CN105209044A - 用于疼痛病症的新的治疗性米氮平组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医学领域，更具体地涉及精神药理学和精神神经病学。一种含有各种活性剂的药物组合，用于治疗与疼痛症状有关的病症，所述活性剂不具有直接的镇痛作用，与一种或多种药学上可接受的载体相结合。该组合使得通过减少包含在该组合中的药物的、实现期望的治疗效果所需的剂量来增加治疗效果成为可能，药物更具体为米氮平(INN)和替扎尼定(INN)。

Description

用于疼痛病症的新的治疗性米氮平组合物

本发明涉及医学领域，即精神药理学和精神神经病学，特别是用于治疗与疼痛的感觉相关的病症。

疼痛，特别是慢性疼痛是一种疼痛综合征，疼痛综合征在长时间间隔内引起患者的不适。这个时间间隔的持续时间是一个相对值，并且当急性疼痛变为慢性疼痛时不能够具体地指示出时期。慢性疼痛是许多生理的、心理的和甚至社会过程的最终结果。慢性疼痛的这些生物心理社会构成之间互相作用，并此外相互影响。

根据MathewLefkowitz(M.D.，纽约州立大学布鲁克林分校健康科学中心的麻醉学的临床副教授)，永久的伤害性(nociceptive)刺激引起神经生理反应，进而，该神经生理反应可能引发一系列的心理反应，伴随出现的心理变化可影响生物体的神经生理系统，从而加速或减缓伤害性冲动(impulse)的传导。环境的社会因素，如由周围人显示的压力、注意力和关怀，用于在医院的费用的经济补偿可以对由患者遭受的疼痛感觉的强度水平具有显著效果。压力和创伤对疼痛的感知施加明显的影响，并可能会使痛苦的感觉更严重。

强化神经性疼痛可以是一个严重的问题。在正常情况下，传递伤害性信号的神经的损伤导致阻碍该信号的进一步传导并停止疼痛的感知。但是，如果感觉路径被损伤，在许多情况中出现出乎意料的反应。对疼痛刺激的敏感度不下降；相反，自发性疼痛被记录。这是与以下这种事实相关的：在这种情况下损伤导致传导疼痛冲动的脊髓神经元的传入神经阻滞(传入神经支配的中断)，并且以某种方式增加了这些神经元的活性。因此，患者在去神经区域中可能会感到疼痛。通常，神经性疼痛具有强烈的(burning)或突然剧烈的性质。患者抱怨在皮肤下奇怪的感觉，好像在皮肤下有什么东西破裂、痒或像“如坐针毡”。除了这个，突然的“电击”的感觉异常和突发发作。患者常说，他们感到异常的或病理的疼痛。神经性疼痛的临床实例包括交感神经维持性疼痛(SMP)、反射性交感神经萎缩症(RSD)、带状疱疹后遗神经痛、幻肢疼痛和臂丛神经撕脱。

术语“交感神经维持性疼痛”(SMP)涉及了由交感神经传出纤维的功能性紊乱为条件的疼痛。反射性交感神经营养不良是在自主神经系统参与下实现并保持的创伤后疼痛综合征。然而，在一些情况下，病史可以含有只关于最小创伤或关于完全不存在创伤的指示，且可以存在无神经损伤(灼性神经痛)。

在所有情况的90-95％下SMP是以创伤(例如，手术创伤或由于受压或破裂的损伤)为条件的。SMP综合征发展的其他原因可能包括：神经的医源性损伤(例如，紧密的石膏绷带)；静脉穿刺术或肌内注射；烧伤；感染过程；拔牙；或者扰乱的脑循环。

外围α-肾上腺素的活性伴随交感神经维持性疼痛综合征。在某些创伤之后，皮肤伤害感受器的a1-肾上腺素的敏感度变高，并且同时，皮肤伤害感受器对交感神经传出纤维的活性的反应增加了。交感神经传出冲动维持所述皮肤伤害感受器的连续多动的条件，这导致了有关疼痛的中枢神经元细胞信号是在永久性的致超敏作用的条件中。由于此，具有低兴奋性阈值的机械性刺激感受器的刺激导致在正常条件下不会发生的疼痛感觉的出现。从皮肤伤害感受器进来的疼痛的冲动维持了中枢致敏的条件，疼痛的冲动由传出交感神经的活性为条件。当来自机械性刺激感受器的冲动到达致敏中枢神经元，出现疼痛。在SMP综合征的晚期，即使当在交感神经系统中神经递质的释放水平不高于正常时，伤害感受器仍是在致敏条件中。

