WO2014148951A1 - Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах - Google Patents

Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах Download PDF

Info

Publication number
WO2014148951A1
WO2014148951A1 PCT/RU2014/000165 RU2014000165W WO2014148951A1 WO 2014148951 A1 WO2014148951 A1 WO 2014148951A1 RU 2014000165 W RU2014000165 W RU 2014000165W WO 2014148951 A1 WO2014148951 A1 WO 2014148951A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pain
mirtazapine
tizanidine
combination
treatment
Prior art date
Application number
PCT/RU2014/000165
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Маргарита Алексеевна МОРОЗОВА
Аллан Герович БЕНИАШВИЛИ
Максим Эдуардович ЗАПОЛЬСКИЙ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект"
Priority to UAA201509384A priority Critical patent/UA112726C2/uk
Priority to EA201591603A priority patent/EA031906B1/ru
Priority to CN201480017352.6A priority patent/CN105209044B/zh
Publication of WO2014148951A1 publication Critical patent/WO2014148951A1/ru
Priority to HK16102203.1A priority patent/HK1214156A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to psychopharmacology, psychoneurology, in particular for the treatment of disorders associated with pain.
  • Pain and in particular, chronic pain, is a pain syndrome that, over an extended period of time, causes discomfort in a person.
  • the length of this time interval is a relative value, and it does not allow us to specifically indicate the period when acute pain passes into chronic pain.
  • Chronic pain is the end result of a number of physiological, psychological and, even, social processes. These biopsychosocial components of chronic pain interact and, moreover, affect each other.
  • neuropathic pain include sympathetically supported pain (SPB), reflex sympatodystrophy (RSD), postherpetic neuralgia, phantom pains in the extremities, and avulsion of the brachial plexus.
  • SPB sympathetically supported pain
  • RSD reflex sympatodystrophy
  • postherpetic neuralgia postherpetic neuralgia
  • phantom pains in the extremities and avulsion of the brachial plexus.
  • SPB sympathetically supported pain
  • Reflex sympatodystrophy is a post-traumatic pain syndrome that is realized and maintained with the participation of the autonomic nervous system.
  • the history may indicate only minimal injury or its complete absence, and damage to the nerve (causalgia) may not be.
  • STD is caused by trauma (for example, surgical trauma or injuries resulting from compression or rupture).
  • trauma for example, surgical trauma or injuries resulting from compression or rupture.
  • iatrogenic nerve damage for example, a tight plaster cast
  • vein puncture or intramuscular injection burns; infectious process; tooth extraction; or cerebrovascular accident.
  • Peripheral ⁇ -adrenergic activity in sympathetically supported pain syndrome After certain types of injuries, an increase in al-adrenergic sensitivity of skin nociceptors occurs, and at the same time, they begin to respond more strongly to the activity of sympathetic efferent fibers. Sympathetic efferent impulse maintains the aforementioned skin nociceptors in a state of constant increased activity, and this leads to the fact that the central neurons that signal pain are in a state of permanent hypersensitivity. In this regard, the stimulation of mechanoreceptors with a low threshold of excitability leads to pain, which under normal conditions does not occur.
  • Incoming nociceptive impulse from skin nociceptors which is due to efferent sympathetic activity, maintains a state of central sensitization.
  • the impulse emanating from mechanoreceptors reaches the sensitized central neurons, pain occurs.
  • nociceptors are in a state of sensitization even then, the level of release of neurotransmitters in the sympathetic nervous system does not exceed normal values.
  • CHD chronic pain syndrome
  • prostaglandins non-narcotic analgesics, paracetamol, non-steroidal anti-inflammatory drugs - NSAIDs
  • substance P capsaicin, capsins, etc.
  • serotonin reuptake blockers e.g. amitriptyline
  • Combinations for treating a headache comprising paracetamol or a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, optionally in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers (patent application RU 2002129356 A, publ. 03/27/2004).
  • NSAID non-steroidal anti-inflammatory drug
  • mirtazapine or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof optionally in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers
