JP2023507926A - 神経精神状態または神経学的状態を治療するためのエスケタミンを用いた投与計画 - Google Patents

Abstract

本発明は、エスケタミンの安全かつ効果的な投与のための方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年１２月３０日に出願された米国仮出願第６２／９５４，７９０号に対する優先権の利益を主張し、その内容の全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

本開示は、エスケタミンの安全かつ効果的な投与のための方法を提供する。

ケタミンは、主にＣＮＳにおけるＮＭＤＡ受容体拮抗作用を介して作用する、非バルビツール酸の、即効性の、導入および全身麻酔薬である。この薬は、１９７０年からＫｅｔａｌａｒ（登録商標）の商品名で米国において入手可能である。１９７１年、ＤＥ２０６２６２０は、ケタミンの（－）エナンチオマー、エスケタミンを記載した。エスケタミンは、欧州においてＫｅｔａｎｅｓｔ（登録商標）Ｓの商品名で導入および全身麻酔薬として、かつ米国においてＳｐｒａｖａｔｏ（登録商標）の商品名で治療抵抗性うつ病を治療するための経口抗うつ薬と併用される点鼻薬として、入手可能である。

Ｓｏｆｉａ ｅｔ ａｌ（１９７５）は、うつ病を治療するために経口ケタミンの使用を提案した。Ｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ（１９８０）は、大うつ病を有する７名の患者においてケタミンの単回静脈内用量のプラセボ対照臨床試験の結果を記載した。ＤＥ１０２００７００９８８８は、うつ病の治療における（Ｓ）（＋）－ケタミンの使用を提案している。より最近では、うつ病が他の療法に不応性であると証明された場合を含め、大うつ病性障害（ＭＤＤ）の治療にケタミンまたはエスケタミンを使用する可能性への関心が高まっており、２０１９年には、うつ病を治療するためのこのエナンチオマーの最初の市販承認につながっている。

ケタミンおよびエスケタミンは、様々な他の神経学的状態および精神状態においても調査されている。これらの調査の中で、Ｄｉａｚｇｒａｎａｄｏｓ ｅｔ ａｌ（２０１０）は、双極性障害における静脈内ケタミンの頑健かつ迅速な影響を実証し、Ｇｌｕｅ ｅｔ ａｌ（２０１９）は、治療不応性の全般性不安および社交不安障害患者において最大１週間持続した、ケタミン投与の１時間以内の不安評価の改善を見出し、Ｓｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ（２０１６）は、ケタミンがパーキンソン病患者におけるレボドパ誘発性ジスキネジアを軽減できることを発見し、Ｍａｒｃｈｅｔｔｉ ｅｔ ａｌ（２０１５）は、経口ケタミンが慢性疼痛を低減できることを示した。

ケタミンおよびエスケタミンの医薬組成物は、静脈内、鼻腔内および経口を含む様々な投与経路を介して健康な対象および患者に投与されている。Ｃｌｅｍｅｎｔｓ ｅｔ ａｌ（１９８２）は、経口ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを１７％、かつ筋肉内ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを９３％と記録する。その論文以降、他のいくつかの研究は、ケタミンの相対的経口バイオアベイラビリティを１７～２４％と記録している。Ｍａｌｉｎｏｖｓｋｙ ｅｔ ａｌ（１９９６）は、鼻腔内ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを５０％、かつ直腸ケタミンの相対的バイオアベイラビリティを３０％と記録する。Ｙａｎａｇｉｈａｒａ ｅｔ ａｌ（２００３）は、直腸および舌下の両方のケタミンの相対的バイオアベイラビリティを３０％と記録するが、鼻のバイオアベイラビリティは４５％であることを見出した。

エスケタミンは４０年超利用可能であるが、非静脈内経路によるその相対的バイオアベイラビリティに関する文献はほとんど公開されていない。Ｐｅｌｔｏｎｉｅｍｉ ｅｔ ａｌ（２０１２）は、エスケタミンの経口バイオアベイラビリティを１１％と記録するが、Ｆａｎｔａ ｅｔ ａｌ（２０１５）は、それがわずか８％であることを見出し、エスケタミンの初回通過代謝がケタミンで見られるものよりも広汎であることを示唆している。残念ながら、鼻腔内および経口エスケタミンの相対的バイオアベイラビリティに関する研究のプロトコルであるＮＣＴ０２３４３２８９は、２０１５年にすでに記載されたが、結果は発表されていない。ＷＯ２０１９１２６１０８は、鼻腔内投与された５６ｍｇおよび８４ｍｇが、０．２ｍｇ／ｋｇのエスケタミンの静脈内投与によって達成された範囲以上の血漿エスケタミンレベルを生成することを開示し、鼻腔内エスケタミンの相対的バイオアベイラビリティがケタミンのそれよりも低い可能性があることを示唆している。

