WO2002056964A1 - Empleo de flumazenilo en la elaboración de una medicación para el tratamiento de la dependencia de alcohol - Google Patents

Empleo de flumazenilo en la elaboración de una medicación para el tratamiento de la dependencia de alcohol Download PDF

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WO2002056964A1
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flumazenil
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alcohol dependence
therapeutically effective
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Juan Jose Legarda Ibañez
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Hythiam, Inc.
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Definitions

  • the invention relates to the use of pharmaceutical compositions containing flumazenil in the treatment of alcohol dependence, more particularly to improvements in the use of flumazenil in the treatment of said dependence.
  • Alcohol dependence is a syndrome that occurs in alcoholics who suddenly stop consuming alcohol. Mild symptoms include tremor, weakness, sweating and nausea. The most serious cases include seizures and hallucinosis. If left untreated, alcohol withdrawal can lead to delirium um tremens.
  • the usual treatment of alcohol dependence includes the administration of vitamin B and C complexes, benzodiazepines (to calm agitation and help prevent dependence), and, occasionally, disulfiram (to avoid alcohol consumption).
  • a review of the different methods for the treatment of alcohol dependence can be found in A Practice Guideline for the Treatment of Patients with substance use disorders: alcohol, cocaine and opioids, conducted by the Working Group on disorders caused by the use of substances (Work Group on substance use disorders) of the American Psychiatric Association and published in Am. J. Psychiatry 152: 11, Nov. 1995 Supplement.
  • An updated review of alcohol dependence treatment has been carried out by Mayo-Smith et al., JAMA July 9, 1997, Vol. 278, No.
  • Benzodiazepines are suitable agents for the treatment of alcohol dependence, while ⁇ -blocking agents (propranolol), neuroleptic agents (chlorpromazine and promazine), clonidine and carbamazepine, They can be used in adjuvant therapy but their use as monotherapy is not recommended.
  • ⁇ -blocking agents propranolol
  • neuroleptic agents chlorpromazine and promazine
  • clonidine clonidine
  • carbamazepine carbamazepine
  • benzodiazepine-3-carboxylic acid ethyl ester is a benzodiazepine antagonist It selectively blocks the effects exerted on the central nervous system through benzodiazepine receptors. This active substance is indicated to neutralize the central sedative effect of benzodiazepines, so it is usually used in anesthesia to terminate general anesthesia induced and maintained with benzodiazepines in hospitalized patients, or to stop sedation produced by benzodiazepines in patients undergoing short diagnostic or therapeutic procedures in hospital or outpatient regime.
  • flumazenil it would be desirable to be able to determine unambiguously whether flumazenil can be an appropriate agent to treat alcohol dependence and, if so, to develop a flumazenil administration protocol for the treatment of alcohol dependence that would effectively eradicate Alcohol withdrawal symptoms. It would also be desirable to reduce the amount of flumazenil to be administered per dose for a short period of time in order to reduce, on the one hand, the risk of undesirable side effects, and, on the other hand, reduce or avoid unnecessary and useless consumption of Flumazenil SUMMARY OF THE INVENTION
  • the invention faces the problem of developing a new method for the treatment of alcohol dependence based on the effective and safe administration of flumazenil and which requires a short period of time to effectively eradicate the symptoms of alcohol dependence.
  • the solution provided by this invention is based on the use of pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of flumazenil for the treatment of alcohol dependence and the eradication of the symptoms of said syndrome in a short period of time, containing said pharmaceutical compositions. small amounts of flumazenil and being intended for administration sequentially.
  • an object of this invention is a method for the effective administration of flumazenil that uses less amount of drug per unit of dose to be administered, by sequential administration of small amounts of flumazenil, to eradicate alcohol withdrawal symptoms in a short period of time, while reducing the side effects induced by the administration of high amounts of drug in a single application in a short period of time.
  • Another object of this invention is a method for the administration of flumazenil by sequential administration of small doses of flumazenil, without compromising its effects of eradicating alcohol withdrawal symptoms, efficiently and reproducibly, in a short period of time. .
  • Another additional object of this invention is the use of flumazenil to produce a medication for sequential administration, at small intervals of time, of small amounts of flumazenil, until a therapeutically effective amount is administered to treat alcohol dependence.
  • Another additional object of this invention is a method for the treatment of alcohol dependence which comprises the administration to a patient in need of said treatment of a therapeutically effective amount of flumazenil, distributed in small amounts of flumazenil and intended for sequential administration. , at small intervals of time, until reaching said therapeutically effective amount to treat alcohol dependence.
  • the invention relates to the use of flumazenil to prepare a medication for sequential administration, at small intervals of time, of small amounts of flumazenil, until a therapeutically effective amount is administered to treat alcohol dependence.
