MXPA01004789A - Perla de liberacion controlada, novedosa, un metodo para producirla y la formulacion unitaria multiple que la comprende - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una perla de liberación controlada que comprende:(i) una unidad de núcleo de un material inerte prácticamente soluble en agua o que puede aumentar de volumen con agua;(ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polímero prácticamente insoluble en agua;(iii) una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo;y (iv) una tercera capa de polímero sobre la segunda capa eficaz para liberar de manera controlada al ingrediente activo, en donde la primera capa se adapta para controlar la penetración de agua en el interior del núcleo. También se expone un método para producir la perla de liberación controlada.

Description

PERLA DE LIBERACIÓN CONTROLADA, NOVEDOSA, UN MÉTODO PARA PRODUCIRLA Y LA FORMULACIÓN UNITARIA MÚLTIPLE QUE LA COMPRENDE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con perlas farmacéuticas de liberación controlada que comprenden un fármaco, con una formulación que contiene las perlas de liberación .controlada y con un método para preparar estas perlas.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un tipo común de perlas de liberación controlada comprende un núcleo inerte, tal como por ejemplo una esfera de azúcar, recubierta con una capa interna que contiene fármaco y una capa de membrana externa que controla la liberación del fármaco desde la capa interna. Un ejemplo de estas perlas de liberación controlada se describe en la US-A-5 , 783 , 215 donde cada peirla comprende (i) una unidad de núcleo de un material inerte soluble o insoluble, (ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo que comprende un ingrediente activo disperso en un polimero hidrofilico, (iii) una segunda capa opcional de polimero hidrofilico que cubre la primera capa, y (iv) una capa de membrana más externa eficaz para liberar de manera controlada el ingrediente activo.

En las perlas de liberación controlada anteriores y similares es común aplicar una "capa sellante" en la forma de una pequeña cantidad (por ejemplo, 1% a 3%) de un polimero soluble en agua, tal como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o polivinilpirrolidona (PVP), entre el núcleo inerte y la capa que contiene el ingrediente activo. El propósito del mismo en general es aislar el fármaco desde la superficie del núcleo en el caso de que sea posible la interacción química fármaco-núcleo, y/o alisar la superficie del núcleo inerte de tal forma que el área superficial sea más consistente de porción a porción para mejorar con esto la calidad del recubrimiento cuando la capa del fármaco y las capas de membrana de liberación controlada se apliquen . De acuerdo con la presente invención, de manera sorprendente se ha encontrado en la actualidad que al aplicar una capa relativamente gruesa de un polimero insoluble en agua al núcleo inerte como una capa sellante, se pueden obtener diversas ventajas además de las mencionadas anteriormente. En primer lugar, en el caso de un núcleo soluble similar a uno de azúcar, por ejemplo, el tiempo en que la solución, dentro de la perla, se podria saturar con respecto al fármaco se puede aumentar al máximo. De esta forma, al evitar que el núcleo soluble sea un recipiente para la disolución del fármaco, el tiempo relativo que una solución saturada podria permanecer dentro de la perla durante el periodo de liberación se puede aumentar considerablemente. Esto significa que se obtendrá una fase de liberación de fármaco del orden prácticamente mayor de cero (la fase cuando la velocidad de liberación del fármaco es esencialmente constante) y menor de cero (en la fase de velocidad de liberación en descenso indeseable). En otras palabras, generalmente, el uso de una capa sellante gruesa permitirá que el perfil de liberación del fármaco se altere de una forma predecible, en particular para los fármacos con una solubilidad en agua que varia entre moderada y alta. También, sin la migración del fármaco hacia la capa sellante, todo el fármaco se liberará. En segundo lugar, se puede reducir al minimo la influencia potencial del material de núcleo sobre la liberación del fármaco, en particular la presión osmótica o aumento de volumen del material de núcleo que podria provocar potencialmente presión interna y ruptura de la película. En tercer lugar, la fase de retraso "lag" inicial y sustancial (con ninguna o muy poca cantidad de liberación prematura del fármaco) que en general se observa con las perlas de liberación controlada de la técnica anterior, en especial para formulaciones de liberación más lenta, en donde la afluencia de agua es más lenta, se puede reducir sustancialmente o eliminar relativamente de manera independiente de la velocidad de liberación en estado estable.

