CN104220074A - 鲁拉西酮新给药方案以及其用于治疗、预防和/或控制至少一种cns病症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的给药方案，还公开了用于治疗和/或预防至少一种CNS病症的试剂盒和方法，所述病症例如像混合型抑郁和双相情感障碍，以及控制至少一种CNS病症的试剂盒和方法，如提高生活质量和逆转与精神分裂症相关联的学习和记忆障碍，所述方法包括向患者施用治疗或预防有效量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物。

Description

鲁拉西酮新给药方案以及其用于治疗、预防和/或控制至少一种CNS病症的用途
本申请依据美国法典35篇119条要求2011年12月2日提交的美国临时申请号61/566,379和2012年1月23日提交的美国临时申请号61/589,479的优先权的权益，所有临时申请的公开内容以引用的方式并入本文。
本发明公开了选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的给药方案，还公开了用于治疗和/或预防至少一种CNS病症的试剂盒和方法，所述病症例如像混合型抑郁、精神分裂症以及双相情感障碍，以及控制至少一种CNS病症的试剂盒和方法，如提高生活质量和逆转与精神分裂症相关联的学习和记忆障碍，所述方法包括向患者施用治疗或预防有效量的所述至少一种化合物。
鲁拉西酮为一种显示出作为精神病药物的药理学活性的化合物。鲁拉西酮的化学名称为(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-4，7-甲基-2H-异吲哚-1，3-二酮]，并且具有下式：
鲁拉西酮据报道对多巴胺D2，血清素5-HT1A、5-HT2A、5-HT7以及去甲肾上腺素α2C受体具有高亲和力，对5-HT1A受体具有中度的亲和力，并且对组织胺H1和蕈毒碱M1受体具有最小至无亲和力。来自数个有安慰剂对照的试验的数据已经证明鲁拉西酮可有效改善精神分裂症的阳性和阴性症状。来自临床和临床前研究的数据已经表明鲁拉西酮还证明了抗抑郁或抗焦虑样作用，而且还有促认知作用，对锥体束外、体重以及代谢参数和其它CNS抑制剂副作用具有潜在降低的倾向性。
据报道精神分裂症患者独立于环境暴露有增加的发展代谢综合症的风险(Hennekens，CH等人，American Heart Journal(2005))。抗精神病药物可显著增加精神分裂症患者招致的心脏代谢风险，如对体重和BMI、葡萄糖和胰岛素水平、高血压以及总胆固醇和甘油三酯的作用(Newcomer，JW，Journal of Clin.Psychiatry(2007))。所述作用会有损抗精神病药物的有效性，例如像功效、安全性和/或耐受性。因此，公共卫生需要显示出良性代谢特性的新的抗精神病疗法。
还已知的是，抗精神病疗法可能导致不良作用，例如像认知障碍、锥体束外副作用以及镇静作用。因此，除了逆转患者的认知功能障碍之外，持续需要改善所治疗的精神分裂症和其它CNS病症患者的生活质量和幸福感。
还已知的是，患者之间对抗精神病疗法的应答不同。例如已知在CNS病症(如精神分裂症)患者的治疗中，在抗精神病疗法开始与精神病症状改善之间可能有延迟的作用(参见例如Kinon等人，Neuropsychopharmacology，35：581-590(2010))。由于疗法的延迟的开始，如果患者对初始疗法无应答，在将他们转换至其它的抗精神病疗法之前，可推荐4至8周的等待期(Kinon等人，Schizophrenia Research，102：230-240(2008))。然而，已示出对抗精神病疗法的应答可在前1至2周内快速发生(Stauffer等人，Psychiatry Research，187：42-48(2011))。所述应答变化在随后的精神病症状的减少中具有重大意义。
因此，本领域需要确定在CNS病症例如像混合型抑郁、精神分裂症以及双相情感障碍的治疗中，对抗精神病疗法(例如用鲁拉西酮治疗)的初始应答与对所述疗法的后续应答之间的关系，并且还需要根据所述确定来调整某些患者中的一个或多个剂量和给药间隔，以便提高治疗的安全性和/或功效。
本文公开了治疗、预防和/或控制至少一种CNS病症的方法，其包括向患者施用治疗或预防有效量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体，如选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
本文还公开了用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗的给药方案。
图1图解了用鲁拉西酮(80mg和160mg)和安慰剂治疗6周后，精神分裂症患者的幸福感质量的自填问卷(Quality of Well-Being SelfAdministered questionnaire，QWB-SA)得分的改进。
图2图解了用鲁拉西酮(80mg和160mg)和安慰剂治疗6周后，精神分裂症患者的QWB-SA得分与其它结果测量值之间的相关性。
图3图解了用鲁拉西酮(40-120mg)治疗1年后，体重、脂质以及耐受性参数的变化。
图4图解了在开始用鲁拉西酮和其它当前可用的抗精神病药物治疗后6周，体重和BMI的平均变化。
图5图解了在开始用鲁拉西酮和其它当前可用的抗精神病药物治疗后6周，临床上体重显著增加或体重显著减少的患者的比例。
图6图解了在开始用鲁拉西酮治疗后6个月和12个月，体重和BMI的平均变化。
图7图解了在开始用鲁拉西酮和其它当前可用的抗精神病药物治疗后6周，总胆固醇和甘油三酯的中值变化。
图8图解了在开始用鲁拉西酮治疗后6个月和12个月，总胆固醇和甘油三酯的中值变化。
图9图解了在开始用鲁拉西酮治疗后6个月和12个月，葡萄糖和HbAlc的中值变化。
图10图解了鲁拉西酮和其它当前可用的抗精神病药物的比较性受体结合亲和力。
图11图解了鲁拉西酮对受体功能(D2、5-HT7、5-HT1A)的作用。
图12图解了鲁拉西酮对额叶皮质和纹状体中的D2受体功能的作用。
图13图解了用20mg/天至60mg/天的鲁拉西酮、80mg/天至120mg/天的鲁拉西酮或安慰剂治疗的患者的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)总得分自基线的变化(使用重复测量的混合模型(MMRM)进行分析)。
图14图解了用20mg/天至60mg/天的鲁拉西酮、80mg/天至120mg/天的鲁拉西酮或安慰剂治疗的患者的CGI-BP-S抑郁得分(MMRM)自基线的变化。
图15图解了用20mg/天至60mg/天的鲁拉西酮、80mg/天至120mg/天的鲁拉西酮或安慰剂治疗的患者的席汉残疾量表(SheehanDisability Scale，SDS)总得分(LOCF)自基线的变化。
图16图解了用20mg/天至120mg/天的鲁拉西酮与锂或双丙戊酸钠的组合，或安慰剂与锂或双丙戊酸钠的组合治疗的患者的MADRS总得分(MMRM)自基线的变化。
图17图解了用20mg/天至120mg/天的鲁拉西酮与锂或双丙戊酸钠的组合，或安慰剂与锂或双丙戊酸钠的组合治疗的患者的CGI-BP-S抑郁得分(MMRM)自基线的变化。
图18图解了用20mg/天至120mg/天的鲁拉西酮与锂或双丙戊酸钠的组合，或安慰剂与锂或双丙戊酸钠的组合治疗的患者的SDS总得分(LOCF)的变化。
在某些实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可包括游离碱形式的鲁拉西酮、鲁拉西酮的一种或多种药学上可接受的盐、鲁拉西酮的一种或多种药学上可接受的溶剂合物、鲁拉西酮的一种或多种药学上可接受的包合物，和/或鲁拉西酮的一种或多种药学上可接受的立体异构体。在某些实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物还可包括以上各物中任一者的药学上可接受的盐(例如鲁拉西酮的药学上可接受的溶剂合物)、以上各物中任一者的药学上可接受的溶剂合物(例如鲁拉西酮的药学上可接受的盐)、以上各物中任一者的药学上可接受的包合物，和/或以上各物中任一者的药学上可接受的立体异构体。
在某些实施方案中，所述“至少一种化合物”是指可为例如游离碱、药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物、立体异构体和/或以上形式中任一种的混合物形式的鲁拉西酮。在某些实施方案中，所述至少一种化合物选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述至少一种化合物为鲁拉西酮的药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述至少一种化合物为鲁拉西酮盐酸盐。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒酸制备的盐，所述酸包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机酸和有机酸，如但不限于乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸(ethenesulfonic)、甲酸、反丁烯二酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、顺丁烯二酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在一个实施方案中，合适的酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸以及硫酸。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“溶剂合物”指的是进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的化合物。在溶剂是水时，所述溶剂合物称为水合物。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“立体异构体”包含所有对映异构和/或立体异构纯和对映异构和/或立体异构富集的本文公开的化合物。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“立体异构纯”指的是包含化合物的一种立体异构体并且基本上不含所述化合物的其它立体异构体的组成。