segunda capa que contiene el ingrediente
activo puede estar compuesta por el ingrediente activo (fármaco) con
o sin un polímero como aglutinante. El aglutinante, cuando se usa,
normalmente es hidrófilo pero puede ser soluble en agua o insoluble
en agua. Son polímeros ilustrativos a usar en la segunda capa que
contiene el fármaco activo polímeros hidrófilos tales como
polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenglicol tal como
polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinílico, almidón y
derivados del mismo, derivados de celulosa tales como
hidroxipropilmetil celulosa (HPMC), hidroxipropil celulosa,
carboximetil celulosa, metil celulosa, etil celulosa, hidroxietil
celulosa, carboxietil celulosa, carboximetilhidroxietil celulosa,
polímeros de ácido acrílico, polimetacrilatos, o cualquier otro
polímero farmacéuticamente aceptable.
De acuerdo con la presente invención puede usarse
una amplia diversidad de agentes terapéuticamente activos. Aunque el
agente terapéutico normalmente es un fármaco de dosificación baja o
media, también se pueden contemplar fármacos de dosificación alta
para uso en la presente invención. El agente terapéutico
preferiblemente es un fármaco soluble o moderadamente soluble en
agua (por ejemplo, con una solubilidad que corresponde de menos de 1
a aproximadamente 30 ml de agua por gramo de soluto a una
temperatura comprendida entre 15ºC y 25ºC).
La relación entre el fármaco y el polímero
hidrófilo en la segunda capa normalmente está en el intervalo de
1:100 a 100:1 (p/p).
Los polímeros adecuados para uso en la tercera
capa, o membrana, para controlar la liberación del fármaco pueden
seleccionarse entre polímeros insolubles en agua o polímeros con una
solubilidad dependiente del pH, tales como, por ejemplo, etil
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa, acetato ftalato de
celulosa, acetato trimelitato de celulosa, polimetacrilatos, o
mezclas de los mismos, opcionalmente combinados con plastificantes,
tales como los mencionados anteriormente. Opcionalmente, la capa de
liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores,
otra(s) substancia(s) con características de
solubilidad diferentes, para ajustar la permeabilidad, y por lo
tanto la velocidad de liberación, de la capa de liberación
controlada. Los polímeros ilustrativos que pueden usarse como
modificadores junto con, por ejemplo, etil celulosa incluyen: HPMC,
hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP),
alcohol polivinílico, polímeros con solubilidad dependiente del pH,
tales como acetato ftalato de celulosa o un copolímero de
metacrilato de amonio, y copolímero de ácido metacrílico, o mezclas
de los mismos. Si se desea, en la capa de liberación controlada
también pueden incluirse aditivos tales como sacarosa, lactosa y
tensioactivos de calidad farmacéutica.
En un tercer aspecto, la presente invención
proporciona un método para producir las perlas de liberación
controlada y una formulación, respectivamente. Este método comprende
las etapas que se indican a continuación:
- a)
- proporcionar una unidad de núcleo de un material substancialmente soluble en agua o hinchable en agua;
- b)
- aplicar una primera capa de un polímero substancialmente insoluble en agua a dicho núcleo;
- c)
- aplicar sobre dicha primera capa una segunda capa que comprende un ingrediente activo y opcionalmente un aglutinante polimérico; y
- d)
- aplicar sobre dicha segunda capa una tercera capa polimérica eficaz para conseguir la liberación controlada del ingrediente activo;
donde la cantidad de material en dicha primera
capa se selecciona para proporcionar un espesor de la capa que
permita el control de la penetración de agua en el núcleo.
Opcionalmente, el método comprende la etapa
adicional de aplicar una o más capas de polímero adicionales al
núcleo como se ha mencionado anteriormente.
La preparación de la formulación de múltiples
unidades comprende la etapa adicional de transformar las perlas
preparadas en una formulación farmacéutica, tal como por medio de la
introducción de una cantidad predeterminada de las perlas en una
cápsula o por medio de la compresión de las perlas para formar
comprimidos.
