CN1802153A

CN1802153A - 用选择性多巴胺d1受体激动剂治疗认知损害

Info

Publication number: CN1802153A
Application number: CNA2003801072609A
Authority: CN
Inventors: J·库斯米雷克
Original assignee: Drugabuse Sciences S A S
Current assignee: Drugabuse Sciences S A S
Priority date: 2002-10-22
Filing date: 2003-10-22
Publication date: 2006-07-12
Also published as: WO2004037783A2; CA2501781A1; US20080096926A1; WO2004037783A3; EP1578420A2; JP2006505589A; AU2003285928A1; WO2004037783B1; EP1578420A4

Abstract

使用DAS－431治疗病症的方法，包括以导致认知功能改善同时没有显著副作用的剂量施用DAS－431。在治疗期间症状可显著改善，并且经常在治疗后长期保持该作用。此外，以不给对随后DAS－431剂量的反应带来负面影响的水平提供DAS－431。观察到很少的不利作用，并且治疗可导致长期缓解，从而避免了频繁的反复治疗。

Description

用选择性多巴胺D1受体激动剂治疗认知损害

介绍

技术领域

本发明涉及给患者提供选择性多巴胺D1-样受体激动剂，来长期治疗认知损害，特别是在被诊断患有精神分裂症的患者中的认知损害。使用DAS-431(或(-)-反式9，10-二乙酰氧基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂环戊-1-烯并[c]菲盐酸盐)来举例说明本发明，其是A-86929(或(-)-反式9，10-二羟基-2-丙基-4，5，5a，6，7，11b-六氢-3-硫杂-5-氮杂环戊-1-烯并[c]菲盐酸盐)-一种多巴胺D1-样受体的二乙酰基前药。

发明背景

在几种精神病，包括精神分裂症、药物成瘾、帕金森症、抑郁症、亨廷顿症以及在正常衰老中，认知缺陷与多巴胺的调节异常有关(Goldman-Rakic等人(2000)Brain Res Brain Rev 31：295-301)。多巴胺是在中枢神经系统(CNS)中于神经传递过程中产生的化学信使，但它也涉及周围及血管神经传递。在多巴胺能系统中，多巴胺通过神经传递从神经元末梢传到突触间隙，然后传到位于其它神经元或可兴奋细胞例如肌肉细胞附近的突触后受体。在脑的富含多巴胺部位和其它CNS区域，以及在其中发现大量这些受体的周围神经系统和肾和肠系膜血管床中，发现多巴胺受体处于高水平。多巴胺D1受体位于突触后膜；它是一种由七个肽单元组成的跨膜受体，所述肽单元结合G蛋白质且当被激活时刺激腺苷酸环化酶并产生cAMP。D1-样受体家族包括两种不同受体，其名称为人的D1和D5和啮齿动物的D1A和D1B。多种不同的动物模型研究以及在临床个体中进行的神经心理学研究，揭示了在额叶前部皮质中的改变的多巴胺传递与这些疾病中的认知损害之间有直接关联。

工作记忆是在意识中暂时保持信息以进行理解、思考和计划的能力。它包括存储和处理功能，因此工作记忆中敏锐的缺乏能够导致思维能力、推理和计划的实质性认知缺陷。在人和灵长类动物中，额皮质对于工作记忆至关重要。尤其是，额皮质介导工作记忆的认知过程(Goldman-Rakic，P.S.(1996)Proc Natl Acad Sci USA 93：13473-13480)。几个要素揭示多巴胺可能是影响认知过程的关键神经递质。首先，在皮质，包括额叶前部皮质中，多巴胺D1受体的密度比多巴胺D2受体的密度高10-20倍(Lidow MS等人(1991)Neuroscience 40：657-671)。其次，将选择性多巴胺D1受体拮抗剂(SCH23390和SCH39166)局部注射到恒河猴的额叶前部皮质内，引起工作记忆任务错误并增加工作记忆任务的运行潜伏期(Sawaguchi和Goldman-Rakic(1991)Science 251：947-950，Sawaguchi(2001)Neurosci Res 41：115-28)。第三，完全D1激动剂dihydrexidine能够改善幼小对照猴和老年猴的记忆能力，并且这些激动剂引起的改善受到SCH23390-一种特异多巴胺D1受体拮抗剂的阻断(Arnsten等人(1994)Psychopharmacology 116：143-151)。在人类中，对32名健康志愿者的安慰剂对照的交叉研究显示，0.1mg培高利特-一种D1/D2R激动剂对空间记忆具有正性作用，而2.5mg溴隐亭-一种多巴胺D2受体激动剂则没有该作用(Muller等人(1998)J Neurosci 18：2720-2728)。这些发现表明，对于人类的工作记忆调节来说，多巴胺D1受体具有优先作用。

在疾病如精神分裂症中，如通过各种认知任务能力试验所测试的(Condray等人(1996)Schizophr Res 20：1-13；Weickert等人(2000)Arch Gen Psychiatly 57：907-913)，认知损害，包括工作记忆损害被归因于额叶前部皮质(PFC)中多巴胺能功能的损害。此外，对于确定精神分裂症的特征及其治疗来说，这些神经认知缺陷变得愈加重要。精神分裂症是一种慢性疾病，其特征是正性(幻觉、妄想)、负性(交际退隐情感低沉)和认知(正常思考混乱、实行记忆功能障碍)症状。在精神分裂症中，认知功能的多个区域受到损害，并且这些损害被认为是该病症的核心特征。一些神经认知区域例如语言工作记忆、即刻记忆、实行功能和警觉与功能结果相关联。事实上，在患病患者进行其日常任务的能力中，认知功能障碍而不是临床症状或许是最重要的因素。

抗精神病药物通常在治疗精神分裂症的一些症状，特别是幻觉和妄想中有效；令人遗憾的是，这些药物对其它症状例如衰退的动机和情绪表达没有帮助。实际上，较早的抗精神病药物(其也被称作“神经安定药”)，包括氟哌啶醇(Haldol)或氯丙嗪(Thorazine)，甚至会产生类似更难治疗的症状的副作用。许多新的抗精神病药物(通常所说的“非典型抗精神病药”)从1990年开始已经被采用。这些药物的第一种，氯氮平(Clozaril)，已经显示比其它抗精神病药更为有效，虽然严重副作用-尤其是被称作粒细胞缺乏症的病症(抗感染的白血球的损失)的可能性要求患者每一或两周接受通过血液检查而进行的监控。更新的抗精神病药物，包括奥氮平(Zyprexa)、喹硫平(Seroquel)和利培酮(Risperdal)，与较早的药物或氯氮平相比更加安全，并且也具有更好的耐受性。然而，却不清楚它们治疗疾病的效果是否与氯氮平一样好。