OBJETIVOS Y VENTAJAS DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invención proporciona una perla de liberación controlada que comprende: (i) una unidad de núcleo de un material inerte prácticamente soluble en agua o que puede aumentar de volumen con agua; que tiene (ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polimero prácticamente insoluble en agua ; (iii) una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y (iv) una tercera capa sobre la segunda capa de polimero eficaz para liberar de manera controlada el ingrediente activo, en donde la primera capa se adapta para controlar la penetración de agua hacia el núcleo. El término "control de penetración de agua hacia el núcleo" como se utilizó previamente, significa que la afluencia de agua al núcleo se debe retardar de una manera controlada a tal grado que el perfil de liberación de fármaco se alterará de una forma predecible. De esta forma, mientras que en muchos casos se podria preferir que la penetración de agua hacia el núcleo se elimine sustancialmente o por completo, puede ser aceptable en otros casos una cierta afluencia controlada de agua hacia el núcleo. La primera capa del material insoluble en agua mencionada anteriormente, también puede servir para proporcionar integridad mecánica al núcleo. Opcionalmente, la tercera capa mencionada o de liberación controlada se recubre con una o más capas adicionales de polimero soluble o insoluble en agua, por ejemplo, un polimero soluble no termoplástico para disminuir la adherencia de las perlas para un procesamiento posterior, tal como por ejemplo el curado y el llenado en las cápsulas, o un recubrimiento funcional secundario, tal como por ejemplo, un recubrimiento entérico que retarde el establecimiento de la liberación del fármaco. Opcionalmente, esta capa adicional puede contener fármaco para liberación inmediata. Usualmente, la primera capa (ii) anterior constituye más de aproximadamente 2% (p/p) de la composición de perla final, de preferencia más de aproximadamente 3% (p/p), por ejemplo de entre aproximadamente 3% y 80% (p/p) . La cantidad de la segunda capa (ii) anterior usualmente se constituye de entre aproximadamente 0.05% y 60% (p/p), de preferencia de entre aproximadamente 0.1 y 30% (p/p) de la composición final de la perla.

La cantidad de la tercera capa (iv) anterior usualmente se constituye de entre aproximadamente 1% y 50% (p/p), de preferencia de entre aproximadamente 2% y 25% (p/p) de la composición final de la perla. La unidad de núcleo tipicamente tiene un tamaño en el intervalo de entre aproximadamente 0.05mm y 2 mm. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una formulación unitaria múltiple que comprende las perlas de liberación controlada, tal como por ejemplo, una cápsula o una tableta. Los núcleos de preferencia son de un material soluble en agua o que puede aumentar de volumen con agua, y pueden ser de cualquier material que se utilice convencionalmente como núcleos o cualquier otro material soluble en agua o que puede aumentar de volumen con agua, farmacéuticamente aceptable, producido en perlas o granulos. En especial, las perlas son esferas de sacarosa/almidón (Sugar Spheres NF) , cristales de sacarosa, o esferas extruidas y secadas tipicamente comprendidas de excipientes tales como por ejemplo, celulosa microcristalina y lactosa. El material prácticamente insoluble en agua en la primera capa o capa sellante en general es un polimero formador de película "Gl insoluble" o "Gl parcialmente insoluble" (látex o disuelto en un solvente) . Como ejemplos se pueden mencionar la etilcelulosa, el acetato de celulosa, el acetato butiratc de celulosa, los polimetacrilatos tales como por ejemplo, copolimero de acrilato de etilo/metacrilato de metilo (Eudragit NE-30-D) y copolimero de metacrilato de amonio de los tipos A y B (Eudragit RL30D y RS30D) , y elastómeros de silicona. Usualmente, se utiliza un plastificante junto con el polimero. Los ejemplos de plastificantes incluyen: sebacato de dibutilo, propilenglicol, citrato de trietilo, citrato de tributilo, aceite de ricino, monoglicéridos acetilados, trietilcitrato de acetilo, butilcitrato de acetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, triacetina, aceite de coco fraccionado (triglicéridos de cadena media) . La segunda capa que contiene el ingrediente activo puede estar comprendida del ingrediente activo (fármaco) con o sin un polimero como un aglomerante. El aglomerante, cuando se utiliza, usualmente es hidrofilico aunque puede ser soluble en agua o insoluble en agua. Los ejemplos de polímeros para utilizarse en la segunda capa que contiene el fármaco activo son polímeros hidrofilicos tales como por ejemplo, polivinilpirrolidona (PVP), polialquilenglicol tal como por ejemplo, polietilenglicol, gelatina, alcohol polivinilico, almidón y derivados de los mismos, derivados de celulosa, tales como por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) , hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, carboxietilcelulosa, carboximet ilhidroxieti lcelulosa , polímeros de ácido acrilico, polimetacrilatos o cualquier otro polimero farmacéuticamente aceptable. Se puede utilizar una amplia variedad de agentes terapéuticamente activos junto con la presente invención. Mientras que el agente terapéutico usualmente es un fármaco de dosis baja o media, también se pueden contemplar fármacos de dosis alta para utilizarse en la presente invención. El agente terapéutico de preferencia es un fármaco soluble o moderadamente soluble en agua (por ejemplo, que tiene una solubilidad correspondiente al menos de 1 a aproximadamente 30 ml de agua por gramo de soluto a una temperatura entre 15°C y 25°C) . La proporción de fármaco a polimero hidrofilico en la segunda capa usualmente está en el intervalo de entre 1:100 y 100:1 (p/p) . Los polímeros adecuados para utilizarse en la tercera capa o membrana, para controlar la liberación del fármaco se pueden seleccionar de polímeros insolubles en agua o polímeros con una solubilidad que depende del pH, tal como por ejemplo, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, polimetacrilatos o mezclas de los mismos, combinados opcionalmente con plastificantes, tales como los ya mencionados. Opcionalmente, la capa de liberación controlada comprende, además de los polímeros anteriores, otras sustancias con diferentes caracteristicas de solubilidad, para ajustar la permeabilidad y con esto la velocidad de liberación de la capa de liberación controlada. Los ejemplos de polímeros que se pueden utilizar como un modificador junto con por ejemplo, etilcelulosa incluyen: HPMC, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinilico, polímeros con una solubilidad que depende del pH, tales como por ejemplo ftalato de acetato de celulosa o copolimero de metacrilato de amonio y copolimero de ácido metacrilico, o mezclas de los mismos. También se pueden incluir en la capa de liberación controlada, si se desea, aditivos tales como por ejemplo, sacarosa, lactosa y tensioactivos de grado farmacéutico . En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para producir las perlas y la formulación de liberación controlada, respectivamente. Este método comprende los siguientes pasos: a) proporcionar una unidad de núcleo de un material prácticamente soluble en agua o que puede aumentar de volumen con agua; b) aplicar al núcleo una primera capa de un polimero prácticamente insoluble en agua; c) aplicar sobre la primera capa, una segunda capa que comprende un ingrediente activo y opcionalmente un aglomerante polimérico; y d) aplicar sobre la segunda capa, una tercera capa polimérica eficaz para liberar de manera controlada el ingrediente activo; en donde la cantidad del material en la primera capa se selecciona para proporcionar un espesor de capa que permita controlar la penetración de agua hacia el núcleo. Opcionalmente, el método comprende el paso adicional de aplicar una o más capas poliméricas adicionales al núcleo como ya se mencionó anteriormente . La preparación de la formulación unitaria múltiple comprende el paso adicional de transformar las perlas preparadas en una formulación farmacéutica, tal como por ejemplo, al rellenar una cantidad predeterminada de las perlas en una cápsula o comprimir las perlas en tabletas. Las operaciones de estratificación o recubrimiento de preferencia se realizan al rociar una solución o dispersión de los materiales de capa respectivos sobre el núcleo, de preferencia en un aparato de lecho fluidizado para recubrimiento.