  • a combination containing alpha-2 receptor agonists in a concentration effective to obtain a therapeutic effect and alpha-2 adrenergic receptor antagonists in concentrations that can effectively enhance the therapeutic effect of alpha-2 receptor agonists US2008020076 (A1) - 2008-01-24.
  • alpha-2 receptor agonists US2008020076 (A1) - 2008-01-24.
  • tizanidine is mentioned, and among a number of antagonists, mirtazapine is mentioned.
  • the task to be solved when creating this combination is to prevent side effects and tolerance to agonist therapy, such as sedation in clonidine, as well as dependence, due to the use of ultra-low doses of drugs.
  • agonist therapy such as sedation in clonidine
  • tizanidine a combination of mirtazapine and tizanidine with advantages for treating a particular pain condition and the possibility of preventing side effects of antagonists when used in the form of solid oral forms in certain proportions.
  • the objective of the present invention is to develop a new, more effective means for the prevention and treatment of pain disorder, well tolerated by patients.
  • the problem is solved by the new therapeutic combination of Mirtazapine, containing Tizanidine as the second active agent, to pharmaceutical compositions containing the indicated combinations in the form of solid oral dosage forms, and to their use in the treatment or prevention of pain in psycho-organic, neurological, noceptive, traumatic and other somatomorphic disorders .
  • Mirtazapine is disclosed in US patent N ° 4062848. Known as a drug for the treatment of depression and anxiety, combining a good profile of side effects and a low risk of overdose with fatal outcome.
  • the double mechanism of action of mirtazapine on 2 neurotransmitter systems defines it as a noradrenergic and specific serotonergic antidepressant - NaSSA (T. De Boer et al., 1995). According to its action, mirtazapine can quite quickly neutralize manifestations of anxiety, even in the early days of treatment. Available data suggest that mirtazapine is superior to placebo in the treatment of depression with anxiety and insomnia (J.Fawcett, RLBarkin, 1998).
  • mirtazapine has also been shown to be effective in treating post-traumatic stress disorder (K. Conner et al., 1998).
  • Mirtazapine is effective in treating depression with generalized anxiety disorder. For example, an 8-week pilot study showed a marked decrease in depressive and anxiety symptoms. (P. Goodnick et al., 1997).
  • a characteristic of Mirtazapin is the fact that it does not inhibit cytochrome P-450.
  • mirtazapine With respect to mirtazapine, it is known that it has been investigated for anti-pain effects, "Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic afterchronic constriction injury in rats” (Brain Res Bull. 2009 Apr 6; 79 (l): 63-8. Epub 2009 Jan 20.), “Mirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants)) (Clin J Pain. 2008 Feb; 24 (2): 116-9.),“ The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression) ) (Curr Med Res Opin.
  • Tizanidine belongs to the group of drugs exhibiting muscle relaxant, central pharmacological effect.
  • Excites alpha2-adrenergic receptors mainly at the level of the spinal cord; reduces the release of exciting amino acids from the intermediate neurons of the spinal cord, selectively suppresses the polysynaptic mechanisms responsible for muscle hypertonicity. It relaxes skeletal muscles in chronic spastic conditions of spinal and cerebral origin, eliminates acute painful muscle cramps and clonic convulsions. Reduces muscle resistance during passive movements, increases the strength of voluntary muscle contractions. Muscle relaxants reduce pathologically increased muscle tone. Due to this, pain decreases (rupture of the vicious circle “pain-muscle spasm-pain”), the volume of active movements increases.
  • One of the drugs of choice is tizanidine, a muscle relaxant with an antinociceptive effect in a dose of 4-6 mg / day with a possible gradual increase to 12 mg / day.
  • the effect is manifested in the first week of treatment.
  • tizanidine a muscle relaxant with an antinociceptive effect in a dose of 4-6 mg / day with a possible gradual increase to 12 mg / day.
  • the effect is manifested in the first week of treatment.
  • tizanidine has a sedative effect.
  • the present invention provides oral preparations and methods for treating a mammal, in particular a human suffering from a pain syndrome and / or conditions / diseases accompanied by pain.
  • such methods involve the systemic administration of a composition for the treatment of acute and / or chronic pain.
  • Pain can be a polymorphic disorder.
  • the term “pain” means all types of pain, including acute and persistent pain.