目前用于治疗精神分裂症的药物对认知功能具有不同的作用。典型的抗精神病神经安定药物缺乏任何改善精神分裂症中受损害的认知功能区的能力。另一方面，非典型抗精神病药物对认知功能的确显示出某些虽然多相但正性的副作用。氯氮平改善注意力和言语流利性，但它对工作记忆的作用的试验还没有结论。利培酮显示对工作记忆和执行功能的正性作用，但在言语学习和记忆的试验中得到不一致的结果。奥氮平改善言语学习和记忆以及执行功能，但不能改善工作记忆。对这些作用的一个合理解释可能是，某些非典型抗精神病药物显示间接和中等程度的D1受体激动剂特性。虽然对多巴胺受体的偶然激动作用可以部分地解释非典型抗精神病药的效力，但这些药物并非专门设计用来改善认知功能。相反地，用抗精神病药物进行治疗的一个目的是预防幻觉和妄想。然而，对付这些症状不是治疗精神分裂症的唯一或最适宜的必要方法；尽管是使意识减弱的药物可以有效地消除某些精神分裂症状，但那些还能够使思考清晰的药物将作为优选。

以认知功能缺损为直接目标的药物的应用，为目前对精神分裂症和其它存在认知损害症状的疾病或病症的治疗提供了一种不同途径。这样的药物是DAS-431和相关的选择性D1受体激动剂。DAS-431已被用于治疗与多巴胺能状态有关的几种病症，包括帕金森病和可卡因滥用。然而，根据所用的治疗方案，作为多巴胺能激动剂的DAS-431伴随产生高发生率的多巴胺相关症状例如恶心、呕吐、低血压、体位性低血压、头晕、注射和给药部位反应。还观察到短暂的EKG变化。这些不利事件通常被描述为轻度或中度。虽然就性质上来说是轻度或中度，但不利事件关系到应用于目标疾病例如精神分裂症，甚至更关系到在儿科人群中使用以及治疗正常年龄人群认知损害的应用。因此，有益的是开发这样的治疗方案，其通过直接改善认知功能起作用，同时使治疗的副作用最小化，并且就精神分裂症患者来说，同时还能够控制包括幻觉和妄想在内的症状。

相关文献

已经有人提出用D1激动剂治疗精神分裂症，但却没有D1激动剂治疗效力的报道，也没有在人的记忆和认知的治疗中应用D1激动剂的报道。已有报道给药D1激动剂例如dihydrexidine和部分激动剂SKF38393后，猴子的记忆效力得到改善。Patricia Goldman-Rakic在认知损害的非人类灵长目动物模型中对DAS-431进行了测试(Castner等人.(2000)Science 287：2020-2022.)。在该试验中，通过用氟哌啶醇长期治疗来诱发工作记忆的严重损害。据报道DAS-431(0.01μg/kg-0.1μg/kg IM)逆转了氟哌啶醇的作用。该治疗方案进行了5期，每期连续治疗5天，在每期之间是2周的最小断药(wash out)期。最后一次治疗后，在某些猴子中DAS-431的治疗效果持续一年以上。相反地，在一个评价DAS-431治疗猴子的酒精增强行为的效力的试验中，给出的数据表明，治疗3天后发展出耐药性(0.1、0.3和1mg/kg/天IM)。用DAS-431进行的其它研究显示，反复给药后能够维持有力的效果(Michaelides等人.(1995)J Med Chem 38：3445-3447)。尤其是，对MPTP缺损的短尾猴所做的试验显示，每天给药三次(0.32mg/kg/s.c)，在三十天内DAS-431的效力没有随着时间的过去而有差异。

USPN 5,668,141和5,597,832公开了2，6-、3，6-和4，6-二氮杂-5，6，6a，7，8，12b-六氢苯并[c]菲化合物和DAS-431以及相关化合物可用于治疗与多巴胺有关的神经病症、心理障碍和心血管病症。没有专门涉及治疗认知障碍，包括精神分裂症中的认知损害，或使副作用最小化和/或提供长期效力的治疗方案的公开。

用每天1mg-10mg IV的剂量，在以下三个不同的人群中测试DAS-431的静脉内制剂：正常志愿者(最大剂量5mg)、帕金森病患者(最大剂量40mg)和可卡因使用者(最大剂量32mg)。将DAS-431以每日一次一小时IV输注的方式给药。在II期试验中，将化合物在两个人群中进行测试：患有帕金森病的患者(Rascol等人.(1999)Ann Neurol45：736-741；Rascol等人.(2001)Arch Neurol 58：249-254)和长期可卡因使用者(Haney等人.(1999)Psychopharmacology(Berl)143：102-110；Malison等人.“在可卡因滥用人群中施用选择性D1多巴胺受体激动剂ABT-431之后降低了可卡因诱导的渴望”)。在患有帕金森病的患者中，DAS-431对运动活性的最大有效IV剂量为30-40mg/天。在可卡因使用人群中，降低可卡因渴望和意图使用可卡因的可能有效IV剂量为4-8mg/天。虽然在高剂量下具有较高的不利事例发生率，但是除了可卡因滥用者中的恶心和呕吐以及全部个体中的头晕以外，没有明显的剂量关系。而且，试验似乎显示对帕金森病人群中的恶心和呕吐迅速耐受。在帕金森病人群中副作用的发生率较高，这主要是由于以下事实：该疾病本身与低血压和体位性低血压有关，并且接受试验的个体除了其长期抗帕金森病药物之外还服用了DAS-431。

多巴胺D1受体部分激动剂例如SKF38393(任选与作为D2拮抗剂的氟哌啶醇联合使用)已被用于治疗精神分裂症，并且据报道能够降低大鼠的食物摄取。然而，在MPTP治疗的帕金森病猴子模型中，SKF 38393不具有抗帕金森病活性。MPTP治疗的猴子具有明确的帕金森病表征，包括颤动、运动缺乏、开始运动的困难、运动徐缓、运动原凝固和眨眼速度的降低。Dihydrexidine能够减弱这些帕金森病表征，而同时增加眨眼速度。多巴胺D1受体激动剂SCH 23390可以阻断这些作用，而多巴胺D2受体激动剂瑞莫比利则不能。SKF 82958-一种高效部分D1激动剂，据报道在给药于MPTP治疗的灵长目动物后能够增加运动系统的活性并改善帕金森病分数。D1激动剂，包括DAS-431，据报道具有抗帕金森病活性。