Las operaciones de aplicación de capas o de
recubrimiento preferiblemente se realizan pulverizando una solución
o dispersión de los respectivos materiales de la capa sobre el
núcleo, preferiblemente en un aparato de recubrimiento de lecho
fluido.
Después de la etapa de recubrimiento final, las
perlas opcionalmente se "curan", normalmente en un sistema de
lecho fluido o en un sistema deshidratador de bandejas, por
calentamiento a una temperatura de aproximadamente
30-80ºC, durante un periodo de 30 a 180 minutos, por
ejemplo. Convenientemente, las perlas después se refrigeran por
debajo de aproximadamente 35ºC antes de interrumpir el proceso.
La formulación farmacéutica de la invención puede
administrarse por vía oral.
Una clase ilustrativa de compuestos que pueden
usarse como ingredientes activos en la presente invención comprende
las 3,3-difenilpropilaminas descritas en los
documentos US-A-5.382.600,
US-A-5.559.269 y
US-A-5.686.464 y que tienen la
fórmula general:
donde R_{1} significa hidrógeno o metilo;
R_{2}, R_{3} y R_{4} significan independientemente hidrógeno,
metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o
halógeno; y X representa un grupo amino terciario -NR_{5}R_{6},
donde R_{5} y R_{6} significan grupos hidrocarbilo no
aromáticos, que pueden ser iguales o diferentes, especialmente
alquilo C_{1-6} o adamantilo, y que conjuntamente
contienen al menos tres, preferiblemente al menos cuatro átomos de
carbono, pudiendo llevar cada uno de ellos un substituyente hidroxi,
y donde R_{5} y R_{6} pueden formar un anillo junto con el
nitrógeno de amina, preferiblemente un anillo no aromático que no
tiene ningún heteroátomo distinto del nitrógeno de amina, sus sales
con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos
pueden estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los
enantiómeros individuales. Un compuesto específico ilustrativo es
tolterodina, es decir,
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina,
así como el enantiómero (S) correspondiente, el racemato y los
metabolitos de 5-hidroximetilo activos, las formas
de profármaco y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En el documento WO 98/43942 se describen análogos
útiles de los compuestos anteriores.
Los compuestos anteriores, así como estos últimos
compuestos, tienen actividad anti-colinérgica y
pueden usarse para tratar, entre otros trastornos, trastornos
urinarios, incluyendo la vejiga urinaria hiperactiva. La afección de
vejiga hiperactiva produce frecuencia urinaria, urgencia y/o
incontinencia de urgencia. Los trastornos de vejiga hiperactiva
también incluyen nocturia, es decir, despertarse por la noche para
orinar. Aunque la vejiga hiperactiva a menudo se asocia con la
inestabilidad del músculo detrusor, los trastornos de la función de
la vejiga también pueden deberse a una neuropatía del sistema
nervioso central (hiperreflexia del detrusor), incluyendo lesiones
en la médula espinal y en el cerebro, tales como esclerosis múltiple
y apoplejía. Los síntomas de la vejiga hiperactiva también pueden
deberse, por ejemplo, a una obstrucción de la uretra masculina
(normalmente debida a una hipertrofia prostática), cistitis
intersticial, edema local e irritación provocada por cáncer focal de
vejiga, cistitis de radiación provocada por radioterapia en la
pelvis, y cistitis. Los compuestos también tienen actividad
espasmolítica y pueden ser útiles para tratar trastornos
gastrointestinales, incluyendo la hiperactividad
gastrointestinal.
Específicamente, las perlas y la formulación de
múltiples unidades, respectivamente, de acuerdo con la presente
invención han resultado ser muy adecuadas para administrar el
fármaco tolterodina mencionado anteriormente, cuyo nombre químico es
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina,
y serían igualmente adecuadas para sus compuestos relacionados, es
decir, el metabolito activo principal de la tolterodina, es decir
(R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina;
el correspondiente enantiómero (S) de la tolterodina, es decir
(S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina;
el metabolito de 5-hidroximetilo del enantiómero
(S), es decir,
(S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina;
así como el correspondiente racemato de la tolterodina, es decir,
(R,S)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina;
y las formas de profármaco y las sales farmacológicamente aceptables
de los mismos.