Después del paso de recubrimiento final, las perlas se "curan" opcionalmente, usualmente en un sistema de lecho fluidizado o en un sistema de secador de charola, al calentar a una temperatura de entre 30° y 80°C, durante 30 a 180 minutos, por ejemplo. De manera adecuada, se enfrian después las perlas por debajo de aproximadamente 35°C antes de detener el proceso. La formulación farmacéutica de la invención se puede administrar de manera oral. Un ejemplo de clase de compuestos que se pueden utilizar como ingrediente activos en la presente invención comprende las 3,3-difenilpropilaminas expuestas en la US-A-5 , 382 , 600 , US-A-5, 559, 269 y US-A-5 , 686, 464 (las exposiciones completas de las mismas se incorporan en la presente como referencia) y tienen la fórmula general: en donde Ri significa hidrógeno o metilo; R2, R3 y R independientemente significan hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoilo, sulfamoilo o halógeno; y X representa un grupo amino terciario -NR5,R6, en donde R5 y R6 significan grupos hidrocarbilo no aromáticos, que pueden ser iguales o diferentes, en especial alquilo de C?_6 o adamantilo y que juntos contienen al menos tres, de preferencia al menos cuatro átomos de carbono y cada uno de los cuales puede portar un sustituyente hidroxi y en donde R5 y Rß pueden formar un anillo junto con el nitrógeno de amina, de preferencia un anillo no aromático que no tiene un heteroátomo distinto del nitrógeno de amina, sus sales con los ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales. Un ejemplo de compuesto especifico es tolterodina, es decir (R)-N,N-diisopropil-3- ( 2 -hidroxi- 5-met ilfenil ) -3-fenilpropanamina, asi como el ( S) -enantiómero correspondiente, el racemato y los metabolitos de 5-hidroximetilo activos, las formas de profármaco y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los análogos útiles para los compuestos anteriores se exponen en la WO 98/43942 (la descripción total de la misma se incorpora como referencia en la presente) . Los compuestos anteriores asi como los últimos tienen actividad ant i-colinérgica y se pueden utilizar para tratar, entre otros, trastornos urinarios entre los que se incluyen vejiga urinaria sobreactiva. La condición de vejiga sobreactiva da surgimiento a la frecuencia, a la urgencia y/o incontinencia urinaria estimulada. Los trastornos de la vejiga sobreactiva también incluyen nocturia, es decir, levantarse en la noche para orinar. Mientras que la vejiga sobreactiva con frecuencia se asocia con la inestabilidad del músculo detrusor, los trastornos de la función de la vejiga también se podrian deber a neuropatía del sistema nervioso central (hiperreflexia detrusora) incluyendo médula espinal y lesiones del cerebro, tales como por ejemplo, esclerosis múltiple y apoplejía. Los síntomas de la vejiga sobreactiva también pueden resultar de, por ejemplo, la obstrucción externa de la veji?ja masculina (usualmente debida a hipertrofia prostática), cistitis intersticial, edema e irritación local debidos a cáncer de la vejiga focal, cistitis por radiación debida a la radioterapia de la pelvis, y cistitis. Los compuestos también tienen actividad espasmolit ica y pueden ser útiles para tratar los trastornos gastrointestinales, entre los que se incluyen la hiperactividad gastrointestinal. Específicamente, las perlas y la formulación unitaria múltiple, respectivamente, de acuerdo con la presente invención han probado ser muy adecuadas para administrar el fármaco tolterodina ya mencionada, el nombre químico de la misma es (R) -N, N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-metilfenil) -3-fenilpropanamina y asimismo podria ser adecuada para sus compuestos relacionados, por ejemplo, el principal metabolito activo de tolterodina, es decir (R) -N, N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-hidroximetilfenil) -3-fenilpropanamina ; el ( S) -enantiómero correspondiente para tolterodina, es decir, ( S ) -N, N-diisopropil-3- (2-hidroxi-5-metilfenil) -3-fenilpropanamina; el metabolito de 5-hidroxi etilo del ( S ) -enantiómero, es decir, (S)-N,N-diisopropil-3- ( 2-hidroxi-5-hidroximetilfenil ) -3-fenilpropanamina; asi como el racemato correspondiente para tolterodina, es decir (R,S)-N,N-diisopropil-3-( 2-hidroxi-5-metilfenil ) -3-fenilpropanamina ; y las formas de profármaco y sus sales farmacológicamente aceptables. La tolterodina se comercializa para el tratamiento de vejiga urinaria inestable o sobreactiva con síntomas entre los que se incluyen incontinencia estimulada, urgencia y frecuencia urinaria. El metabolito de 5-hidroximetilo de tolterodina mencionado en lo anterior contribuye de manera importante al efecto terapéutico de la tolterodina. Una característica dominante de la tolterodina es que tiene considerablemente menos efectos secundarios que el fármaco utilizado de manera convencional anteriormente, oxibutinina, en especial con respecto a la propensión de causar boca seca . Cuando la tolterodina es el ingrediente activo en la perla de liberación controlada, la fracción del ingrediente activo que se libera in vi tro , de preferencia no es más de aproximadamente 30% después de 1 hora, de entre aproximadamente 40% y 85% después de 3 horas y no es menor de aproximadamente 80% después de 7 horas. La administración de la formulación de liberación controlada de acuerdo con la presente invención permite una liberación bien controlada de tolterodina y con esto un nivel de suero prácticamente constante de la porción o porciones activas que se mantendrán en el paciente durante al menos 24 horas. Mediante el término "porción o porciones activas", se debe entender, en el caso de la tolterodina y sus compuestos relacionados, la suma de concentraciones libres o sin unir (es decir, sin unión con proteina) de (i) tolterodina y el metabolito activo de la misma, cuando la tolterodina (o forma de profármaco) se administra; o (ii) tolterodina y su metabolito activo y/o el (S)-enantiómero para tolterodina y su metabolito activo, cuando el racemato correspondiente (o forma de profármaco) se administra; o (iii) metabolito activo, cuando el metabolito de (R) -5-hidroximetilo de tolterodina (o forma de profármaco) se administra; o (iv) (S) -enantiómero para tolterodina y su metabolito activo, cuando el ( S ) -enantiómero (o profármaco) se administra; o (v) el ( S ) -metabolito activo, cuando el metabolito de ( S ) -5-hidroximetilo se administra.

