CN1486205A - 氟马西尼在用于酒依赖治疗药物制备中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在开发药物中氟马西尼(flumazenil)的应用，其用于在短的时间间隔内小剂量的氟马西尼的连续给药，直至给予用于治疗酒依赖的有效治疗剂量。

Description

氟马西尼在用于酒依赖治疗药物制备中的应用
技术领域
本发明涉及在酒依赖治疗中含有氟马西尼(flumazenil)的药物组合物的应用，特别是采用氟马西尼对所述依赖治疗的改善。
背景技术
酒依赖(酒精依赖征)是一种当嗜酒者突然停止饮酒后形成的综合征。较轻的症状包括震颤、虚弱、出汗、和恶心。最严重的情况包括惊厥和幻觉。如果不治疗，酒戒断会引起震颤性谵妄。
酒依赖的常规治疗包括给予维生素B和C复合物、苯二氮类(Benzodiazepines)(目的是镇定和帮助阻止依赖性)、以及有时也给予戒酒硫(disulfiram，双硫仑)(目的是阻止饮酒)。可以在美国精神病治疗协会的药物滥用(Substance Use Disorders)工作组制定的A Practice Guideline for the treatment of Patients With SubstanceUse Disorders：alcohol，Cocaine and Opioids(治疗具有药物滥用患者的实用指南：酒、可卡因和阿片类)中找到现有的治疗酒依赖的各种药物治疗的综述，其发表在Am.J.Psychiatry 152：11，Nov.1995Supplement.(《美国精神病学杂志》)。一篇最近关于酒依赖治疗的综述是由Mayo-Smith等人发表在JAMA July 9，1997，Vol.278，No.2(《美国医学协会会志》)该综述的结论是苯二氮类(阿普唑仑(alprazolam)、地西泮(diazepam)、哈拉西泮(halazepam)、劳拉西泮(lorazepam)、或奥沙西泮(oxazepam))是适用于酒依赖性治疗的药剂，而β-受体阻滞剂(普萘洛尔(propranolol))、精神松驰药(氯丙嗪(chlorpromazine)和丙嗪(promazine))、可乐定(clonidine)和卡马西平(carbamazepine)可用于辅助治疗，但建议其使用不作为单独的治疗方法。在上述综述中没有考虑使用氟马西尼来治疗酒戒断综合征。
氟马西尼[乙基8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧-4H-咪唑[1，5-a][1，4]苯二氮-3-羧酸酯]是苯二氮拮抗药，它可以通过苯二氮受体选择性地阻断对中枢神经系统的作用。研究表明，作用原理在于可以抑制苯二氮类药物的中枢镇定作用；因此，其通常用来结束住院患者由苯二氮类药物引起和保持的全身麻醉状态，或停止在住院患者和门诊患者中由苯二氮类药物产生的镇静状态，这些患者经历短暂诊断或治疗程序。
一些临床试验研究了氟马西尼在逆转酒戒断综合征中的作用。
Gerra等人，1991年，Current Therapeutic Research，Vol.50，1，pp62-66(《当前治疗研究》)，描述了对11个选出的嗜酒者(这些嗜酒者不患有肝硬变、代谢紊乱、惊厥、对其它物质成瘾、或精神紊乱)给予2mg/天的氟马西尼，分四次(每次0.5mg)，静脉注射(IV)，在盐水溶液中，48小时中每6小时一次，之后，继续采用氟马西尼治疗2天。使用0.5mg氟马西尼是根据包括所述有效成分的药物制剂的说明，例如安易醒7(ANEXATE7)ROCHE，但是氟马西尼使用剂量并没有根据人体关于体内存在的有关受体水平的研究来确定。