  • the invention relates to the use of flumazenil to prepare a medication for sequential administration, at intervals of time between 1 and 15 minutes, of amounts of flumazenil between 0.1 and 0.3 mg, until administered a therapeutically effective amount, usually between 1.5 and 2.5 mg / day, of flumazenil to treat alcohol dependence.
  • the invention relates to the use of flumazenil to prepare a medication for sequential administration, at 3 minute time intervals, of 0.2 mg of flumazenil, until a therapeutically effective amount of 2 mg / day of Flumazenil to treat alcohol dependence.
  • medication includes the set of pharmaceutical compositions containing flumazenil, together with the pharmaceutically acceptable excipients and suitable for the form of administration of said pharmaceutical compositions.
  • Example 1 illustrates that administration to patients with 2 mg / day of flumazenil divided in 0.2 mg dose every 3 minutes eradicates alcohol withdrawal symptoms in a high percentage of treated patients. Therefore, in a particular embodiment, the invention relates to the use of flumazenil to prepare a medication for sequentially administering 0.2 mg of flumazenil every 3 minutes, up to an amount of 2 mg / day, to treat alcohol dependence
  • Flumazenil can be administered by any appropriate route of administration, for example, orally or parenterally, for which it will be formulated with the appropriate excipients for the form of administration to be used.
  • flumazenil is administered IV.
  • the invention also relates to a method for the treatment of alcohol dependence which comprises the administration to a patient in need of said treatment of a therapeutically effective amount of flumazenil, usually between 1.5 and 2.5 mg / day of flumazenil, distributed in amounts of flumazenil between 0.2 and 0.3 mg and intended for sequential administration, at intervals of time between 1 and 15 minutes, until reaching said therapeutically effective amount of flumazenil to treat alcohol dependence.
  • a therapeutically effective amount of flumazenil usually between 1.5 and 2.5 mg / day of flumazenil, distributed in amounts of flumazenil between 0.2 and 0.3 mg and intended for sequential administration, at intervals of time between 1 and 15 minutes, until reaching said therapeutically effective amount of flumazenil to treat alcohol dependence.
  • Flumazenil can be administered by any appropriate route of administration, for example, orally or parenterally, for which it will be formulated with the appropriate excipients for the form of administration to be used.
  • flumazenil is administered IV.
  • the method for the treatment of alcohol dependence is applicable to any patient who, when he is going to perform the treatment, does not have an acute or uncompensated disease, or is taking medication contraindicated with flumazenil.
  • the method of alcohol dependence treatment provided by this invention begins with a complete medical and psychological examination. Before and after administration of flumazenil, alcohol withdrawal symptoms, heart rate and blood pressure are evaluated. In case the patient has an anxiety crisis, a suitable therapeutic agent, for example, chlormethiazole, can be administered before the administration of flumazenil.
  • the first administration of flumazenil is performed under sedation, for example, with propofol, under intensive care conditions.
  • flumazenil can be performed orally or IV, for example, by boluses containing the appropriate amount and observing the reaction in the patient.
  • Table 1 summarizes the characteristics of treated patients related to alcohol consumption.
  • Table 2 shows the treatment protocol followed during hospitalization.
  • Flumazenil was administered at a dose of 0.2 mg every 3 minutes (up to a total of 2 mg / day), because the effects of flumazenil can be detected within 1-2 minutes after administration. This amount per dose was established to minimize undesirable side effects related to withdrawal or interactions with other drugs or psychopathologies. By administering 2 mg of flumazenil per day, more than 55% of GABA receptors are occupied.
  • Vitamin B complex one month 1-1-0 (breakfast-lunch-dinner);
  • Piracetam 3 g one week 1-0-0; piracetam 800 mg: one month 1-1-0;
  • the heart rate values of 55 patients showed that: 50.9% had a significant reduction (t: -8.820; p ⁇ , 000); 40.0% did not experience any change; and 9.1% had a significant increase (t: 4,750; p ⁇ , 009).
  • the systolic blood pressure values of 53 patients showed that: 47.2% had a significant reduction (t: -9.908; p ⁇ , 000); 37.7% did not experience any change; and 15.1% had a significant increase (t: 4,314; p ⁇ , 004).
  • the diastolic blood pressure values of 53 patients showed that: 34% had a significant reduction (t: -9,220; p ⁇ , 000); 47.2% did not experience any change; and 18.9% had a significant increase (t: 5,511; p ⁇ , 000).
  • the heart rate values of 55 patients showed that: 41.8% had a significant reduction (t: -8.523; p ⁇ , 000); and 58.2% did not experience any changes.