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组成将基本上不含所述化合物的相反的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组成将基本上不含所述化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含所述化合物的大于约80重量％的一种立体异构体和所述化合物的小于约20重量％的其它立体异构体、所述化合物的大于约90重量％的一种立体异构体和所述化合物的小于约10重量％的其它立体异构体、所述化合物的大于约95重量％的一种立体异构体和所述化合物的小于约5重量％的其它立体异构体、所述化合物的大于约97重量％的一种立体异构体和所述化合物的小于约3重量％的其它立体异构体、所述化合物的大于约98重量％的一种立体异构体和所述化合物的小于约2重量％的其它立体异构体，或所述化合物的大于约99重量％的一种立体异构体和所述化合物的小于约1重量％的其它立体异构体。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“立体异构富集”指的是包含化合物的大于约55重量％的一种立体异构体、化合物的大于约60重量％的一种立体异构体、化合物的大于约70重量％或大于约80重量％的一种立体异构体的组成。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“治疗(treat、treating、treatment)”是指在患有本文所公开的至少一种CNS病症的患者中的作用，其抑制、遏制和/或缓解(迟缓或减缓)CNS病症和/或与其相关联的症状的严重性。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“预防(prevent、preventing、prevention)”是指在例如有本文所公开的至少一种CNS病症风险的患者中，在至少一种症状发作之前，用本文所公开的至少一种化合物治疗或施用本文所公开的至少一种化合物。术语“预防”包括抑制和/或阻止具体病症的至少一种症状。在一些实施方案中，具体来说具有家族病史的患者是预防性方案的候选人。在一些实施方案中，具有复发病症史的患者是预防性方案的候选人。在此方面，术语“预防”与术语“预防性治疗”可互换。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“控制(manage、managing、management)”是指预防或减缓至少一种病症或其至少一种症状的进展、传播和/或恶化。在一些实施方案中，预防或治疗剂的一种或多种作用可能不会使所述至少一种病症治愈。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“治疗有效量”为在本文所公开的至少一种CNS病症的治疗或控制中足以提供至少一种治疗益处的量，或足以延迟或使与本文所公开的至少一种CNS病症相关联的至少一种症状最小化的量。至少一种化合物的治疗有效量指的是单独或与至少一种其它治疗剂组合的所述至少一种化合物在本文所公开的至少一种CNS病症的治疗或控制中可提供至少一种治疗益处的量。因此，术语“治疗有效量”包含改善整个疗法的量、减少本文所公开的至少一种CNS病症的至少一种症状的量、减少本文所公开的至少一种CNS病症的至少一种病因的量，和/或增强至少一种其它治疗剂的治疗功效的量。
如本文所用，除非另有规定，否则至少一种化合物的“预防有效量”是足以抑制/减少本文所公开的至少一种CNS病症的至少一种症状的量，或足以预防本文所公开的至少一种CNS病症复发的量。至少一种化合物的预防有效量指的是单独或与至少一种其它药剂组合的至少一种化合物在本文所公开的至少一种CNS病症的至少一种症状的抑制/减少中和/或在本文所公开的至少一种CNS病症的复发中可提供至少一种预防益处的量。术语“预防有效量”包涵改善整体预防的量和/或增强至少一种其它预防剂的预防功效的量。
如本文所用，除非另有规定，否则术语“约”在与具体值结合使用时指的是还包涵自所述值的可接受的偏差。在某些实施方案中，术语“约”指的是包涵高于或低于给定值1％、3％、5％10％、15％、20％、25％、30％、35％或40％的值。
术语“预测”一般指的是提前确定或辨别(tell)。当用于“预测”对本文所公开的至少一种CNS病症的治疗有效性时，例如术语“预测”可指治疗结果的可能性可在开始时、治疗开始之前、或在治疗期已实质性前行之前确定。
术语“可能性”一般是指事件概率的增大。术语“可能性”在提及患者应答的有效性使用时一般涵盖在此公开的CNS病症的症状将减轻或下降的概率增大。
如本文所用，指在本文中其它处所公开的至少一种CNS病症的术语在本文中以与其在本领域中所接受的含义一致的方式使用。参见例如Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association(1997)(DSM IVTM)。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“调节剂(modulator)”在结合某些生物化学试剂或受体使用时指的是可增加或降低生物化学试剂的水平或受体的活性的试剂。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“增加”在提及水平或活性时指的是水平或活性可比比较性对照水平增加例如约5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、90％、100％、200％、300％、500％、1,000％、5,000％或更多。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“降低”在提及水平或活性时指的是水平或活性可比比较性对照水平降低例如约99％、95％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、10％、1％或更少。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“确定”、“测量”、“评估”、“评价”以及“测定”一般是指任何形式的测量，并且包括确定一个要素是否存在。这些术语包括定量和/或定性确定。评价可以是相对的或绝对的。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“样品”涉及材料或材料混合物，典型地但不必处于流体形式，含有一种或多种所感兴趣的组分。
如本文所用，除非另有指示，否则“生物样品”是指从生物主体获得的样品，包括体内或原位获得、达到或收集的生物组织或流体来源的样品。所述样品可为但不限于从哺乳动物(例如人)分离的器官、组织、部分、血清、以及细胞。示例性生物样品包括但不限于细胞溶解产物、细胞培养物、细胞株、组织、口腔组织、胃肠组织、器官、细胞器、生物流体、血液样品、尿样品、皮肤样品等。优选的生物样品包括但不限于全血、部分纯化的血液、PBMC、组织活检切片等。
在描绘从已经用至少一种化合物治疗的患者获得的样品的代谢谱图分析之后，所述至少一种化合物选自例如鲁拉西酮，其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体，观察到最小或未观察到代谢副作用或体重增加。本文公开的实施方案是部分基于以下出乎意料的发现：施用所述至少一种化合物可引起改善的生物质量和/或可逆转与精神分裂症相关联的学习和记忆障碍。
因此，在一些实施方案中，本文公开治疗、预防和/或控制至少一种CNS病症的方法，其包括向患者施用治疗或预防有效量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物。
至少一种CNS病症的实例包括但不限于双相情感障碍的辅助疗法、抑郁的辅助疗法、青少年双相情感障碍、青少年抑郁、酒精依赖、阿尔茨海默氏病、神经性厌食、注意力缺失症、焦虑症(包括广泛性焦虑症和社交焦虑症)、双相情感障碍、双相情感维持、边缘型人格障碍、儿童精神分裂症、昼夜节律睡眠障碍、认知功能障碍、与精神分裂症相关联的认知障碍、认知矫正疗法、行为障碍、精神错乱、抑郁维持、首发精神病、脆性X综合征、混合型抑郁、双相情感障碍的单药疗法、抑郁的单药疗法、神经性疼痛、强迫症、恐慌症、病态赌博、创伤后应激障碍、前驱风险综合症、心理功能障碍、精神抑郁、精神分裂症中的生活质量、双相情感障碍和抑郁症、精神分裂症、与精神分裂症相关联的阴性症状、精神分裂症维持、分裂情感障碍、睡眠障碍、社交功能障碍、药物滥用、难治性抑郁症、难治性精神分裂症、以及妥瑞氏症。在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为阿尔茨海默氏病、双相情感障碍、混合型抑郁、精神分裂症或与精神分裂症相关联的阴性症状。
在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为双相情感障碍。如本文所用，除非另有指示，否则双相情感障碍为选自以下病症的至少一种双相情感障碍：双相I型情感障碍、双相II型情感障碍以及循环型情感障碍病症。
在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为混合型抑郁。在一个实施方案中，混合型抑郁为抑郁和选自以下的至少一种症状：躁狂症状和轻躁狂症状。在另一个实施方案中，混合型抑郁为具有混合特征的重度抑郁症，如具有混合特征的重度抑郁发作，如具有有限数量的躁狂症状。
在一个实施方案中，根据所提议的Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(DSM-5)来诊断重度抑郁发作。参见American Psychiatric Association所提议的DSM-5的修改版，http://www.dsm5.org/。因此，在一些实施方案中，重度抑郁发作是基于以下症状中的至少五种在单个两周期中的存在来诊断，这些症状代表自先前功能的变化并且因医学条件而不明：
1.每天的大部分时间、几乎每天(这可由主观报告(如感觉悲伤或空落)或通过其他人所作的观察(如表现出流泪)来指示)抑郁，或在儿童和青少年中，也可呈现为易怒；
2.一天的大部分时间、几乎每天对所有或几乎所有活动的兴趣或愉悦感显著减退(如由主观说明或通过其他人所作的观察来指示)；