考虑到氟马西尼在人体中的半衰期是大约45分钟，每六小时0.5mg氟马西尼(也就是每小时0.08mg氟马西尼)的给药似乎是不足以有效覆盖大脑苯二氮受体(Savic等人，Lancet，1991，337，133-137)，这证实了Gerra等人在Current Therapeutic Research(《当前治疗研究》)50卷1期中的论述，他们在第64页倒数第二段指出，在给予氟马西尼后他们没有观察到患者的血压或心率有明显变化，这是很令人吃惊的，因为给予的氟马西尼与大脑苯二氮受体之间存在有效的相互作用。Gerra等人所作的试验表现出一些与实际情况相差悬殊的特点，例如该试验是对选定患者中的小样本(11个个体)进行，它不能代表我们所考虑的病理学，因为相对而言这些患者通常患有肝硬变、代谢紊乱、惊厥、对其它物质成瘾(可卡因、海洛因等)和/或精神紊乱。此外，Gerra等人没有提供关于这种药物给药之前或给药之后的依赖性评估数据。根据Gerra等人所开发的方案，采用氟马西尼的治疗，需要持续4天，这就意味着一个很长的治疗周期，其会引起患者的不便和治疗费用以及持续时间的增加。
Nutt等人在由Pergamon出版公司出版的Alcohol & Alcoholism，1993，Suppl.2，pp 337-341(《酒精和酒精中毒》)和在Neuropschychopharmacology 1994，Vol.10，35，part 1，Suppl.，p.85f(《神经心理药理学》杂志)中描述了通过IV在1分钟内向8位处于急性戒断阶段的嗜酒者给予2mg的氟马西尼。该剂量是根据有关证明采用所述剂量能够结合大约75％的大脑苯二氮受体的研究而确定的(Savic等人，Lancet，1991，337，133-137)。在给予氟马西尼以后得到的结果并不是完全令人满意的，因为在一些病例中，存在戒断症状的即刻恶化，特别是出汗和焦虑。在另外一些病例中，戒断症状消失但在几个小时后又重新出现。因为氟马西尼被代谢和排泄的非常快，这种采用IV在1分钟内给予相对大量的氟马西尼(一次2mg)的方法存在一些缺点，因为一方面，这种给药方式引发了副作用，同时另一方面，一些给予的氟马西尼没有产生药物反应或者产生弱反应，这就意味着无法接受的费用。
这些由Gerra等人和Nutt等人(上述引文中)进行的采用氟马西尼治疗酒依赖的试验没有提供代表性的结果，因为他们采用了一个很小的样本(只有19个患者，而在美国当Gerra等人和Nutt等人进行研究的1991-1994年间，每年有大约600,000患者接受治疗)，其并不代表所述患者(Gerra等人所做试验中治疗的11个患者是选出的嗜酒者，其并不患有肝硬变、代谢紊乱、惊厥、对其它物质成瘾或精神紊乱)。而且，该结果并不是结论性的，因为在一些病例中，在给予氟马西尼后，没有观察到患者的血压或心率的明显变化(Gerra等人，上述引文中)；而在另一些病例中，可以观察到戒断症状的即刻恶化，特别是出汗和焦虑(Nutt等人，上述引文中)。这些非常令人沮丧的结果似乎已经迎合了放弃氟马西尼作为酒依赖性治疗剂的想法，这种状况可以解释过去6年中缺乏与采用氟马西尼治疗酒依赖性的新的试验有关的报道以及在上述有关酒依赖性治疗的综述中未能包括所述治疗[A practice Guideline for theTreatment of Patients with Substance Use Disorders：Alcohol，Cocaineand Opioids and Mayo-Smith et al.Mayo-Smith et al.](药物滥用患者治疗实用指南：酒、可卡因和阿片类)。
因此，如果能够明确地确定氟马西尼是否能够作为合适的药剂来治疗酒依赖，以及如果是这样的话，制定给予氟马西尼来治疗酒依赖的方案，该方案可以有效消除酒戒断症状，那将是令人欣慰的。在短时间内，减少氟马西尼每次给药的剂量也将是受欢迎的，其目的是，一方面减少不希望的副作用的危险，另一方面减少或避免不必要的和毫无意义的氟马西尼消耗。
发明简述
本发明涉及开发新的酒依赖治疗的方法，该方法以安全有效的氟马西尼的给药为基础，并且要在短时间内有效消除酒依赖症状。