El término "prácticamente constante" con respecto al nivel de suero de la porción o porciones activas significa que el perfil de suero después de la administración de la formulación de liberación controlada esencialmente no exhibe ningún valor pico. Esto también se puede expresar matemáticamente haciendo referencia al "Índice de fluctuación" (Fl) para la concentración de suero de la porción activa (sin unir) o la suma de porciones activas cuando sea relevante, en donde el Índice de fluctuación Fl se calcula como Fl = (Cmax - Cmin)/AUCt/t en donde Cmax y Cmin son las concentraciones máximas y mínimas, respectivamente, de la porción activa, AUCt es el área bajo el perfil de concentración de suero (concentración contra curva de tiempo), y t es la longitud del intervalo de dosis durante el tiempo t. La formulación de liberación controlada de acuerdo con la presente invención permite fácilmente un índice de fluctuación media (para n siendo al menos 30) que no es superior a aproximadamente 2.0, de mayor preferencia no superior a aproximadamente 1.5, particularmente no superior a aproximadamente 1.0, por ejemplo no superior a aproximadamente 0.8. Para la tolterodina y su metabolito de 5-hidroxi etilo, la exposición durante 24 horas, expresada como una porción activa sin unir AUC (tolterodina más metabolito) usualmente está en el intervalo de entre aproximadamente 5 y 150 nM*h, de preferencia de entre aproximadamente 10 y 120 nM*h dependiendo de la dosis que necesita un paciente particular. Los limites indicados se basan en el cálculo de las concentraciones sin unir de la porción activa asumiendo una fracción sin unir de 3.7% para tolterodina y 36% para el metabolito de 5-hidroximetilo (Nilvebrant, L., et al., Life Sciences, Vol. 60, Nos. 13/14 (1997) 1129-1136). De manera correspondiente, para la tolterodina y su metabolito 5-hidroximet ilo, los niveles promedio de suero o plasma sin unir (sangre) de la porción activa (tolterodina más metabolito) están usualmente en el intervalo de entre aproximadamente 0.2 y 6.3 nM, de preferencia en el intervalo de entre aproximadamente 0.4 y 5.0 nM . La tolterodina, su ( S) -enantiómero correspondiente y el racemato y la preparación de los mismos se describen en, por ejemplo, la US-A-5,382,600 ya mencionada. Para una descripción del metabolito de (R) -5-hidroximetilo activo de tolterodina (asi como el metabolito de (S)-5-hidroximetilo) , se puede hacer referencia a la US-A-5,559,269 ya mencionada previamente. El (S)-enantiómero, su actividad espasmolit ica no colinérgica y el uso en el tratamiento de los trastornos urinarios y gastrointestinales se describen en WO 98/03067.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La invención se describirá ahora con mayor detalle mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Se hará referencia a los dibujos acompañantes, en donde: la Figura 1 es un diagrama que muestra la fracción del fármaco liberado contra el tiempo para las perlas de tolterodina de acuerdo con el siguiente Ejemplo 1, con diferentes espesores de la capa sellante; y la Figura 2 es un diagrama que muestra la fracción de fármaco liberado contra el tiempo para las perlas de tolterodina de acuerdo con el siguiente Ejemplo 1 con la capa sellante de 14% (p/p) y 0% (p/p), respectivamente. La composición polimérica en la tercera capa de las perlas con la capa sellante de 0% se ha ajustado con el fin de producir una liberación inicial de fármaco aproximadamente similares a las de las perlas con la capa sellante de 14%.