ES2324712T5 - Dosis reducida de tolterodina para tratar trastornos urinarios - Google Patents

Dosis reducida de tolterodina para tratar trastornos urinarios

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ES2324712T5 ES04702017T ES04702017T ES2324712T5 ES 2324712 T5 ES2324712 T5 ES 2324712T5 ES 04702017 T ES04702017 T ES 04702017T ES 04702017 T ES04702017 T ES 04702017T ES 2324712 T5 ES2324712 T5 ES 2324712T5
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Abstract

El uso de tolterodina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para la administración por vía oral a corto plazo, cuando sea necesario, a un mamífero con vejiga urinaria inestable o hiperactiva, mediante lo cual se logra un alivio sintomático de la urgencia y/o la poliaquiuria, en el que se administra una dosis de 1 mg farmacéuticamente eficaz de tolterodina o una sal farmacéuticamente acepta de la misma, en forma de un comprimido o cápsula de liberación inmediata.

Description

Dosis reducida de tolterodina para tratar trastornos urinarios
Campo de la invención
La presente invención se refiere a procedimientos orales para el tratamiento de la vejiga urinaria inestable o hiperactiva en un mamífero, a la vez que se reducen al mínimo las reacciones adversas y los efectos secundarios,como la aparición de xerostomía, dispepsia y flujo lagrimal reducido. Estos procedimientos comprenden administrar,por vía oral a un mamífero una dosis farmacéuticamente eficaz de tolterodina o una sal de la misma, cuando seanecesario, cuando se requiera, sobre una base, mediante lo cual se consigue un alivio sintomático de la urgencia y/o poliaquiuria.
Antecedentes de la invención
Una parte sustancial (5-10%) de la población adulta sufre incontinencia urinaria, y su prevalencia aumenta con laedad, en particular la llamada incontinencia de urgencia. Los síntomas de la vejiga inestable o hiperactiva comprenden incontinencia de urgencia, urgencia urinaria y poliaquiuria. Se cree que la vejiga inestable o hiperactivaes causada por contracciones incontroladas de los haces de las fibras de músculo liso que forman el revestimientomuscular de la vejiga urinaria (el músculo detrusor) durante la fase de llenado de la vejiga. Estas contracciones soncontroladas principalmente por los receptores muscarínicos colinérgicos, y el tratamiento farmacológico de la vejiga inestable o hiperactiva se ha basado en los antagonistas de los receptores muscarínicos.
En muchos casos no está clara la razón por la cual el músculo de la vejiga se contrae de forma inadecuada. En algunas personas puede deberse a un problema con las señales nerviosas que van desde el cerebro a la vejiga. Lacirugía o el embarazo algunas veces causan una lesión nerviosa leve. Este músculo se aprieta o contrae con mayorpoliaquiuria de la normal y en momentos inadecuados. En lugar de estar en reposo mientras la orina llena la vejiga,el detrusor se contrae mientras la vejiga se está llenando de orina. Esto hace que una persona sienta una necesidad de orinar repentina y algunas veces imperiosa, aún cuando la vejiga no esté llena.
La vejiga hiperactiva comprende varios trastornos urinarios incluidos el detrusor hiperactivo (inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor), y la urgencia sensorial y los síntomas de hiperactividad del detrusor, porejemplo, la incontinencia de urgencia, la urgencia urinaria y la poliaquiuria, y los síntomas del tracto urinario inferior(LUTS) incluidos los síntomas urinarios obstructivos como la micción lenta, el goteo al final de la micción, laincapacidad para orinar y/o la necesidad de esforzarse para orinar con un flujo aceptable o los síntomas irritantescomo poliaquiuria y/o urgencia. También se incluyen otras afecciones que dan origen a la poliaquiuria y a la urgencia urinaria y/o la incontinencia de urgencia. Los trastornos de la vejiga hiperactiva también incluyen la nocturia y laincontinencia mixta. Mientras que la vejiga hiperactiva con poliaquiuria está asociada a la inestabilidad del músculodetrusor, los trastornos de la función de la vejiga también pueden deberse a la neuropatía del sistema nerviosocentral (hiperreflexia del detrusor) que incluye las lesiones de la médula espinal y cerebrales como la esclerosismúltiple y la apoplejía. Los síntomas de la vejiga hiperactiva también pueden ser el resultado de, por ejemplo, laobstrucción de la salida de la vejiga masculina (con poliaquiuria debida a hipertrofia prostática), la cistitis intersticial, el edema y la irritación locales debidos a cáncer focal de vejiga, la cistitis por radiación debida a la radioterapia en lapelvis y la cistitis.