  • the systolic blood pressure values of 56 patients showed that: 28.6 had a significant reduction (t: -7.596; p ⁇ , 000); 55.4% did not experience any change; and 16.1% had a significant increase (t: 4.612; p ⁇ .002). Diastolic blood pressure values of 56 patients showed that: 28.6% had a significant reduction (t: -6.325;
  • Table 3 summarizes the results obtained before and after treatment (after 18 hours).
  • Table 4 summarizes the monitoring data.

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Abstract

La invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración secuencial, a pequeños intervalos de tiempo, de cantidades pequeñas de flumazenilo, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol.

Description

EMPLEO DE FLUMAZENILO EN LA ELABORACIÓN DE UNA MEDICACIÓN PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPENDENCIA DE ALCOHOL
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere al empleo de composiciones farmacéuticas que contienen flumazenilo en el tratamiento de la dependencia de alcohol, más particularmente a mejoras en el empleo de flumazenilo en el tratamiento de dicha dependencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La dependencia de alcohol es un síndrome que se produce en alcohólicos que, de repente, dejan de consumir alcohol. Los síntomas leves incluyen temblor, debilidad, sudoración y náuseas. Los casos más graves incluyen convulsiones y alucinosis. Si se deja sin tratar, la abstinencia de alcohol puede llegar a producir deliri um tremens .
El tratamiento habitual de la dependencia de alcohol comprende la administración de complejos vitamínicos B y C, benzodiazepinas (para calmar la agitación y ayudar a prevenir la dependencia) , y, en ocasiones, disulfiram (para evitar el consumo de alcohol) . Una revisión de los distintos métodos existentes para el tratamiento de la dependencia de alcohol puede encontrarse en A Practice Guideline for the Treatment of Patients with substance use disorders: alcohol, cocaine and opioids, realizado por el Grupo de Trabajo sobre trastornos causados por el uso de sustancias (Work Group on substance use disorders) de la Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association) y publicado en Am. J. Psychiatry 152:11, Nov. 1995 Supplement. Una revisión actualizada del tratamiento de la dependencia de alcohol ha sido realizada por Mayo-Smith et al., JAMA July 9, 1997, Vol. 278, No. 2, quienes concluyen señalando que las benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, halazepam, lorazepam u oxazepam) son agentes adecuados para el tratamiento de la dependencia de alcohol, mientras que los agentes β- bloqueantes (propranolol) , los agentes neurolépticos (clorpromazina y promazina) , la clonidina y la carbamazepina, pueden ser utilizados en terapia coadyuvante pero no se recomienda su empleo como monoterapia. En ninguna de las revisiones mencionadas se contempla el empleo del flumazenilo en el tratamiento del síndrome de la abstinencia de alcohol.
El flumazenilo [éster etílico del ácido 8-flúor-5, 6- dihidroB5-metil-6-oxo-4H-imidazol [1, 5-α] [1, 4]benzodiazepin~3- carboxílico] es un antagonista de las benzodiazepinas que bloquea selectivamente los efectos ejercidos en el sistema nervioso central a través de los receptores benzodiazepínicos. Este principio activo está indicado para neutralizar el efecto sedante central de las benzodiazepinas, por lo que habitualmente se emplea en anestesia para terminar la anestesia general inducida y mantenida con benzodiazepinas en pacientes hospitalizados, o para detener la sedación producida por las benzodiazepinas en pacientes sometidos a procedimientos diagnósticos o terapéuticos cortos en régimen hospitalario o ambulatorio.
Algunos estudios clínicos han examinado el papel del flumazenilo en la inversión del síndrome de la abstinencia de alcohol .