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 1 Un ejemplo de perla que contiene L-tartrato de tolterodina como ingrediente activo tiene la siguiente estructura: Núcleo : Una esfera de azúcar que contiene almidón de aproximadamente 0.8 mm de diámetro (disponible comercialmente); comprende 73% p/p de la perla final; propósito: substrato de recubrimiento; Primera capa: "Capa sellante" Surelease® (Surelease® es una dispersión acuosa de recubrimiento en película, sólidos de aproximadamente 25%, que consisten principalmente de etilcelulosa plastificada con aceite de coco fraccionado y fabricado por Colorcon, INC, EUA) ; comprende aproximadamente 12% p/p de la perla final; propósito: proporcionar una superficie de núcleo más consistente; durante la fase de liberación del fármaco máximizar el tiempo en que el fármaco se satura dentro de la perla y minimizar los efectos osmóticos; controlar la velocidad de liberación del fármaco junto con la tercera capa; Segunda capa: El L-tartrato de tolterodina/hidroxi- propilmetilcelulosa (HPMC) ; comprende aproximadamente 3% p/p de la perla final; la proporción de Tolterodine: HPMC es de 5:1; propósito: suministrar el fármaco; Tercera capa: Surelease®/HPMC; comprende aproximadamente 12% p/p de la perla final; proporción de Surelease® : HPMC es 6:1; propósito: controlar la velocidad de liberación del fármaco; Las perlas con un recubrimiento de tres capas que tienen las caracteristicas anteriores se preparan como sigue: 1200 g de esferas de azúcar, malla 20-25, se cargan en un lecho de fluido Wurster y se recubren secuencialmente a una temperatura de producto nominal de 36° a 40°C con los siguientes tres líquidos de recubrimiento: -(1) un líquido de capa sellante de Surelease® preparado al mezclar 788 g de Surelease® con 563 g de agua purificada; -(2) una solución que contiene fármaco preparada al disolver primero 35.0 g de L-tartrato de tolterodina en 2190 g de agua purificada y mezclar posteriormente la solución con 6.6 g de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 5 cP; y -(3) un liquido de recubrimiento de liberación sostenida preparado al mezclar 29 g de HPMC 5 cP con 375 g de agua purificada y mezclar posteriormente con 695 g de Surelease®. Después secar en charola durante 3 horas a 70°C, las esferas recubiertas se llenan en cápsulas de gelatina dura de tamaño #4 o tamaño #3 para obtener 2 mg y 4 mg de cápsulas de L-tartrato de tolterodina, respectivamente, de la composición: cápsula de 2 mq cápsula de 4 mg L-tartrato de tolterodina 2.0 mg 4.0 mg Esferas de azúcar, malla 20-25 68.6 mg 137.2 mg Surelease® 21.2 mg 42.4 mg HPMC 5cP 2.0 mg 4.0 mg Opcionalmente, se puede aplicar una cuarta capa a la perla antes de secar mediante el recubrimiento Wurster. Cuarta capa: HPMC; comprende de aproximadamente 1% p/p de la perla final; propósito: disminuir la adherencia de las perlas para un procesamiento subsecuente (curar y llenar las cápsulas ) .

En el caso de la perla antes descrita, esta cuarta capa se puede aplicar con una solución de recubrimiento preparada al disolver 16.4 g de HPMC en 234 g de agua.