Un trastorno urinario específico que puede tratarse por el procedimiento reivindicado es una vejiga seca hiperactiva,que incluye la poliaquiuria, la urgencia y la nocturia.
Se han desarrollado compuestos antimuscarínicos para el tratamiento de los trastornos urinarios como la vejigainestable o hiperactiva. El fármaco de elección anteriormente era la oxibutinina (comercializada, por ejemplo, comoDitropan®). Típicamente los pacientes reciben 5-15 mg al día de este fármaco con una formulación de liberaciónsostenida o 5-30 mg por día con una formulación de liberación inmediata. Sin embargo, recientemente se hacomercializado un antagonista del receptor muscarínico mejorado, la tolterodina, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5metilfenil)-3-fenilpropanamina, para el tratamiento de la vejiga inestable o hiperactiva con síntomas que incluyen laincontinencia de urgencia, la urgencia urinaria y la poliaquiuria. La tolterodina y su principal metabolito activo, elderivado 5-hidroximetilo de la tolterodina que contribuye significativamente al efecto terapéutico, tienenconsiderablemente menos efectos secundarios que la oxibutinina, en especial en relación con la propensión acausar xerostomía. La tolterodina tiene una potencia equivalente a la oxibutinina en la vejiga; sin embargo, su afinidad con los receptores muscarínicos de la glándula salivar es ocho veces menor que la de la oxibutinina; véase,por ejemplo, Nilvebrant L., et al.; European Journal of Pharmacology 327 (1997) 195-207. El efecto selectivo de latolterodina en los seres humanos se describe en Stahl, M.M.S., et al., Neurourology and Urodynamies 14 (1995)647-65, and Brynne, N., International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 35, nº 7 (1995) 287
295. La tolterodina se vende en la actualidad en varios países diferentes para el tratamiento de la incontinenciaurinaria con el nombre de Detrol®, comercializado por Pharmacia (ahora parte de Pfizer).
Como se mencionó más arriba, el nombre químico de la tolterodina es (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3fenilpropanamina. Se incluye específicamente el L-tartrato de tolterodina.
La tolterodina, sus correspondientes (S)-enantiómero y racemato y la preparación de los mismos se describen porejemplo en el documento US-A-5.382.600 (WO 89/06644). El (S)-enantiómero, su actividad espasmolítica no colinérgica y uso para el tratamiento de los trastornos urinarios y gastrointestinales se describen en el documentoWO 98/03067.
Las formas de administración actualmente comercializadas de la tolterodina son un comprimido recubierto conpelícula para liberación inmediata y cápsulas o comprimidos recubiertos con película para liberación controlada. Loscomprimidos de liberación inmediata contienen 1 mg o 2 mg de L-tartrato de tolterodina para liberación inmediata en el tubo digestivo. Las cápsulas o los comprimidos recubiertos con película de la formulación oral de liberacióncontrolada para administrar una vez al día tienen una dosificación de 2 mg, 4 mg o 6 mg de tolterodina o compuestos relacionados. La dosificación recomendada es normalmente 2 mg dos veces al día para el uso prolongado.
Descripción de la invención
En la presente invención se encuentra de forma inesperada que la aparición de xerostomía, dispepsia y menor flujolagrimal que pueden asociarse con la alta dosificación de tolterodina pueden reducirse al mínimo si se administra latolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuando sea necesario, cuando se requiera, sobreuna base. En otras palabras, se encuentra que la administración de tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuando sea necesario, cuando se requiera, sobre una base, causa menos efectos secundarios pero logra un alivio sintomático de la urgencia y/o la poliaquiuria.
