KR20050096147A - 비뇨기 장애 치료용 톨테로딘 및 다른 항무스카린제의감소량 투여 - Google Patents

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바바라 에이치. 코벌리
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Abstract

본 발명은 구갈, 소화불량 및 눈물 감소의 발생을 최소화하면서 비뇨기 장애, 예를 들어 불안정 또는 과민성 방광을 치료하는 방법, 바람직하게는 경구 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 포유동물, 바람직하게는 인간에게 제약상 유효 투여량의 항무스카린제, 예를 들어 톨테로딘을 필요할 때 경구 투여하여 긴급뇨 및(또는) 빈뇨의 증상 완화를 달성하는 것을 포함한다.

Description

비뇨기 장애 치료용 톨테로딘 및 다른 항무스카린제의 감소량 투여 {REDUCED DOSE OF TOLTERODINE AND OTHER ANTIMUSCARINIC AGENTS FOR TREATING URINARY DISORDERS}
본 발명은 이상 반응 및 부작용, 예를 들어 구갈, 소화불량 및 눈물 감소의 발생을 최소화하면서 포유동물의 비뇨기 장애, 예를 들어 불안정 또는 과민성 방광을 경구 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 포유동물에게 제약상 유효 투여량의 톨테로딘 또는 관련 화합물을 필요할 때 경구 투여하여 긴급뇨 및(또는) 빈뇨의 증상 완화를 달성하는 것을 포함한다.
성인의 상당수 (5-10％)가 요실금으로 고생하고, 특히 소위 절박성 실금의 유병률이 나이가 들면서 증가한다. 불안정 또는 과민성 방광의 증상은 절박성 실금, 긴급뇨 및 빈뇨를 포함한다. 불안정 또는 과민성 방광은 방광을 채우는 기간 동안 방광의 근육 외피 (배뇨근)를 형성하는 평활근 섬유 다발의 조절되지 않은 수축에 의해 야기되는 것으로 생각된다. 상기 수축은 주로 콜린성 무스카린성 수용체에 의해 조절되며, 불안정 또는 과민성 방광의 약리학적 치료는 무스카린성 수용체 길항제를 기초로 하였다.
방광 근육이 부적절하게 수축하는 이유는 많은 환자에서 불명확하다. 일부 사람에서, 이것은 뇌로부터 방광으로 전달되는 신경 신호에 대한 문제에 의해 발생할 수 있다. 수술 또는 출산이 때때로 작은 신경 손상을 야기한다. 상기 근육은 정상의 경우보다 자주 부적절한 시점에 압박 또는 수축한다. 뇨가 방광을 채우면서 휴지 상태로 있기보다는 방광이 뇨로 채워지면서 배뇨근은 수축한다. 이는 사람이 방광이 채워지지 않은 경우에도 급작스러운, 때로 불가항력적인 요의를 느끼도록 만든다.
과민성 방광은 과민성 배뇨근 (배뇨근 불안정성, 배뇨근 과반사) 및 지각 긴급뇨 및 배뇨근 과민성의 증상, 예를 들어 절박성 실금, 긴급뇨 및 빈뇨 및 LUTS (폐쇄성 요로 증상을 비롯한 하부 요로 증상, 예를 들어 느린 배뇨, 배뇨 종료시의 똑똑 떨어짐, 배뇨 불능 및(또는) 허용되는 속도로 배뇨하기 위한 또는 빈뇨 및(또는) 긴급뇨와 같은 증상을 자극하는 스트레인의 필요성)을 비롯한 다양한 비뇨기 장애를 포함한다. 또한, 빈뇨, 긴급뇨 및(또는) 절박성 실금을 야기하는 다른 상태도 포함된다. 과민성 방광 장애는 또한 야간뇨 및 복합성 요실금을 포함한다. 과민성 방광이 종종 배뇨근 불안정성과 연관되지만, 방광 기능 장애는 척수 및 뇌 병변, 예를 들어 다발성 경화증 및 뇌졸중을 비롯한 중추신경계 (배뇨근 과반사)의 신경장애에 의해 발생할 수도 있다. 과민성 방광 증상은 또한 예를 들어 남성 방광 출구 폐쇄 (대체로 전립선 비대증에 기인함), 간질성 방광염, 국소 부종 및 국소 방광암에 의한 염증, 골반에 대한 방사선 요법에 의한 방사선 방광염 및 방광염에 의해서도 발생할 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 구체적인 비뇨기 장애는 빈뇨, 긴급뇨 및 야간뇨를 비롯한 건조 과민성 방광이다.