Gerra et al., 1991, Current Therapeutic Research, Vol. 50, 1, pp 62-66, describen la administración a 11 alcohólicos seleccionados (que no tenían cirrosis, alteraciones metabólicas, convulsiones, adicciones a otras sustancias ni enfermedades psiquiátricas) de 2 mg/día de flumazenilo dividida en 4 dosis (0,5 g) , por vía intravenosa (IV), en solución salina, cada 6 horas durante 48 horas, manteniendo el tratamiento con flumazenilo durante 2 días más. El empleo de 0,5 mg de flumazenilo se basa en la presentación de las especialidades farmacéuticas que contienen dicho principio activo, por ejemplo ANEXATE7 ROCHE, pero no en estudios realizados en humanos sobre el grado de ocupación de los receptores implicados. Teniendo en cuenta que la semivida del flumazenilo en el cuerpo humano es de 45 minutos aproximadamente, la administración de 0,5 mg de flumazenilo cada 6 horas (es decir, 0,08 mg/hora de flumazenilo) no parece ser suficiente para cubrir eficazmente los receptores cerebrales de benzodiazepinas (Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137), lo que confirma lo mencionado por Gerra et al., citado supra, quienes, en la página 64, penúltimo párrafo, afirman que no observaron cambios significativos ni en la tensión arterial ni en la frecuencia cardíaca de los pacientes tras la administración del flumazenilo, lo que resulta sorprendente en caso de que hubiera habido una interacción eficaz del fumazenilo administrado con los receptores cerebrales de benzodiazepinas. Los ensayos realizados por Gerra et al. presentan algunas características que se alejan de las situaciones reales, por ejemplo, los ensayos se han realizado sobre una pequeña muestra (11 personas) de pacientes seleccionados no representativos de la patología considerada ya que es relativamente habitual que estos pacientes presenten cirrosis, alteraciones metabólicas, convulsiones, adicciones a otras sustancias (cocaína, heroíona, etc.) y/o enfermedades psiquiátricas. Por otra parte, Gerra et al. no presentan datos sobre la evaluación de la dependencia ni antes ni después de la administración del medicamento. El tratamiento con flumazenilo, de acuerdo con el protocolo desarrollado por Gerra et al., dura 4 días, lo que supone un periodo de tiempo muy largo que provoca incomodidad en el paciente así como un aumento en el coste y duración del tratamiento. Nutt et al. [Alcohol & Alcoholism, 1993, Suppl . 2, pp 337-341. Pergamon Press Ltd.; Neuropschychopharmacology, 1994, Vol. 10, 35, part 1, Suppl., p 85S] describen la administración a 8 alcohólicos en la fase de abstinencia aguda de 2 mg de flumazenilo, por vía IV, durante 1 minuto. Esta dosis se eligió en base a estudios que demostraban que con dicha dosis se ocupaba aproximadamente el 75% de los receptores cerebrales de benzodiazepinas (Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137) . Los resultados obtenidos tras la administración de flumazenilo no fueron plenamente satisfactorios ya que en algunos casos se produjo un empeoramiento inmediato de los síntomas de abstinencia, especialmente sudoración y ansiedad. En otros casos, los síntomas de la abstinencia desaparecieron aunque volvieron unas horas más tarde. Puesto que el flumazenilo se metaboliza y elimina muy rápidamente, la administración IV de una cantidad relativamente elevada de flumazenilo en una sola dosis de 2 mg, durante 1 minuto, presenta varios inconvenientes ya que, por una parte, provoca efectos secundarios, y, por otra, una parte del flumazenilo administrado ejerce una respuesta farmacológica nula o débil lo que supone un gasto inaceptable.
Los ensayos realizados por Gerra et al. y por Nutt et al., citados supra, con flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol no proporcionan unos resultados representativos debido al empleo de una muestra muy reducida (tan solo 19 pacientes ensayados de los aproximadamente 600.000 pacientes anuales tratados en Estados Unidos durante los años 1991-1994, años en los que se realizaron los trabajos de Gerra et al. y de Nutt et al.) y no representativa de dichos pacientes (los 11 pacientes tratados en el ensayo de Gerra et al. eran alcohólicos seleccionados que no tenían cirrosis, alteraciones metabólicas, convulsiones, adicciones a otras sustancias ni enfermedades psiquiátricas) . Por otra parte, los resultados obtenidos no son concluyentes ya que en algunos casos no se observaron cambios significativos ni en la tensión arterial ni en la frecuencia cardíaca de los pacientes tras la administración del flumazenilo (Gerra et al., citado sυpra) mientras que en otros casos se observó un empeoramiento inmediato de los síntomas de abstinencia, especialmente sudoración y ansiedad (Nutt et al., citado sυpra) . Estos resultados tan desalentadores parecen haber propiciado el abandono del flumazenilo como agente terapéutico para el tratamiento de la dependencia de alcohol, lo que podría explicar la ausencia de publicaciones de nuevos ensayos relacionados con el tratamiento de la dependencia de alcohol con flumazenilo en los últimos 6 años así como la no-inclusión de dicho tratamiento en las revisiones sobre el tratamiento de la dependencia de alcohol previamente mencionadas [APractice Guideline for the Treatment of Patients with substance use disorders: alcohol, cocaine and opioids@ y Mayo-Smith et al. ] .