3.在不节食时体重显著减少，或体重增加(例如一个月内的变化大于体重的5％)，几乎每天食欲下降或增加，或在儿童中，未能实现预期的体重增加；
4.几乎每天失眠或嗜睡；
5.几乎每天精神运动性激越或迟缓(可通过其他人来观察，不仅仅是焦躁不安或迟钝的主观感觉)；
6.几乎每天疲劳或能量丧失；
7.几乎每天无价值感或过度或不适当的内疚(这可能是妄想)(不仅仅是关于有病而自责或内疚)；
8.几乎每天思考或专注能力减弱，或优柔寡断(通过主观说明或其他人所作的观察)；
9.死亡的反复思考(不只是对死亡的恐惧)，反复的自杀念头，而无具体的计划、尝试自杀、或自杀的具体计划。
在至少一个实施方案中，至少一个症状是以上标准(1)(情绪抑郁(或在儿童和青少年中可能为易怒))或以上标准(2)(兴趣或愉悦感显著减退)。参见“Proposed Criteria for Major Depressive Episode”(http://www.dsm5.org/ProposedRevisions/Pages/proposedrevision.aspx？rid＝427#，2010年10月12日更新)。
在至少一个实施方案中，如果五种或更多种症状指示存在重度抑郁发作，如果满足重度抑郁发作(参见上文)的全部标准，并且在重度抑郁发作过程中几乎每天都存在以下混合特征分类符或症状中的至少三种，则诊断出混合型抑郁：
●情绪高昂、开阔
●自尊心膨胀或自大
●比平时健谈或有保持谈话的压力
●意念飘忽或思绪翻腾的主观体验
●能量或目标导向性活动增加(社交性的，在工作时或在学校；或性生活)
●增加或过多的参与具有高惨痛后果的可能性的活动(例如从事无节制的狂热的购买、性行为不检点、或愚蠢的商业投资)。
●减少的睡眠需要(尽管睡眠比平时少仍感觉精力充沛(与失眠相对照))
参见“Proposed Criteria for Mixed Features Specifier”(http://www.dsm5.org/ProposedRevisions/Pages/proposedrevision.aspx？rid＝483)。
在至少一个实施方案中，在以下情况时诊断出混合型抑郁：患者(1)当前正经历根据DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders，第四版，文本修改版；American PsychiatricAssociation，“Diagnostic and Statistical Manual of Mental DisordersDSM-IV-TR第四版(文本修改版)”，2000)中所阐明的诊断标准定义的重度抑郁发作，持续时间为至少两周；并且(2)在至少最后两周内的大多天经历所列出的混合特征分类符中的两个或三个。在至少一个实施方案中，混合型抑郁还包括以下标准：患者的年龄介于18与75岁之间，和/或在筛选和基线诊视时MADRS(蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表得分)总得分大于或等于26。MADRS为受试者抑郁水平的临床医生分级的评价。所述测量包括10个项目，这些项目测量表观和报告的悲伤、内里紧张、睡眠和食欲减退、难以专注、神疲乏力、无力感以及悲观和自杀的想法。每一项的得分在0至6分范围内，较高得分指示增加的抑郁症状。(S A Montgomery和M Asberg，“A newdepression scale designed to be sensitive to change，”The British Journalof Psychiatry(1979)134：382-389。)
在另一个实施方案中，混合型抑郁不包括具有以下各项中的至少一项的患者：(1)具有轴I或轴II诊断、而非重度抑郁症的患者(DSM-IV)，重度抑郁症一直是筛选前三个月内治疗的主要焦点；(2)对C-SSRS(哥伦比亚自杀严重程度等级量表(Columbia Suicide Severity Rating Scale))的项目4或项目5的“自杀念头”回答“是”的患者。http://www.cssrs.columbia.edu；FDA，“Guidance for Industry，Suicidality：Prospective Assessment of Occurrence in Clinical Trials，DRAFT GUIDANCE”，2010年9月，http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM225130.pdf)；(3)生命中具有任何双相I型躁狂或混合型躁狂发生史的患者；以及(4)在筛选时具有任何异常实验室参数的患者，所述参数指示如由研究人员确定的临床上显著的医学病状。
在一个实施方案中，以双盲方式将满足以上所述的混合型抑郁的入选标准的患者随机分配(1∶1)给鲁拉西酮(约95位患者)或安慰剂(约95位患者)。从第1天至第7天用20mg/天的鲁拉西酮盐酸盐治疗随机分配到鲁拉西酮组别的患者。在7天后(在第8天开始)，允许研究药物的灵活多变给药(20mg、40mg或60mg/天)，以便优化功效和耐受性。剂量调整可以每周间隔并且按一个剂量水平的增量/减量进行。出于耐受性和安全性目的，允许在第8天开始比每周间隔更频繁地且按一次一个以上剂量水平来进行剂量减少(一次最大两个剂量水平)。主要功效终点为治疗6周后(第43天)，MADRS总得分自基线的平均变化。关键次要终点为治疗6周后(第43天)，临床总体印象-疾病严重程度(CGI-S)得分自基线的平均变化。
在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症。在另一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为与精神分裂症相关联的阴性症状。与精神分裂症相关联的阴性症状的实例包括但不限于锥体束外症状、迟发性运动障碍、镇静作用以及代谢副作用，例如像体重增加、高血糖症、高脂血症、低血压、心脏病，以及糖尿病。
在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症选自学习和记忆障碍以及与精神分裂症相关联的认知障碍。学习和记忆障碍的实例包括但不限于认知功能或认知领域下降，所述认知功能或认知领域例如工作记忆、注意力和警惕性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和解决问题的能力，例如，执行功能和/或处理速度。
因此，本文公开治疗、预防和/或控制至少一种CNS病症的方法，其包括向接受在先疗法的患者施用治疗或预防有效量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物。以上公开了CNS病症的实例。
本文还公开改善例如患有至少一种CNS病症的患者和/或正进行至少一种CNS病症的治疗的患者的认知障碍的方法。在一个实施方案中，认知障碍的改善包括选自以下的至少一种改善：语言学习的改善、视觉空间学习的改善、记忆注意力的改善、处理速度的改善、以及运动技能的改善。
本文还公开预防有发展至少一种CNS病症如精神分裂症和/或精神病的风险的患者的认知障碍发展的方法。
本文还公开减少与至少一种CNS病症和/或与至少一种CNS病症的治疗相关联的副作用、例如像减少白天嗜睡和/或代谢副作用的方法。
在至少一个实施方案中，用于减少代谢副作用的方法包括但不限于减少体重增加和/或维持胆固醇、低密度和高密度脂蛋白、甘油三酯、胰岛素、糖化血红蛋白和/或葡萄糖的良性水平。在至少一个实施方案中，公开降低胆固醇和/或甘油三酯水平的方法。
本文还公开治疗、预防和/或控制至少一种CNS病症，而不增加白天嗜睡的方法，并且在至少一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症。在其它实施方案中，所述至少一种CNS病症为双相抑郁或混合型抑郁。而在其它实施方案中，治疗、预防和/或控制至少一种CNS病症的方法在没有实质增加白天嗜睡的情况下发生。
如本文所用，除非另有指示，否则术语“实质增加白天嗜睡”涉及艾普沃斯嗜睡量表(Epsworth Sleepiness Scale)(测量在坐着和阅读、看电视、在公共场所坐着不动、在未停止行驶的车中作为乘客、午后休息、与人谈话时、未饮酒情况下午饭后静坐以及途中停止几分钟后在车中打瞌睡的几率)得分大于0，如大于0.5。
本文进一步公开治疗、预防和/或控制至少一种CNS病症，而同时减少白天嗜睡的方法，并且在至少一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症。在其它实施方案中，所述至少一种CNS病症为双相抑郁或混合型抑郁。
本文还公开改善选自以下的至少一种症状、而不实质性增加白天嗜睡的方法：患有至少一种CNS病症的患者的阳性症状、阴性症状以及认知障碍。在至少一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症、双相情感障碍或混合型抑郁。
本文进一步公开降低至少一种CNS病症复发的风险的方法。在至少一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症、双相情感障碍或混合型抑郁。
本文还公开预防至少一种CNS病症复发的方法，并且在至少一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症。
在一些实施方案中，使用鲁拉西酮的药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物或立体异构体。
在一个实施方案中，使用鲁拉西酮的药学上可接受的盐。在一个实施方案中，使用鲁拉西酮的盐酸盐。
在一个实施方案中，使用鲁拉西酮的药学上可接受的溶剂合物或其盐。在一个实施方案中，所述溶剂合物为水合物。
结合本文描述的所有实施方案，可以采用任何适合的施用途径来提供治疗和/或预防有效的剂量。
待施用给患者以便治疗、预防和/或控制本文描述的至少一种CNS病症的量将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物，其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所采用的具体化合物的排泄或代谢速率，治疗持续时间，与所采用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料，所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和既往病史，以及本领域熟知的类似因素。