ケタミンの２つのエナンチオマーの相対的な有効性および安全性も、文献ではかなりの議論の源になってきた。Ｅｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ（１９９７）は、エスケタミンが（Ｒ）－ケタミンよりもＮＭＤＡ受容体に対して５倍高い親和性を有することを記録する。Ｏｙｅ ｅｔ ａｌ（１９９２）は、エスケタミンが（Ｒ）－ケタミンの４倍強く、疼痛の知覚を低減し、聴覚および視覚障害を引き起こすことを記録する。Ｄｏｍｉｎｏ（２０１０）は、エスケタミンは（Ｒ）－ケタミンよりも強力であるように見えるが、望ましくない精神異常発現性の副作用もより大きいことを記録する。対照的に、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１４）およびＹａｎｇ ｅｔ ａｌ（２０１５）は、（Ｒ）－ケタミンが、精神異常発現性の副作用および乱用傾向のないうつ病の動物モデルにおいて、エスケタミンよりも高い効力およびより長く持続する抗うつ効果を示したことを記録する。これにより、一部は、例えば、Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ（２０１６）は、これらの分子の抗うつ効果がＮＭＤＡ受容体拮抗作用によるものではない可能性があることを示唆している。

うつ病の治療におけるケタミンおよびそのエナンチオマーの使用への関心が最近高まっているにもかかわらず、ほとんどの臨床報告は、単回投与後の影響を記載している。Ｂｌｏｎｋ ｅｔ ａｌ（２０１０）は、疼痛療法における経口ケタミンの慢性投与について記録された用量の広汎なレビューを提供し、通常、２００ｍｇ／日以上の高用量が１年まで、かつ１年超の期間に処方されたことを示している。Ｐａｓｌａｋｉｓ ｅｔ ａｌ（２０１０）は、うつ病に苦しむ患者に併用療法として、最大１．２５ｍｇ／ｋｇ／日の経口エスケタミンを１４日間にわたって投与し、２名の患者が自身の７日間の治療で最大１５０ｍｇ／日を受けたという、４症例報告を記録する。

驚くべきことに、今では、高レベルのエスケタミンの慢性投与は変異原性のリスクの増加と関連していることが見出されており、したがって、薬の循環血中レベルは、経口剤形で投与される際のエスケタミンの投与について限定されるべきである。

一実施形態では、本発明は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することを含む、方法に関する。

本発明は、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって約５ｍｇ～約４０ｍｇ（例えば、５ｍｇ～４０ｍｇ）のエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することを含む、方法に関する。

本明細書で使用される場合、「大うつ病性障害」またはＭＤＤという用語は、以下の５つの基準を満たす精神障害として特徴付けられる：１）ほぼ毎日生じる以下の追加の基準のうちの５つ（またはそれ以上）とともに、同じ２週間の間に、以前の機能からの変化をともに表す、憂鬱な気分／悲しい気分、または興味および喜びの喪失の存在、ｉ）憂鬱な気分／悲しい気分、ｉｉ）興味および喜びの喪失、ｉｉｉ）食事療法をしていないのに、大幅な体重減少もしくは体重増加、または食欲の減少もしくは増加、ｉｖ）不眠症または過眠症、ｖ）精神運動の激越または遅滞、ｖｉ）疲労または消耗感、ｖｉｉ）無価値感または過度のもしくは不適切な罪悪感、ｖｉｉｉ）思考力もしくは集中力の減少、または優柔不断、ｉｘ）死について繰り返し考えること、または自殺念慮、計画もしくは試み：２）症状は、社会的、職業的または他の機能において臨床的に重大な苦痛または障害を引き起こす：３）エピソードは精神病障害によってより適切に説明されていない：４）エピソードは物質の生理学的影響または別の医学的状態に起因しない：５）躁病または軽躁病のエピソードは一度もなかった（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３）。

一実施形態では、大うつ病性障害以外の状態は、神経精神状態および／または神経学的状態である。

一実施形態では、神経精神状態は、急性ストレス障害、アルコール依存障害、アルコール使用障害、神経性無食欲症、不安障害、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、神経性過食症、ＰＭＤＤ、統合失調感情障害および統合失調症からなる群から選択される。