Por tanto, sería deseable poder determinar sin ambigüedad si el flumazenilo puede ser un agente adecuado para tratar la dependencia de alcohol y, en caso afirmativo, poner a punto un protocolo de administración de flumazenilo para el tratamiento de la dependencia de alcohol que permitiera erradicar eficazmente los síntomas de abstinencia de alcohol. También sería deseable reducir la cantidad de flumazenilo a administrar por dosis durante un periodo de tiempo corto con el fin de reducir, por una parte, el riesgo de efectos secundarios indeseables, y, por otra parte, reducir o evitar un consumo innecesario e inútil de flumazenilo. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
La invención se enfrenta con el problema de desarrollar un nuevo método para el tratamiento de la dependencia de alcohol basado en la administración eficaz y segura de flumazenilo y que requiera un corto periodo de tiempo para erradicar eficazmente los síntomas de la dependencia de alcohol.
La solución proporcionada por esta invención se basa en el empleo de composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para el tratamiento de la dependencia de alcohol y la erradicación de los síntomas de dicho síndrome en un corto periodo de tiempo, conteniendo dichas composiciones farmacéuticas pequeñas cantidades de flumazenilo y estando destinadas a su administración de forma secuencial.
Por tanto, un objeto de esta invención lo constituye un método para la administración eficaz de flumazenilo que utilice menos cantidad de fármaco por unidad de dosis a administrar, mediante la administración secuencial de pequeñas cantidades de flumazenilo, para erradicar los síntomas de abstinencia de alcohol en un periodo de tiempo corto, reduciendo al mismo tiempo los efectos secundarios inducidos por la administración de elevadas cantidades de fármaco en una sola aplicación en un corto periodo de tiempo.
Otro objeto de esta invención lo constituye un método para la administración de flumazenilo mediante la administración secuencial de pequeñas dosis de flumazenilo, sin comprometer sus efectos de erradicación de los síntomas de abstinencia de alcohol, de forma eficaz y reproducible, en un corto periodo de tiempo.
Otro objeto adicional de esta invención lo constituye el empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración secuencial, a pequeños intervalos de tiempo, de cantidades pequeñas de flumazenilo, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol.
Otro objeto adicional de esta invención lo constituye un método para el tratamiento de la dependencia de alcohol que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo, repartida en pequeñas cantidades de flumazenilo y destinadas a su administración secuencial, a pequeños intervalos de tiempo, hasta alcanzar dicha cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración secuencial, a pequeños intervalos de tiempo, de cantidades pequeñas de flumazenilo, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol.
De forma más concreta, la invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 y 15 minutos, de cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,1 y 0,3 mg, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz, habitualmente comprendida entre 1,5 y 2,5 mg/día, de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol.
En una realización particular, la invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración secuencial, a intervalos de tiempo de 3 minutos, de 0,2 mg de flumazenilo, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de 2 mg/día de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol. En el sentido utilizado en esta descripción, el término medicación incluye el conjunto de composiciones farmacéuticas que contienen flumazenilo, junto con los excipientes farmacéuticamente aceptables y adecuados para la forma de administración de dichas composiciones farmacéuticas.
Aunque los ensayos descritos en el estado de la técnica relacionados con el tratamiento de la dependencia de alcohol con flumazenilo comprenden la aplicación al paciente de una perfusión IV de 2 mg/día de flumazenilo dividida en 4 dosis (0,5 mg/dosis) , cada 6 horas durante 48 horas, o bien 2 mg por vía IV durante 1 minuto, se ha descubierto, sorprendentemente, que el flumazenilo se puede administrar con seguridad a dichos pacientes, en pequeñas cantidades, aplicadas de forma secuencial y separadas por un intervalo de tiempo relativamente corto, hasta alcanzar una cantidad de flumazenilo terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol.
Este sorprendente descubrimiento significa que es posible administrar flumazenilo en dosis menores a las que se creía que eran necesarias para obtener la respuesta terapéutica deseada, lo que reduce el riesgo de efectos secundarios en el paciente (como consecuencia de reducir la cantidad de fármaco administrada por dosis aplicada) , por una parte, y, por otra, supone un mejor aprovechamiento del flumazenilo para tratar los síntomas de abstinencia de alcohol y reducir el consumo innecesario e inútil de dicho fármaco (lo que incrementa la comodidad y calidad de vida del paciente y reduce el gasto) , para tratar la dependencia de alcohol en un muy corto periodo de tiempo.
El Ejemplo 1 ilustra que la administración a pacientes de 2 mg/día de flumazenilo dividida en dosis de 0,2 mg cada 3 minutos erradica los síntomas de abstinencia de alcohol en un porcentaje elevado de los pacientes tratados. Por tanto, en una realización particular, la invención se refiere al empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración, de forma secuencial, de 0,2 mg de flumazenilo cada 3 minutos, hasta una cantidad de 2 mg/día, para tratar la dependencia de alcohol.
El flumazenilo puede administrarse por cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, por vía oral o parenteral, para lo cual se formulará con los excipientes adecuados para la forma de administración a utilizar. En una realización particular, el flumazenilo se administra por vía IV.