到现在为止，交感神经萎缩症的病理生理学仍不清楚。

内脏痛在疼痛综合征中占据特殊的地位。他们是在内部的病理机能情况下出现的疼痛，由植物神经系统确保该内部的神经支配。已知的是，中枢神经机制被植物性神经系统和躯体神经系统共用，该中枢神经机制传导、分析和抑制疼痛的感觉。这是可能的：仅仅这些疼痛是由交感神经传出纤维的功能紊乱所引起-“交感神经维持性疼痛(SMP)”。应注意的是，植物性疼痛(植物痛)(vegetalgias，生长痛)不限于内脏痛且可以表现为在面部、肢体和躯干上的交感痛(sympathalgia)综合征。

在许多情况下，慢性疼痛综合征的患者觉得自己非常自卑和依赖。他们需要对他们更高的关注，觉得病情严重，经常需要更多的休息，并使他们自己从一些责任中解脱出来。所有这个阻碍了回收的过程且延迟了回收的过程。慢性疼痛综合征(CPS)的其他典型症状是：1)患者的注意力持续地集中于疼痛上，2)对疼痛永久性的抱怨，3)他/她的痛苦感觉的戏剧化表现(dramatization)和明显的表演：他/她是有病(例如，扮鬼脸、叹息、呻吟、跛行)，4)使用大批量的各种药品，5)更频繁地求助于医药帮助，6)孟乔森综合征(Münchausen'ssyndrome)，当病人促使医生履行新的研究或干预措施时，以及7)家庭关系显示了负动态。具有CPS的患者的亲属也感到担忧、抑郁和恐惧。

各种制剂用于治疗和预防疼痛综合征：

-影响前列腺素类的合成的制剂(非麻醉性镇痛药、对乙酰氨基酚、非甾体抗炎制剂-NAIP)；

-降低P-物质(P-substance)的浓度的制剂(基于辣椒的外用制剂-辣椒素，辣椒辣素、苯甲醇和丙二醇洗剂(capsin)等)；

-局部麻醉剂；

-鸦片制剂(opiates)；

-作用于γ-氨基丁酸能(GABA-ergic)结构的制剂(巴氯芬、松得乐、加巴喷丁)；

-抗惊厥药(卡马西平，丙基戊酸类(valproates)，苯二氮卓类等)；

-α2-肾上腺素受体激动剂-制剂；

-反向控制血清素的阻滞剂，例如，阿米替林；

-抗抑郁药。

为了开发更有效的方法来消除和预防疼痛，采取努力将来自不同类的制剂组合。然而，现在少数这样的组合被发现。特别地，在组合行动期间这是与各种副作用的发展相关联的。

已知一种对于治疗头痛有用的组合，该组合包括：对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药剂(NAMA)，或它们的药学上可接受的盐或溶剂化物，以及米氮平或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可选地与一种或多种药学上可接受的载体组合(参见，RU2002129356A，公开于2004年3月27日)。这个解决方案具有狭窄的应用领域。

已知一种包括米氮平和唑尼沙胺的组合，可用于治疗病症，如抑郁症、精神分裂症、睡眠时与呼吸障碍有关的焦虑疾病、失眠症、偏头痛、慢性紧张型头痛、潮热、腰痛；神经性疼痛及功能性躯体综合征(РСТ申请WO2006055854(A2)，公开于2006-05-26)。