一実施形態では、神経学的状態は、ＡＬＳ、アルツハイマー病、慢性疲労、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、線維筋痛症、オピオイド耐性、疼痛および外傷性脳損傷からなる群から選択される。

別段記載されない限り、本明細書で使用される場合、「神経精神状態」という用語は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ第５版２０１３（ＤＳＭ－５）によって分類および特徴付けられる精神状態を指すものとする。

本明細書で使用される場合、「急性ストレス障害」という用語は、個人が実際のまたは脅迫された死、重傷および／または性的暴行にさらされ、外傷性事象への曝露後３日～１か月続く侵入、否定的な気分、解離、回避、および覚醒の症状を呈する、神経精神状態を指すものとする。

本明細書で使用される場合、「急性ストレス障害を治療すること」という用語は、急性ストレスの症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、急性ストレス障害を治療することは、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ＰＴＳＤ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ＤＳＭ－５（ＣＡＰＳ－５）スコアの減少、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ＰＴＳＤ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ＤＳＭ－５（ＣＡＰＳ－５）スコアの悪化までの時間の増加、Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅｓｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ ｆｏｒ ＤＳＭ－５（ＰＣＬ－５）スコアの減少、Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｓｔｒｅｓｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ ｆｏｒ ＤＳＭ－５（ＰＣＬ－５）スコアの悪化までの時間の増加、Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃａｌｅ －５（ＰＤＳ－５）スコアの減少、Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｃ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｓｃａｌｅ －５（ＰＤＳ－５）スコアの悪化までの時間の増加、ＰＴＳＤ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ － Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ ＤＳＭ－５（ＰＳＳ－Ｉ－５）スコアの減少、ＰＴＳＤ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃａｌｅ － Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ ＤＳＭ－５（ＰＳＳ－Ｉ－５）スコアの悪化までの時間の増加、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｓｓｆｕｌ Ｅｖｅｎｔｓ Ｓｕｒｖｅｙ Ａｃｕｔｅ Ｓｔｒｅｓｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｈｏｒｔ（ＮＳＥＳＳＳ）スコアの減少、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔｒｅｓｓｆｕｌ Ｅｖｅｎｔｓ Ｓｕｒｖｅｙ Ａｃｕｔｅ Ｓｔｒｅｓｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｈｏｒｔ（ＮＳＥＳＳＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＡＩ）スコアの減少、Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＡＩ）スコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、および／またはＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少を指す。

本明細書で使用される場合、「アルコール依存障害」という用語は、個人が、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎのＤｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ 第４版１９９５（ＤＳＭ－４）によって分類および特徴付けられるアルコールに対して身体的または心理的に依存している、神経精神状態を指すものとする。

本明細書で使用される場合、「アルコール依存障害を治療すること」という用語は、アルコール依存の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、アルコール依存を治療することは、ベースラインからの多量飲酒日（ＨＤＤ）の数の減少、断酒率の増加、飲酒リスクレベル（ＲＳＤＲＬ）応答の低減、少なくとも１つのレベルの世界保健機関（ＷＨＯ）Ｄｒｉｎｋｉｎｇ Ｒｉｓｋ Ｃａｔｅｇｏｒｙの減少、１週間当たりの断酒日の百分率の減少、１週間当たりの多量飲酒の日の百分率の減少、１週間当たりの飲酒の平均数の減少、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ － Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＡＣＱ－ＳＲ－Ｒ）スコアの減少、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ － Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＡＣＱ－ＳＲ－Ｒ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（ＩｍＢＩＢｅ）スコアの減少、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（ＩｍＢＩＢｅ）スコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、ＤＳＭ－４診断基準の数の減少、ＤＳＭ－４診断基準の提示の頻度の減少および／または毎月の総アルコール消費量（ＴＡＣ）のベースラインからの変化の減少を指す。