ESTUDIO DEL EFECTO DEL ESPESOR DE LA CAPA SELLANTE El efecto del espesor de la capa sellante de la liberación del fármaco se probó como sigue. Cuatro lotes de perlas de malla 20-25 se prepararon y contenían (i) una capa sellante de Surelease® a un nivel de 0, 2, 10 ó 14%, (ii) una capa de HPMC/fármaco (L-tartrato de tolterodina) a un nivel de 4% (fármaco : HPMC proporción = 5:4); (iii) una capa de Surelease®/HPMC a un nivel de 10% (Surelease®: HPMC proporción = 6:1) y (iv) una capa final de HPMC al 1%. Éstas se prepararon esencialmente como se describió antes y se curaron durante 1 hora a 70°C. Obsérvese que el nivel de recubrimiento para la capa (i) se expresa con relación a la suma del núcleo más la capa sellante mientras que los niveles de recubrimiento para las capas (ii-iv) se expresan con relación al peso de la perla recubierta final. Un quinto lote de perlas también se fabricó idéntico al lote de la capa sellante de 0% descrito anteriormente con excepción de que la tercera capa de recubrimiento se modificó (aumento en la capa de Surelease®: HPMC de un 6:1 a un 11:1) de tal forma que la velocidad de liberación de fármaco inicial fue similar a la formulación de la capa sellante al 14% descrita arriba. La liberación del fármaco ín vi tro se midió a 37°C en amortiguador de fosfato, pH 6.8 con adición de cloruro de potasio 0.22M. Se utilizó el aparato de prueba de disolución USP 1. Los resultados se muestran en los diagramas de las Figuras 1 y 2. Como se muestra en la Figura 1, a medida que la capa sellante adquiere espesor, la velocidad de liberación del fármaco disminuye y se vuelve más del orden de cero . La Figura 2 muestra la comparación de la formulación de la capa sellante de 0% (11:1 Surelease®: HPMC) para la capa sellante del 14% (6:1 el Surelease® : HPMC) . Se puede observar que, después de un ligero periodo de retraso "lag" por las perlas de la capa sellante de 0%, las velocidades de liberación de fármaco iniciales son similares. Sin embargo, después de que se liberó aproximadamente 15%-20% del fármaco, la velocidad de liberación de las perlas con la capa sellante del 0% disminuye mientras que la velocidad de liberación de la capa sellante de 14% permanece extremadamente en el orden de cero. De hecho, para las perlas de la capa sellante de 0%, la velocidad de liberación entre 45%-60% es sólo de aproximadamente la mitad de la velocidad de liberación inicial (el primer 20%) . De manera comparativa, para el lote de la capa sellante de 14%, la velocidad de liberación entre el intervalo de 45%-60% es idéntico a la velocidad con respecto al primer 20% . De una manera análoga para el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 anterior, se prepararon otros ejemplos de formulaciones de perla que contienen L-tartrato de tolterodina como el ingrediente activo según se describe en los siguientes Ejemplos 2 y 3.

EJEMPLO 2 400 g de esferas de azúcar (malla 20-25, Edward Mendell Co, EUA) se cargaron en un recubridor de lecho fluidizado por fluido con rocío superior (Nica, Suecia) y fueron recubiertas con Surelease® y se curaron después en un gabinete de secado a 70°C durante 5 horas. Se roció una solución de L-tartrato de tolterodina e hidroxipropilcelulosa (HPC) en agua sobre los núcleos recubiertos. Las esferas obtenidas se recubrieron luego con una mezcla de etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa 1000 g de las esferas obtenidas se recubrieron entonces al rociar con una dispersión acuosa de un látex reticulado de polidimet ilsiloxano bloqueado en el extremo de hidroxilo (PDMS, Dow Corning; EUA) y silice coloidal (Dow Corning, EUA) a una ganancia de peso teórico de 15%. Las perlas resultantes tuvieron la siguiente composición expresada como % (p/p) : Esferas de azúcar 76 Surelease® 7.8 L-tartrato de tolterodina 2.8 HPMC 0.4 PDMS 8.7 Silice coloidal 4.3 Las esferas obtenidas mostraron una liberación prolongada de L-tartrato de tolterodina durante al menos 11 horas. La velocidad de liberación fue casi constante. Mientras que la invención ha sido descrita con referencia a modalidades especificas de la misma, no queda restringida a esto de cualquier manera que sea. Por el contrario, se debe entender por aquellos expertos en la técnica, que se pueden realizar diversos cambios, modificaciones, sustituciones y omisiones sin apartarse del concepto básico de la invención según se define en las siguientes reivindicaciones .

Claims (23)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Una perla de liberación controlada que comprende : (i) una unidad de núcleo de un material inerte prácticamente soluble en agua o que puede aumentar de volumen con agua; (ii) una primera capa sobre la unidad de núcleo de un polimero prácticamente insoluble en agua; (iii) una segunda capa que cubre la primera capa y que contiene un ingrediente activo; y (iv) una tercera capa del polimero sobre la segunda capa, eficaz para liberar de manera controlada al ingrediente activo, en donde la primera capa se adapta para controlar la penetración de agua hacia el núcleo.
2. 2. La perla según la reivindicación 1, en donde la cantidad del polimero en la primera capa es suficiente para retardar sustancialmente la penetración del agua hacia el núcleo.