La tolterodina se comercializa para el
tratamiento de la vejiga urinaria inestable o hiperactiva con
síntomas que incluyen incontinencia de urgencia, urgencia y
frecuencia urinaria. El metabolito 5-hidroximetilo
de la tolterodina mencionado anteriormente contribuye
significativamente al efecto terapéutico de la tolterodina. Una
característica destacada de la tolterodina es que tiene
considerablemente menos efectos secundarios que el fármaco usado
convencionalmente con anterioridad, oxibutinina, especialmente en lo
referente a la propensión a producir sequedad de boca.
Cuando la tolterodina es el ingrediente activo en
la perla de liberación controlada, la fracción de ingrediente activo
que se libera in vitro preferiblemente no es mayor que un 30%
después de 1 hora, es de un 40 a un 85% después de 3 horas, y no es
menor que un 80% después de 7 horas.
La administración de la formulación de liberación
controlada de acuerdo con la presente invención permite una
liberación bien controlada de la tolterodina y, por lo tanto, un
nivel en suero substancialmente constante del resto o restos activos
que se mantendrá en el paciente durante al menos 24 horas.
La expresión "resto o restos activos"
significa, en el caso de la tolterodina y sus compuestos
relacionados, la suma de las concentraciones libres o no unidas (es
decir, la proteína no unida) de (i) tolterodina y su metabolito
activo, cuando se administra tolterodina (o la forma de profármaco);
o (ii) tolterodina y su metabolito activo y/o el enantiómero (S) de
la tolterodina y su metabolito activo, cuando se administra el
racemato correspondiente (o la forma de profármaco); o (iii) el
metabolito activo, cuando se administra el metabolito
(R)-5-hidroximetilo de tolterodina
(o la forma de profármaco); o (iv) el enantiómero (S) de la
tolterodina y su metabolito activo, cuando se administra el
enantiómero (S) (o el profármaco); o (v) el metabolito (S) activo,
cuando se administra el metabolito
(S)-5-hidroximetilo.
La expresión "substancialmente constante"
con respecto al nivel en suero del resto o los restos activos
significa que el perfil en suero después de la administración de la
formulación de liberación controlada no muestra esencialmente ningún
valor pico. Esto también puede expresarse matemáticamente por
referencia al "índice de fluctuación" (FI) para la
concentración en suero del resto activo (no unido) (o la suma de
restos activos cuando sea relevante), donde el índice de fluctuación
FI se calcula como
FI = (Cmax – Cmin)/AUC\tau
/\tau
donde Cmax y Cmin son las concentraciones máxima
y mínima, respectivamente, del resto activo, AUC\tau es el área
bajo el perfil de concentración en suero (curva de concentración
frente al tiempo), y \tau es la longitud del intervalo de
dosificación durante el tiempo \tau. La formulación de liberación
controlada de acuerdo con la presente invención permite conseguir
fácilmente un índice de fluctuación medio (siendo n al menos
30) que no sea mayor que 2,0, más preferiblemente no mayor que
aproximadamente 1,5, y particularmente no mayor que aproximadamente
1,0, por ejemplo no mayor que aproximadamente
0,8.
Para la tolterodina y su metabolito
5-hidroximetilo, la exposición de 24 horas,
expresada como AUC de resto activo no unido (tolterodina más
metabolito) normalmente está en el intervalo de aproximadamente 5 a
aproximadamente 150 nM*h, preferiblemente de aproximadamente 10 a
aproximadamente 120 nM*h, dependiendo de la dosificación que
necesite el paciente particular. Los límites indicados se basan en
el cálculo de las concentraciones de resto activo no unido asumiendo
una fracción no unida del 3,7% para la tolterodina y del 36% para el
metabolito 5-hidroximetilo (Nilvebrant, L., et al.,
Life Sciences, Vol. 60, No 13/14 (1997)
1129-1136).
De forma correspondiente, para la tolterodina y
su metabolito 5-hidroximetilo, los niveles medios
no unidos en plasma o suero (sangre) de resto activo (tolterodina
más metabolito) normalmente están en el intervalo de aproximadamente
0,2 a aproximadamente 6,3 nM, preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 0,4 a aproximadamente 5,0 nM.