Los consumidores requieren constantemente procedimientos alternativos de administración, en especial cuando senecesita un tratamiento farmacológico urgente y/o cuando el paciente tiene un estilo de vida activo. Por tanto, elprocedimiento de administración de la presente invención será especialmente beneficioso para el tratamiento deestos consumidores antes mencionados. Además, desde el punto de vista del estilo de vida del paciente, losprocedimientos de la presente invención también serían más convenientes que los procedimientos normales deadministración antes recomendados que requieren la administración prolongada de, por ejemplo, 2 x 2 mg detolterodina a diario de forma permanente.
Para estos y otros objetos, es un objetivo de la presente invención proporcionar un procedimiento de administraciónque proporcione alivio sintomático a corto plazo de los síntomas que surgen de dichos trastornos urinarios como, porejemplo, la urgencia urinaria y/o la poliaquiuria.
La presente invención proporciona el uso de tolterodina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para lafabricación de un medicamento para la administración por vía oral a corto plazo, cuando sea necesario, cuando serequiera, sobre una base, a un ser humano con vejiga urinaria inestable o hiperactiva, mediante lo cual se logra unalivio sintomático de la urgencia y/o la poliaquiuria, en el que se administran dos dosis de 1 mg farmacéuticamenteeficaces de tolterodina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, diariamente con un intervalo de 8-12horas, en forma de un comprimido o cápsula de liberación inmediata.
Ahora se describirá la invención mediante un ejemplo. Se utilizan los procedimientos aplicados de forma habitual porlos expertos, además de los descritos en detalle en los ejemplos siguientes.
Ejemplo 1
El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de los comprimidos de tartrato de tolterodina (Detrol®)a dosis de 2 mg diarios frente al placebo, en el tratamiento de la urgencia y la poliaquiuria en mujeres en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo. Las pacientes recibieron 1 mg de tolterodina dos veces al día oplacebo y el régimen de administración fue un comprimido por vía oral cada 8-12 horas, sin exceder los 2 comprimidos diarios. La duración del tratamiento fue de 10 días, después de una fase inicial de pretratamiento de 5días de duración. Se incluyeron 1.315 mujeres en el estudio, y se distribuyeron aleatoriamente entre el grupo detolterodina o placebo. Todas los sujetos eran aptos para los análisis de intención de tratamiento (ITT) y de seguridad. En el análisis de por protocolo se incluyeron 1.077 de los sujetos aleatorizados.
Se incluyeron mujeres con síntomas de urgencia urinaria, definida como la necesidad de dejar la actividad que estánrealizando y tener que ir de inmediato al servicio al menos una vez al día (intensa) o capaces de terminar una tareapero tener que ir directamente al servicio al menos dos veces al día (moderada). La poliaquiuria se definió como másde 7 micciones por cada 24 horas. La edad media fue de 48 años. Alrededor del 83% de las participantes en elestudio eran caucásicas. Los dos grupos de tratamiento fueron comparables en cuanto a los datos demográficos.
Se pidió a las mujeres que participaban en el estudio que completaran un registro diario de la hora en que sedespertaban, el número y la intensidad de la urgencia de cada micción y el número de episodios de incontinenciadurante el día, además del momento en que tomaban los comprimidos. Se dio instrucciones a las mujeres para quecomenzaran a usar el fármaco en estudio después de 5 días (periodo inicial, de pretratamiento): 1 comprimido cada8 a 12 horas sin exceder los 2 comprimidos por día.
De este modo, el estudio estaba diseñado para evaluar la eficacia y la seguridad de 1 mg de tolterodina dos veces al día, cada 8 a 12 horas, en comparación con el placebo, en mujeres con urgencia urinaria y poliaquiurias. Los principales criterios de valoración de la eficacia fueron:
1.
Percepción de la mejoría de los síntomas de urgencia por parte de la paciente después de cinco días detratamiento en comparación con el periodo inicial, usando una escala categórica de tres puntos (Análisis deChi2).
2.
Media de la intensidad promedio diaria de la urgencia de los episodios de urgencia (puntuación de tasaurgencia de al menos 1) para el periodo inicial de 5 días en comparación con los primeros cinco días detratamiento.
Se usó una escala categórica de cinco puntos para evaluar la intensidad de la urgencia experimentada en cadamicción, variando desde 0 (sin molestia) a 4 (muy intensa).
Los criterios secundarios de valoración fueron:
1.