作为最接近的类似的解决方案，可以提到一种组合，该组合包含用于获得治疗效果的有效浓度的α-2受体激动剂和能够有效增加α-2受体激动剂的治疗效果的浓度的肾上腺素能受体的α-2拮抗剂(US2008020076(A1)，公开于2008-01-24)。需要给予这种组合的条件可以是疼痛、高血压、青光眼、鼻塞、焦虑或鸦片类脱瘾症状。在大范围激动剂中提到了替扎尼定，并且在大量拮抗剂中指出了米氮平。通过建立这种组合解决的任务是防止副作用和对激动剂疗法的耐受性(由于超低剂量制剂的使用)，如可乐定(clonidine)的镇静作用及依赖性。没有指示出米氮平与替扎尼定的某一特定组合的联合给药具有用于治疗特定条件(即，疼痛之一)的优势，以及当作为固体口服剂型以一定比例使用它们时防止拮抗剂的副作用的可能性。

本发明的目的是开发一种用于预防和治疗疼痛病症的新的且更有效的药剂，患者对此具有良好的耐受性。

通过一种新的治疗组合物实现这个目的，该组合物包含米氮平、作为第二活性剂的替扎尼定；通过包括以固体口服剂型的形式的所述组合物的药物组成实现这个目的；以及通过在精神的(psychorganic)、神经病学的(neurologic)、伤害感受的(noceptive)、外伤的以及其他躯体形式的病症期间将它们用于疼痛的治疗或预防来实现这个目的。

米氮平公开在美国专利No.4062848中。它被称为是用于治疗抑郁和焦虑并用于将副作用的良好曲线和具有致命结果过量用药的低风险联合的药物制剂。米氮平作用在两个神经传递素系统的双重机制将米氮平定义为去甲肾上腺素能和特异性血清素能抗抑郁剂-NaSSA(T.DeBoer等，1995)。根据米氮平的作用，米氮平能够相当快地中和焦虑现象，甚至在治疗的第一天的时候。现有资料形成假定米氮平在治疗伴随着焦虑和失眠的抑郁上优于安慰剂的理由(J.Fawcett，R.L.Barkin，1998)。接受米氮平的患者在研究的1、2、4、6个星期以及在治疗的最后与安慰剂相比表现出焦虑症状的显著减少(P0.05)。许多比较研究表明，米氮平在减少焦虑征状上优于其他抗抑郁药，如西肽普兰(cytalopram)、氟西汀、帕罗西汀(H.Agren等，1998；D.Benkert等，1998；C.Kremer等，1998年)。米氮平用于治疗创伤后应激障碍是有效的(K.Conner等，1998)。全部患者中超过一半的患者在焦虑构成削减的指标方面在医生的询问和在自行测试期间均证实了积极的动态。米氮平用于治疗具有普遍的焦虑障碍的抑郁症是生效的。例如，一个8周的初步研究显示明显减少抑郁和焦虑症状(P.Goodnick等，1997)。米氮平的另一个具体的特征是，米氮平不抑制细胞色素P450。

众所周知，关于米氮平，为了抗疼痛的效果而研究米氮平-“Racemicintrathecalmirtazapinebutnotitsenantiomersactsanti-neuropathicafterchronicconstrictioninjuryinrats(在大鼠慢性缩窄性损伤后外消旋鞘内米氮平而不是米氮平对映异构体起抗神经性的作用)”(BrainResBull.2009Apr6；79(1):63-8.Epub2009Jan20.)，“Mirtazapinedecreasesthepainfeelinginhealthyparticipants(米氮平降低健康参与者的疼痛感)”(ClinJPain.2008Feb；24(2):116-9.)，“Theeffectofmirtazapineinpatientswithchronicpainandconcomitantdepression(米氮平在具有慢性疼痛和伴随性抑郁症的患者中的效果)”(CurrMedResOpin.2006Feb；22(2):257-64.)，“Antinociceptiveeffectsoftheantidepressantsamitriptyline,duloxetine,mirtazapineandcitalopraminanimalmodelsofacute,persistentandneuropathicpain(抗抑郁药阿密曲替林、度洛西汀、米氮平与西肽普兰在急性、持续性和神经性疼痛的动物模型中的镇痛效果)”(Neuropharmacology(神经药理学).2005Feb；48(2):252-63.)，“Mirtazapineiseffectiveintheprophylactictreatmentofchronictension-typeheadache(米氮平在预防性治疗慢性紧张型头痛中是有效的)”(Neurology(神经病学).2004May25；62(10):1706-11.)。