本明細書で使用される場合、「アルコール使用障害」という用語は、個人が、多量のアルコール使用に加わり、アルコール摂取の制御の喪失に苦しむ、神経精神状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「アルコール使用障害を治療すること」という用語は、アルコール依存の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、アルコール依存を治療することは、ベースラインからの多量飲酒日（ＨＤＤ）の数の低減、断酒率の増加、飲酒リスクレベル（ＲＳＤＲＬ）応答の減少、少なくとも１つのレベルの世界保健機関（ＷＨＯ）Ｄｒｉｎｋｉｎｇ Ｒｉｓｋ Ｃａｔｅｇｏｒｙの減少、１週間当たりの断酒日の百分率の減少、１週間当たりの多量飲酒の日の百分率の減少、１週間当たりの飲酒の平均数の減少、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ － Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＡＣＱ－ＳＲ－Ｒ）スコアの減少、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｃｒａｖｉｎｇ Ｓｃａｌｅ － Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ（ＡＣＱ－ＳＲ－Ｒ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（ＩｍＢＩＢｅ）スコアの減少、Ａｌｃｏｈｏｌ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（ＩｍＢＩＢｅ）スコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少および／または毎月の総アルコール消費量（ＴＡＣ）のベースラインからの変化の減少を指す。

本明細書で使用される場合、「神経性無食欲症」という用語は、個人が、持続的なエネルギー摂取制限、体重増加または肥満になることの激しい恐怖、または体重増加を妨げる持続的行動、および自己認識した体重または体形における障害に苦しむ、神経精神状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「神経性無食欲症を治療すること」という用語は、神経性無食欲症の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、神経性無食欲症を治療することは、体重のベースラインからの増加、食欲のベースラインからの増加、ボディマス指数（ＢＭＩ）の増加、Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅスコアの強迫観念サブスケールの減少、Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅ Ｓｃａｌｅの強迫観念サブスケールの悪化までの時間の増加、Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｄｒｉｖｅ ｆｏｒ Ｔｈｉｎｎｅｓｓサブスケールスコアの減少、Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｄｒｉｖｅ ｆｏｒ Ｔｈｉｎｎｅｓｓサブスケールスコアの悪化までの時間の増加、体の不満についてのＥａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＥＤＩ）スコアの減少、体の不満についてのＥａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＥＤＩ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｅａｓｅ ｏｆ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＥＯＥＳ）スコアの減少、Ｅａｓｅ ｏｆ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＥＯＥＳ）スコアの悪化までの時間の増加、９０％理想体重（ＩＢＷ）に達し、該体重を１か月間維持するまでの時間の減少、寛解に達する患者の数の増加、Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＤＥ－Ｑ）スコアの低減、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／またはＥａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＤＥ－Ｑ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「不安障害」という用語は、過度の恐怖および／または不安および関連する行動障害の特徴を共有する、神経精神状態を指す。一実施形態では、不安障害は、全般性不安障害、社交不安障害、広場恐怖症、パニック障害および恐怖症を含む。

本明細書で使用される場合、「不安障害を治療すること」という用語は、不安障害の症状の低減を指す。いくつかの態様では、不安障害を治療することは、全般性不安障害の治療を指す。他の態様では、不安障害を治療することは、社交不安障害の治療を指す。他の態様では、不安障害を治療することは、広場恐怖症の治療を指す。他の態様では、不安障害を治療することは、パニック障害の治療を指す。他の態様では、不安障害を治療することは、特定の恐怖症の治療を指す。