La invención también se refiere a un método para el tratamiento de la dependencia de alcohol que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo, habitualmente comprendida entre 1,5 y 2,5 mg/día de flumazenilo, repartida en cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,2 y 0,3 mg y destinadas a su administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 y 15 minutos, hasta alcanzar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol.
El flumazenilo puede administrarse por cualquier vía de administración apropiada, por ejemplo, por vía oral o parenteral, para lo cual se formulará con los excipientes adecuados para la forma de administración a utilizar. En una realización particular, el flumazenilo se administra por vía IV.
El método para el tratamiento de la dependencia de alcohol proporcionado por esta invención es aplicable a cualquier paciente que, cuando va a realizar el tratamiento, no tenga una enfermedad aguda o no compensada, o bien esté ingiriendo medicación contraindicada con el flumazenilo. En general, el método de tratamiento de la dependencia de alcohol proporcionado por esta invención comienza con un reconocimiento médico y psicológico completo. Antes y después de la administración del flumazenilo se evalúan los síntomas de abstinencia de alcohol, la frecuencia cardíaca y la tensión arterial. En caso de que el paciente presente una crisis de ansiedad se puede administrar un agente terapéutico adecuado, por ejemplo, clormetiazol, antes de la administración de flumazenilo. Asimismo, en caso de que el paciente presente un diagnóstico severo de dependencia a benzodiazepinas, la primera administración de flumazenilo se realiza bajo sedación, por ejemplo, con propofol, en condiciones de cuidados intensivos. La administración del flumazenilo se puede realizar por vía oral o IV, por ejemplo, mediante bolos que contienen la cantidad adecuada y observando la reacción en el paciente. Una vez finalizado el tratamiento hospitalario, como parte del programa terapéutico, el paciente debe seguir un tratamiento farmacológico y mantener reuniones con su terapeuta para evaluar su evolución. El tratamiento se completa con un seguimiento semiestructurado del comportamiento cognitivo del paciente.
El siguiente ejemplo ilustra la invención y no debe ser considerado como limitativo del alcance de la misma.
EJEMPLO 1
Tratamiento de pacientes con flumazenilo a bajas dosis y de forma secuencial
1.1 Protocolo experimental
64 alcohólicos (51 hombres y 13 hembras) se apuntaron voluntariamente a un programa de tratamiento para abandonar el consumo de alcohol. A dichos pacientes se les proporcionó la información apropiada y se obtuvo de ellos el correspondiente consentimiento informado. Los pacientes fueron advertidos de que no bebieran alcohol la mañana en la que se iba a realizar el tratamiento con el fin de poder evaluar mejor los síntomas de abstinencia.
En la Tabla 1 se resumen las características de los pacientes tratados relacionadas con el consumo de alcohol.
Tabla 1
Características de los pacientes relacionadas con el consumo de alcohol
Figure imgf000012_0001
[SD: Desviación estándar]
NOTA:
El 85% consumía alcohol diariamente y el 39,1% consumía benziodiazepinas diariamente. Antes de iniciar el tratamiento, los pacientes fueron sometidos a un examen médico y psicológico completo. La monitorización de los pacientes a lo largo de la mañana incluía un recuento completo de células sanguíneas, un perfil bioquímico [creatinina, glucosa, urea, colesterol (HDL y LDL) , triglicéridos, fosfatasa alcalina, LDH (lactato deshidrogenasa) y proteínas totales], ensayos de la función hepática [GOT, GPT, GGT, bilirrubina] , electrocardiograma y, en caso necesario, test de embarazo y exploración por rayos X. Los criterios de exclusión seguidos incluían enfermedades agudas o no compensadas, así como la ingesta de medicación contraindicada con el flumazenilo. Tras la entrevista pre- admisión y las pruebas realizadas no se excluyó a ningún paciente. Se pospuso la admisión de un paciente hasta que se consultó su patología cardíaca.
Antes y después de la administración de flumazenilo se midió la sintomatología de abstinencia mediante la evaluación CIWA-A (Adinoffet al., Medical Toxicology 3:172-196 (1988)), la frecuencia cardíaca y la tensión arterial.
En la Tabla 2 se muestra el protocolo del tratamiento seguido durante la hospitalización.
Tabla 2 Protocolo seguido durante la hospitalización
Figure imgf000014_0001
El flumazenilo se administró en dosis de 0,2 mg cada 3 minutos (hasta un total de 2 mg/día) , debido a que los efectos del flumazenilo se pueden detectar al cabo de 1-2 minutos tras su administración. Esta cantidad por dosis se estableció para reducir al mínimo efectos secundarios indeseables relacionados con la abstinencia o interacciones con otros fármacos o psicopatologías . Mediante la administración de 2 mg de flumazenilo por día se ocupan más del 55% de los receptores de GABA.