  • the term refers to chronic pain, without limitation, for: fibromyalgia, somatotrophic disorders, arthralgia, oncology, neck pain, shoulder pain, back pain, headaches, tension headache, migraine, diabetic neuropathy, herpetic neuralgia phantom pain in amputated limbs, pains of central origin, toothache, visceral pain, during surgical procedures, postoperative pain, osteogenic pain, burn pains, including sunburn, urogenital pains, including cystitis, tonsillitis.
  • a feature of the present invention is that the combined use of drug agents allows to achieve a greater therapeutic effect in conditions accompanied by pain.
  • the present invention provides a combination containing effective amounts of mirtazapine and muscle relaxant - tizanidine.
  • the present invention provides, according to the invention, an effective use in the prevention or treatment, preferably of chronic pain.
  • the present invention also includes the treatment of an animal, for example, a mammal, including a person suffering from or susceptible to a disease of pain and / or somatomorphic disorder.
  • the pain disorder is a somatomorphic pain disorder.
  • a special case of the appointment are: pain disorder, which is associated with inflammatory disorders, with spastic disorders, with arthritis, with autoimmune disease.
  • Another feature of the present invention is a method of reducing the amount of therapeutic agent required to create an analgesic effect, which includes treatment with a therapeutically effective amount of a combination according to the present invention.
  • the present invention also provides the use of Mirtazapine in a medicament for simultaneous and / or sequential administration with the muscle relaxant Tizanidine for the treatment and / or prevention of pain disorder.
  • muscle relaxant is used in the manufacture of a medicinal product for simultaneous or sequential administration with Mirtazapine.
  • the introduction of muscle relaxant in combination with Mirtazapine provides the possibility of reducing the dosage of the active substances used to achieve the same therapeutic effect.
  • the dosage of active substances can be reduced by 25-90%, or 35-75%, the most acceptable option is 50-70%.
  • Mirtazapine and Tizanidine for convenience may be presented in the form of a pharmaceutical composition in unit dosage form.
  • a convenient standard dosage form contains active substances in amounts: Mirtazapine 5 mg - 50 mg; Tizanidine 0.5-bmg with a ratio of 20: 1-5: 1.
  • compositions according to the invention comprise a combination together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients suitable for the preparation of solid oral dosage forms.
  • the carrier (s) should be acceptable in the sense of compatibility with other ingredients of the composition and not harmful to the recipient.
  • each of them is generally presented as a pharmaceutical composition.
  • compositions suitable for oral administration may be presented in the form of dosage forms, such as tablets, troches, starch capsules, capsules, microcapsules, each of which contains a predetermined amount of the active ingredient in the form of a powder or granules.
  • the active ingredient may also be present as a bolus and may be contained within liposomes.
  • EXAMPLE 2 The use of animal models for the study of analgesic activity
  • the combination of Mirtazapine and Tizanidine was administered orally to groups of ten male mice.
  • a reduction in formalin-induced hind paw licking, fixed at five-minute intervals during the next period from 0 to 35 minutes after formalin injection, by 50% or more (> 50%) indicates significant analgesic activity.
  • Statistical analysis was performed using one-way analysis, for which they used Student's criterion to compare the results obtained with Mirtazapine and Tizanidine, with the results obtained in comparison with the control (glucose solution). The significance of P ⁇ 0.05 was taken. The results are shown below:
  • the combination can be combined as an active ingredient in a homogeneous mixture with an acceptable inert pharmaceutical carrier in accordance with conventional pharmaceutical mixtures.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к психофармакологии, психоневрологии. Для лечения расстройств, связанных с болевыми ощущениями, предложена комбинация препаратов, включающих различные активные вещества, которые не обладают прямым противоболевым свойством, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Композиция позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения дозировки входящих в композицию средств, а именно Миртазапин (МНН) и Тизанидин (МИН), для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Description

НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ МИРТАЗАПИНА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ БОЛЕВЫХ РАССТРОЙСТВАХ
Изобретение относится к области медицины, а именно к психофармакологии, психоневрологии, в частности для лечения расстройств, связанных с болевыми ощущениями.
Боль, а в частности, хроническая боль - это болевой синдром, который в течение протяженного периода времени является причиной дискомфорта у человека. Протяженность этого интервала времени является величиной относительной, и не позволяет конкретно указать период, когда боль острая переходит в боль хроническую. Хроническая боль является конечным результатом целого ряда физиологических, психологических и, даже, социальных процессов. Эти биопсихосоциальные компоненты хронической боли взаимодействуют и более того, влияют друг на друга.
По данным Mathew Lefkowitz, (M.D. Clinical Associate Professor of Anesthesiology State University of New York Health Science Center at Brooklyn), перманентная ноцицептивная стимуляция приводит к нейрофизиологическим ответным реакциям. Которые в свою очередь могут запустить цепь психологических реакций, а возникающие при этом психологические изменения могут повлиять на нейрофизиологическую систему организма, ускоряя или замедляя проведение ноцицептивных импульсов. Социальные факторы окружающей среды, такие как стресс, внимание и забота со стороны окружающих, финансовая компенсация затрат на пребывание в больнице, могут значительным образом повлиять на уровень интенсивности болевых ощущений, воспринимаемых пациентом. Стресс и травма выраженно влияют на перцепцию боли и могут обострить болевые ощущения. Интенсивные нейропатические боли могут стать серьезной проблемой. В нормальных условиях повреждение нервов, передающих ноцицептивную сигнал, приводит к тому, что сигнал далее не проходит и боль не воспринимается. Но, при поражении сенсорных путей во многих случаях возникает парадоксальная реакция. Чувствительность к болевым стимулам не падает, наоборот, отмечаются спонтанные боли. Это связано с тем, что в подобной ситуации повреждение вызывает деафферентацию (прерывание афферентной иннервации) спинальных нейронов, проводящих болевые импульсы, и неким определенным образом, повышает активность этих нейронов. Таким образом, пациент может ощущать боль в денервированных областях. Обычно нейропатическая боль имеет жгучий или колющий характер. Пациенты предъявляют жалобы на странные ощущения под кожей, как будто что-то разрывается, зудит, или как будто под кожей находятся "булавки и иголки". Наряду с этим отмечаются парестезии и пароксизмы резких "ударов электрическим током". Пациенты часто признают, что боль, которую они чувствуют, является ненормальной, патологической. Клинические примеры нейропатической боли включают в себя симпатически поддерживающуюся боль (СПБ), рефлекторную симпатодистрофию (РСД), постгерпетическую невралгию, фантомные боли в конечностях и авульсию плечевого сплетения.
Термином "симпатически поддерживающаяся боль" (СПБ) обозначаются боли, которые обусловлены нарушением функций симпатических эфферентных волокон. Рефлекторная симпатодистрофия представляет собой посттравматический болевой синдром, который реализуется и поддерживается при участии автономной нервной системы. Однако в некоторых случаях в анамнезе могут быть указания лишь на минимальную травму или на ее полное отсутствие, а повреждения нерва (каузалгии) может и не быть.
В 90-95% случаев СПБ обусловлено травмой (например, хирургической травмой или повреждениями, полученными в результате сдавления или разрыва). Среди других причин развития синдрома СПБ отметим такие, как ятрогенное повреждение нерва (например, тугая гипсовая повязка); пункция вены или внутримышечная инъекция; ожоги; инфекционный процесс; экстракция зуба; или нарушение мозгового кровообращения.
Периферическая α-адренергическая активность при синдроме симпатически поддерживающейся боли. После определенных видов травм происходит повышение al-адренергической сенситивности кожных ноцицепторов, причем одновременно с этим они начинают сильнее реагировать на активность симпатических эфферентных волокон. Симпатическая эфферентная импульсация поддерживает упомянутые кожные ноцицепторы в состоянии постоянной повышенной активности, а это приводит к тому, что центральные нейроны, сигнализирующие о боли, находятся в состоянии перманентной гиперсенситизации. В связи с этим стимуляция механорецепторов с низким порогом возбудимости приводит к возникновению болевых ощущений, чего в нормальных условиях не происходит. Входящая ноцицептивная импульсация от кожных ноцицепторов, которая обусловлена эфферентной симпатической активностью, поддерживает состояние центральной сенситизации. Когда импульсация, исходящая от механорецепторов, достигает сенситизированных центральных нейронов, возникает боль. В более поздних стадиях синдрома СПБ ноцицепторы находятся в состоянии сенситизации даже тогда, уровень освобождения нейротрансмиттеров в симпатической нервной системе не превышает нормальных величин.
На сегодняшний день патофизиология симпатодистрофий остается неясной.
Особое место среди болевых синдромов занимают висцералгии.
Так называемые боли, при патологическом функционирование внутренних органов, иннервация которых обеспечивается вегетативной нервной системой. Известно, что центральные нервные аппараты, проводящие, анализирующие и подавляющие болевые ощущения - общие для вегетативной и соматической нервных систем. Вероятно именно эти боли, обеспечиваются нарушенной функций симпатических эфферентных волокон «симпатоподдреживающая боль (СПБ)». Следует подчеркнуть, что вегетативные боли (вегеталгии) не ограничиваются висцералгиями и могут проявляться симпаталгическими синдромами на лице, конечностях и туловище.