多巴胺D1受体拮抗剂还被用于治疗CNS病症。作为实例，D1受体拮抗剂SCH 23390在精神分裂症患者中具有巨大的行为方面的作用，但其它多巴胺D1受体拮抗剂没有作用。

发明概述

本发明提供了使用选择性多巴胺D1样受体拮抗剂和/或其前药来在有此需要的患者中长期治疗认知损害的方法，将多巴胺能状态与认知损害联系起来的关系状况(profile)以及开发该关系状况的方法，通过确定患者的儿茶酚-0-甲基转移酶(COMT)基因型来预测对提供的选择性多巴胺D1样受体激动剂的反应的方法。本发明的治疗方法包括以下步骤：使用将副作用和/或对治疗失敏或耐受最小化和/或提供认知功能的长期改善和/或防止认知功能的进一步恶化的治疗用药方案，向有此需要的患者提供有效治疗认知损害量的一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂。优选地，与认知损害有关的基础疾病的其它症状也得到改善。或者，可以将具有不同作用机制的两种或两种以上的药物联合用于同一治疗中，其中一种药物是能有效治疗认知损害的选择性多巴胺D1样受体激动剂，第二种药物是具有某些治疗基础疾病的效力的药物。在联合应用时，这些药物能够以叠加或协同的方式起作用。产生关系状况的方法包括以下步骤：确定具有认知损害的个体患者和具有与特定病症或正常衰老有关的认知损害的患者群体的多巴胺能状态和/或认知功能，在个体患者和特定患者群体中将多巴胺能状态与认知功能联系起来。本发明方法可用于治疗几种疾病，包括精神分裂症、物质成瘾和滥用、帕金森病、抑郁症、亨廷顿舞蹈病，以及在具有清楚的至少一种工作记忆、言语和空间记忆和执行功能的认知损害的患者中的正常衰老。该关系状况可用于患者的诊断、治疗和预后，以及用于为患有认知损害和其中出现的症状是认知损害的特定疾病的个体患者确定最佳治疗方案。

优选实施方案的描述

本发明提供了单独使用或者与其它治疗方式联合使用选择性多巴胺D1样受体激动剂和/或其前药来减轻和/或减慢精神分裂症和其中出现的症状是认知损害的其它疾病例如抑郁症和/或药物和/或酒精滥用和/或成瘾的至少一个症状，包括认知损害的方法。所谓认知损害意指，如通过工作记忆测试例如n-back测试所测定的不能在短暂的时间内保留和处理信息。所谓精神分裂症患者意指根据Diagnostic andStatistical Manual(DSM-IV)诊断患有精神分裂症或精神分裂症样病症的患者。通常，认知损害与涉及工作记忆的脑区域，包括额皮质和尤其是额叶前部皮质(PFC)中多巴胺D1受体的密度下降有关。治疗方法包括单独使用或与第二种药物联合使用DAS-431、在化学上与DAS-431相关的多巴胺D1受体激动剂或其它多巴胺D1受体激动剂，所述第二种药物通常是在治疗所表现出的病症的症状，但不必要是认知损害方面显示某些效力的药物。

在本发明方法中，给精神分裂症患者，或者由于其它原因例如阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、脑损伤、与学习和记忆缺陷有关的退化病症、自闭症、与年龄有关的认知力下降、轻度认知损害、酒精和/或药物成瘾或滥用、电休克导致的健忘症、头创伤、中风、脑缺血、亨廷顿舞蹈病、学习无能、多发性梗死性痴呆、老年痴呆、帕金森病、图雷特综合症或重症抑郁而患有认知损害的患者，以一定范围的剂量，并且使用适于患者的PFC多巴胺状态的治疗方案，提供包括至少一种选择性多巴胺D1样受体激动剂和/或其前药的制剂。任选地，还给该患者提供其它适于治疗患者疾病或病症的组合物，通常是具有不同于选择性多巴胺D1样受体激动剂的作用机制的组合物。所谓PFC多巴胺能状态意指将个体患者中的PFC多巴胺D1受体密度与相对于一群患有相同疾病或减弱的认知功能原因的患者群体的多巴胺能状态的认知损害的程度(优选工作记忆/执行功能活动)联系起来的关系状况。因此，可以开发出与疾病严重性或其它的疾病特定特征相关联的多巴胺状态的人群关系状况。所包括的特定疾病特征取决于该疾病。

在描绘个体的多巴胺能状态与其对治疗的反应之间的关系中，群体内的个体对各种治疗方案的反应是一个重要因素。例如，与具有类似于对相同治疗方案反应良好的个体的多巴胺能状态的患者相比，对治疗反应差的个体可具有使其成为特定治疗方案的较差候选者的多巴胺能状态。通常，要求群体研究能够在多巴胺能状态与对治疗的反应之间建立起具有合理显著性程度的关系。一旦在群体中建立了多巴胺能状态和治疗反应之间的关系，可以通过使用适宜的认知任务确定个体患者的多巴胺能状态，来改善对任何特定患者的治疗选择。或者，可以通过例如使用正电子发射断层显象(PET)确定个体患者中的多巴胺D1受体密度来确定多巴胺能状态，同时评价患者的工作记忆。对于其关系状况与该患者基本上类似的个体，已成功建立起来的治疗方案最有可能改善效力。

对于治疗精神分裂症和其中表现出的症状是认知损害的其它疾病，本发明比现有方法具有几种优点。在本发明方法中，认知功能，例如神分裂症中的认知功能相对于用目前的抗精神病药物进行治疗的生硬方法得到了改善，同时其它症状例如幻觉和妄想仍然得到了控制。通过改善其进行必要任务的能力，认知功能的提高使患者获益。

另外的优点包括，所使用的剂量显著低于传统使用的剂量，并因此具有较轻的副作用，而且患者发展出对治疗的耐受性以及伴随需要增加剂量以及由此有可能增加副作用以维持治疗效的可能性较小。由于较轻的副作用，患者的配合性提高，从而导致更好地控制症状。所使用的治疗方案还具有无需长期治疗的优点；治疗方案的效果长期持续。每次给药使用较少药物以及降低的给药次数提供了降低治疗成本的额外优点。