항무스카린성 화합물은 비뇨기 장애, 예를 들어 불안정 또는 과민성 방광의 치료를 위해 개발되었다. 초기에 선택된 약물은 옥시부티닌 (예를 들어 디트로판 (Ditropan)(등록상표)으로 시판)이었다. 전형적으로, 환자는 서방형 제제의 경우 5 내지 15 mg/일의 양으로 투여되거나, 또는 속방형 제제의 경우 5 내지 30 mg/일의 양으로 투여된다. 그러나, 최근에 개선된 무스카린성 수용체 길항제 톨테로딘, 즉 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민은 절박성 실금, 긴급뇨 및 빈뇨를 비롯한 증상을 보이는 불안정 또는 과민성 방광의 치료를 위해 시판되었다. 톨테로딘 및 치료 효과에 크게 기여하는 그의 주요 활성 대사산물인 톨테로딘의 5-히드록시메틸 유도체는 특히 구갈의 발생 특성에 있어 옥시부티닌보다 부작용이 상당히 더 작다. 톨테로딘이 방광에서 옥시부티닌과 동일한 효능을 보이지만, 타액선의 무스카린성 수용체에 대한 그의 친화도는 옥시부티닌보다 8배 더 낮다 (예를 들어 문헌 [Nilvebrant L., et al.; European Journal of Pharmacology, 327 (1997) 195-207] 참조). 인간에서 톨테로딘의 선택적인 효과는 문헌 [Stahl, M. M. S., et al., Neurourology and Urodynamies 14 (1995) 647-65], 및 [Bryne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, No. 7 (1995) 287-295]에 기재되어 있다. 톨테로딘은 파마시아 (Pharmacia) (현재 화이자 (Pfizer)의 자회사)에서 시판하는 데트롤 (Detrol)(등록상표)이라는 명칭으로 요실금 치료를 위해 많은 나라에서 현재 시판되고 있다.
상기한 바와 같이, 톨테로딘의 화학명은 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민이다. 용어 "관련 화합물(들)"은 톨테로딘의 주요 활성 대사산물, 즉 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-히드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 톨테로딘의 대응하는 (S)-에난티오머, 즉 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민; (S)-에난티오머의 5-히드록시메틸 대사산물, 즉 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-히드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 및 톨테로딘의 대응하는 라세미체, 즉 (R,S)-N,N-디이소프로필-3-(2-히드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 및 이들 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 이들의 전구약물 형태를 포함하는 의미이다 (예를 들어 W099/58478 참조). 구체적으로 톨테로딘 L-타르트레이트가 포함된다.
또다른 톨테로딘 관련 화합물은 유럽 특허 출원 EP 1 077 912에 기재된 바와 같은 페소테로딘 (2-[(1R)-3-[비스(1-메틸에틸)아미노]-1-페닐프로필]-4-히드록시메틸페닐 이소부티레이트 또는 대안적으로 R-(+)-이소부티르산 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-히드록시메틸페닐 에스테르)이다.
톨테로딘, 그의 대응하는 (S)-에난티오머 및 라세미체 및 이들의 제제는 예를 들어 US-A-5,382,600 (W089/06644)에 기재되어 있다. 톨테로딘의 활성 (R)-5-히드록시메틸 대사산물 (및 (S)-5-히드록시메틸 대사산물)에 대한 설명은 US-A-5,559,269 (W094/11337)를 참고할 수 있고, 이 공보에는 상기 화합물이 요실금 치료에 유용하다고 기재되어 있다. (S)-에난티오머, 그의 비콜린성 경련억제 활성 및 비뇨기 및 위장관 장애 치료에서의 용도는 WO 98/03067에 기재되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 유효량" 또는 "제약상 유효 투여량"은 요구되는 치료 처방에 따라 요구되는 치료 효과 또는 반응을 유도해 내는 항무스카린성 화합물, 예를 들어 톨테로딘 또는 관련 화합물의 양을 의미한다. 톨테로딘 또는 관련 화합물의 바람직한 제약상 유효량 또는 투여량은 긴급뇨 및(또는) 빈뇨의 증상 완화를 달성하는 양이다.