Во многих случаях пациенты с хроническим болевым синдромом становятся чрезмерно подчиненными и зависимыми. Они требуют к себе большего внимания, чувствуют себя серьезно больными, начинают больше отдыхать и снимают с себя ответственность за выполнение некоторых обязанностей. Это препятствует процессу выздоровления и затягивает его. Дополнительные характерные признаки хронического болевого синдрома (ХБС): 1) внимание страдающего, постоянно сосредоточено на боли, 2) постоянные жалобы на боль, 3) драматизация своих болевых ощущений и выраженная демонстрация, что болен (например, гримасничает, охает, стонет, хромает), 4) использование большого количества самых разных лекарственных средств, 5) учащение обращений за медицинской помощью, 6) синдром Мюнхгаузена, когда они настойчиво побуждают врача ко все новым исследованиям или вмешательствам) и 7) семейные отношения имеют негативную динамику. Близкие пациента с ХБС также испытывают беспокойство, депрессию и страх.
Для лечения и предупреждения болевых синдромов используют различные препараты:
-препараты, влияющие на синтез простагландинов (ненаркотические анальгетики, парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты— НПВП)
- обеспечивающие снижение концентрации вещества Р (препараты стручкового перца для наружного применения - капсаицин, капсин и др.)-
- локальные анестетики
- опиаты
- препараты, воздействующие на ГАМК-ергические структуры (баклофен, сирдалуд, габапентин);
- противосудорожные препараты (карбамазепин, вальпроаты, бензодиазепины и др.)
- препараты - агонисты альфа2-адренорецепторов
блокаторы обратного захвата серотонина, например амитриптилин
- антидепрессанты.
Для разработки более эффективных методов устранения и предупреждения боли предпринимаются попытки комбинирования различных групп препаратов. Однако в настоящее время таких комбинаций найдено немного. Это связано в частности с развитием различных побочных эффектов при комбинированном воздействии. Известны комбинации для лечения головной боли, содержащая парацетамол или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС) или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, и миртазапин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, необязательно в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, (заявка RU 2002129356 А, опубл. 27.03.2004). Данное решение имеет узкую область применения.
Известна комбинация, содержащая миртазапин и зонисамид, используемая при лечении расстройств, таких как депрессия, шизофрения, тревожных расстройств, связанных со сном нарушений дыхания, бессонница, мигрень, хронические ГБН, приливы, боли в пояснице; невропатические боли и функциональные соматические синдромы (заявка РСТ WO2006055854 (А2), опубл. 2006-05-26).
В качестве наиболее близкого аналога может быть указана комбинация, содержащая альфа-2 агонисты рецептора в концентрации, эффективной для получения терапевтического эффекта и альфа-2 антагонисты адренергических рецепторов в концентрациях, способных эффективно усиливать терапевтический эффект альфа-2 агонистов рецептора (US2008020076 (А1)— 2008-01-24). В качестве состояния, при котором требуется введение такой комбинации, может быть боль, гипертония, глаукома, заложенность носа, беспокойство или симптомы отмены опиоидов. Среди большого ряда агонистов упомянут Тизанидин, а среди ряда антагонистов упомянут миртазапин. Задача, решаемая при создании данной комбинации - предотвращение побочных эффектов и толерантности к терапии агониста, таких как седативный эффект у клонидина, а также зависимость, за счет использования ультранизких доз препаратов. Отсутствуют указание на совместное введение конкретно комбинации миртазапина и тизанидина с преимуществами для лечения конкретного состояния- болевого и возможности предотвращения побочных эффектов антагонистов при использовании их в виде твердых оральных форм в определенных соотношениях.
Задачей настоящего изобретения является разработка нового более эффективного средства для предупреждения и лечения болевого расстройства, хорошо переносимого пациентами.
Задача решается новой терапевтической комбинацией Миртазапина, содержащей в качестве второго активного агента Тизанидин, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации в виде твердых пероральных лекарственных форм, и к их применению в лечении или профилактике болей при психорганических, неврологических, ноцептивных, травматических и иных соматоморфных расстройствах.
Миртазапин раскрыт в патенте США N°4062848. Известен, как лекарственный препарат для лечения депрессии и тревоги, сочетающий в себе хороший профиль побочных эффектов и низкого риска передозировки с летальным исходом. Двойной механизм действия миртазапина на 2 нейротрансмиттерные системы определяет его как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант - NaSSA (Т. De Boer и соавт.,1995). По своему действию миртазапин довольно быстро способен нейтрализовать проявления тревоги, даже в первые дни лечения. Имеющиеся данные дают основания предполагать, что миртазапин превосходит плацебо при лечении депрессий с тревогой и бессонницей (J.Fawcett, R.L.Barkin, 1998). Пациенты, получавшие миртазапин имели значительное (р 0,05) снижение симптомов тревоги в 1 , 2, 4, 6 неделях исследования, а также в конце лечения по сравнению с плацебо. Ряд сравнительных исследований демонстрирует, что миртазапин превосходит другие антидепрессанты, такие, как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, в части скорого уменьшения тревожной симптоматики (H.Agren и соавт., 1998; D.Benkert и соавт., 1998; C.Kremer и соавт., 1998). Миртазапин оказался эффективен и при лечении посттравматического стрессового расстройства (K.Conner и соавт., 1998). Более половины пациентов демонстрировали позитивную динамику по показателям редукции тревожного компонента, как при опросе врача, так и при самотестировании. Миртазапин эффективен при лечении депрессии с генерализованным тревожным расстройством. Например, в 8-недельном пилотном исследовании показано выраженное уменьшение депрессивной и тревожной симптоматики. (P.Goodnick и соавт., 1997 г.). Особенностью Миртазапина, является также и факт, что он не угнетает цитохром Р-450.