本发明提供的解决方法是基于应用药物组合物，该药物组合物含有有效治疗剂量的氟马西尼来治疗酒依赖和在短时间内消除所述综合征的症状，其中药物组合物含有少量氟马西尼并供连续给药之用。
因此，本发明的一个目的在于提供氟马西尼的有效给药方法，该方法采用在每剂药物中更小的剂量，通过少量氟马西尼的连续给药，以在短时间内消除酒戒断症状，并且同时减少由于在短时间内一次性的大剂量给药所造成的副作用。
本发明的另一个目的在于提供氟马西尼的给药方法，该方法通过连续给予小剂量氟马西尼来实现，它不会损害在短时间内有效地和可重复地消除酒戒断症状的作用。
本发明的再一个附加地目的在于使用氟马西尼生产药物，该药物用于以短期间隔连续给予小剂量氟马西尼，直到给予治疗酒依赖性的有效治疗剂量。
本发明的另一个附加的目的在于提供治疗酒依赖的方法，它包括对需要所述治疗的患者给予有效治疗剂量的氟马西尼，分成较少的氟马西尼剂量，并以短期间隔供连续给药之用，直到达到治疗酒依赖性的所述有效治疗剂量。
发明详述
本发明涉及使用氟马西尼来生产药物，该药物用于以短期间隔连续给予小剂量氟马西尼，直到给予治疗酒依赖性的有效治疗剂量。
更具体地说，本发明涉及使用氟马西尼来生产药物，该药物用于以1至15分钟之间的时间间隔连续给予0.1至0.3mg之间的氟马西尼剂量，直到给予有效治疗剂量的氟马西尼，通常每天在1.5到2.5mg之间，以治疗酒依赖。
在一个具体实施例中，本发明涉及使用氟马西尼来生产药物，该药物用于以3分钟的时间间隔连续给予0.2mg的氟马西尼，直到给予2mg/天的有效治疗剂量的氟马西尼，以治疗酒依赖。
就在本说明书中所用的含义而言，术语药物包括药物组合物组，其含有氟马西尼以及适于药物组合物给药形式的药用赋形剂。
虽然在现有技术中所描述的与采用氟马西尼治疗酒依赖性有关的试验包括通过IV灌注给予患者2mg/天的氟马西尼，其分成四个剂量(0.5mg/剂量)，48小时之内每6小时一次，或者通过IV一分钟之内2mg，但令人惊奇地发现，氟马西尼能够以小剂量、连续用药、并以相对较短的时间间隔所分开的方式安全地对患者给药，直到达到氟马西尼的有效治疗剂量以治疗酒依赖性。
这个令人惊奇的发现意味着可以用比人们通常认为要获得理想治疗效果所必须的量更少的氟马西尼剂量给药。一方面，它减少了患者继发反应的风险(是每剂药物给药数量减少的结果)，另一方面，提供了更好的利用氟马西尼来治疗酒戒断症状和减少所述药物的不必要和毫无意义的消耗(其可以方便患者、提高患者生活质量以及减少花费)，从而在非常短的时间内治疗酒依赖性。
实施例1表示对患者采用的2mg/天氟马西尼分为每3分钟0.2mg剂量的给药方式可以消除大部分接受治疗的患者的酒戒断症状。
因此，在一个具体实施例中，本发明涉及采用氟马西尼来生产药物，该药物是连续给予，每3分钟0.2mg氟马西尼，达到2mg/天的剂量，以治疗酒依赖性。
氟马西尼可以通过任何适宜的给药途径来给予，例如，口服或胃肠道外给药，为了适应所采用的给药形式可以采用适当的赋形剂来组方。在一个具体实施例中，氟马西尼是通过静脉内注射(IV)给药。
本发明还涉及酒依赖的治疗方法，该方法包括对需要所述治疗的患者给予有效治疗剂量的氟马西尼，氟马西尼的量通常在1.5到2.5mg/天之间，其分成在0.2到0.3mg之间的较小剂量，并供连续给药之用，时间间隔在1到15分钟之间，直到达到治疗酒依赖的氟马西尼的所述有效治疗剂量。
氟马西尼可以通过任何适宜的给药途径来给予，例如，口服或胃肠道外给药，为了适应所采用的给药形式可以采用适当的赋形剂组方。在一个具体实施例中，氟马西尼是通过静脉内注射给药。