현재 시판되는 톨테로딘의 투여 형태는 속방용의 필름 코팅 정제 또는 조절 방출용 필름 코팅 정제이다. 속방 정제는 위장관에서 속방을 위해 1 mg 또는 2 mg의 톨테로딘 L-타르트레이트를 함유한다. 1일 1회 투여를 위한 경구 조절 방출 제제용 캡슐 또는 필름 코팅 정제는 2 mg 또는 4 mg 또는 6 mg의 톨테로딘 또는 관련 화합물의 투여량을 갖는다. 권장 투여량은 통상적으로 만성 용도를 위해 1일 2회 2 mg 투여이다. 상기한 바와 같은 부작용, 예를 들어 구갈은 옥시부티닌보다 훨씬 더 작지만, 특히 보다 고투여량에서 여전히 발생한다.
다른 항무스카린제로는 예를 들어 옥시부티닌 (J&J), 다리페나신 (EP 388054; 노바티스 (Novartis)), 솔리페나신 (문헌 [Y-905; Yamanouchi; Fujii, T. et al (2000) Gen. Pharmacol. 35(2), 71-75]; [Ikeda, K. et al (2002) Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 366, 97-103]), 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 유도체가 포함된다.
또다른 항무스카린제는 예를 들어 WO 03/087096, JP2003267977, WO 03/087094, WO 03/064417, WO 03/064418, WO 03/064419 및 EP 733621에 기재되어 있다.
본 발명에서, 톨테로딘 또는 관련 화합물을 필요할 때 포유동물에게 보다 저투여량으로 투여함으로써, 바람직하게는 2회의 제약상 유효 투여량을 8 내지 12 시간 내의 투여 간격 내로 매일 투여함으로써, 고투여량의 톨테로딘과 관련될 수 있는 구갈, 소화불량 및 눈물 저하의 발생을 최소화할 수 있음이 예기치 않게 밝혀졌다. 즉, 필요할 때 저투여량의 톨테로딘 또는 관련 화합물을 투여하면 부작용을 감소시키면서 긴급뇨 및(또는) 빈뇨 증상의 완화를 달성할 수 있음이 밝혀졌다.
소비자는 특히 의약 치료의 필요성이 긴급할 때 및(또는) 환자가 활동적인 생활 방식을 가질 때, 별도의 투여 방법을 항상 필요로 한다. 따라서, 본 발명의 투여 방법은 상기한 소비자의 치료에 특히 유익할 것이다. 또한, 환자의 생활 방식 측면에서 본 발명의 방법은 또한 예를 들어 평생 매일 2 mg 톨테로딘의 2회 만성 투여를 필요로 하는, 통상적인 초기에 권장된 투여 방법보다 더 편리할 것이다.
상기 및 다른 목적을 위해, 상기 비뇨기 장애, 예를 들어 긴급뇨 및(또는) 빈뇨로부터 발생하는 증상적으로 완화하는 투여 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 대체 투여 방법을 수반하고 활동적인 생활 방식에 적합한, 포유동물에서의 비뇨기 장애의 치료 방법을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 한 실시태양은 비뇨기 장애, 예를 들어 불안정 또는 과민성 방광을 갖는 포유동물에게 제약 유효량의 항무스카린제를 필요할 때 경구 투여하여 긴급뇨 및 빈뇨의 증상 완화를 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 항무스카린제의 용도이다. 바람직하게는, 항무스카린제는 톨테로딘 또는 관련 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 훨씬 더 바람직하게는, 톨테로딘 L-타르트레이트이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 항무스카린제는 옥시부티닌, 다리페나신,솔리페나신, 또는 임의의 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 유도체로부터 선택된다.
바람직하게는, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 또다른 실시태양은 제약상 유효 투여량의 항무스카린제, 바람직하게는 톨테로딘 또는 관련 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 톨테로딘 L-타르트레이트가 8 내지 12 시간의 간격으로 1일 2회 투여되는 본 발명에 따른 용도이다. 바람직하게는, 제약상 유효 투여량의 항무스카린제는 속방 정제 또는 캡슐로서 1 mg 투여되거나, 또는 제약 유효량의 항무스카린제는 조절 방출 정제 또는 캡슐로서 1 mg 또는 2 mg 투여된다. 바람직하게는, 항무스카린제의 제약상 유효 투여량은 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간 또는 12 시간의 간격 내에서 1일 2회 투여된다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 제약상 유효 투여량의 항무스카린제는 조절 방출 캡슐 또는 정제로서 필요할 때 또는 1일 1회 2 mg 또는 4 mg 투여된다.