A los pacientes que presentaban una marcada ansiedad se les administró una dosis adicional de 192 mg de clormetiazol 30 minutos antes de la administración de flumazenilo. En aquellos pacientes que presentaban un diagnóstico severo de dependencia a benzodiazepinas, la primera administración de flumazenilo se realizó bajo sedación con propofol en condiciones de cuidados intensivos.
Antes de que salieran del hospital, se les prescribió la siguiente medicación:
Complejo vitamina B: un mes 1-1-0 (desayuno-comida- cena) ;
Piracetam 3 g: una semana 1-0-0; piracetam 800 mg: un mes 1-1-0;
Fluoxetina 20 mg: 2 meses 1-0-0;
Clormetiazol 192 mg: una semana 1-0-1, y reducción a 0-
0-0 durante la segunda semana; y
Disulfiram 250 mg 1-0-0.
Como parte del programa terapéutico, se dieron instrucciones a los pacientes para que asistieran al centro de tratamiento externo durante 9 meses con una frecuencia decreciente [una vez a la semana durante los primeros tres meses, una vez cada dos semanas durante el segundo trimestre y una vez al mes durante el tercer trimestre] .
Asimismo, se implemento un seguimiento semiestructurado del comportamiento cognitivo. La psicoterapia individual y familiar se enfocó hacia 4 intervenciones principales (reestructuración cognitiva, terapia de trabajo, prevención de la recaída y reducción del estrés) dirigidas a rehabilitar la vida social, familiar, laboral, personal y de ocio el paciente.
1.2 Resultados De los 64 pacientes tratados, en 3 casos se interrumpió la primera administración de flumazenilo y se pospuso hasta el día siguiente: uno de ellos, que estaba claramente intoxicado con alcohol, mostró un penoso aumento en aturdimiento, otro tuvo un incremento significativo en temblores distales, y el otro, que también era adicto a benzodiazepinas, mostró un aumento significativo de angustia. Otro grupo de 3 pacientes recibió la primera dosis de flumazenilo bajo sedación con propofol en la unidad de cuidados intensivos.
Aproximadamente el 10% de los pacientes padeció dolor de cabeza durante o inmediatamente después de la administración de flumazenilo, que desapareció a los pocos minutos, o tras la administración de metamizol magnésico.
Resultados tras la primera administración de flumazenilo
La puntuación CIWA-A recogida de 55 pacientes puso de manifiesto que: el 47,3% tenía una reducción significativa (t: -7,713;
P<,000) ; el 40,0% no experimentó ningún cambio; y el 12,7% tenía un aumento significativo (t: 2,511; p<,046) [en los tres casos que mostraron el mayor incremento se interrumpió el tratamiento] .
Los valores de la frecuencia cardíaca de 55 pacientes puso de manifiesto que: el 50,9% tenía una reducción significativa (t: -8,820; p<,000) ; el 40,0% no experimentó ningún cambio; y el 9,1% tenía un aumento significativo (t: 4,750; p<,009) .
Los valores de la tensión arterial sistólica de 53 pacientes puso de manifiesto que: el 47,2% tenía una reducción significativa (t: -9,908; p<,000); el 37,7% no experimentó ningún cambio; y el 15,1% tenía un aumento significativo (t: 4,314; p<,004) . Los valores de la tensión arterial diastólica de 53 pacientes puso de manifiesto que: el 34% tenía una reducción significativa (t: -9,220; p<,000) ; el 47,2% no experimentó ningún cambio; y el 18,9% tenía un aumento significativo (t: 5,511; p<, 000) .
Resultados tras la segunda administración de flumazenilo La puntuación CIWA-A recogida de 58 pacientes puso de manifiesto que: el 36,2% tenía una reducción significativa (t: -5,363; p<,000) ; el 55,2% no experimentó ningún cambio; y el 8,6% tenía un aumento significativo (t: 4,000; p<, 016) .
Los valores de la frecuencia cardíaca de 55 pacientes puso de manifiesto que: el 41,8% tenía una reducción significativa (t: -8,523; p<, 000) ; y el 58,2% no experimentó ningún cambio.
Los valores de la tensión arterial sistólica de 56 pacientes puso de manifiesto que: el 28,6 tenía una reducción significativa (t: -7,596; p<, 000) ; el 55,4% no experimentó ningún cambio; y el 16,1% tenía un aumento significativo (t: 4,612; p<,002) . Los valores de la tensión arterial diastólica de 56 pacientes puso de manifiesto que: el 28,6% tenía una reducción significativa (t: -6,325;
P<,000) ; el 51,8% no experimentó ningún cambio (n = 29); y el 19,6% tenía un aumento significativo (t: 6,640; p<, 000) .