一般来说，本文公开的至少一种化合物的合适的日剂量将为所述至少一种化合物的对产生治疗和/或预防作用有效的最低剂量的那个量。所述有效剂量一般将取决于以上描述的因素。剂量可以配制成单一或多个单位剂量制剂。在一个实施方案中，每天以单个剂量或分次剂量给予所述至少一种化合物。
在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可以按每天约0.1mg至约500mg的量使用。在一些实施方案中，剂量可以按以下进行调整：按常规方式(例如治疗、预防或控制期的每天施用相同的量)，按周期(一周继续、一周戒断)，和/或按随着治疗、预防和/或控制过程而增加或降低的量。
在一些实施方案中，剂量可为每天约1mg至约300mg、每天约0.1mg至约160mg、每天约1mg至约200mg、每天约10mg至约120mg、每天约20mg至约160mg、每天约40mg至约120mg、每天约10mg至约80mg、每天约20mg至约80mg或每天约80mg至约160mg。这些剂量可以按单次施用或分次施用来进行施用。
在一些实施方案中，剂量可为每天约10mg、每天20mg、每天30mg、每天40mg、每天50mg、每天60mg、每天70mg、每天80mg、每天90mg、每天100mg、每天110mg、每天120mg、每天130mg、每天140mg、每天150mg、每天160mg、每天170mg、每天180mg、每天190mg、每天200mg、每天240mg、每天280mg或每天300mg。这些剂量可以按单次施用或分次施用来进行施用。
在一个实施方案中，剂量为每天约20mg。在一个实施方案中，剂量为每天约40mg。在一个实施方案中，剂量为每天约80mg。在一个实施方案中，剂量为每天约120mg。一个实施方案中，剂量为每天约160mg。一个实施方案中，剂量为每天约220mg。在一个实施方案中，剂量为每天约60mg。
在一些实施方案中，可如下施用剂量：
(1)第1天至第3天：20mg/天；第4天至第6天：40mg/天；第7天：60mg/天；
(2)第1天至第2天：20mg/天；第3天至第4天：40mg/天；第5天至第6天：60mg/天；第7天：80mg/天；
(3)第1天至第3天：40mg/天；第4天至第6天：80mg/天；第7天：120mg/天；或
(4)第1天：20mg/天；第2天：40mg/天；第3天：60mg/天；第4天：80mg/天；第5天：100mg/天；第6天：120mg/天。
在一些实施方案中，所述至少一种化合物可以用作单药疗法。在其它实施方案中，所述至少一种化合物可与至少一种另外的活性剂组合使用来治疗、预防和/或控制本文公开的病症。在这些实施方案中，所述至少一种化合物可与所述至少一种另外的活性剂同时或顺序施用。
在至少一个实施方案中，所述至少一种另外的活性剂选自选择性血清素再摄取抑制剂，例如西酞普兰(citalopram)。
医药组合物可以按在本文中适用的剂型的制备物的形式使用。本文公开的所述医药组合物和剂型包含选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物。
在本文中适用的医药组合物和剂型还可以包含至少一种另外的活性成分。
在一个实施方案中，医药组合物和剂型可以另外包含至少一种赋形剂。
还公开包含至少一种化合物的医药组合物和剂型，所述至少一种化合物可降低至少一种活性成分将分解的速率。所述化合物在本文称为“稳定剂”。在本文中适用的医药组合物和剂型还可以使用U.S.2009/0143404 A1、U.S.2006/0025422 A1中公开的方法和/或使用常规方法来制备。
像赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的量和具体类型可取决于如但不限于待施用给患者的途径的因素而不同。
在一个实施方案中，剂型包含至少一种第二活性成分。所述至少一种第二活性剂的具体量可取决于所使用的具体活性成分、所治疗和/或控制的疾病和/或病症和本文公开的至少一种化合物的一个或多个量，以及并行施用给患者的任何任选的另外的一种或多种活性剂。
本文公开涉及有效使用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物来治疗患有至少一种CNS病症的患者的方法。例如，可以在用至少一种化合物初始治疗之后鉴别对用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的疗法有初始应答的患者，以及对用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的疗法无应答的患者。
因此，在一个实施方案中，本文公开用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗患有至少一种CNS病症的患者的方法，所述方法是通过施用一剂量的所述至少一种化合物，持续第一给药期；鉴别所述至少一种化合物治疗的早期应答者，和所述至少一种化合物治疗的无应答者；针对早期应答者维持所述至少一种化合物的治疗；以及针对无应答者增加所述至少一种化合物的剂量，其中第二剂量提高了第二给药期间治疗的安全性和/或功效。
在一些实施方案中，“早期应答者”为在初始治疗后前两周内对用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗有应答的患者。在一些实施方案中，“无应答者”为未能在初始治疗后前两周内对用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗有应答的患者。对初始治疗有应答可以通过例如阳性和阴性症状量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)的如≥20％的改进来测量。
在一个实施方案中，第一剂量为每天80mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第一给药期为两周。在一个实施方案中，第二剂量为每天160mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第二给药期为四周。
在一个实施方案中，第一剂量为每天20mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第一给药期为七天。在一个实施方案中，第二剂量为选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的灵活多变剂量，即20mg、40mg或60mg，并且第二给药期在第8天开始。
在另一个实施方案中，第一剂量为每天40mg或每天120mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第一给药期为六周。在一个实施方案中，第二剂量为选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的灵活多变剂量，即40mg至120mg，并且第二给药期持续六个月。
在一个实施方案中，第一剂量为每天80mg或每天160mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第一给药期为六周。在一个实施方案中，第二剂量为选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的灵活多变剂量，即40mg至120mg，并且第二给药期持续十二个月。
在另一个实施方案中，第一剂量为选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的灵活多变剂量，即每天40mg至每天120mg，并且第一给药期为十二个月。在一个实施方案中，第二剂量为选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的灵活多变剂量，即40mg至120mg，并且第二给药期持续六个月。
在至少一个实施方案中，第一剂量为每天40mg或每天80mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第一给药期为七天。在一个实施方案中，第二剂量为每天40mg或每天80mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第二给药期持续七天。在另一个实施方案中，第三剂量为选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的灵活多变剂量，即40mg至120mg，并且第二给药期持续四周。
在一个实施方案中，本文公开用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗患有至少一种CNS病症的患者的方法，所述方法是通过施用一剂量的所述至少一种化合物，持续第一给药期；鉴别所述至少一种化合物治疗的早期应答者，和所述至少一种化合物治疗的无应答者；针对早期应答者降低所述至少一种化合物的剂量；以及针对无应答者增加所述至少一种化合物的剂量，其中随后的剂量提高了第二给药期间治疗的安全性和/或功效。
在一个实施方案中，第一剂量为每天80mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第一给药期为两周。在一个实施方案中，第二剂量为每天20mg的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，并且第二给药期为四周。
在一个实施方案中，本文公开用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗患有至少一种CNS病症的患者的方法，其包括：
向患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，持续第一给药期；
基于应答指示将患者分类为早期应答者或无应答者；
基于所述应答指示，确定所述至少一种化合物的剂量和给药期；
经第二给药期向所述患者施用第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，其中所述第二剂量和第二给药期提高了用所述至少一种化合物治疗的安全性和/或功效。