따라서, 본 발명의 또다른 실시태양은 제약상 유효 투여량의 항무스카린제를 필요할 때 포유동물에게 경구 투여하여 긴급뇨 및(또는) 빈뇨의 증상 완화를 달성하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 비뇨기 장애, 예를 들어 불안정 또는 과민성 방광의 치료 방법이다. 바람직하게는, 항무스카린제는 톨테로딘 또는 관련 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 훨씬 더 바람직하게는, 톨테로딘 L-타르트레이트이다. 다른 바람직한 실시태양에서, 항무스카린제는 옥시부티닌, 다리페나신, 솔리페나신, 또는 임의의 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 유도체이다.
본 발명의 방법의 가장 바람직한 실시태양에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명에 따른 한 바람직한 실시태양에서, 항무스카린제, 바람직하게는 톨테로딘 또는 관련 화합물의 2회의 제약상 유효 투여량이 8 내지 12 시간 내의 투여 간격으로 투여된다.
본 발명의 한 바람직한 실시태양에서, 제약상 유효 투여량의 항무스카린제, 바람직하게는 톨테로딘 또는 관련 화합물은 속방 정제 또는 캡슐로서 1 mg 투여된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 제약상 유효 투여량의 항무스카린제, 바람직하게는 톨테로딘 또는 관련 화합물은 조절 (지연) 방출 정제 또는 캡슐로서 1 mg 또는 2 mg 투여된다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시태양에서, 제약상 유효 투여량의 항무스카린제, 바람직하게는 톨테로딘 또는 관련 화합물은 조절 (지연) 방출 정제 또는 캡슐로서 2 mg 또는 4 mg 투여된다.
본 발명의 가장 바람직한 실시태양에서, 상기 투여 간격은 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간 또는 12 시간 내이다.
본 발명의 다른 특징은 제약상 유효 투여량의 톨테로딘 또는 관련 화합물을 필요할 때 포유동물에게 경구 투여하여 긴급뇨 및 빈뇨의 증상 완화를 달성하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 불안정 또는 과민성 방광의 치료 방법이다. 바람직한 측면에서, 제약상 유효 투여량의 톨테로딘 또는 관련 화합물은 톨테로딘 L-타르트레이트로부터 선택된다.
이제 본 발명을 단지 실시예에 의해 설명하지만, 본 발명을 어떠한 방식으로도 제한하는 것이 아니다. 아래의 실시예에서 상세하게 설명되는 것에 추가하여 당업자에 의해 통상 사용되는 방법이 사용된다.
실시예 1
연구 목적은 무작위 이중맹검, 위약 대조 연구에서 여성의 긴급뇨 및 빈뇨 치료에서의 톨테로딘 타르트레이트 (데트롤(등록상표)) 정제 2 mg의 매일 투여 대 위약의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 환자에게 1 mg 톨테로딘 또는 위약을 1일 2회 투여하고, 투여량 처방은 1일 2개의 정제를 초과하지 않도록 8 내지 12 시간마다 1개의 정제를 경구 투여하는 것이었다. 치료 기간은 5일간의 예비치료 기준 페이스 후에 10일이었다. 131,500명의 여성이 연구에 포함되었고, 톨테로딘 또는 위약 그룹으로 무작위로 구분하였다. 모든 대상체는 치료 목적 (ITT) 및 안전성 분석에 적합하였다. 1077명의 무작위 대상체가 프로토콜에 따른 (per-protocol) 분석에 포함되었다.
1일 1회 이상 현재 활동을 중지하고 즉시 화장실로 가야 하거나 (중증) 또는 1일 2회 이상 업무를 마칠 수 있지만 즉시 화장실로 가야하는 (중간 정도의 증상) 것으로서 정의되는 긴급뇨 증상을 보이는 여성이 포함되었다. 빈뇨는 24 시간당 7회 초과의 배뇨로서 정의하였다. 평균 연령은 48세였다. 대상체의 약 83％는 코카시안이었다. 2개의 치료 그룹은 인구학적 데이타에 대해 유사하였다.