本发明提供的治疗酒依赖性的方法适用于具有如下特征的任何患者，即当治疗开始时，患者没有急性的或未补偿疾病(uncompensated illness)，或者没有正服用氟马西尼所禁忌的药物。通常，本发明提供的酒依赖治疗方法开始于全面的体格和心理检查。在给予氟马西尼前后，对酒戒断症状、心率、和血压进行评价。如果患者表现出焦虑危象(anxiety crisis)，则可以在给予氟马西尼前，给予适宜的治疗剂，例如氯美噻唑(clomethiazole)。同样，如果患者表现出严重的苯二氮依赖性诊断评价，则首次给予氟马西尼应在镇静状态下进行，例如，采用丙泊酚(propofol)，在加强医疗状态(intensive care conditions)下进行。氟马西尼的给药可以通过口服或静脉进行，例如，通过含有适宜剂量的丸剂，并观察患者的反应。一旦住院治疗结束，作为疗程的一部分，患者必须继续进行药物治疗和与他的临床医生一起继续治疗一段时间，以评估他治疗的效果。该治疗补充以对患者认知行为的半结构性随访(semistructured follow-up)。
以下实施例是用来说明本发明，而不是对本发明的限制。
实施例1
利用连续的、低剂量氟马西尼治疗患者
1.1试验方案
64位嗜酒者(51位男性和13位女性)为了戒酒自愿加入到治疗计划中来。向所述患者提供了适当的信息，并从他们那里获得相应的声明同意表。这些患者被预告不要在治疗要进行的当天早晨饮酒，以更好地评估戒断症状。
表1汇总了接受治疗的患者与饮酒有关的特征。
                           表1患者与饮酒有关的特征
    平均     SD     最小     最大
年龄(年)     42.7     10.2     20     75
开始每天饮酒的年龄(年)     24.6     10.2     6     71
每天饮酒的量     24.9     15.4     4     73
γ-谷氨酰转肽酶(GGT)     159.1     227.2     12     1.230
血球量(RBC)     97.8     6.4     72     111
以前戒酒治疗(detoxification)次数     1.6     1.2     0     5
                          [SD：标准偏差]注释：
85％每日消费酒精，39.1％每日消费苯二氮类。
开始治疗前，患者经历全面的体格和心理检查。整个早晨患者的监测包括完整的血细胞计数、生化指标(biochemical profile)[肌酸酐、葡萄糖、尿素、胆固醇(HDL和LDL)、甘油三酯、碱性磷酸酶、LDH(乳酸脱氢酶)、和总蛋白]、肝功能试验(GOT、GPT、GGT、胆红素)、心电图，如果需要，还要做妊娠试验和X-射线检查。采用的排除标准包括急性或未补偿疾病，以及使用了任何氟马西尼所禁忌的药物。在进行入院前面谈和检查后，没有患者被排除。一个患者被允许进入试验计划的进程被延迟直到检查其心脏病理学(cardiac pathology)。
在给予氟马西尼前后，戒断全部症状是利用CIWA-A评估(Adinoff等人，Medical Toxicology 3：172-196(1988)(《医学毒理学》))以及心率和血压来衡量。
表2表示以后住院治疗期间的治疗方案。
                   表2住院治疗期间的后续方案
时间     住院当天     第二天     出院当天
上午9点 氯美噻唑192mg，复合维生素B，吡拉西坦(piracetam)3g(口服)，饮用维生素、矿物质、蛋白质、和氨基酸 氯美噻唑192mg，复合维生素B，吡拉西坦3g(口服)，饮用维生素、矿物质、蛋白质、和氨基酸
上午11点 氟马西尼2mg
下午1点 氯美噻唑192mg，复合维生素B，吡拉西坦3g(口服)
下午4点半 氟马西尼2mg
下午7点半 复合维生素B 复合维生素B，戒酒硫250mg
下午9点半 氯美噻唑384mg 氯美噻唑384mg