在另一个实施方案中，本文公开用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗患有至少一种CNS病症的患者的方法，其包括：
向患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，持续第一给药期；
基于应答指示，确定所述至少一种化合物的第二剂量和给药期；
经所述第二给药期向患者施用所述第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物，其中所述第二剂量和第二给药期提高了用所述至少一种化合物治疗的安全性和/或功效。
在一个实施方案中，第二剂量低于第一剂量。在另一个实施方案中，第二剂量高于第一剂量。
至少一种CNS病症的实例在本文中其它处公开。在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为双相情感障碍。在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症、与精神分裂症相关联的认知障碍(“CIAS”)和/或与精神分裂症相关联的另一阴性症状。在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为混合型抑郁。
在一个实施方案中，所述至少一种化合物的初始剂量为20mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第一剂量为40mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第一剂量为50mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第一剂量为60mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第一剂量为80mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第一剂量为120mg。在另一个实施方案中，第一剂量为在20mg至60mg范围内的灵活多变的剂量，如30mg至50mg，或40mg至80mg的灵活多变的剂量，如50mg至70mg。
在一个实施方案中，第一给药期为2天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、14天、15天、16天、20天、21天、25天或28天。
在一个实施方案中，应答指示为初始剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物两周后测量的PANSS得分。评估PANSS得分以便确定用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗的第二剂量和给药期。
在一个实施方案中，PANSS得分≥20％将确定所述患者对用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的初始治疗是早期应答者还是无应答者。在一个实施方案中，得分＞20％将确定所述患者是定性为早期应答者还是无应答者。
在另一个实施方案中，应答指示为初始剂量的所述至少一种化合物两周后测量的认知的改善。评估认知的改善以确定用所述至少一种化合物治疗的第二剂量和给药期。
在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的第二剂量为每天80mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第二剂量为120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg。在一个实施方案中，所述至少一种化合物的第二剂量在100mg至300mg范围内。在另一个实施方案中，第二剂量为在40mg至160mg范围内灵活多变的剂量，或60mg至180mg的灵活多变剂量，或80mg至250mg的灵活多变剂量。
在一个实施方案中，第二给药期为2至6周，例如4周。在另一个实施方案中，第二给药期长于6周，如12周。在另一个实施方案中，第二给药期为24周、2个月、3个月、4个月、6个月，或直到观察到改善。
在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约40mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约80mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天120mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，第约二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约160mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约60mg的量、以单次或分次剂量来施用。
在一些实施方案中，本文公开的方法可以通过提供确认患者对特定治疗有应答或没有应答的手段另外用于跟踪或对人研究试验进行质量控制，或监控患者对药物方案的应答。这些方法可以结合例如患者治疗、临床试验以及基于细胞的研究的控制来使用。
在一个实施方案中，本文公开的方法可以用于在个别的治疗方案中或在临床试验过程中跟踪患者应答。例如，应答指示如PANSS得分可在临床试验中开始用鲁拉西酮治疗后进行评价，以便确定患者对初始剂量和/或给药期是有应答还是没有应答。
因此，评价对选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的初始剂量和/或给药期的应答(如PANSS得分)可提供关于患者是否将对选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的治疗有应答，或患者是否可能对用所述至少一种化合物治疗的增加剂量和/或给药期有应答的适用信息。跟踪患者对用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的疗法的应答可改进精神症状的治疗功效和随后的减少。
在一个实施方案中，本文公开在患有至少一种CNS病症的患者中治疗选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的疗法的早期应答者的方法，其包括：
经第一给药期向患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
评价患者对第一剂量和给药期的应答；以及
经第二给药期向患者施用较低剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
其中第二剂量和第二给药期提高用所述至少一种化合物治疗的安全性和/或功效。
在一个实施方案中，本文公开在患有至少一种CNS病症的患者中治疗选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的疗法的早期应答者的方法，其包括：
经第一给药期向患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
评价患者对第一剂量和给药期的应答；以及
经第二给药期向患者施用与初始剂量相同剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
其中第二剂量和第二给药期提高用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗的安全性和/或功效。
在一个实施方案中，本文公开在患有至少一种CNS病症的患者中治疗选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的疗法的无应答者的方法，其包括：
经第一给药期向患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
评价患者对第一剂量和给药期的应答；以及
经第二给药期向患者施用较高剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
其中第二剂量和第二给药期提高用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗的安全性和/或功效。
在另一个实施方案中，本文公开在患有至少一种CNS病症的患者中治疗选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的疗法的无应答者的方法，其包括：
经第一给药期向患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
评价患者对第一剂量和给药期的应答；以及
经第二给药期向患者施用较高剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
评价患者对第二剂量和给药期的应答；以及
经第三给药期向患者施用第三剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物；
其中第三剂量和第三给药期提高用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗的安全性和/或功效。
在一个实施方案中，第三剂量为在120mg至500mg范围内的量。在一个实施方案中，第三剂量期为3周、1年或直到观察到改善。
至少一种CNS病症的实例在本文中其它处公开。在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为双相情感障碍。在另一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为精神分裂症、与精神分裂症相关联的认知障碍和/或与精神分裂症相关联的另一阴性症状。在一个实施方案中，所述至少一种CNS病症为混合型抑郁。