여성에게 기상 시간, 각각의 배뇨의 긴급뇨의 횟수 및 심도 및 하루에 걸친 요실금 발생 횟수 및 정제를 복용한 시간을 기록할 것을 요청하였다. 여성에게 5일 (기준선, 예비처리 기간) 후에 1일당 2개의 정제를 초과하지 않으면서 8 내지 12 시간마다 1개의 정제를 복용하는, 연구 약물의 사용을 개시하도록 지시하였다.
이와 같이, 상기 연구는 긴급뇨 및 빈뇨를 보이는 여성에서 8 내지 12 시간마다 1일 2회 투여하는 톨테로딘 1 mg의 효능 및 안전성을 위약과 비교하여 평가하도록 고안되었다. 1차 효능 종료점은 다음과 같았다.
1. 3-점 카테고리 스케일 (카이 제곱 분석)을 사용하여 기준선 기간에 대한 치료 5일 후의 긴급뇨 증상 개선에 대한 대상체 자각:
2. 제1 치료 5일에 대한 5일 기준선 기간 동안의 긴급뇨 발생에 대한 긴급뇨 (스코어 1 이상의 긴급뇨)의 1일 평균 심도의 평균.
5-점 카테고리 스케일을 사용하여 0 (불편함 없음) 내지 4 (매우 심함)로서 각 배뇨에서 경험한 긴급뇨의 심도를 평가하였다.
2차 효능 종료점은 다음과 같았다.
1. 제1 치료 5일에 대한 5일 기준선 기간 동안의 대상체당 1일당 긴급뇨 발생의 평균 횟수.
2. 제1 치료 5일에 대한 5일 기준선 기간 동안의 긴급뇨 (스코어 1 이상)를 수반하는 배뇨에 대한 대상체당 평균 긴급뇨 스코어 (긴급뇨의 심도).
3. 제1 치료 5일에 대한 5일 기준선 기간 동안의 대상체당 1일당 배뇨의 평균 횟수.
3-점 카테고리 스케일 (카이 제곱 분석)을 사용하여 기준선 기간에 대한 치료 10일 후의 증상 또는 긴급뇨 개선에 대한 대상체 자각.
빈뇨를 수반하는 배뇨의 갑작스런 촉발은 많은 성인에서 문제가 되고 있다. 긴급뇨의 증상은 가장 문제가 된다. 따라서, 1차 변수를 통해 톨테로딘 1 mg의 1일 2회 투여로 치료한 대상체에서 긴급뇨의 개선 및 긴급뇨의 심도 개선의 주관적인 자각을 조사하였다. 또한, 빈뇨가 과민성 방광 증후군 치료용 약물의 효능을 평가하기 위해 통상 사용되는 표준 평가 도구이기 때문에 이를 조사하였다.
두 집단, 즉 치료 목적 (ITT) 집단 및 프로토콜에 따른 집단을 효능에 대해 분석하였다. 치료 목적 집단은 모두 치료를 위해 무작위 선발된 개인으로 구성되었다. 프로토콜에 따른 집단은 적격성, 방문 스케쥴, 일기 완성 및 치료 스케쥴에 대한 프로토콜에 응한 개인으로 구성되었다. 연구용 의약이 투여된, 무작위 선발된 모든 대상체는 안전성 분석에 포함되었다. 모든 무작위 선발된 대상체에 대해 부작용 발생율의 일람표를 만들었다.
상기 연구로부터 얻은 데이타는 기술 통계학에 의해 및 두 치료 그룹의 효능 및 안정성에 대한 적절한 비모수 및 모수 (ANOVA) 비교에 의해 평가하였다. 보다 구체적으로, 긴급뇨 증상의 개선에 대한 대상체 자각은 중심 효과를 조절하는 코흐란-만텔-헨스첼 (Cochran-Mantel-Haenszel; CMH) 검정을 사용하여 분석하였다. 달리 언급하지 않는 한, 기준선 변수로부터의 변화는 처리 및 중심 효과를 포함하는 ANOVA 모델을 통해 분석하였다. 중심 처리 (treatment-by-center) 효과는 본래 모델에 중심 처리 항을 더하여 평가하였다. 중심 처리 상호작용을 0.05 레벨에서 검출하면, 상호작용이 평가될 것이다. 상호작용원을 하나 또는 두개의 이상 (aberrant) 중심까지 밝혀낼 수 있다면, 상기 중심을 배제하고 추가의 분석을 수행할 것이다.