La tolterodina, su enantiómero (S)
correspondiente, el racemato, y la preparación de los mismos se
describen, por ejemplo, en el documento
US-A-5.382.600 mencionado
anteriormente. Para una descripción del metabolito activo
(R)-5-hidroximetilo de la
tolterodina (así como el metabolito
(S)-5-hidroximetilo), puede
consultarse el documento
US-A-5.559.269 mencionado
anteriormente. El enantiómero (S), su actividad espasmolítica no
colinérgica y su uso en el tratamiento de trastornos urinarios y
gastrointestinales se describen en el documento WO 98/03067.
La invención se describirá a continuación con más
detalle por medio de los siguientes ejemplos no limitantes. Se hará
referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La fig. 1 es un diagrama que muestra la fracción
de fármaco liberado frente al tiempo para perlas de tolterodina de
acuerdo con el ejemplo 1 presentado a continuación con diferentes
espesores del recubrimiento de sellado; y
La fig. 2 es un diagrama que muestra la fracción
de fármaco liberado frente al tiempo para perlas de tolterodina de
acuerdo con el ejemplo 1 presentado a continuación con un 14% (p/p)
y un 0% (p/p) de recubrimiento de sellado, respectivamente. La
composición del polímero de la tercera capa de las perlas con un 0%
de recubrimiento de sellado se ha ajustado para producir una
liberación de fármaco inicial aproximadamente similar a la de las
perlas con un 14% de recubrimiento de sellado.
Un ejemplo de perla que contiene
L-tartrato de tolterodina como ingrediente activo
tiene la siguiente estructura:
- Núcleo:
- esfera de azúcar que contiene almidón de aproximadamente 0,8 mm de diámetro (disponible en el mercado); comprende un 73% p/p de la perla final; objetivo: substrato del recubrimiento;
- Primera capa:
- "recubrimiento de sellado" Surelease® (Surelease es una dispersión acuosa de recubrimiento de película, con aproximadamente un 25% de sólidos, que consta principalmente de etilcelulosa plastificada con aceite de coco fraccionado, y fabricada por Colorcon, Inc, USA); constituye aproximadamente un 12% p/p de la perla final; objetivos: proporcionar una superficie del núcleo más consistente; durante la fase de liberación del fármaco, maximizar el tiempo durante el que el fármaco está saturado dentro de la perla y minimizar los efectos osmóticos; y controlar la velocidad de liberación del fármaco junto con la tercera capa;
- Segunda capa:
- L-tartrato de tolterodina/hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); constituye aproximadamente el 3% p/p de la perla final; la relación de tolterodina:HPMC es 5:1; objetivo: suministrar el fármaco;
- Tercera capa:
- Surelease®/HPMC; constituye aproximadamente el 12% p/p de la perla final; la relación de Surelease® HPMC es 6:1; objetivo: controlar la velocidad de liberación del fármaco.
Se prepararon perlas con un recubrimiento de tres
capas con las características anteriores como se indica a
continuación:
Se introdujeron 1200 g de esferas de azúcar, de
malla 20-25, en un lecho fluido Wurster y se
recubrieron secuencialmente a una temperatura nominal del producto
de 36 a 40ºC con los tres siguientes líquidos de recubrimiento:
- -
- (1) un líquido de recubrimiento de sellado Surelease® preparado mezclando 788 g de Surelease® con 563 g de agua purificada;
- -
- (2) una solución que contiene fármaco preparada disolviendo primero 35,0 g de L-tartrato de tolterodina en 2190 g de agua purificada, y mezclando después la solución con 6,6 g de hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) 5 cP; y
- -
- (3) un líquido de recubrimiento de liberación sostenida preparado mezclando 29 g de HPMC 5 cP con 375 g de agua purificada, y mezclando después con 695 g de Surelease®.