В отношении миртазапина известно, что он исследовался в отношении антиболевых эффектов, "Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic afterchronic constriction injury in rats» (Brain Res Bull. 2009 Apr 6;79(l):63-8. Epub 2009 Jan 20.), «Mirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants)) (Clin J Pain. 2008 Feb;24(2): 116-9.), «The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression)) (Curr Med Res Opin. 2006 Feb;22(2):257- 64.), ({Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain» (Neuropharmacology. 2005 Feb;48(2):252-63.), "Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache)) (Neurology. 2004 May 25;62(10): 1706-1 1.). Тизанидин относится к группе препаратов, проявляющих миорелаксирующее, центральное фармакологическое действие. Возбуждает альфа2-адренергические рецепторы, в основном на уровне спинного мозга; снижает выброс возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов спинного мозга, избирательно подавляет полисинаптические механизмы, отвечающие за мышечный гипертонус. Расслабляет скелетную мускулатуру при хронических спастических состояниях спинального и церебрального происхождения, устраняет острые болезненные мышечные спазмы и клонические судороги. Снижает сопротивление мышц при пассивных движениях, повышает силу произвольных мышечных сокращений. Миорелаксирующие препараты снижают патологически повышенный мышечный тонус. Благодаря этому уменьшается боль (разрыв порочного круга "боль- мышечный спазм-боль"), увеличивается объем активных движений. Один из препаратов выбора - это тизанидин, миорелаксант с антиноцицептивным действием в дозе 4-6 мг/день с возможным постепенным повышением до 12 мг/день. Эффект проявляется на первой неделе лечения. [Справочник поликлинического врача Том 1/N 1/2001 , В.В.Алексеев Клиника нервных болезней (рук. - проф. Н.Н. Яхно) ММА им. И.М. Сеченова]. Доказано, что использование миорелаксанта позволяет избавить мышцу не только от активных, но и от латентных триггерных точек, т.е. улучшает отдаленный прогноз, снижая рецидивирование МФС. Тизанидин наряду с миорелаксирующим действием обладает анальгетическим эффектом.
Как и другие агонисты тизанидин оказывает седативный эффект.
Однако в то время как целью решения по ближайшему аналогу является устранение седативного эффекта у клонидина как побочного, неожиданно было обнаружено, что в заявляемой комбинации этот эффект выражен незначительно, но в такой степени, что дает дополнительные преимущества: позволяет добиться лучшей переносимости у пациентов.
Настоящее изобретение предлагает пероральные препараты и способы лечения млекопитающего, в частности, человека, страдающего от болевого синдрома и/или состояний/заболеваний, сопровождающихся болью. В конкретных клинических ситуациях осуществления, такие способы предусматривают системное введение композиции, для лечения острой и/или хронической боли.
Боль может представлять собой полиморфное нарушение. В соответствии с настоящим изобретением термин «боль» обозначает все типы боли, включая острую и постоянную боль. Предпочтительно, но не ограничиваясь, термин обозначает хронические боли, без ограничения, при: фибромиалгии, соматотрофнных расстройствах, артралгиях, онкологии, шейной боли, боли в плече, боли в спине, головные боли, головной боли напряжения, мигрени, диабетической невропатии, герпетической невралгии, фантомной боли в ампутированных конечностях, болях центрального генеза, зубной боли, висцеральной боли, при хирургических манипуляциях, послеоперационной боли, остеогенной боли, ожоговые боли, включая солнечный ожог, урогенитальных болях, включая цистит, тонзиллитах.
Признаком настоящего изобретения является то, что совместное применение лекарственных агентов позволяет достигать большего терапевтического эффекта при состояниях, сопровождающихся болью.
Таким образом, настоящее изобретение, как описано выше, обеспечивает комбинацию, содержащую в эффективных количествах Миртазапин и миорелаксант - Тизанидин. Настоящее изобретение обеспечивает, согласно изобретению, эффективное применение в профилактике или лечении, предпочтительно, хронической боли.
Настоящее изобретение, кроме того, включает в себя лечение животного, например, млекопитающего, включая человека, страдающего или подверженного заболеванию болевым и/или соматоморфным расстройством.
Предпочтительно, болевое расстройство является соматоморфным болевым расстройством.
Частным случаем назначения являются: болевое расстройство, которое ' связано с воспалительными нарушениями, со спастическими нарушениями, с артритом, с аутоиммунным заболеванием.
Еще одним признаком настоящего изобретения является способ уменьшения количества терапевтического средства, требуемого для создания анальгетического эффекта, который включает в себя лечение терапевтически эффективным количеством комбинации согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение Миртазапина в лекарственном препарате для одновременного и/или последовательного введения с миорелаксантом Тизанидином для лечения и/или профилактики болевого расстройства. При этом миорелаксант используется в производстве лекарственного препарата для одновременного или последовательного введения с Миртазапином.