氟马西尼是以每3分钟0.2mg的剂量给予(每天总量达2mg)，因为氟马西尼的作用在给药1-2分钟后就可监测。规定每次给药的剂量是为了尽量减少与戒断或和其它药物或心理疾病治疗相互作用有关的副作用。通过每天给予2mg氟马西尼，超过55％的γ-氨基丁酸B受体(GABA B receptors)被占用(occupied)。
表现出明显焦虑情绪的患者在给予氟马西尼前30分钟被给予额外192mg的氯美噻唑。对那些表现出严重的苯二氮依赖性的患者，则首次给予氟马西尼是在镇静状态下(用丙泊酚)和在加强医疗状态下进行。
在患者出院前，以下药方提供给患者：
复合维生素B：1月1-1-0(早餐-午餐-晚餐)；
吡拉西坦3g：1周1-0-0；吡拉西坦800g：1月1-1-0；
氟西汀20mg：2月1-0-0；
氯美噻唑192mg：1周1-0-1，以及第二周减少到0-0-0；以及
戒酒硫250mg 1-0-0。
作为疗程的一部分，嘱咐患者去参加9个月的院外治疗中心的活动，参加的频率是逐渐减少的(在前三个月时每周一次，在第二个三个月时每两周一次，在第三个三个月时每月一次)。
同样，对认知行为的半结构性随访作为补充治疗。个人和家庭的心理治疗集中在四个主要的干预方面(认知重建、工作疗法、预防复发、和压力的减轻)，这种治疗的目的是使患者恢复社会、家庭、工作、个人、和安逸生活。
1.2结果
64个接受治疗的患者中，有三例第一次氟马西尼给药被打断并推迟到第二天：其中一个明显的酒精中毒患者表现出神智不清的痛苦增加，另一个患者具有明显增加的末梢震颤，还有一个也对苯二氮类成瘾的患者表现出明显的焦虑增加。另外一组的三个患者是在加强医疗病房和在镇静状态(用丙泊酚)下接受首剂氟马西尼。
大约10％的患者在给予氟马西尼期间或紧接着在给药之后会出现头痛，其在几分钟后或在给予安乃近镁后就消失。
              第一次氟马西尼给药后的结果
55个患者的CIWA-A的记分(scoring)表明：
47.3％有明显减少(t：-7.713；p＜.000)；
40.0％无变化；以及
12.7％有明显增加(t：2.511；p＜.046)[在表现出最大增加的3个病例中，治疗停止]。
55个患者的心率值表明：
50.9％有明显减少(t：-8.820；p＜.000)；
40.0％无变化；以及
9.1％有明显增加(t：4.750；p＜.009)。
53个患者的收缩期血压值表明：
47.2％有明显减少(t：-9.908；p＜.000)；
37.7％无变化；以及
15.1％有明显增加(t：4.314；p＜.004)。
53个患者的舒张期血压值表明：
34％有明显减少(t：-9.220；p＜.000)；
47.2％无变化；以及
18.9％有明显增加(t：5.511；p＜.000)。
               第二次氟马西尼给药后的结果
58个患者的CIWA-A的记分表明：
36.2％有明显减少(t：-5.363；p＜.000)；
55.2％无变化；以及
8.6％有明显增加(t：4.000；p＜.016)。
55个患者的心率值表明：
41.8％有明显减少(t：-8.523；p＜.000)；以及
58.2％无变化。
56个患者的收缩期血压值表明：
28.6％有明显减少(t：-7.596；p＜.000)；
55.4％无变化；以及
16.1％有明显增加(t：4.612；p＜.002)。
56个患者的舒张期血压值表明：
28.6％有明显减少(t：-6.325；p＜.000)；
51.8％无变化(n＝29)；以及
19.6％有明显增加(t：6.640；p＜.000)。
表3是治疗前和治疗后(18个小时结束)获得结果的统计汇总。
  表3治疗前和治疗后(18个小时结束)获得结果的统计汇总
             X                    N                SD
                                      EM           T
                                      Sig.