Después de secar en un deshidratador de bandejas
durante 3 horas a 70ºC, las esferas recubiertas se introdujeron en
cápsulas de gelatina dura de tamaño nº 4 o nº 3 para obtener
cápsulas de 2 mg y 4 mg de L-tartrato de
tolterodina, respectivamente, de la composición:
| cápsula de 2 mg | cápsula de 4 mg | |
| L-tartrato de tolterodina | 2,0 mg | 4,0 mg |
| Esferas de azúcar, malla 20-25 | 68,6 mg | 137,2 mg |
| Surelease® | 21,2 mg | 42,4 mg |
| HPMC 5cP | 2,0 mg | 4,0 mg |
Opcionalmente, puede aplicarse una cuarta capa a
la perla mediante recubrimiento Wurster antes de secarse.
- Cuarta capa:
- HPMC; constituye aproximadamente un 1% p/p de la perla final; objetivo: reducir la adherencia de las perlas durante el procesamiento posterior (curado y rellenado de cápsulas).
En el caso de la perla descrita anteriormente,
tal cuarta capa puede aplicarse con una solución de recubrimiento
preparada disolviendo 16,4 g de HPMC en 234 g de agua.
El efecto del espesor del recubrimiento de
sellado sobre la liberación del fármaco se ensayó como se indica a
continuación.
Se prepararon cuatro lotes de perlas de malla
20-25 que contenían (i) una capa de recubrimiento de
sellado de Surelease® a un nivel del 0, 2, 10 ó 14%, (ii) una capa
de HPMC/fármaco (L-tartrato de tolterodina) a un
nivel del 4% (relación fármaco:HPMC = 5:4), (iii) una capa de
Surelease®/HPMC a un nivel del 10% (relación Surelease®:HPMC = 6:1),
y (iv) una capa final de HPMC al 1%. Se prepararon esencialmente
como se ha descrito anteriormente y se curaron durante 1 hora a
70ºC.
Debe tenerse en cuenta que el nivel de
recubrimiento en el caso de la capa (i) se expresa con respecto a la
suma del núcleo más el recubrimiento de sellado, mientras que los
niveles de recubrimiento en el caso de las capas
(ii-iv) se expresan con respecto al peso final de la
perla recubierta.
También se fabricó un quinto lote de perlas de
forma idéntica al lote con un 0% de recubrimiento de sellado
descrito anteriormente, con la excepción de que se modificó la
tercera capa de recubrimiento (aumento de la capa de Surelease®:HPMC
de 6:1 a 11:1) de tal forma que la velocidad inicial de liberación
del fármaco fue similar a la de la formulación con un 14% de
recubrimiento de sellado descrita anteriormente.
Se midió la liberación in vitro del
fármaco a 37ºC en tampón fosfato pH 6,8 con la adición de cloruro
potásico 0,22 M. Se usó el aparato de ensayo de disolución 1 de la
USP. Los resultados se muestran en los diagramas de las fig. 1 y 2.
Como se muestra en la fig. 1, según se hace más espeso el
recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación del fármaco se
reduce y adquiere una cinética de orden cero.
La fig. 2 muestra la comparación de la
formulación con un 0% de recubrimiento de sellado (11:1
Surelease®:
HPMC) con la de un 14% de recubrimiento de sellado (6:1 Surelease®:HPMC). Puede observarse que, después de un pequeño periodo de retraso observado con las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado, las velocidades iniciales de liberación del fármaco son similares. Sin embargo, después de haberse liberado aproximadamente el 15-20% del fármaco, la velocidad de liberación de las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado se reduce, mientras que la velocidad de liberación de las perlas con un 14% de recubrimiento de sellado sigue siendo de orden cero. De hecho, en el caso de las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación comprendida entre el 45 y el 60% sólo es aproximadamente la mitad de la velocidad de liberación inicial (primer 20%). Como comparación, en el caso del lote con un 14% de recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación comprendida entre el 45 y el 60% es idéntica a la velocidad durante el primer 20%.