결과:
톨테로딘 그룹은 다음 3개의 효능 변수에 대해 위약 그룹에 비해 유의하게 더 큰 기준선 심도를 보였다: 배뇨 스코어에서 긴급뇨의 1일 평균 심도의 평균 (1.99 대 1.94, p=0.041), 긴급뇨 스코어에 대한 1일 평균 심도의 평균 (2.10 대 2.06, p=0.046), 사용된 패드의 1일 평균 갯수 (0.62 vs 0.49, p=0.05). 상기 불균형을 설명하기 위해서, 사후 분석 모델에서 기준선 효과를 포함하도록 결정하였다.
효능 결과:
제5일차에 긴급뇨 증상의 개선에 대한 대상체 자각은 2개의 1차 효능 변수 중의 하나였다. 톨테로딘 그룹은 위약에 비해 제5일차에 증상 개선을 보고한 대상체가 통계적으로 유의하게 더 큰 비율을 보였다. 유사한 결과가 제10일차에 관찰되었다.
모든 배뇨에 대한 긴급뇨의 심도: 톨테로딘 그룹은 제1일차를 포함하여 모든 분석된 시점에 대해 위약에 비해 긴급뇨 심도가 통계적으로 유의한 더 큰 감소를 보였다.
긴급뇨 발생에 대한 긴급뇨의 심도: 톨테로딘 그룹은 제1일차를 포함하여 모든 분석된 시점에 대해 위약에 비해 긴급뇨 발생에 대한 긴급뇨 심도가 통계적으로 유의한 더 큰 감소를 보였다. 관심의 1차 시점(제1일차 내지 제5일차)의 경우, 기준선으로부터의 개선은 톨테로딘 그룹의 경우 0.27, 위약 그룹의 경우 0.19였다.
1일당 배뇨 횟수: 톨테로딘 그룹은 모든 분석된 시점에 대해 위약에 비해 배뇨 횟수가 통계적으로 유의한 더 큰 감소를 보였다. 예를 들어, 제1일 내지 제5일차에 기준선으로부터 1.59의 감소가 톨테로딘 치료 그룹에서 달성된 반면, 위약 그룹에서는 기준선으로부터 단지 1.26의 감소가 달성되었다 (톨테로딘의 경우 N=660, 위약의 경우 N=655).
1일당 긴급뇨 횟수: 톨테로딘 그룹은 모든 분석된 시점에 대해 위약에 비해 긴급뇨 발생 횟수가 통계적으로 유의한 더 큰 감소를 보였다.
요약하면, 톨테로딘 그룹은 위약에 비해 통계적으로 유의한,
개선을 경험한 대상체의 더 큰 비율;
보다 낮은 긴급뇨 심도 스코어;
더 작은 빈도의 1일당 긴급뇨 발생 빈도;
더 작은 빈도의 1일당 배뇨 빈도
를 보였다.
종합적으로, 상기 결과는 톨테로딘 1 mg의 1일 2회 투여가 급성 치료로 긴급뇨 및 빈뇨의 증상 치료에 효과적임을 입증한다. 중요한 것은, 긴급뇨의 자각이 치료 제1일차 후에 크게 감소하였다는 사실이다.
안전성 결과:
톨테로딘 그룹의 대상체 71명 (10.8％) 및 위약 그룹의 대상체 70명 (10.7％)이 부작용을 보고하였다. 이중에서, 톨테로딘 그룹의 대상체 32명 (4.8％) 및 위약 그룹의 대상체 31명 (4.7％)이 조사자에 의해 의약 치료 연구에 관련된 것으로 간주된 부작용을 보였다.