En la Tabla 3 se resumen estadísticamente los resultados obtenidos antes y después del tratamiento (al cabo de 18 horas) .
Tabla 3
Resumen estadístico de los resultados obtenidos antes y después del tratamiento (al cabo de 18 horas)
X N SD
E T
Sig .
CIWA-A 4 , 13 54
4 , 28 0 , 58
Antes del tratamiento
6,190 0,002
CI A-A 0,76 54
1,52 0,21
Después del tratamiento
Tensión sistólica 135,20 51 18,22 2,55
Antes del tratamiento
5,256 0,000
Tensión sistólica 126,67 51
13,99 1,96
Después del tratamiento
Tensión diastólica ¡6,27 51 10,76
1,51
Antes del tratamiento
3,273 0,002
Tensión diastólica 32,75 51 9,13 1,28
Después del tratamiento
Frecuencia cardiaca ¡1,42 53 13,83 1,90 Antes del tratamiento
4 , 273 0, 000
Frecuencia cardiaca 75 , 02 53 9 , 93
1 , 36
Después del tratamiento
[X : Media ; N : Número de muestras ; SD : Desviación estándar EM: Error de la media ; T : Índice t de Student ; Sig . : Significación]
En la Tabla 4 se resumen los datos del seguimiento .
Tabla 4 Resumen del seguimiento
Mes 1 Mes 3 Mes 6 Mes 9
(%/n) 67,2/43 34,4/22 18,8/12 12,5/8
Terapia y Disulfiram 95,3% 86,4% 75,0% 75,0% Terapia sin Disulfiram 4,5% 12,5%
Abandonos 4,7% 9,1% 25,0% 12,5%
Las funciones psicofisiológicas tales como el apetito y el sueño se recuperaron muy rápidamente durante la admisión en el hospital.
El segundo día de admisión, se permitió a los pacientes pasear fuera de la clínica durante unas horas por la tarde. Algunos pacientes cenaron fuera de la clínica.
Probablemente, el resultado más impactante es el informe verbal espontáneo de la mayoría de los pacientes acerca de la ausencia de ansia y deseo de beber alcohol.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 y 15 minutos, de cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,1 y 0,3 mg, hasta administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol.
2. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol está comprendida entre 1,5 y 2,5 mg/día de flumazenilo.
3. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicha medicación comprende unas composiciones farmacéuticas que contienen 0,2 mg de flumazenilo.
4. Empleo según la reivindicación 1, en el que la administración secuencial de dicha medicación, constituida por composiciones farmacéuticas, se realiza a intervalos de 3 minutos.
5. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol es de 2 mg/día.
6. Empleo según la reivindicación 1, en el que dicha medicación a base de flumazenilo se administra por vía oral o parenteral .
7. Empleo según la reivindicación 6, en el que dicha medicación a base de flumazenilo se realiza por vía intravenosa.
8. Empleo de flumazenilo para elaborar una medicación para la administración, de forma secuencial, de 0,2 mg de flumazenilo a intervalos de tiempo de 3 minutos, hasta una cantidad de 2 mg/día, para tratar la dependencia de alcohol.
9. Método para el tratamiento de la dependencia de alcohol que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo, repartida en cantidades de flumazenilo comprendidas entre 0,2 y 0,3 mg y destinadas a su administración secuencial, a intervalos de tiempo comprendidos entre 1 y 15 minutos, hasta alcanzar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol.
10. Método según la reivindicación 9, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol está comprendida entre 1,5 y 2,5 mg/día de flumazenilo.
11. Método según la reivindicación 9, en el que la cantidad de flumazenilo que se administra en cada aplicación secuencial es de 0,2 mg.
12. Método según la reivindicación 9, en el que la administración secuencial de flumazenilo se realiza a intervalos de 3 minutos.
13. Método según la reivindicación 9, en el que dicha cantidad terapéuticamente eficaz para tratar la dependencia de alcohol es de 2 mg/día.
14. Método según la reivindicación 9, en el que la administración del flumazenilo se realiza por vía oral o parenteral .
15. Método según la reivindicación 14, en el que la administración del flumazenilo se realiza por vía intravenosa.
16. Método para el tratamiento de la dependencia de alcohol que comprende la administración a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo de 2 mg/día de flumazenilo, repartida en cantidades 0,2 mg de flumazenilo y destinadas a su administración secuencial, a intervalos de 3 minutos, hasta alcanzar dicha cantidad terapéuticamente eficaz de flumazenilo para tratar la dependencia de alcohol.
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