Número medio de episodios de urgencia por día por sujeto para el periodo inicial de cinco días en comparación con los primeros cinco días de tratamiento.
2.
Puntuación media de la urgencia (intensidad de la urgencia) por sujeto de los episodios de micción acompañados de urgencia (una puntuación de al menos 1) para el periodo inicial de 5 días en comparación conel primer día de tratamiento.
3.
Número medio de micciones por día por sujeto para el periodo inicial de 5 días en comparación con losprimeros cinco días de tratamiento.
Percepción por parte del sujeto de la mejoría de los síntomas o la urgencia después de diez días de tratamientofrente al periodo inicial, usando una escala categórica de tres puntos (análisis de Chi2).
La urgencia repentina de orinar acompañada por la poliaquiuria de micción es un problema para muchos adultos.Los síntomas de urgencia son más problemáticos. Por tanto, las principales variables examinaron la percepción dela mejoría de la urgencia por parte de los sujetos, además de la intensidad de la urgencia en los sujetos tratados con1 mg de tolterodina dos veces al día. Además, se examinó la poliaquiuria de micción puesto que esta es laherramienta habitual de evaluación usada comúnmente para evaluar la eficacia de los fármacos utilizados para eltratamiento del síndrome de vejiga hiperactiva.
Se analizó la eficacia en dos poblaciones: las poblaciones de intención de tratamiento y de por protocolo. La primeracomprendió a todos los individuos aleatorizados para el tratamiento. La segunda consistió en los individuos quecumplían con el protocolo en cuanto a elegibilidad, programa de consultas, completaron el diario y el plan detratamiento. Todos los sujetos aleatorizados que tomaron la medicación en estudio se incluyeron en los estudios deseguridad. La incidencia de reacciones adversas se tabuló para todos los sujetos aleatorizados.
Los datos obtenidos de este estudio se evaluaron en cuanto a seguridad y eficacia mediante estadísticas descriptivas, además de por comparaciones adecuadas no paramétricas y paramétricas (ANOVA) de los dos gruposde tratamiento. Más específicamente, la percepción de la mejoría de los síntomas de urgencia por parte del sujeto seanalizó usando la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) con control del efecto del centro. A no ser que seindique en contra, se analizó el cambio de las variables con respecto al valor inicial usando un modelo de ANOVA que incluye los efectos del tratamiento y el centro. Los efectos de tratamiento por centro se evaluaron agregando eltérmino tratamiento por centro al modelo original. Si se detectaba interacción tratamiento por centro al nivel del 0,05se verificaba la interacción. Si era posible identificar la fuente de la interacción en uno o más centros anormales, se realizaba un análisis adicional excluyendo esos centros.
Resultados
El grupo de tolterodina tuvo una intensidad inicial significativamente mayor que el grupo placebo para las tresvariables de eficacia: promedio de la media diaria de la intensidad de la urgencia en la puntuación de micción (1,99frente a 1,94; p = 0,041), promedio de la intensidad media diaria de la puntuación de los episodios de urgencia (2,10frente a 2,06; p = 0,046), número medio de compresas diarias usadas (0,62 frente a 0,49; p = 0,05). Para explicarestos desequilibrios se decidió post hoc incluir el efecto inicial en el modelo de análisis.
Resultados de eficacia:
La percepción de la mejoría de los síntomas de urgencia el Día 5 por parte del sujeto fue una de las dos principalesvariables de eficacia. El grupo de tolterodina tuvo un porcentaje mayor, estadísticamente significativo, de individuosque notificaron mejoría de síntomas el Día 5 en comparación con el placebo. Se observaron resultados similares elDía 10.
Intensidad de la urgencia de todas las micciones: El grupo de tolterodina tuvo una disminución mayor, estadísticamente significativa, de la intensidad de la urgencia en comparación con el placebo para todos los momentos de evaluación, incluido el día 1.
Intensidad de la urgencia de los episodios de urgencia: El grupo de tolterodina tuvo una disminución mayor,estadísticamente significativa, de la intensidad de la urgencia de los episodios urgentes en comparación con elplacebo para todos los momentos de evaluación incluido el día 1. Para el principal momento de evaluación deinterés (días 1-5), la mejoría con respecto al valor inicial fue de 0,27 para el grupo de tolterodina y 0,19 para el grupoplacebo.