CIWA-A                      4.13                   54
                            4.28      0.58
治疗前
                                      6.190
                                      0.002
CIWA-A                      0.76                   54
                            1.52      0.21
治疗后
收缩期血压         135.20             51
                   18.22    2.55
治疗前
                                                   5.256
                                                   0.000
收缩期血压         126.67                          51
                   13.99    1.96
治疗后
舒张期血压   86.27          51                     10.76
                   1.51
治疗前
                                                   3.273
                                                   0.002
舒张期血压   82.75          51                     9.13
                   1.28
治疗后
心率         81.42          53                     13.83
                   1.90
治疗前
                                                   4.273
                                                   0.000
心率         75.02          53                     9.93
                   1.36
治疗后[X：平均；N：样本数；SD：标准偏差；EM：平均误差；T：Student’s因子；Sig.：显著性]
表4是随访数据的汇总。
                   表4随访数据的汇总
                          1月       3月          6月       9月
                  (％/n)  67.2/43   34.4/22      18.8/12   12.5/8
治疗和戒酒硫              95.3％    86.4％       75.0％    75.0％
治疗不采用戒酒硫                                 4.5％
                                         12.5％
放弃治疗                  4.7％     9.1％        25.0％    12.5％
心理生理功能如食欲和睡眠在住院期间很快地重新获得。
住院的第二天，患者被允许下午在病房外逗留几个小时。一些患者在病房外吃晚餐。
大概，最显著的结果是大多数患者自发的口头报告，提到不存在焦虑和饮酒欲望。

Claims (16)

1.氟马西尼制备药物的应用，所述药物用于以1至15分钟之间的时间间隔连续给予0.1至0.3mg之间的氟马西尼剂量，直到给予治疗酒依赖的有效治疗剂量的氟马西尼。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述治疗酒依赖的氟马西尼的有效治疗剂量是在1.5和2.5mg/天氟马西尼之间。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物包括一些含有0.2mg氟马西尼的药物组合物。
4.根据权利要求1所述的应用，其中由药物组合物制成的所述药物的所述连续给药是以3分钟的间隔进行。
5.根据权利要求1所述的应用，其中治疗酒依赖的所述有效治疗剂量是2mg/天。
6.根据权利要求1所述的应用，其中所述以氟马西尼为基本成分的药物是通过口服或胃肠道外给药。
7.根据权利要求6所述的应用，其中所述以氟马西尼为基本成分的药物是通过静脉给药完成的。
8.氟马西尼制备药物的应用，所述药物以3分钟的时间间隔连续给予0.2mg的氟马西尼，达到2mg/天的剂量，以治疗酒依赖。
9.治疗酒依赖的方法，包括对需要所述治疗的患者给予有效治疗剂量的氟马西尼，将其分成在0.2和0.3mg之间的氟马西尼剂量，并供连续给药之用，时间间隔在1到15分钟之间，直到达到治疗酒依赖的氟马西尼的所述有效治疗剂量。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗酒依赖的氟马西尼的有效治疗剂量是在1.5和2.5mg/天氟马西尼之间。
11.根据权利要求9所述的方法，其中每次连续给予的氟马西尼剂量为0.2mg。
12.根据权利要求9所述的方法，其中氟马西尼的所述连续给予是相隔3分钟进行。
13.根据权利要求9所述的方法，其中所述治疗酒依赖的有效治疗剂量是2mg/天。
14.根据权利要求9所述的方法，其中所述氟马西尼的所述给予是通过口服或胃肠道外给药来进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述氟马西尼给药是通过静脉来进行。
16.治疗酒依赖的方法，包括对需要所述治疗的患者给予2mg/天的有效治疗剂量的氟马西尼，将其分成0.2mg的氟马西尼剂量，并供连续给药之用，时间间隔为3分钟，直到达到治疗酒依赖的氟马西尼的所述有效治疗剂量。
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