开发影响工作记忆并且将多巴胺能状态与认知损害程度联系起来的疾病关系状况提供了另外的优点。一个这样的优点是，对于患有与该疾病有关的认知功能损害的患者，治疗方案更为精确。另一个优点是治疗其个体关系状况显著不同于该群体正常关系状况的群体内个体患者的可能。任选鉴定决定了个体患者难以执行工作记忆任务的COMT基因型状态，提供了这样的优点，即可以确定需要替代所通常指示方案的另一治疗和/给药方案的患者。

本发明药物组合物适用于各种药物递送系统。可用于本发明的可药用载体参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company，Philadelphia，PA，17th ed.(1985)，将其引入本文以供参考。对于药物递送方法的简要综述，参见Langer，(1990)Science 249：1527-1533，将其引入本文以供参考。

在制备本发明药物组合物时，有可能希望将本发明药物组合物改性，以改变其药动学和生物干扰。关于药动学的一般论述，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，上文，Chapters 37-39。几种改变药动学和生物干扰的方法是本领域普通技术人员已知的(见Langer，上文)。这样的方法的实例包括将活性剂包含在由物质例如蛋白、脂质(例如脂质体)、糖类或合成聚合物组成的囊中进行保护。例如，可以将本发明活性剂掺入到脂质体中以提高其药动学和生物干扰特性。可以采用制备脂质体的各种方法，例如描述在Szoka等人，(1980)Ann.Rev.Biophys.Bioeng.9：467，U.S.专利4,235,871、4,501,728和4,837,028中的方法，将其引入本文以供参考。

可以将本发明活性剂在可用于对人类给药的药物组合物中使用。参见U.S.美国专利5,597,832。本发明化合物可以以适合于所选给药途径例如口服或胃肠外给药的各种形式对哺乳动物宿主给药。在胃肠外给药这方面，其包括下列途径：静脉内、肌内、皮下、眼内、滑膜内，经上皮给药，包括经皮给药，经眼、舌下和颊给药；局部给药，包括经皮给药，经由吹入、气雾剂和直肠系统的直肠和鼻吸入给药。

本发明提供了包含溶解或悬浮于可药用载体，优选水载体中的上述活性剂的溶液的组合物。各种可药用水载体都可以使用，例如水、缓冲水、0.4％盐水、0.3％甘氨酸、透明质酸等。这些组合物可以用常规的众所周知的灭菌技术灭菌，或者过滤灭菌。可以将所得水溶液包装以作为水溶液使用，或者将其冻干，在给药前将冻干制剂用无菌溶液混合。组合物可以包含可药用载体，近似于生理条件而需要物质例如pH调节剂和缓冲剂，张力调节剂，湿润剂等，例如醋酸钠、乳酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、脱水山梨糖醇一月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯等。

对于固体组合物，可以使用常规无毒可药用载体，其包括例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石粉、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。对于口服给药，通过将任何常用赋形剂例如前面所列的那些载体与活性组分混合来形成可药用无毒组合物，活性组分的浓度通常为10-95％，更优选为25％-75％。

本发明化合物可以通过经皮器具给药。优选地，使用贮库和多孔膜型或固体基片型贴剂来完成局部给药。在两种情况下，活性剂均被连续地从贮库或微胶囊经由膜连续递送到活性剂能透过的粘合剂内，该粘合剂与接受者的皮肤或粘膜相接触。如果活性剂通过皮肤被吸收，则受控和预先确定的活性剂流被给药于接受者。在微胶囊情况下，包囊剂还可以作为膜起作用。也可以将活性剂作为经皮贴剂提供，该贴剂可以包括在适宜的具有粘合系统的溶剂体系例如丙烯酸乳液和聚酯贴片中的化合物。

本发明化合物也可以经由粘膜递送。经由粘膜(即舌下、颊和阴道)的药物递送提供活性物质有效进入体循环，并降低了由肝脏和肠壁菌群产生的迅速代谢。通常使经由粘膜的药物剂型(例如片剂、栓剂、软膏剂、阴道栓剂、膜剂和散剂)局部保持与粘膜接触，药物剂型在粘膜上崩解和/或迅速溶解以便迅速全身吸收。对于递送到颊或舌下膜，通常使用口腔制剂例如锭剂、片剂或胶囊剂。这些制剂的制备方法在本领域是已知的，包括将药物活性剂加到预先制备的片剂中，将惰性填充剂、粘合剂以及药物活性剂或含有活性剂的物质冷压缩(参见例如U.S.专利4,806,356)；和装入胶囊。另一种口腔制剂能够用粘合剂例如纤维素衍生物羟丙基纤维素来施用到口腔粘膜上(参见例如U.S.专利4,940,587)。当施用到颊粘膜上时，这种颊粘合制剂使药物活性剂受控制地释放到口中并通过颊粘膜。

对于气雾剂给药，药物组合物优选以精细分配的形式与作为可药用载体的表面活性剂和推进剂一起提供。表面活性剂是无毒的，并且优选可溶解于推进剂中。代表性的这样的表面活性剂是含有6-22个碳原子的脂肪酸例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油硬脂酸(olesteric)和油酸与脂族多元醇或其脱水物的酯或偏酯。可以使用混合酯例如混合的或天然的甘油酯。对于鼻内递送，还可以按照需要包括载体例如卵磷脂。一种特别优选的多糖类赋形剂是交联淀粉微球，例如GB-1518121中所描述的那些。通过可溶性马铃薯淀粉水解产物的乳液聚合以得到微球，然后用例如表氯醇将其交联，以制备GB-1518121中的微球体。更进一步的详细描述可参见Lindbergh等人，Microspheres and Drug Therapy，Davis等人，Elsevier，Amsterdam，1984，p 153。也可以参见USPN 6,310,089，其公开了多巴胺D1受体激动剂例如DAS-431(称作ABT-431)的鼻内制剂。

为了治疗有此需要的患者，可以根据给药方法，以各种单位剂型给药本发明药物组合物。药物组合物中特定活性剂的有效量取决于例如活性剂的化学性质，患者的体重和一般健康状况，被治疗的认知损害的严重性和处方医师的判断。剂量、制剂和给药方案可以与正常个体和/或其它患者相比而变化。