Введение миорелаксанта в комбинации с Миртазапином обеспечивает вероятность снижения дозировок, применяемых активных веществ для достижения такого же терапевтического эффекта. Дозировка активных веществ может быть снижена на 25-90%, или же 35- 75%, наиболее приемлемый вариант на 50-70%.
Уменьшение требуемого количества активных веществ будет зависеть от необходимости клинического эффекта. Используемая доза миртазапина представляет собой дозу, описанную ниже.
Пациенты, получавшие комбинацию миртазапина и тизанидина, не испытывали нарастающую слабость. Кроме того, пациенты переносили терапию лучше, чем в контрольной группе.
Комбинация Миртазапина и Тизанидина для удобства может быть представлена в виде фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме. Удобная стандартная лекарственная форма содержит активные вещества в количествах: Миртазапина 5 мг - 50 мг; Тизанидина 0,5-бмг при их соотношении 20:1-5: 1.
Фармацевтические композиции, согласно изобретению, содержат комбинацию совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, подходящими для создания твердых пероральных лекарственных форм.
Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для реципиента. Когда компоненты комбинации вводятся отдельно, каждый из них в целом представлен в виде фармацевтической композиции.
В настоящее время фармацевтические композиции чаще назначаются пациенту в "упаковках для пациентов", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно блистерной упаковке.- Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде лекарственных форм, таких как таблетки, пастилки, крахмальные капсулы, капсулы, микрокапсулы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. Активный ингредиент может также присутствовать в виде болюса и содержаться внутри липосом.
Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими (не ограничивающими объем изобретения) примерами:
ПРИМЕР 1 Таблетка
Миртазапина 20 мг
Тизанидина 1мг
Маннитол 225 мг
Магния стеарат 5 мг
Диоксид кремния 1 мг
Лактоза 48 мг
ПРИМЕР 2. Применение моделей на животных для исследования анальгезирующей активности
Животная модель химически индуцированной боли использовали для определения анальгезирующей активности различных концентраций исследуемой комбинации.
Формалиновый тест на мышах.
Комбинацию Миртазапина и Тизанидина вводили перорально группам из десяти самцов мышей. Уменьшение времени индуцированного формалином лизания задней лапы, фиксируемое с пятиминутными интервалами во время следующего периода продолжительностью от 0 до 35 минут после инъекции формалина, на 50% или более (>50%) указывает на значительную анальгезирующую активность. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного анализа, для чего использовали, критерий Стьюдента для сравнения результатов, полученных с Миртазапином и Тизанидином, с результатами, полученными в сравнении с контролем (раствор глюкозы). Принимали значимость Р<0,05. Результаты приведены ниже:
«Миртазапин и Тизанидин»
р/о - пероральный путь введения (per oss)
парентеральный путь введения (parenteral)
Figure imgf000015_0001
Результаты указывают на то, что оральное введение комбинации Миртазапин+Тизанидин приводит к анальгезии после 15-20-й минут на фоне введения пробы формалина. Референс-лекарство, Кеторолак, вызывает значительный анальгезирующий эффект во время ранней (0-5 минут) средне-отсроченной (15-25 минут) и поздней фазе после инъекции формалина, как и ожидалось.
Установлено также, что использование комбинации в виде твердой лекарственной формы перорально при заявленном соотношении активных компонентов, позволяет достичь необходимого периода полувыведения тизанидина, который в отличие от миртазапина, длительно циркулирующего в крови, обычно быстро выводится из организма.
При практическом применении предлагаемой комбинации, комбинация может быть соединена в качестве активной составляющей в однородной смеси с приемлемым инертным фармацевтическим носителем в соответствии с обычными фармацевтическими способами составления смесей.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая комбинация для лечения при болевых расстройствах в виде твердой лекарственной формы для перорального введения, характеризующаяся тем, что она содержит Миртазапина 5 мг - 50 мг; Тизанидина 0,5-6 мг при их соотношении 20: 1-5: 1 и фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство является соматоморфным болевым расстройством.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано с воспалительными нарушениями.
5. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано со спастическими нарушениями.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано с артритом.
7. Фармацевтическая комбинация по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство связано с аутоиммунным заболеванием.
PCT/RU2014/000165 2013-03-22 2014-03-17 Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах WO2014148951A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201509384A UA112726C2 (uk) 2013-03-22 2014-03-17 Нові терапевтичні комбінації міртазапіну для застосування при больових розладах
EA201591603A EA031906B1 (ru) 2013-03-22 2014-03-17 Твердая пероральная лекарственная форма миртазапина и тизанидина для лечения болевого расстройства
CN201480017352.6A CN105209044B (zh) 2013-03-22 2014-03-17 用于疼痛病症的治疗性米氮平组合物
HK16102203.1A HK1214156A1 (zh) 2013-03-22 2016-02-25 用於疼痛病症的新的治療性米氮平組合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2013112747/15A RU2509560C1 (ru) 2013-03-22 2013-03-22 Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах
RU2013112747 2013-03-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014148951A1 true WO2014148951A1 (ru) 2014-09-25