替扎尼定涉及提供肌肉放松、中枢药理作用的制剂组。替扎尼定刺激α2-肾上腺素能受体，主要在脊髓水平上；降低了刺激性氨基酸类从脊髓的中间神经元释放；选择性地抑制造成肌肉体力过盛(hypersthenia)的多突触机制。在脊髓和大脑源性的慢性痉挛性疾病期间替扎尼定放松骨骼肌，消除急性疼痛性肌肉痉挛和阵挛性惊厥。替扎尼定降低了在被动运动时的肌肉抵抗，增加了随意肌收缩的力量。肌肉松弛药降低了病理性高肌强直(myotonus)。由于这一切，疼痛缓解(“疼痛-肌肉痉挛-疼痛”的恶性循环被打破)，主动运动的量增长。精选的制剂中的一个是替扎尼定，替扎尼定是具有镇痛作用的肌肉弛缓药(myorelaxant)，以每天4-6毫克的剂量(可能增加至每天12毫克)。在治疗的第一个星期期间效果就出现了。[PolyclinicPhysicianHandbook(综合医院医师手册)，V.1/No.1/2001,V.V.Alexeyev，NervousSystemdiseaseClinic(神经系统疾病诊所)(由N.N.Yakhno教授为首)在以I.M.Sechenov的名字命名的MMA]。这良好地证明了，使用肌肉弛缓药不仅从活动的而且还从潜在的触发点释放肌肉，即通过减少MPS复发改善长期预后。除了肌肉弛缓(myorelaxing)作用，替扎尼定还提供了止痛的效果。

如同其他激动剂，替扎尼定提供了镇静作用。然而，虽然在最接近的类似的解决方案的目的是消除可乐定的作为副作用的镇静作用，而令人惊奇地发现所要求保护的组合物表现出这样的效果并不显著，但在一定程度上提供了额外的优势，即，在患者中能够达到更好的耐受性。

本发明提出了用于治疗患有疼痛综合征和/或伴有疼痛病症/疾病的哺乳动物，特别是人类的口服制剂和方法。在几个针对特定临床情况的具体实施方案中，这些方法提供系统(systemic)给药该组成用于治疗急性和/或慢性疼痛。

疼痛可以代表多态性病症。根据本发明，术语“疼痛”涉及所有类型的疼痛，包括急性的和永久的疼痛。优选地，但不限于，该术语涉及以下列情况中的慢性疼痛：纤维肌痛(fibromyalgia)；生长激素(somatotrophic)紊乱；关节痛；肿瘤(oncology)；颈部疼痛；肩部疼痛；腰背部疼痛；头痛；紧张型头痛；偏头痛；糖尿病神经病变；带状疱疹神经痛(herpeticneuralgia)；在四肢截肢的残肢中的幻痛(phantompain)；中枢起源的疼痛；牙痛；内脏疼痛；在外科手术操作期间的疼痛；手术后疼痛；成骨性的疼痛；烧伤疼痛，包括晒伤(solarburn)；泌尿生殖系统的疼痛，包括膀胱炎；扁桃体炎。

本发明的一个特征是，医药制剂的联合使用使得能够在伴随疼痛的病症中实现更好的治疗效果。

因此，如上所述，本发明提供了一种包含有效量的米氮平与肌肉弛缓剂替扎尼定的组合物。

根据本发明，该组合物可以有效地应用于预防或治疗优选慢性疼痛。

本发明还包括治疗患有或遭受疼痛的和/或躯体形式的病症(somatoformdisorder)的动物，例如，哺乳动物，包括人类。

优选地，疼痛病症(paindisorder)是躯体形式的疼痛病症。

一种用于给药的特定情况是与炎性病症、痉挛性病症、关节炎、自身免疫性疾病相关的疼痛病症。

本发明的另一个特征是，一种用于减少产生止痛效果所需的治疗制剂的量的方法，该方法包括使用根据本发明的组合物的治疗有效量的治疗。

本发明还提供了米氮平在医药制剂中与肌肉弛缓剂替扎尼定同时地和/或依次地给药用于治疗或预防疼痛病症的应用。该肌肉弛缓剂是用于生产与米氮平同时或依次给药的药物制剂。

与米氮平组合的所述肌肉弛缓剂的给予提供了对于实现相同治疗效果的目的所施用的活性物质的剂量减少的可能性。该活性物质的剂量可以被减少了25-90％，更优选地减少了35-75％，最优选地减少了50-70％。