在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的初始剂量为40mg、80mg、120mg或160mg。在另一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的第一剂量为20mg、40mg、60mg、80mg或120mg。在另一个实施方案中，第一剂量为在20mg至60mg范围内的灵活多变的剂量，如30mg至50mg，或40mg至80mg的灵活多变的剂量，如50mg至70mg。
在一个实施方案中，第一给药期为2天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、14天、15天、16天、20天、21天、25天或28天。
在一个实施方案中，应答指示为初始剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物两周后测量的PANSS得分。评估PANSS得分以便确定用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗的第二剂量和给药期。
在一个实施方案中，PANSS得分≥20％将确定所述患者对用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的初始治疗是早期应答者还是无应答者。在一些实施方案中，得分＞20％将确定所述患者是定性为早期应答者还是无应答者。
在另一个实施方案中，应答指示为初始剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物两周后测量的认知的改善。评估认知的改善以确定用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物治疗的第二剂量和给药期。
在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物的第二剂量为每天80mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第二剂量为120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg。在另一个实施方案中，所述至少一种化合物的第二剂量在100mg至300mg范围内。在另一个实施方案中，第二剂量为在40mg至160mg范围内灵活多变的剂量，或60mg至180mg范围内灵活多变剂量，或80mg至250mg范围内灵活多变剂量。
在一个实施方案中，第二给药期为2至6周，例如4周。在另一个实施方案中，第二给药期长于6周，如12周。在另一个实施方案中，第二给药期为24周、2个月、3个月、4个月、6个月，或直到观察到改善。
在一个实施方案中，第三剂量为在120mg至500mg范围内的量。在另一个实施方案中，第三剂量期为3周、1年或直到观察到改善。
在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约40mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约80mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约120mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约160mg的量、以单次或分次剂量来施用。在一个实施方案中，第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐、溶剂合物、包合物以及立体异构体的至少一种化合物可按每天约60mg的量、以单次或分次剂量来施用。
一种用于治疗和/或预防至少一种CNS病症的试剂盒，其包括至少两个隔室，并且进一步包含
在第一隔室中，第一给药量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物；和
在第二隔室中，第二给药量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物，
其中经第一给药期将所述第一给药量施用给有需要的患者，
基于应答指示将所述患者分类为早期应答者或无应答者；并且
基于所述应答指示，将所述第二给药量施用给所述患者，持续第二给药期；并且其中第二剂量和第二给药期提高了选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物的治疗安全性和/或功效。
本文还提供用于治疗和/或预防至少一种CNS病症的试剂盒，其包括至少两个隔室，即第一隔室和第二隔室，其中所述第一隔室包含第一给药量的鲁拉西酮或其药学上可接受的盐，并且所述第二隔室包含第二给药量的鲁拉西酮或其药学上可接受的盐。
本文还提供用于治疗和/或预防至少一种CNS病症的试剂盒，其包括至少两个隔室，并且进一步包含
在第一隔室中，第一给药量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物；和
在第二隔室中，第二给药量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物，
其中将所述第一给药量施用给有需要的患者，持续第一给药期；并且
基于应答指示将所述第二给药量施用给所述患者，持续第二给药期；并且
其中第二剂量和第二给药期提高了选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物的治疗安全性和/或功效。
可通过以下实施例来说明本文公开的某些实施方案，所述实施例不意在以任何方式限制本文的公开的完整范围。
实施例
I.幸福感质量
根据本领域中良好建立的程序测量幸福感质量(QWB)。QWB为自填调查问卷(QWB-SA)，其中组合得分在0至1.0范围内(死亡至最佳功能)。诊断患有精神分裂症的患者回答五个部分，这五个部分评价19种慢性症状或问题、身体症状以及精神健康症状和行为的存在/不存在，并且评价个人的移动性、身体活动以及社交活动(包括角色期望的完成)。
在基线和在每天用80mg或160mg的鲁拉西酮治疗的患者中在6周双盲治疗期后进行QWB-SA评价。另外，关于生活质量(如通过QWB-SA评价)来评估疗法结果的其它指示例如认知复合得分、PANSS得分、阴性症状评价量表得分(NSA)以及蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表得分(MADRS)之间的关系。终点ANCOVA分析示出与安慰剂相比，80mg与160mg鲁拉西酮组的QWB-SA得分均有显著改进，如图1所示。图2示出生物质量与其它结果测量值之间的相关性。
已经在6周、有安慰剂对照的研究中接受80mg和160mg的鲁拉西酮的患者可发现健康相关的生活质量的显著改进。另外，在QWB-SA与PANSS得分、QWB-SA与MADRS得分、QWB-SA与NSA得分，以及QWB-SA与认知复合得分之间发现部分相关性。
II.代谢作用
在经1年进行鲁拉西酮疗法以用于治疗精神分裂症的患者中分析代谢作用。鲁拉西酮按每天40mg的初始剂量施用给患者，并且经16周的一段时期调整至高达最大120mg/天，之后从第16周至第52周是固定剂量的方案。测量体重、总胆固醇、甘油三酯、空腹葡萄糖以及促泌乳素的变化并与基线水平相比较。
如图3所示，在1年的研究后，在精神分裂症患者中没有平均体重、脂质以及促泌乳素自基线水平的不利变化。
除了没有不利的体重增加或脂质或促泌乳素水平增大，鲁拉西酮疗法还与经1年期精神分裂症患者的逐渐且持续的改进相关联总PANSS和简明精神病等级量表(BPRS)得分。
在另一个研究中，在短期(6周)研究和长期(6个月和12个月)研究中评估鲁拉西酮疗法(剂量范围20-120mg)在精神分裂症患者中的潜在的不良作用，并且与用奥氮平(15mg)、卤哌啶醇(10mg)、利培酮(4mg)、喹硫平XR(600mg)以及安慰剂治疗的患者进行比较。下表1总结了短期研究中患者的基线代谢参数。
表1.短期安全性样品的基线特点
对于个别测试来说，样本大小可变化
对于短期研究来说，在LOCF终点评价体重和BMI的平均变化。如图4-5所示，与其它治疗相比，鲁拉西酮治疗与体重和BMI的最小增大相关联。图6总结了在6个月和12个月的治疗之后，所观察病例的体重和BMI的平均变化
对于短期研究与长期研究还评价了总胆固醇和甘油三酯以及葡萄糖和HbAlc的中值变化。如图4-9所示，在短期研究与长期研究中，鲁拉西酮治疗不与脂质或血糖控制的紊乱相关联。
III.鲁拉西酮和其它抗精神病药物的受体结合的比较
将鲁拉西酮的受体结合与当前可用的第一和第二代抗精神病药物进行比较。根据本领域中良好建立的程序进行体外结合研究。在Ishibashi，T.等人(Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics(2010))总结的测定条件下制备来自雄性Wistar大鼠脑组织或表达克隆的人受体的细胞的膜。进行功能测定来针对多巴胺D1-D4受体亚型，血清素5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT6、5-HT7，去甲肾上腺素α1、α2A、α2C，组织胺受体H1以及蕈毒碱M1受体分析结合亲和力和对受体功能的作用。
鲁拉西酮和其它当前可用的抗精神病药物的结合特性总结在表2中。图10图解了所测试的各抗精神病药物的结合亲和力，并且图11和12证明了鲁拉西酮对受体功能的作用。鲁拉西酮对D2受体，血清素5-HT2A、5-HT1A(部分激动剂)以及5-HT7受体的高选择性，对α2C肾上腺素受体的中度亲和力，以及对血清素5-HT2C受体、α1肾上腺素受体、蕈毒碱M1和组织胺H1受体的低至可忽略的结合亲和力指示鲁拉西酮与诱导镇静作用、EPS、认知障碍、低血压以及代谢副作用的低倾向性相一致。
表2.体外受体结合特性
表达人受体的克隆细胞，除非另有注释否则：a大鼠；b猪；c豚鼠
报告了除鲁拉西酮之外的所有抗精神病药物对α1A的Ki
IV.鲁拉西酮单药疗法用来治疗双相I型抑郁：6周、双盲、有安慰剂对照的研究的结果
进行研究来评估与安慰剂相比，在治疗与双相I型情感障碍相关联的重度抑郁发作中按20至60mg/天或80至120mg/天灵活多变地给药的鲁拉西酮的功效和安全性。
如下图所示来设计研究：
剂量滴定：
·鲁拉西酮20-60mg/天：按20mg/天开始，持续7天，然后灵活多变地给药
·鲁拉西酮80-120mg/天：按20mg/天开始，然后按20mg/天每2天进行增加，直到80mg/天，然后灵活多变地给药
关键研究入选标准：