톨테로딘 그룹의 대상체 3명 및 위약 그룹의 대상체 1명이 심각한 부작용을 보고하였다. 톨테로딘 그룹의 대상체 3명 및 위약 그룹의 대상체 4명이 부작용 때문에 연구가 중단되었다. 위장관 장애에 관련된 부작용이 가장 흔하게 보고되었다 (톨테로딘 대상체 37명 (5.6％) 및 위약 대상체 32명 (4.9％)). 신경계 장애 관련 부작용이 그 다음으로 가장 흔하게 보고되었다 (톨테로딘 그룹의 대상체 20명 (3.0％) 및 위약 그룹의 대상체 13명 (2.0％)).
결론:
상기 연구는 톨테로딘 1 mg의 1일 2회 투여가 연구 집단에서 긴급뇨 및 빈뇨의 감각 심도를 효과적으로 감소시킴을 입증한다. 추가로, 위약 그룹에 비해 톨테로딘 그룹에서 유의하게 더 많은 대상체가 그 증상의 개선을 보고하였다. 중요한 것은, 개선이 치료 제1일차에 관찰되어 치료 기간 내내 계속되었다는 사실이다.
이것은 긴급뇨 및(또는) 빈뇨를 경험하는 여성이 급성 사용으로 톨테로딘 치료의 유익한 효과를 나타낸다고 기대할 수 있음을 시사한다. 이것은 상기 증상을 경험하는 대상체가, 증상이 귀찮거나 귀찮다고 예상할 때 (예를 들어 화장실이 쉽게 이용가능하지 않거나 빈번한 화장실 출입이 가능하지 않을 때), 필요한 경우에만 치료하도록 할 수 있기 때문에 중요하다. 치료 효과의 신속한 개시에 의해, 증상을 억제하기 위한 개인의 요구에 기초하여 "필요한 경우" (prn) 기준으로 치료를 실시할 수 있다.
실시예 2: 다른 항무스카린제의 평가
실시예 1과 유사한 연구를 다른 항무스카린제, 예를 들어 다리페나신, 솔리페나신, 페소테로딘, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 유도체를 사용하여 수행할 수 있다. 당업자는 예를 들어 표준 장기 임상 시험에서 얻은 결과로부터 적합한 제약상 유효 투여량을 선택할 수 있을 것이다.

Claims (15)

  1. 불안정 또는 과민성 방광을 갖는 포유동물에게 제약상 유효 투여량의 항무스카린제를 필요할 때 경구 투여하여 긴급뇨 및(또는) 빈뇨 증상의 완화를 달성하기 위한 의약의 제조를 위한 항무스카린제의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 항무스카린제가 톨테로딘 및 관련 화합물로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 용도.
  3. 제2항에 있어서, 화합물이 톨테로딘 또는 그의 제약상 허용되는 염인 용도.
  4. 제1항에 있어서, 항무스카린제가 옥시부티닌, 다리페나신, 솔리페나신 및 이들의 제약상 허용되는 염 및 유도체로부터 선택되는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  6. 제5항에 있어서, 상기 제약상 유효 투여량이 조절 방출 정제 또는 캡슐로서 투여되는 항무스카린제 2 mg 또는 4 mg인 용도.
  7. 제5항에 있어서, 2개의 제약상 유효 투여량의 항무스카린제가 8 내지 12 시간의 간격으로 매일 투여되는 것인 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 제약상 유효 투여량이 속방 정제 또는 캡슐로서 투여되는 항무스카린제 1 mg인 용도.
  9. 제7항에 있어서, 상기 제약상 유효 투여량이 조절 방출 정제 또는 캡슐로서 투여되는 항무스카린제 1 mg 또는 2 mg인 용도.
  10. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항무스카린제의 상기 제약상 유효 투여량이 8 시간 간격 내에 투여되는 것인 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항무스카린제의 상기 제약상 유효 투여량이 9 시간 간격 내에 투여되는 것인 용도.
  12. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항무스카린제의 상기 제약상 유효 투여량이 10 시간 간격 내에 투여되는 것인 용도.
  13. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항무스카린제의 상기 제약상 유효 투여량이 11 시간 간격 내에 투여되는 것인 용도.
  14. 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 항무스카린제의 상기 제약상 유효 투여량이 12 시간 간격 내에 투여되는 것인 용도.
  15. 제약상 유효 투여량의 항무스카린제를 필요할 때 포유동물에게 경구 투여하여 긴급뇨 및(또는) 빈뇨 증상의 완화를 달성하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 불안정 또는 과민성 방광의 치료 방법.
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