Family

ID=50279596

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2014/000165 WO2014148951A1 (ru) 2013-03-22 2014-03-17 Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах

Country Status (7)

Country Link
CN (1) CN105209044B (ru)
EA (1) EA031906B1 (ru)
HK (1) HK1214156A1 (ru)
MY (1) MY180772A (ru)
RU (1) RU2509560C1 (ru)
UA (1) UA112726C2 (ru)
WO (1) WO2014148951A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021112724A1 (ru) * 2019-12-02 2021-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация миртазапина и тизанидина для применения при болевых расстройствах

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2014MU00193A (ru) * 2014-01-21 2015-08-28 Wockhardt Ltd
CN106243096B (zh) * 2016-07-29 2019-11-29 上海璃道医药科技有限公司 三环类药物的新用途
UA126916C2 (uk) * 2017-04-27 2023-02-22 Др. Редді'З Лабораторіз Лімітед Фармацевтична композиція кеторолаку

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080020076A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Khem Jhamandas Methods and Therapies for Potentiating a Therapeutic Action of an Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonist and Inhibiting and/or Reversing Tolerance to Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonists

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL123716A (en) * 1997-03-27 2001-03-19 Akzo Nobel Nv Therapeutic combinations of mirtazapine and an antipsychotic agent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20080020076A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Khem Jhamandas Methods and Therapies for Potentiating a Therapeutic Action of an Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonist and Inhibiting and/or Reversing Tolerance to Alpha-2 Adrenergic Receptor Agonists

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KALIKSTA® (CALIXTA).: "Instruktsia po primeneniju, protivopokazania i sostav.", ENTSIKLOPEDIA RLS®N° LP-001110, 3 November 2011 (2011-11-03), pages 1 - 3, Retrieved from the Internet <URL:http://www.rlsnet. ra/tn_index_id_50150.htm> [retrieved on 20140618] *
SIRDALUD® (SIRDALUD®).: "Instruktsia po primeneniju, protivopokazania i sostav.", ENTSIKLOPEDIA RLS® N° P N012947/01, 3 August 2010 (2010-08-03), pages 1 - 7, Retrieved from the Internet <URL:http://www.rlsnet.ra/tn_index_id_2924.htm> [retrieved on 20140619] *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021112724A1 (ru) * 2019-12-02 2021-06-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Комбинация миртазапина и тизанидина для применения при болевых расстройствах

Also Published As

Publication number Publication date
CN105209044B (zh) 2017-08-15
HK1214156A1 (zh) 2016-07-22
CN105209044A (zh) 2015-12-30
RU2509560C1 (ru) 2014-03-20
EA201591603A1 (ru) 2016-01-29
UA112726C2 (uk) 2016-10-10
MY180772A (en) 2020-12-09
EA031906B1 (ru) 2019-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4633262B2 (ja) 心的外傷後ストレス障害、強迫性障害および関連する神経精神医学的障害の処置
US8309535B2 (en) Compositions and methods to treat recurrent medical conditions
AU2002311784B2 (en) Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning
US20060122127A1 (en) Methods for reducing the side effects associated with mirtzapine treatment
US20180235906A1 (en) Anxiolytic composition, formulation and method of use
CZ297284B6 (cs) Farmaceutiký prostredek pro lécbu syndromu neklidných nohou
AU2002311784A1 (en) Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning
US20220023316A1 (en) Methods for the treatment of depression
JP6137833B2 (ja) 脱髄性および他の神経系疾患を患っている患者における神経認知的および／または神経精神医学的障害を改善するための４−アミノピリジンの使用
Smiley et al. Dexmedetomidine sedation with and without midazolam for third molar surgery
RU2509560C1 (ru) Новые терапевтические комбинации миртазапина для применения при болевых расстройствах
US20060084659A1 (en) Augmentation of psychotherapy with cannabinoid reuptake inhibitors
CA2993614A1 (en) Combination therapy using acamprosate and d-cycloserine
WO2005105120A2 (en) Pharmaceutical combination, active on central nervous system (cns) and set of pharmaceuticals; method of treatment of cns-disorders; means facilitating penetration of the hematoencephalic barrier; pharmaceutical means for endonasal administration
MX2007003948A (es) Composicion farmaceutica en forma de tableta sublingual que comprende un antiinflamatorio no esteroideo y un analgesico opiaceo para el manejo del dolor.
JP2011121975A (ja) 線維筋痛症に伴う疼痛を改善するための線維筋痛症に伴う疼痛改善用医薬組成物
DOURADO et al. Treatment of chronic pain in dentistry using anticonvulsants
BR112020016672A2 (pt) Leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e método de reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas de síndrome das pernas inquietas (rls) em um indivíduo em necessidade do mesmo
US20140148465A1 (en) Compositions and Methods to Improve Treatment of Medical Conditions Using D-Cycloserine
BR112019022175A2 (pt) Composições e método para tratamento de depressão
Ashwini A Comparison of Bupivacaine with Buprenorphine Versus Bupivacaine with Fentanyl in Spinal Anaesthesia at a Tertiary Care Hospital: A Cross Sectional study
IL238056A (en) Melatonin and memantine combinations for use in the treatment of behavioral, mental and cognitive disorders
JP2024520510A (ja) 薬物抵抗性てんかんを処置する方法
TW202024040A (zh) 胺基甲酸酯化合物及包括該化合物之組合於預防、緩解或治療急性壓力症或創傷後壓力症之用途
MXPA01009484A (es) Tratamiento de trastorno de estres post-traumatico, trastorno obsesivo-compulsivo y trastornos neuropsiquiatricos relacionados

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14769430

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201591603

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201509384

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IDP00201506730

Country of ref document: ID

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 14769430

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1