Número de micciones/día: El grupo de tolterodina tuvo una disminución mayor, estadísticamente significa del número de micciones en comparación con el placebo, para todos los momentos analizados. Por ejemplo, para losdías 1-5, en el grupo de tolterodina se logró una reducción con respecto al valor inicial de 1,59, mientras que en el grupo placebo sólo se logró una reducción de 1,26 con respecto al valor inicial (N = 660 para tolterodina, N = 655para placebo).
Número de episodios de urgencia/día: El grupo de tolterodina tuvo una reducción mayor, estadísticamente significativa, del número de episodios de urgencia en comparación con el placebo para todos los momentos deevaluación.
Para resumir, el grupo de tolterodina tuvo los siguientes resultados estadísticamente significativos en comparacióncon el placebo:
•
Mayor porcentaje de sujetos que experimentaron mejoría;
•
Menores puntuaciones de la intensidad de la urgencia;
•
Menor número de episodios de urgencia por día;
•
Menor número de micciones por día.
En su conjunto, estos resultados demuestran que 1 mg de tolterodina dos veces al día es eficaz para tratar lossíntomas de urgencia y frecuencia con un tratamiento de corta duración. Es importante señalar que la sensación deurgencia percibida, disminuyó significativamente después del primer día de tratamiento.
Resultados de seguridad:
Setenta y un sujetos (10,8%) del grupo de tolterodina y 70 (10,7%) del grupo placebo notificaron reacciones adversas. De estos, treinta y dos (4,8%) sujetos del grupo de tolterodina y 31 (4,7%) sujetos del grupo placebotuvieron reacciones adversas que los investigadores consideraron relacionadas con la medicación en estudio.
Tres sujetos del grupo de tolterodina y un sujeto del grupo placebo notificaron reacciones adversas graves. Tres sujetos del grupo de tolterodina y cuatro del grupo placebo interrumpieron su participación en el estudio debido areacciones adversas. Las reacciones adversas relacionadas con trastornos gastrointestinales fueron las máscomúnmente notificadas: 37 (5,6%) de las mujeres con tolterodina y 32 (4,9%) de los sujetos con placebo. Lasreacciones adversas asociadas a los trastornos del sistema nervioso central fueron las siguientes más comúnmentenotificadas: 20 (3,0%) mujeres del grupo de tolterodina y 13 (2,0%) mujeres del grupo placebo.
Conclusiones:
Este estudio demuestra que 1 mg de tolterodina dos veces al día es eficaz en la disminución de la intensidad de lasensación de urgencia y la frecuencia de las micciones en la población estudiada. Además, significativamente mássujetos del grupo de tolterodina, en comparación con el grupo placebo, notificaron una mejoría de los síntomas. Esimportante señalar que las mejorías se observaron a partir del primer día de tratamiento y continuaron durante todoel periodo de tratamiento.
Esto permite suponer que una mujer que experimenta urgencia y/o frecuencia puede esperar observar un impactobeneficioso del tratamiento con tolterodina con un uso de corta duración. Esto es importante puesto que permite quequienes experimentan esos síntomas se traten sólo cuando sea necesario, cuando los síntomas sean molestos o seprevea que lo sean (por ejemplo, cuando no se dispone de un servicio fácilmente accesible o no sea factible ir confrecuencia al servicio). El inicio rápido del beneficio terapéutico permite que el tratamiento se establezca con elcriterio de “en caso necesario”, basándose en los deseos de la persona de controlar sus síntomas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. El uso de tolterodina o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para la administración por vía oral de corta duración, cuando se requiera, en base a cuando seanecesario, a un ser humano con vejiga urinaria inestable o hiperactiva, mediante lo cual se logra un aliviosintomático de la urgencia y/o la frecuencia, en el que se administran dos dosis de 1 mg farmacéuticamente eficaces de tolterodina o una sal farmacéuticamente acepta de la misma, diariamente, con un intervalo de 8-12horas, en forma de un comprimido o cápsula de liberación inmediata.
ES04702017T 2003-01-22 2004-01-14 Dosis reducida de tolterodina para tratar trastornos urinarios Expired - Lifetime ES2324712T5 (es)

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