HPMC) con la de un 14% de recubrimiento de sellado (6:1 Surelease®:HPMC). Puede observarse que, después de un pequeño periodo de retraso observado con las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado, las velocidades iniciales de liberación del fármaco son similares. Sin embargo, después de haberse liberado aproximadamente el 15-20% del fármaco, la velocidad de liberación de las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado se reduce, mientras que la velocidad de liberación de las perlas con un 14% de recubrimiento de sellado sigue siendo de orden cero. De hecho, en el caso de las perlas con un 0% de recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación comprendida entre el 45 y el 60% sólo es aproximadamente la mitad de la velocidad de liberación inicial (primer 20%). Como comparación, en el caso del lote con un 14% de recubrimiento de sellado, la velocidad de liberación comprendida entre el 45 y el 60% es idéntica a la velocidad durante el primer 20%.
De una forma análoga al procedimiento descrito en
el ejemplo 1 anterior, se prepararon otras formulaciones de perlas
ilustrativas que contenían L-tartrato de
tolterodina como ingrediente activo como se describe en los ejemplos
2 y 3 presentados a continuación.
Se introdujeron 400 g de esferas de azúcar (malla
20-25, Edward Mendell Co, USA) en aparato de
recubrimiento de lecho fluido con pulverización superior (Nica,
Suecia), se recubrieron con Surelease® y después se curaron en una
vitrina de secado a 70ºC durante 5 horas.
Sobre los núcleos recubiertos se pulverizó una
solución de L-tartrato de tolterodina e
hidroxipropil celulosa (HPC) en agua.
Las esferas obtenidas después se recubrieron con
una mezcla de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y citrato de
trietilo (plastificante). Los materiales del recubrimiento se
disolvieron en una mezcla de diclorometano y etanol.
Las perlas resultantes tenían la siguiente
composición, expresada como % (p/p):
| Esferas de azúcar | 75,7 |
| Surelease® | 13 |
| L-tartrato de tolterodina | 4,9 |
| HPC | 1,5 |
| Etilcelulosa | 4,3 |
| Citrato de trietilo | 0,6 |
Las esferas obtenidas mostraron una liberación
prolongada del L-tartrato de tolterodina durante al
menos 10 horas. La velocidad de liberación fue esencialmente
constante.
Se recubrieron 4800 g de esferas de azúcar (malla
18-20, Mendell, USA) en un lecho fluido Wurster con
Surelease® hasta un aumento de peso teórico del 10% y posteriormente
se curaron en una vitrina de secado a 60ºC durante 6 horas.
Se pulverizó una solución de
L-tartrato de tolterodina e hidroxipropilmetil
celulosa (HPMC) en agua sobre 1200 g de los núcleos de esferas
curados.
Después se recubrieron por pulverización 1000 g
de las esferas obtenidas con una dispersión acuosa de látex
reticulado de polidimetilsiloxano con los grupos hidroxilo
terminales bloqueados (PDMS, Dow Corning; USA) y sílice coloidal
(Dow Corning, USA) hasta un aumento de peso teórico del 15%.
Las perlas resultantes tenían la siguiente
composición, expresada como % (p/p):
| Esferas de azúcar | 76 |
| Surelease® | 7,8 |
| L-tartrato de tolterodina | 2,8 |
| HPMC | 0,4 |
| PDMS | 8,7 |
| Sílice coloidal | 4,3 |
Las esferas obtenidas mostraron una liberación
prolongada de L-tartrato de tolterodina durante al
menos 11 horas. La velocidad de liberación fue casi constante.
Claims (23)
1. Una perla de liberación controlada que
comprende:
- (i)
- una unidad de núcleo de un material inerte substancialmente soluble en agua o hinchable en agua;
- (ii)
- una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polímero substancialmente insoluble en agua;
- (iii)
- una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y
- (iv)
- una tercera capa de polímero sobre la segunda capa eficaz para la liberación controlada del ingrediente activo,
donde dicha primera capa está adaptada para
controlar la penetración de agua en el núcleo.
2. La perla de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que la cantidad de polímero en dicha primera capa es
suficiente para retrasar substancialmente la penetración de agua en
el núcleo.
3. La perla de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2, en la que el espesor de dicha primera capa es suficiente para
afectar a la velocidad de liberación del fármaco desde la perla.
4. La perla de acuerdo con la reivindicación 1, 2
ó 3, en la que la cantidad de primera capa constituye más del 2%
(p/p), preferiblemente más del 3% (p/p) de la composición final de
la perla.
5. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad de dicha segunda capa
normalmente constituye del 0,05 al 60% (p/p), preferiblemente del
0,1 al 30% (p/p) de la composición final de la perla.
6. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la cantidad de dicha tercera capa
normalmente constituye del 1 al 50% (p/p), preferiblemente del 2 al
25% (p/p) de la composición final de la perla.
7. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en la que dicha tercera capa de polímero
está recubierta con una cuarta capa de un polímero soluble en agua o
un recubrimiento funcional adicional.
8. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho ingrediente activo se
selecciona entre compuestos que tienen la fórmula general:
donde R_{1} significa hidrógeno o metilo;
R_{2}, R_{3} y R_{4} significan independientemente hidrógeno,
metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoílo, sulfamoílo o
halógeno; y X representa un grupo amino terciario -NR_{5}R_{6},
donde R_{5} y R_{6} significan grupos hidrocarbilo no
aromáticos, que pueden ser iguales o diferentes, especialmente
alquilo C_{1-6} o adamantilo, y que conjuntamente
contienen al menos tres, preferiblemente al menos cuatro átomos de
carbono, pudiendo llevar cada uno de ellos un substituyente hidroxi,
y donde R_{5} y R_{6} pueden formar un anillo junto con el
nitrógeno de amina, preferiblemente un anillo no aromático que no
tiene ningún heteroátomo distinto del nitrógeno de amina, sus sales
con ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos
puedan estar en forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los
enantiómeros
individuales.
9. La perla de acuerdo con la reivindicación 8,
en la que dicho ingrediente activo se selecciona entre tolterodina,
el metabolito 5-hidroximetilo de tolterodina, el
enantiómero (S) de tolterodina, el metabolito
5-hidroximetilo del enantiómero (S) de tolterodina,
el racemato de tolterodina, y formas de profármaco y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. La perla de acuerdo con la reivindicación 9,
en la que dicho ingrediente activo es tolterodina o una sal
farmacológicamente aceptable de la misma.
11. La perla de acuerdo con la reivindicación 10,
en la que la fracción de ingrediente activo que se libera in
vitro no es mayor que el 30% después de 1 hora, es del 40 al 85%
después de 3 horas, y no es menor que el 80% después de 7 horas.
12. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en la que el material polimérico de la
primera capa comprende etil celulosa.
13. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en la que dicha segunda capa comprende
hidroxipropilmetil celulosa como aglutinante.
14. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 13, en la que el material polimérico de dicha
tercera capa comprende una combinación de hidroxipropilmetil
celulosa y etil celulosa.
15. La perla de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en la que la unidad de núcleo tiene un
tamaño de 0,05 a 2 mm.
16. Una formulación de múltiples unidades que
comprende una perla de liberación controlada de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. La formulación de múltiples unidades de
acuerdo con la reivindicación 16, que es una cápsula.
18. Un método para producir una perla de
liberación controlada, comprendiendo dicho método las etapas de:
- a)
- proporcionar una unidad de núcleo de un material substancialmente soluble en agua o hinchable en agua;
- b)
- aplicar una primera capa de un polímero substancialmente insoluble en agua a dicho núcleo;
- c)
- aplicar sobre dicha primera capa una segunda capa que comprende un ingrediente activo y opcionalmente un aglutinante polimérico; y
- d)
- aplicar sobre dicha segunda capa una tercera capa polimérica eficaz para conseguir la liberación controlada del ingrediente activo;
donde la cantidad de material en dicha primera
capa se selecciona para proporcionar un espesor de la capa que
permita el control de la penetración de agua en el núcleo.
19. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de perlas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a
15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
vejiga hiperactiva.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 19, en
el que el ingrediente activo es tolterodina o una sal
farmacológicamente aceptable de la misma.
21. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de perlas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a
15, para la preparación de un fármaco para el tratamiento de la
nocturia.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 21, en
el que el ingrediente activo es tolterodina o una sal
farmacológicamente aceptable de la misma.
23. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de perlas de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 a
15, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
trastornos gastrointestinales.
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