3. 3. La perla según la reivindicación 1 ó 2, en donde el espesor de la primera capa es suficiente para afectar la velocidad de liberación del fármaco de la perla.
4. 4. La perla según la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde la cantidad de la primera capa constituye más del 2% (p/p) , de preferencia más del 3% (p/p) de la composición final de la perla.
5. 5. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la cantidad de la segunda capa usualmente constituye de entre aproximadamente 0.05% y 60% (p/p), de preferencia de entre aproximadamente 0.1% y 30% (p/p) de la composición final de la perla.
6. 6. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la cantidad de la tercera capa usualmente constituye de entre aproximadamente 1% y 50% (p/p) , de preferencia de entre aproximadamente 2% y 25% (p/p) de la composición final de la perla. .
7. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la tercera capa polimérica se recubre con una cuarta capa de un polímero soluble en agua o de un recubrimiento funcional adicional.
8. 8. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el ingrediente activo se selecciona de los compuestos de la fórmula general : en donde R± significa hidrógeno o metilo; R2, R3 y R independientemente significan hidrógeno, metilo, metoxi, hidroxi, hidroximetilo, carbamoilo, sulfamoilo o halógeno; y X representa un grupo amino terciario -NR5,R6, en donde R5 y R6 significan grupos hidrocarbilo no aromáticos, que pueden ser iguales o diferentes, en especial alquilo de C?-6 o adamantilo y que juntos contienen al menos tres, de preferencia al menos cuatro átomos de carbono y cada uno de los cuales puede portar un sustituyente hidroxi y en donde R5 y R6 pueden formar un anillo junto con el nitrógeno de amina, de preferencia un anillo no aromático que no tiene un heteroátomo distinto del nitrógeno de amina, sus sales con los ácidos fisiológicamente aceptables y, cuando los compuestos pueden estar en la forma de isómeros ópticos, la mezcla racémica y los enantiómeros individuales.
9. 9. La perla según la reivindicación 8, en donde el ingrediente activo se selecciona de tolterodina, el metabolito de 5-hidroximetilo de tolterodina, el ( S ) -enantiómero de tolterodina, el metabolito de 5-hidroximetilo del ( S ) -enant iómero de tolterodina, el racemato de tolterodina y formas de profármaco y sus sales farmacológicamente aceptables.
10. 10. La perla según la reivindicación 9, en donde el ingrediente activo es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
11. 11. La perla según la reivindicación 10, en donde la fracción del ingrediente activo que se libera in vi tro no es más de aproximadamente 30% después de 1 hora, de entre aproximadamente 40% y 85% después de 3 horas y no menos de aproximadamente 80% después de 7 horas.
12. 12. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el material polimérico de la primera capa comprende etilcelulosa.
13. 13. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde la segunda capa comprende hidroxipropilmetilcelulosa como aglomerante .
14. 14. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el material polimérico de la tercera capa comprende una combinación de hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa .
15. 15. La perla según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde la unidad de núcleo tiene un tamaño de entre aproximadamente 0.05mm y 2 mm.
16. 16. Una formulación unitaria múltiple que comprende una perla de liberación controlada según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. 17. La formulación unitaria múltiple según la reivindicación 16, la cual es una cápsula.
18. 18. Un método para producir una perla de liberación controlada, en donde el método comprende los pasos de: a) proporcionar una unidad de núcleo de un material prácticamente soluble en agua o que puede aumentar de volumen con agua; b) aplicar al núcleo una primera capa de un polímero prácticamente insoluble en agua; c) aplicar sobre la primera capa, una segunda capa que comprende un ingrediente activo y opcionalmente un aglomerante polimérico; y d) aplicar sobre la segunda capa, una tercera capa polimérica eficaz para liberar de manera controlada el ingrediente activo; en donde la cantidad del material en la primera capa se selecciona para proporcionar un espesor de capa que permita controlar la penetración de agua hacia el núcleo.
19. 19. Un método para tratar la vejiga sobreactiva, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de perlas, según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15.
20. 20. El método, según la reivindicación 19, en donde el ingrediente activo es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
21. 21. Un método para tratar la nocturia, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de perlas, según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15.
22. 22. El método, según la reivindicación 21, en donde el ingrediente activo es tolterodina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma.
23. 23. Un método para tratar trastornos gastrointestinales, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de perlas, según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15.