对于用DAS-431治疗，通常使用静脉内给药或优选经皮或经粘膜给药。用于静脉内给药的剂量为约1μg-约50mg或更多，优选5μg-约20mg，而约30μg-约8mg(即约0.00001μg-0.10mg/kg体重)的剂量更为常用。然而，本发明组合物可以被用于严重的疾病状态，在这样的情况下，可能并且治疗医师感觉需要给药显著超过上述剂量的组合物。根据所使用的剂量，IV给药通常为约0.5-2小时，优选约1小时以便使副作用例如恶心和局部注射部位的反应最小化。如果使用不同的给药途径，例如经皮或经粘膜给药，可以比较静脉内给药将剂量加以调整，以补偿所选途径的给药效率和更高或更低的生物利用度。如果使用神经成像来评价治疗效率，在神经成像前，患者任选接受抗恶心药物例如odansetron以预防能够阻止获得高质量图像的副作用。

除了用选择性多巴胺D1受体激动剂例如DAS-431或类似化合物治疗外，还可以任选对患者用已知的对被治疗疾病或病症有效的第二药物进行治疗，特别是具有不同于DAS-431的作用机制的药物。作为实例，当基础疾病是精神分裂症时，该第二药物可以是选择性多巴胺D2受体拮抗剂例如氟哌啶醇或利培酮，或者可以给药非典型抗精神病药物例如奥氮平或齐拉西酮。对于治疗不是精神分裂症的疾病或状态中的认知损害，DAS431或另一种选择性D1受体激动剂可以与适宜于该疾病或病症的药物例如神经安定药物、锂、抗精神病药物、苯并二氮杂类药物、催眠药、抗抑郁剂等联合使用。这两种(或更多)药物(选择性D1受体激动剂和另一种药物)可以在一个组合物中或作为两个单独实体给药。例如，它们可以一起在单一输注中或作为单独的化合物给药。特定组合物中所包含的组分，除了选择性多巴胺D1受体激动剂和另一种药物以外，主要通过如上面所述欲给药组合物的方法来确定。

用于治疗认知损害的治疗方案要考虑，PFC中多巴胺受体的刺激产生倒“U”型剂量反应曲线：不足或过量的多巴胺D1受体刺激对PFC认知功能都是有害的；一个狭窄的浓度范围可以用于最佳的多巴胺D1受体刺激。个体患者的剂量反应曲线也取决于该患者的PFC多巴胺能状态。因此，优选根据经验，通过将关于一般有效范围的信息与关于患者的PFC多巴胺能状态的信息结合起来，确定关于治疗每一患者的剂量反应曲线。大多数患者的有效剂量为约每天1mg以下。通过测定不同药物浓度对患者症状的影响来确定治疗范围。然后进行单独调整以反映特定患者对治疗的反应性。典型地，所用的初始治疗通常接近对特定认知损害有效的剂量范围的低端。如果在初始治疗的情况下没有看到改善或改善甚微，可以以约12-36小时的间隔，通常约24小时的间隔重复进行，并重复评估。如果治疗没有效果或效果甚微，可以在一到两周后增加剂量，并且将这种做法重复进行直到在工作记忆任务上有了明显改善和/或正常化。如果由于增加剂量而观察到有害作用，应当将剂量降低到其中能够观察到效力的先前剂量。如果初始剂量没有效果，并且增加剂量是有害的，那么可以将剂量降到初始剂量以下直至达到有效剂量。在某些患者中，仅观察到有害作用，对这样的患者的治疗应当停止，并用替代药物例如评估过的多巴胺D1受体拮抗剂的治疗代替。

在某些患者中，会注意到对重复治疗的耐受性。单一的日给药可限制耐受性的发生。在这种情况下，可以将治疗暂停足够的时间，通常大约5-10天，以排除治疗的药物。将治疗以每天或具有停药期的方式重复进行，直到在认知功能上在至少一周内有稳定的改善为止，在这时可以停止治疗。治疗后，以定期(通常约每1到3个月)间隔，监测患者对于改善的认知功能的保持情况。如果观察到认知功能下降，可以重复治疗过程，通常以先前发现对该患者有效的相同剂量进行。

可以对工作记忆损害症状的治理效果如下面所述进行评估。如果可能，可以评估治疗方案的生物学效力以及临床效力。例如，如通过n-back执行所测定的那样，多巴胺D1受体刺激与工作记忆的改善有关。而且，多巴胺D1受体的占有率与工作记忆改善之间的关系正是本发明的理论。为了最精确地测定治疗效果，一般情况下，在治疗以前，用任何测定工作记忆和/或执行功能损害的技术来测定患者的认知功能或多巴胺能状态。在治疗后重复治疗前进行的相同测试，以便评估认知功能和/或多巴胺能状态是否有了改善。任选地，可以对患者的COMT基因型进行测定，以挑选出最有可能从治疗中获益的患者(见实施例)。与杂合或met等位基因纯合的患者相比，被测定与val等位基因纯合的患者可能对治疗有不同反应(见例如Egan MF等人(2001)ProcNat Acad Sci美国98：6917-6922；Gogos JA等人(1998)Proc NatlAcad Sci美国95：9991-9996；Kneavel等人(2000)Society forNeuroscience 30^th Annual Meeting；571.20)。

用于测定认知的测试实例包括下列：Brief Psychiatric RatingScale，Clinical Global Impression，Positive and NegativeSymptoms Scale，Scale for Assessing Negative Symptoms，YoungMania Rating Scale，Cognitive subscale of the Alzheimer′sDisease Assessment Scale，Clinician′s Interview BasedImpression of Change，Short Portable Mental StatusQuestionnaire，Folstein Mini-Mental Status Examination，Clinical Dementia Rating scale，Cambridge NeuropsychologicalTest Automated Battery，Wisconsin Card Sort Test，N-backworking memory test，Weather prediction probabilisticlearning test，Repeatable Battery for Assessment ofNeuropsychological Status或Continuous Performance TestVigillance。由于一种疾病与另一种疾病之间认知损害区的范围各不相同，所以为了完全治疗多个认知损害区，可以将另外的认知任务加到任何测试中。任选地，可以使用神经成像工具例如功能核磁共振(fMRI)或PET扫描，使用放射性药物例如F-18 N-甲基螺旋哌丁苯来评价脑活动性，以提供患者的多巴胺能状态。治疗后观察到PFC中多巴胺D1受体数目增加(即受体上调)的患者最有可能显示工作记忆执行的改善，并且任何特定疾病状态中的多巴胺能状态都与认知损害相关，这正是本发明的一个理论。