·纳入年龄18-75岁的成年门诊患者
·DSM-IV-TR诊断为双相I型情感障碍，当前无重度抑郁发作
·抑郁发作的持续时间≥4周并且＜12个月
·在筛选和基线时MADRS得分≥20
·在筛选和基线时YMRS≤12
将满足Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，文本修改版(DSM-IV-TR)的双相I型抑郁标准、有或没有快速循环、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(MADRS)总得分≥20并且杨氏躁狂等级量表得分(Young Mania Rating Scale score)≤12的患者按双盲方式随机分配到鲁拉西酮20至60mg/天(LUR20-60)、鲁拉西酮80至120mg/天(LUR80-120)或安慰剂(PBO)每日一次持续6周的治疗之中。
使用重复测量的混合模型(MMRM)分析到第6周，MADRS和CGI双相严重性(CGI-BP-S)抑郁得分分别自DB基线(DB-BL)的变化。使用协方差分析、末次观测值结转(ANCOVA-LOCF)或逻辑回归来分析另外的次要结果测量值，例如席汉残疾量表(SDS)。
用于此研究的剂量滴定模式如下：
(1)鲁拉西酮20至60mg/天组：按20mg/天开始，持续7天，然后灵活多变地给药(例如20mg/天、40mg/天或60mg/天)；
(2)鲁拉西酮80至120mg/天组：按20mg/天开始，然后按20mg/天每2天进行增加，直到剂量达到80mg/天，然后灵活多变地给药(例如第1-2天：20mg/天；第3-4天：40mg/天；第5-6天：60mg/天；第7天：80mg/天；第7天以后，然后灵活多变地给药，例如80mg/天、100mg/天或120mg/天)。
此研究发现与安慰剂相比，用20-60mg/天或80-120mg/天灵活多变地给药的鲁拉西酮的单药疗法显著减少双相I型抑郁患者的抑郁症状。
研究发现LUR20-60组(n/N＝123/166；平均模型剂量：34.9mg/d)的完成率为74.1％，LUR80-120组(n/N＝124/169；平均模型剂量：92.3mg/d)为73.4％，并且PBO组(n/N＝127/170)为74.7％。
如图13所示，与PBO(-10.7)相比，对于LUR20-60组(-15.4；p＜0.001；作用大小＝0.51)与LUR80-120组(-15.4；p＜0.001；作用大小＝0.51)来说，鲁拉西酮治疗在第6周均导致显著更大的MADRS得分下降。从第2周以后，两个LUR组与PBO明显分开。
如图14所示，与PBO(-1.1)相比，对于LUR20-60组(-1.8；p＜0.001)与LUR80-120组(-1.7；p＜0.001)来说，鲁拉西酮治疗导致显著更大的CGI-BP-S抑郁得分下降。与PBO(30％；对于两个比较p＜0.001)相比，应答者比率(MADRS总得分下降≥50％)对于LUR20-60(53％)和LUR80-120(51％)来说明显更高。LUR20-60和LUR80-120组还示出相比于PBO席汉残疾量表(SDS)的明显改进(p≤0.01)(参见图15)。
此研究还评估了与安慰剂相比，使用20至60mg/天的鲁拉西酮和80至120mg/天的鲁拉西酮的安全性和耐受性。安全性结果提供在下表3中。
表3.安全性和耐受性
*LOCF终点变化(样本大小因可用的数据而变化)；**在组合的鲁拉西酮组或安慰剂组中发生率≥5％
·在相似比例的用鲁拉西酮20-60mg(1％)、鲁拉西酮80-120mg(0％)以及安慰剂(1％)治疗的受试者中观察到治疗突发躁狂。没有受试者因躁狂或轻度躁狂而中止研究
·关于哥伦比亚自杀严重程度等级量表(C-SSRS)，“任何自杀念头或行为”的发生率对于鲁拉西酮20-60mg/d(6.8％)、鲁拉西酮80-120mg/d(6.2％)以及安慰剂(7.4％)来说相似
由于关于LUR20-60(7％)和LUR80-120(6％)的不良事件而导致的中止率与PBO(6％)相似。如以上所示，分别对于LUR20-60、LUR80-120以及PBO来说，最频繁报告的不良事件为恶心(10.4％、17.4％、7.7％)、头疼(14.0％、9.0％、11.9％)以及静坐不能(7.9％、10.8％、2.4％)。观察到体重、脂质、以及血糖控制的测量值的最小变化。
V.锂或双丙戊酸钠的鲁拉西酮辅助疗法用来治疗双相I型抑郁：6周、双盲、有安慰剂对照的研究的结果
此研究的主要目的是评估与安慰剂(与锂(Li)或双丙戊酸钠(VPA)组合)相比，鲁拉西酮(20至120mg/天，灵活多变地给药)与Li或VPA的组合用于治疗患有与双相I型情感障碍相关联的重度抑郁发作(最近的抑郁发作有或没有快速循环病程(在前12个月中≥4次情绪紊乱发作、但＜8次发作)，并且没有精神病特征(通过Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，文本修改版(DSM-IV-TR)标准来诊断)，如通过来蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(MADRS)总得分来测量)的患者的功效和安全性。使用重复测量的混合模型(MMRM)、协方差分析、末次观测值结转(ANCOVA-LOCF)或逻辑回归来分析MADRS总得分自DB基线(DB BL)的变化和次要功效结果。
此研究的第二目标是评估与锂或双丙戊酸钠组合的鲁拉西酮(20至120mg/天，灵活多变地给药)的功效，如通过以下来测量：(1)通过临床总体印象-双极形式疾病严重程度(Clinical Global ImpressionBipolar Version，Severity of Illness，CGI-BP-S)得分(抑郁)评价的总体严重程度；以及(2)与双极抑郁症状相关联的受试者自我报告的功能障碍，如通过席汉残疾量表(SDS)总得分所评价。
此研究的另一目标包括评估以下：(1)受试者自我报告的、通过抑郁症状快速调查-自我报告(Quick Inventory of DepressiveSymptomatology-Self Report，QIDS-SR16)总得分评价的总抑郁症状严重程度；(2)通过杨氏躁狂等级量表(YMRS)评价的治疗突发躁狂；(3)通过汉密尔顿焦虑等级量表(Hamilton Rating Scale for Anxiety，HAM-A)评价的焦虑症；(4)通过简明幸福与生活质量满意度问卷(Quality of Life Enjoyment and Satisfaction Questionnaire-Short Form，Q-LES-Q-SF)量表评价的生活质量和功能障碍；(5)定义为MADRS总得分自基线≥50％的降低的治疗应答；以及(6)定义为在终点时MADRS总得分≤12的症状减退。
如下图所示来设计研究：
剂量滴定：
第1-3天：20mg/天
第4-6天：40mg/天
第7天：60mg/天
关键研究入选标准：
·纳入年龄18-75岁的成年门诊患者
·DSM-IV-TR诊断为双相I型情感障碍，当前无重度抑郁发作
·抑郁发作的持续时间≥4周并且＜12个月
·在筛选和基线时MADRS得分≥20
·在筛选和基线时YMRS≤12
有大约340位受试者进行所述研究(每个治疗组，N＝170)。
将满足DSM-IV-TR的双相I型抑郁标准、蒙哥马利-阿斯伯格抑郁等级量表(MADRS)总得分≥20的受试者随机分配到鲁拉西酮20-120mg/天(LUR)或安慰剂(PBO)的6周双盲(DB)治疗，两者均为锂(Li)或双丙戊酸钠(VPA)的辅助疗法。在随机化之前，Li或VPA的治疗性血液水平必须维持持续≥28天。
在研究过程中，将鲁拉西酮(20mg/天、40mg/天、60mg/天、80mg/天、100mg/天或120mg/天)或安慰剂与锂或双丙戊酸钠的组合在晚上进餐时或饭后30分钟内随机每日一次口服施用给患者，持续6周。鲁拉西酮的开始剂量为每天20mg，用于第1天、第2天以及第3天，之后是每天40mg，用于第4天、第5天以及第6天，以及每天60mg，用于第7天，并且然后是灵活多变地给药，用于第2周至第6周。治疗的总持续时间为6周。
要求患者在筛选期间和整个研究过程中继续用锂或双丙戊酸钠进行治疗。在试验过程中允许锂或双丙戊酸钠的剂量调整，以便确保谷值血清水平保持在方案规定的范围内(对于锂0.6mEq/L至1.2mEq/L，或对于双丙戊酸钠50mEq/L至125μg/mL)。
通过以下来评估功效：测量用鲁拉西酮(20至120mg/天)与锂或双丙戊酸钠的组合治疗的患者的MADRS总得分自基线的变化，并且将结果与用安慰剂与锂或双丙戊酸钠的组合治疗的患者的MADRS总得分自基线的变化进行比较。使用ITT群体来利用重复测量的混合模型(MMRM)。结果描绘在图16中。MMRM模型包括治疗、诊视、汇集中心、分层变量(锂或双丙戊酸钠)、基线MADRS总得分以及治疗-诊视交互作用。使用非结构化的协方差矩阵用于受试者内的相关性。错失的观察结果不输入此分析。
还通过以下来评估功效：测量CGI-BP-S得分(抑郁)自基线的变化和SDS总得分自基线的变化。结果描绘在图17和18中。使用以上描述的MMRM法分析CGI-BP-S，并且使用治疗、诊视、汇集中心、分层变量(锂或双丙戊酸钠)以及SDS的基线值的协方差分析(ANCOVA)模型来分析SDS。ITT群体用于所述分析。
此研究发现与安慰剂相比鲁拉西酮的辅助使用显著减少了对至少4周的锂或双丙戊酸钠的单药疗法应答不充分的双相I型抑郁患者的抑郁症状。用鲁拉西酮治疗还显著改进了社会、家庭和职业功能以及生活质量的自我评定测量值。
此研究还评估了使用鲁拉西酮与锂或双丙戊酸钠的组合的安全性和耐受性。安全性结果提供在下表4中。评估患者的(1)不良作用、因不良作用(AE)而导致的中止以及严重不良作用(SAE)；(2)如通过异常不自主运动量表(Abnormal Involuntary Movement Scale，AIMS)、巴恩斯静坐不能等级量表(Barnes Akathisia Rating Scale，BARS)以及辛普森安古斯量表(Simpson-Angus Scale，SAS)评价的运动障碍；以及(3)体重、实验室测量、生命征象以及心电图(ECG)。
表4.安全性和耐受性
*LOCF终点变化(样本大小因可用的数据而变化)；**在组合的鲁拉西酮组或安慰剂组中发生率≥5％
·在鲁拉西酮和安慰剂组每组一位受试者中观察到治疗突发轻度躁狂不良事件