该活性物质的所需量的减少将取决于实现临床效果的必要性。所用的米氮平的剂量是如下所述的剂量。

接受米氮平和替扎尼定组合物的患者不会感觉到进展性的乏力。此外，患者对该疗法的耐受性比对照组更好。

为了方便起见，米氮平与替扎尼定的组合物可以具有以标准剂量形式的药物组成的形式。该方便的标准剂量形式包括以下量的活性物质：米氮平——从5毫克至50毫克，替扎尼定——从0.5毫克至6毫克，它们的比率在20:1至5:1的范围内。

根据本发明的药物组成包括该组合和一种或多种药学上可接受的载体或适于提供固体口服剂型的赋形剂。

就与该组成的其他组分的兼容性而言，一种载体(或多种载体)应是可接受的，并且对于接受者不应该是有害的。当组合物组分被分别给予时，他们中的每一个组分被单独提供作为药物组成。

目前，药物组成以“患者包”给药于患者，该“患者包”包括在一个通常泡罩型的包内的完整疗程。

适于口服给药的组成可以提供为以下剂型：片剂、锭剂、扁囊药剂(cachets)、胶囊、微胶囊剂(microcapsules)，其中活性组分以粉末或颗粒的形式被包含。活性组分还可以作为丸剂出现并且可以被包含在脂质体内。

本发明实用性可以通过使用以下不旨在限制本发明的范围的实施例证明：

实施例1.片剂

实施例2.使用动物模型以研究止痛活性

为了确定不同浓度的该研究组合的镇痛活性的目的而使用化学诱导疼痛的动物模型。

对小鼠的福尔马林试验

米氮平和替扎尼定的组合物口服给药于每个组由10只雄性小鼠组成的多个组。通过在后腿舔舐时间(lickingtime)减少50％或减少更多(>50％)指示出显著的止痛活性，在福尔马林注射后在具有从0到35分钟持续时间的后续时期期间舔舐时间固定在5分钟的时间间隔。统计分析被执行为单变量的分析，对于单变量的分析来说，研究者的试验被用于比较由米氮平和替扎尼定获得的结果与通过与对照(葡萄糖溶液)相比较获得的结果。显著性取为P<0.05。各结果如下所示：

“米氮平与替扎尼定”

P/O——口服给药(经口)

P/E——肠胃外给药

这些结果表明，米氮平+替扎尼定组合物的口服给药在福尔马林试样注射的背景下引起了15至20分钟的无痛觉。参考药剂，酮咯酸，不出所料地诱导了福尔马林注射后在早期(0-5分钟)、中间潜伏期反应(15-25分钟)和晚期阶段的显著的镇痛效果。

还发现，所述组合物作为具有所要求保护的比率的活性组分的固体剂型的口服使用能够实现替扎尼定的必要半衰期，相对于米氮平在血液中长时间的循环，替扎尼定通常从身体被快速地清除。

当在实践中施用所提出的组合物时，该组合物可以作为活性组分与药学上可接受的惰性载体一起组合，依照制备这种混合物的普遍的制药实践形成均匀混合物。

Claims (6)

1.一种用于治疗疼痛病症的药物组合物，作为便于口服给药的固体剂型被提供，其特征在于，所述药物组合物包括：从5mg至50mg范围内的米氮平，从0.5mg至6mg范围内的替扎尼定，它们的比率在20:1至5:1的范围内，以及药学上可接受的载体。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症是躯体形的疼痛病症。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与炎性病症相关。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与痉挛性病症相关。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与关节炎相关。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述疼痛病症与自身免疫性疾病相关。