无论基础缺损的治疗是否对改变疾病进程有效，临床效力都有可能更加难以测定。尽管生物效力的评价作为临床效力的替代终点非常有利，但其不具权威性。因此，测定可以在例如六个月期间后给出工作记忆改善指示的临床终点可给出治疗方案的临床效力的指示。可以通过例如上面所述的那些认知测试对工作记忆缺陷症状的程度和发展或衰退进行评估。就精神分裂症的临床特征而言，其正性和负性症状可以通过一系列等级例如GCI(世界临床抑郁症)、PANSS(正性和负性综合征等级)加上用于负性症状象通过例如BPRS(简要精神病学评分等级)所测定的几个亚组来衡量。采用关于总分数和负性症状的推出的版本，一定时期后缺乏这些改变的发展或衰退(其中预计它们通常会在患有一定水平精神分裂症的患者中发生)可给出治疗方案的临床效力的指示。同样，本领域的技术人员能够评估治疗表现出认知损害症状的疾病的生物学和临床效力。

可以提供本发明组合物以用于一种或多种方法中。对于用包含被鉴定为对认知损害症状有直接作用或改善的活性剂的药物组合物进行的治疗，本发明组合物药可以作为药盒提供来以一个或多个剂量使用。药盒包括组合物，所述组合物包含作为可在使用前进一步稀释的浓缩物(包括冻干组合物)或以使用的浓度提供的活性剂，其中小瓶可以包括一个或多个剂量。出于方便，在药盒中，可以将单一剂量在消毒小瓶中提供以便医师可以直接使用小瓶，其中小瓶将具有所要求量和浓度的活性剂。当小瓶装有直接使用的制剂时，通常不需要其它试剂供该方法使用。药盒也可以以经皮或经粘膜系统的形式用于单次或多次用药。可以将本发明组合物装入包装材料中，该包装材料包含一标签，指示本发明组合物可以用于治疗人的认知病症。

提供下列实施例是举例说明而不是限制。

实施例

实施例1

体内DAS-431受体占有率的测定

本试验的目的是，使用PET成像和D1特异性放射性示踪剂[11C]NNC 112，测定施用可能治疗剂量的DAS-431(4和8mg)静脉内(IV)制剂后，D1受体的体内占有率。这是IIa期、公开标签试验，每一个体作为其自身的对照，在不同个体人群中进行。从获得的数据中，可以计算可能治疗剂量并推到非精神分裂症人群的推定有效剂量。全部20位被治疗的个体(最多招募28位)分为四个个体人群进行研究：

组1：精神分裂症个体(5位被治疗)

组2：可卡因依赖个体(5位被治疗)

组3：配对的健康志愿者(对照)(5位被治疗)

组4：老年健康个体(5位被治疗)

如果个体是18-65岁的男性或女性，他们就有资格加入试验中。对于精神分裂症个体，他们必须符合精神分裂症、精神分裂症样或分裂情感性障碍的DSM-IV标准并且具有阴性尿毒理学。对于可卡因依赖的个体，如果他们满足可卡因依赖的DSM-IV标准就有资格加入。对于健康志愿者，如果他们具有阴性尿毒理学就是合格的。对于全部试验组，个体必须在最后的3周内必须没有接受抗精神病药物治疗，或者在最后的6个月内没有积存神经安定药物，在最后的4周内没有抗抑郁药或精神稳定剂，在最后的6周内没有氟西汀，没有下列疾病的病史或不存在下列疾病：癫痫发作、癌症或任何临床显著心脏、呼吸、代谢、肾、肝脏、肠胃、皮肤病、性病、血液学、神经学或精神病学疾病或病症(而不是如上面具体所述)，心脏舒张血压不≥90mm Hg和/或心脏收缩血压不≥140mm Hg或从5分钟的仰卧位置起身到1分钟的站立位置后不会降低30mm Hg或更多，体内没有干扰MRI扫描的金属或顺磁性物体，以及当前、现在或预期不暴露于放射性工作场所，或不参与核医学作业。

将DAS-431作为消毒冻干制剂提供于10mL一次性使用小瓶中，装有6.9mg DAS-431(5mg A-86929当量)和100mg甘露醇。把DAS-431混合于注射用消毒水中并以60分钟IV输注给药。如下所述，对每一试验组给药4或8mg DAS-431。每一PET扫描前，所有个体接受8mg po odansetron以避免潜在的副作用(恶心、呕吐)，这种副作用会妨碍获得高质量的影像。

将精神分裂症个体和配对对照(组1和3)连续治疗2天，第一天接受4mg第二天接受8mg DAS-431的单一治疗。基本上如Abi-Dargham等人(上述)aa：3708-3719所描述，用PET成像进行D₁受体的测定：使用(+)-5-(7-苯并呋喃基)-8-氯-7-羟基-3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(NNC 112)，一种有效的选择性D₁受体激动剂(Andersen等人(1992)Eur J Phannacol 219：45-52)。将[¹¹C]NNC112用作使D₁受体显象的放射示踪剂(Halldin等人.(1998)J NuclMed 39：2061-2068)。将[¹¹C]NNC 112以6.54μg的最大剂量IV快速浓注给药。每隔两天，这些个体在HR+照相机上经受2次PET扫描，继之注射20mCi[¹¹C]NNC 112以测定局部D1受体在基准的结合能力，然后第一天给药低剂量的DAS-431(4mg)，或第二天给药较高剂量的DAS-431(8mg)。将可卡因依赖的个体和健康志愿者(组2和4)用4mgDAS-431治疗一天。将[¹¹C]NNC 112作为静脉内快速浓注以最大剂量6.54μg给药，并且使个体在HR+照相机上经受2次PET扫描，继之注射20mCi[¹¹C]NNC 112以测定局部D1受体在基准的结合能力，然后给药DAS-431(4mg)。未对比较治疗加以评估。

通过多巴胺D1受体结合能力来评估治疗效力。通过观察生命表征、进行全部的化学和血液学测试、EKG和尿分析来测定治疗的安全性。通过在以下指定时间取输注过程中的样本和PET扫描和获得来测定药物动力学，以便测定A-86929血浆水平：在注射放射示踪剂后0、30、45、55、60、65、75、90、120分钟。

数据分析如下。额叶前部D1受体的DAS-431的占有率计算为[100*(BP基准-BPDAS-431)/BP基线]。如(Abi-Dargham等人J CerebBlood Flow Metab 2000；20：225-43)所描述对[¹¹C]NNC 112 BP进行量化。个体分析：对于组1和组3中的每一个体，在患有精神分裂症的个体和正常志愿者之间测试在Emax和ED50方面的显著差异。组分析：数据是依据诊断组，假定在各组内Emax和ED50没有显著差异。由此得出组水平，并评估各组间的差异。