·关于哥伦比亚自杀严重程度等级量表(C-SSRS)，“任何自杀念头或行为”的发生率对于鲁拉西酮+Li/VPA(5.0％)和安慰剂+Li/VPA(3.1％)来说相似
在鲁拉西酮和安慰剂组中由于不良事件而导致的中止率相似(6％对比8％)。如以上所示，对于鲁拉西酮来说，最频繁报告的不良事件为恶心、头疼、困倦、以及颤抖。观察到体重、脂质、以及血糖控制的测量值的最小变化。
从以上所述应理解，尽管本文出于说明目的而描述了具体实施方案，但可在不背离本文所公开的精神和范围的情况下做出各种修改。

Claims (42)

1.一种治疗至少一种CNS病症的方法，所述病症选自双相情感障碍和混合型抑郁，所述方法包括向有需要的患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述至少一种化合物为鲁拉西酮盐酸盐。
3.一种改善患者的认知障碍的方法，所述患者患有至少一种CNS病症，所述方法包括向有需要的患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
4.如权利要求3所述的方法，其中所述认知障碍选自语言和视觉空间学习障碍、记忆注意力障碍、处理速度障碍以及运动技能障碍。
5.如权利要求3或4所述的方法，其中所述至少一种化合物为鲁拉西酮盐酸盐。
6.一种减少与至少一种CNS病症和/或与治疗至少一种CNS病症相关联的副作用的方法，其包括向有需要的患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述副作用为选自体重增加的代谢副作用，和/或维持以下各项的良性水平：胆固醇、低密度和高密度脂蛋白、甘油三酯、胰岛素、糖化血红蛋白，和/或葡萄糖。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述副作用为白天嗜睡。
9.如权利要求1或2所述的方法，其中按选自以下的剂量施用所述至少一种化合物：每天约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约210mg、约220mg、约240mg、约250mg以及约280mg。
10.如权利要求3至8中任一项所述的方法，其中按选自以下的剂量施用所述至少一种化合物：每天约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约210mg、约220mg、约240mg、约250mg以及约280mg。
11.一种治疗患有至少一种CNS病症的患者的方法，其包括：
向患者施用初始剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物，持续第一给药期；
基于应答指示将患者分类为早期应答者或无应答者；
基于所述应答指示，确定选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物的第二剂量和给药期；
经所述第二给药期向患者施用所述第二剂量的所述至少一种化合物，其中所述第二剂量和所述第二给药期提高了用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物治疗的安全性和/或功效。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述至少一种CNS病症选自双相情感障碍、精神分裂症、与精神分裂症相关联的认知障碍、与精神分裂症相关联的阴性症状，以及混合型抑郁。
13.如权利要求12所述的方法，其中至少一种CNS病症为与精神分裂症相关联的认知障碍。
14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中按选自以下的剂量施用所述初始剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物：每天约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约210mg、约220mg、约240mg、约250mg以及约280mg。
15.如权利要求14所述的方法，其中选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物的所述初始剂量为80mg。
16.如权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述第一给药期为1至4周。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述第一给药期为2周。
18.如权利要求11至17中任一项所述的方法，其中所述应答指示为PANSS得分。
19.如权利要求18所述的方法，其中在所述至少一种化合物的所述初始施用给药期之后测量所述PANSS得分。
20.如权利要求19所述的方法，其中PANSS得分≥20％将确定所述患者对用至少一种化合物的所述初始治疗是早期应答者还是无应答者。
21.如权利要求11至17中任一项所述的方法，其中所述应答指示为认知改善。
22.如权利要求11至21中任一项所述的方法，其中按选自以下的剂量施用所述第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物：每天约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约120mg、约160mg、约180mg、约200mg、约210mg、约220mg、约240mg、约250mg以及约280mg。
23.如权利要求11至22中任一项所述的方法，其中所述第二给药期大于6周。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述第二给药期为12周。
25.如权利要求11至22中任一项所述的方法，其中所述第二给药期为2至6周。
26.如权利要求11至25中任一项所述的方法，其中所述患者分类为早期应答者，并且经第二给药期施用第二、比所述初始剂量低的剂量的所述至少一种化合物。
27.如权利要求11至25中任一项所述的方法，其中所述患者被分类为早期应答者，并且经第二给药期施用等于所述初始剂量的第二剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
28.如权利要求11至25中任一项所述的方法，其中所述患者被分类为无应答者，并且经第二给药期施用第二、比所述初始剂量高的剂量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
29.一种治疗至少一种CNS病症的方法，其包括向有需要的患者施用选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物，而不增加白天嗜睡。
30.一种用于治疗和/或预防至少一种CNS病症的试剂盒，其包括至少两个隔室，并且进一步包含
在第一隔室中，第一给药量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物；和
在第二隔室中，第二给药量的选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物，
其中经第一给药期将所述第一给药量施用给有需要的患者，
基于应答指示将所述患者分类为早期应答者或无应答者；并且
基于所述应答指示，将所述第二给药量施用给所述患者，持续第二给药期；并且其中所述第二剂量和所述第二给药期提高了选自鲁拉西酮和其药学上可接受的盐的至少一种化合物的治疗安全性和/或功效。
31.一种用于治疗和/或预防至少一种CNS病症的试剂盒，其包括至少两个隔室，即第一隔室和第二隔室，其中所述第一隔室包含第一给药量的鲁拉西酮或其药学上可接受的盐，并且所述第二隔室包含第二给药量的鲁拉西酮或其药学上可接受的盐。
32.选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物，其用于治疗选自双相情感障碍和混合型抑郁的至少一种CNS病症。
33.一种用于治疗选自双相情感障碍和混合型抑郁的至少一种CNS病症的医药产品，所述医药产品包含选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
34.选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物在制造用于治疗选自双相情感障碍和混合型抑郁的至少一种CNS病症的药剂中的用途。
35.选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物，其用于改善患有至少一种CNS病症的患者的认知障碍。
36.一种用于改善患有至少一种CNS病症的患者的认知障碍的医药产品，所述医药产品包含选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
37.选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物在制造用于改善患有至少一种CNS病症的患者的认知障碍的药剂中的用途。
38.选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物，其用于治疗至少一种CNS病症，而不增加白天嗜睡。
39.一种用于治疗至少一种CNS病症，而不增加白天嗜睡的医药产品，所述医药产品包含选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物。
40.选自鲁拉西酮或其药学上可接受的盐的至少一种化合物在制造用于治疗至少一种CNS病症、而不增加白天嗜睡的药剂中的用途。
41.一种滴定包装，其用于优化鲁拉西酮的功效和/或耐受性，所述包装包含(i)供第1天、第2天以及第3天用的20mg/天剂量的鲁拉西酮盐酸盐；(ii)供第4天、第5天以及第6天用的40mg/天剂量的鲁拉西酮盐酸盐；以及(iii)供第7天用的60mg/天剂量的鲁拉西酮盐酸盐。
42.一种滴定包装，其用于优化鲁拉西酮的功效和/或耐受性，所述包装包含(i)供第1天和第2天用的20mg/天剂量的鲁拉西酮盐酸盐；(ii)供第3天和第4天用的40mg/天剂量的鲁拉西酮盐酸盐；(iii)供第5天和第6天用的60mg/天剂量的鲁拉西酮盐酸盐；以及(iv)供第7天用的80mg剂量的鲁拉西酮盐酸盐。
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