实施例2

在利培酮治疗的精神分裂症个体中DAS-431对认知功能和

正态化异常rCBE模式的作用

本研究的目的是，按照部位和剂量，在休息状态下和执行听觉和记忆任务过程中，评估(1)单一上升剂量的DAS-431和(2)用DAS-431治疗五天对精神分裂症状、对认知功能和对CNS生理学的作用。这是IIa、两步研究。

第一时期是在随机安慰剂对照的个体内评价单一上升剂量的DAS-431：2、4、8mg。每一试验工作日分别是2或3天。第二时期在一周的停药后开始，并且是双盲、随机、平行、安慰剂对照的试验。全部个体以三个试验剂量之一或一个安慰剂，连续5天接受安慰剂，继之以连续5天的DAS-431治疗。对全部20名个体进行试验，每组5人，3个有效组，一个安慰剂组。按照要求，替换个体以获得最后样本大小。

个体可以有资格进入研究中，如果他们：是住院的利培酮治疗的精神分裂症个体；通过整套临床症状等级、BPRS、SANS和精神变化程度评估满足DSM IV精神分裂症标准；在CPT上显示注意力的欠缺，在霍普金斯言语学习任务上显示工作记忆的缺陷。具有显著负性症状的患者排除在外。

DAS-431静脉内输注，日剂量2、4和8mg，给药时间60分钟。在平台浓度进行90分钟的PET扫描。在每一PET扫描之前，所有个体接受odansetron以避免潜在DAS-431副作用(恶心、呕吐)，这些副作用会妨碍获得高质量的影像。比较治疗是安慰剂，如同活性治疗那样给药。个体的背景治疗是利培酮(稳定剂量至少2周)。

将认知功能、CPT和霍普金斯言语学习任务用于评价治疗。在两组任务下使用150次PET扫描测定效力(时间点评价)：在3个高要求水平的听力，和工作记忆任务，其是关于单词和字母串的N-back，以及使用BPRS、SANS和精神病改变等级的临床结果。在短期的第一时期，所有标准都是在给药当天针对药物。

在亚慢性时期，在每周的第五天进行认知功能和扫描获得(安慰剂和DAS-431)，在每周的第2、第4和第5天评估临床结果。为了评价治疗安全，在筛选、第一时期给药的每一天以及每一亚慢性周的第1和5天，评价生命表征、全部的化学和血液学测试、EKG、尿分析。在输注期间以及输注后第0、15、30、45、60、75、90、120、135和150分钟分析A-86929血浆水平的药动学。初始终点是在休息和执行任务时通过区域和剂量的rCBF改变；关于记忆和工作记忆的认知试验；和临床结果。

实施例3

多巴胺D1受体的急性和亚慢性循环药理学调节

本研究的目的，是用低剂量的DAS-431，来评价精神分裂症个体中的急性和亚慢性循环多巴胺D1受体药理学调节，以及评价对额叶前部调节的认知功能、电生理相关和临床结果的作用。目标如下：

(1)测定DAS-431的单一剂量给药是否在健康和精神分裂症个体中对额叶前部皮质功能的认知和电生理数值具有显著影响；

(2)评估个体的额叶前部多巴胺能状态，并将其潜在用作认知、电生理和临床反应的预示。

(3)测定很低剂量的用药方案和循环亚慢性给药是否有效以及在中止治疗后它的作用是否能够维持。

这是IIa期试验，两时期研究。第一时期是单一日剂量DAS-431的双盲、在个体内、安慰剂对照研究。随后时期是连续5天治疗的5个疗程的随机、平行、双盲、安慰剂对照试验，每个疗程间隔9天，之后是3个月的治疗后期。安排患者进行初始急性评价和亚慢性治疗的门诊病人。

个体是40-100名筛选的精神分裂症个体。

(1)急性时期：总共65名精神分裂症个体-总共15健康志愿者(4个治疗组，加一个安慰剂，加健康志愿者的4个治疗组和一个安慰剂)。

(2)基本试验：总共56精神分裂症患者(最少完成45名)分成三组，每组18/15名。

个体有资格进入本研究，条件是他们符合精神分裂症的DSM IV标准，患有以基准多巴胺能状态为特点的额叶前部介导的认知功能缺陷(大于半标准偏差损害)，接受除氯氮平以外的稳定的长期(至少12个月)抗精神病药物治疗。

通过静脉内输注30分钟给药DAS-431。

(1)初始试验：0.005、0.05和0.5、1mg，单一每日给药-连续5天。

(2)主要试验：0.05和1mg-连续5天的5个疗程，每个疗程间隔9天。施用安慰剂作为测试物。

个体评价的标准是(a)工作记忆/执行功能(CANTAB，其它TBD)；(b)ERP-工作记忆表现：与工作记忆/记忆工作中的余切差异有关的脑活动，具有可变负载、错配阴性；和(c)临床症状：GCI、SANS、PANNS、亚组分数。

在第一时期，在给药之前和给药之后以及给药的每一天，评价所有临床标准。在主要试验中，在每个疗程的第1(治疗前)和第5天评价认知功能和ERP。在停药期，每天评价GCI，并且每周评价2次SANS、PANNS和亚组分数。在治疗后第1、2、4和8周，评价认知、ERP和临床症状。

如下所述进行评价生命表征、全部的化学和血液学测试、EKG、尿分析：

(1)急性期：期间和输注后：0、15、30、45、60、75、90、120分钟，测定A-86929血浆水平。

(2)主要试验：与急性期的相同时间。对于临床分析，分析所有个体来确定是否有认知功能改善和其它正性临床结果。还评价电生理关联。

实施例4

DAS-431对基于正常或精神分裂症个体的

COMT基因型的认知功能的影响

本试验的目的是评价DAS-431在COMT基因型正常志愿者和精神分裂症个体中的效力。目标如下：

(1)选择对脑活动的药理活性和安全剂量，这是通过在基因型正常志愿者中的fMRI进行评价的。

(2)探索在多个认知任务上对DAS-431有反应的基因变型，和评价具有COMT Val/Val、COMT Met/Met和COMTVal/Met基因型的个体之间的关系。

(3)使用fMRI以及N-back工作记忆试验的参数差异效能和DAS-431的Sternberg式样来确定这些作用的神经生理关系。

(4)评价每日IV输注的5天治疗的安全性。

这是三个连续步骤IIa期试验。(a)初始随机、双盲、安慰剂对照、个体内剂量寻求试验，确定单一剂量的DAS-431对于基因型正常志愿者中脑活动的影响，之后是(b)随机、双盲、交叉、安慰剂对照试验，确定一个药理活性剂量的DAS-431对于COMT基因型正常个体中认知功能和神经成像关系(fMRI)的影响，之后是(c)随机、双盲、交叉、安慰剂对照试验，确定一个药理活性剂量的DAS-431对于COMT基因型精神分裂症个体中认知功能和神经成像关系(fMRI)的影响。

(1)N＝6COMT基因型正常志愿者；取决于观察，另外6个有资格。

(2)总共90COMT基因型正常志愿者

(a)Val/Val：总共30名个体

(b)Val/Met：总共30名个体

(c)Met/Met：总共30名个体

(3)总共90 COMT基因型精神分裂症个体

(a)Val/Val：总共30名个体

(b)Val/Met：总共30名个体

(c)Met/Met：总共30名个体

健康志愿者有资格，如果他们：是COMT基因型，满足NIH方案95-M-0150；和没有Axis I或Axis II诊断。

精神分裂症个体有资格，如果他们：满足关于精神分裂症的DSM IV标准，接受长期和稳定的抗精神病药物治疗；并且是COMT基因型。

下面是对于试验的3个时期中每一个的治疗方案：

(1)DAS-431每日一次30分钟IV输注，剂量为0.25、0.5、1和2mg

(2)DAS-431多次30分钟IV输注，连续5天，以基于进行(1)的fMRI的药理剂量

(3)DAS-431多次30分钟IV输注，连续5天，以由试验(2)的数据推出的剂量

在试验的3个时期，均使用安慰剂作为测试物。

通过fMRI信号测定健康志愿者中治疗的效力。在精神分裂症个体中，通过神经心理学评价来测定效力：两组试验，评价额前、entorinal/海马、运动前区和枕骨-顶骨功能；在进行N-back记忆试验时通过fMRI的神经成像和Stenberg式样；和临床结果。在(1)期中，生命表征、全部的化学和血液学测试、EKG、尿分析在输注期间和输注后：0、15、30、45、60、75、90、120分钟进行，以测定A-86929血浆水平。在(2)和(3)期：使用与(1)期相同的时间。(1)期fMRI测定的统计学分析是信躁比，以及随着时间Voxel强度中影像标准偏差的差异。在(1)、(2)、(3)期中，进行统计学分析以确定反应时间和行为分数与Bold信号改变的关系，和获得神经心理学数据ANOVAS，时间作为反复测定和阶数以及基因型作为主要效果。

在本说明书中提及的所有出版物和专利申请都是本发明所属领域技术人员水平的标志。所有出版物和专利申请都引入本文以供参考，就象每一出版物或专利申请都专门和个别引入本文以供参考。

(按照条约第19条的修改)

1.治疗认知损害的方法，所述方法包括以下步骤：使用将副作用和/或对治疗失敏或耐受最小化和/或提供认知功能的长期改善和/或防止认知功能的进一步恶化的治疗用药方案，向有此需要的患者提供有效治疗认知损害量的一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂。

2.权利要求1的方法，所述方法还包括以下步骤：改善与基础疾病有关的其它症状或认知损害的原因。

3.权利要求1的方法，所述方法还包括以下步骤：将选择性多巴胺D1样受体激动剂与具有治疗基础疾病或认知损害的原因的效力的第二种药物联合使用。

4.权利要求3的方法，其中所述第二种药物是选择性多巴胺D2受体激动剂。

5.权利要求4的方法，其中所述选择性多巴胺D2受体激动剂是氟哌啶醇。

6.权利要求3的方法，其中联合使用的选择性多巴胺D1样受体激动剂与第二种药物以叠加或协同的方式起作用。

7.权利要求1的方法，其中所述选择性多巴胺D1样受体激动剂是DAS-431。

8.产生将多巴胺能状态与认知损害联系起来的关系状况的方法，所述方法包括以下步骤：

确定具有认知损害的个体患者和具有与特定病症或正常衰老有关的认知损害的患者群体的多巴胺能状态和/或认知功能；和

在个体患者和特定患者群体中将多巴胺能状态和/或认知功能联系起来。

9.一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂在制备用于治疗认知损害的药物包装或药盒中的应用。

10.一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂与选择性多巴胺D2受体激动剂在制备用于治疗认知损害的药物包装或药盒中的应用。

11.权利要求11的应用，其中所述选择性多巴胺D1样受体激动剂包括DAS-431。

12.权利要求10或11的应用，其中所述选择性多巴胺D2受体激动剂包括氟哌啶醇。

13.用于治疗认知功能损害的包含一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂的药物包装或药盒。

14.用于治疗认知功能损害的包含一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂和选择性多巴胺D2受体激动剂的药物包装或药盒。

15.权利要求13或14的药物包装或药盒，其中所述选择性多巴胺D1样受体激动剂包括DAS-431。

16.权利要求14或15的药物包装或药盒，其中所述选择性多巴胺D2受体激动剂包括氟哌啶醇。

17.包含一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂和可药用载体或赋形剂的用作治疗认知损害的药物的组合物。

18.包含一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂和选择性多巴胺D2受体激动剂以及可药用载体或赋形剂的用作治疗认知损害的药物的组合物。

19.权利要求17或18的组合物，其中所述选择性多巴胺D1样受体激动剂包括DAS-431。

20.权利要求18或19的组合物，其中所述选择性多巴胺D2受体激动剂包括氟哌啶醇。

21.一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂在制备用于治疗认知损害的药物中的应用。

22.一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂与选择性多巴胺D2受体激动剂在制备用于治疗认知损害的药物中的应用。

23.权利要求21或22的应用，其中所述选择性多巴胺D1样受体激动剂包括DAS-431。

24.权利要求22或23的应用，其中所述选择性多巴胺D2受体激动剂包括氟哌啶醇。

25.权利要求21的应用，其中所述药物包含一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂和可药用载体或赋形剂。

26.权利要求22的应用，其中所述药物包含一种或多种选择性多巴胺D1样受体激动剂和选择性多巴胺D2受体激动剂以及可药用载体或赋形剂。

27.权利要求25或26的应用，其中所述选择性多巴胺D1样受体激动剂包括DAS-431。

28.权利要求26或27的应用，其中所述选择性多巴胺D2受体激动剂包括氟哌啶醇。

19条(1)声明

修改权利要求以加入欧洲形式的权利要求。所提交的说明书和附图支持所修改的权利要求，并且没有引入任何新的内容。