本明細書で使用される場合、「全般性不安障害を治療すること」という用語は、全般性不安障害の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、全般性不安障害の治療は、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＭ－Ａ）スコアの減少、Ｈａｍｉｌｔｏｎ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＭ－Ａ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＨＡＤ）不安サブスケールスコアの減少、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＨＡＤ）不安サブスケールスコアの悪化までの時間の増加、ＨＡＭ－Ａの応答者の百分率の増加、寛解に達する患者の数の増加、Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ ７項目スケール（ＧＡＤ－７）スコアの減少、Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ ７項目スケール（ＧＡＤ－７）スコアの悪化までの時間の増加、３６－Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）Ｓｏｃｉａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇサブスコアの減少、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／または３６－Ｉｔｅｍ Ｓｈｏｒｔ－Ｆｏｒｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ（ＳＦ－３６）Ｓｏｃｉａｌ Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇサブスコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「社交不安障害を治療すること」という用語は、社交不安障害の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、社交不安障害の治療は、Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ Ｓｏｃｉａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＬＳＡＳ）スコアの減少、Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ Ｓｏｃｉａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＬＳＡＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｂｒｉｅｆ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｈｏｂｉａ Ｓｃａｌｅ（ＢＳＰＳ）スコアの減少、Ｂｒｉｅｆ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｈｏｂｉａ Ｓｃａｌｅ（ＢＳＰＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｍａｒｋｓ Ｆｅａｒ質問票の社交不安サブスコアの減少、Ｍａｒｋｓ Ｆｅａｒ質問票の社交不安サブスコアの悪化までの時間の増加、Ｆｅａｒ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＦＮＥ）スコアの減少、Ｆｅａｒ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＦＮＥ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｌｂａｎｙ Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＰＰＱ）Ｓｏｃｉａｌ Ａｎｘｉｅｔｙサブスコアの減少、Ａｌｂａｎｙ Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＰＰＱ）Ｓｏｃｉａｌ Ａｎｘｉｅｔｙサブスコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、Ｓｏｃｉａｌ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＳＡＤＳ）スコアの減少、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／またはＳｏｃｉａｌ Ａｖｏｉｄａｎｃｅ ａｎｄ Ｄｉｓｔｒｅｓｓ Ｓｃａｌｅ（ＳＡＤＳ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「広場恐怖症を治療すること」という用語は、広場恐怖症の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、広場恐怖症を治療することは、Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ａｇｏｒａｐｈｏｂｉａ Ｓｃａｌｅ（ＰＡＳ）スコアの減少、Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ａｇｏｒａｐｈｏｂｉａ Ｓｃａｌｅ（ＰＡＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｌｂａｎｙ Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＰＰＱ）広場恐怖症サブスコアの減少、Ａｌｂａｎｙ Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＰＰＱ）広場恐怖症サブスコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、Ｏｓｔ Ａｇｏｒａｐｈｏｂｉａ Ｓｃａｌｅ（ＡＳ）スコアの減少、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／またはＯｓｔ Ａｇｏｒａｐｈｏｂｉａ Ｓｃａｌｅ（ＡＳ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「パニック障害を治療すること」という用語は、パニック障害の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、パニック障害を治療することは、パニック発作の頻度の低減、パニック発作の期間の低減、Ｐａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＰＤＳＳ）スコアの減少、Ｐａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＰＤＳＳ）スコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、Ａｌｂａｎｙ Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＰＰＱ）Ｐａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒサブスコアの減少、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／またはＡｌｂａｎｙ Ｐａｎｉｃ ａｎｄ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＡＰＰＱ）Ｐａｎｉｃ Ｄｉｓｏｒｄｅｒサブスコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「恐怖症を治療すること」という用語は、恐怖症の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、恐怖症を治療することは、ＶＡＳ－Ａｎｘｉｅｔｙスコアの減少、ＶＡＳ－Ａｎｘｉｅｔｙスコアの悪化までの時間の増加、Ｓｔａｔｅ－Ｔｒａｉｔ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＳＴＡＩ）スコアの減少、Ｓｔａｔｅ－Ｔｒａｉｔ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＳＴＡＩ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＡＩ）スコアの減少、Ｂｅｃｋ Ａｎｘｉｅｔｙ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＡＩ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ａｎｄ Ａｎｔｏｎｙ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＰＱ）スコアの減少、Ｆａｉｒｂｒｏｔｈｅｒ ａｎｄ Ａｎｔｏｎｙ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＰＱ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｃｕｔｅ Ｐａｎｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＰＩ）スコアの減少、Ａｃｕｔｅ Ｐａｎｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＡＰＩ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｍｏｏｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＰＯＭＳ）スコアの減少、Ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ Ｍｏｏｄ Ｓｔａｔｅｓ（ＰＯＭＳ）スコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、Ｍａｒｋｓ Ｍａｉｎ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅスコアの減少、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／またはＭａｒｋｓ Ｍａｉｎ Ｐｈｏｂｉａ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅスコアの悪化までの時間の増加を指す。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって約５ｍｇ～約４０ｍｇ（例えば、５ｍｇ～４０ｍｇ）のエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することを含む、方法に関する。

本明細書で使用される場合、「双極性障害」という用語は、個人が、躁病および／または軽躁および／またはうつ病を含み、かつ混合性の特徴を伴うかまたは伴わない、重大な気分エピソードに苦しむ、神経精神障害を指すことができる（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（ＤＳＭ－Ｖ）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２０１３）。一実施形態では、双極性障害は、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、および気分循環性障害を含む。

本明細書で使用される場合、「双極性Ｉ障害」という用語は、躁病エピソードが、軽躁エピソードおよび／または大うつ病エピソードの前および／または後にある可能性がある、躁病エピソードを含む精神障害として特徴付けられる。

本明細書で使用される場合、「双極性ＩＩ障害」という用語は、現在または過去の軽躁エピソードおよび現在または過去の大うつ病エピソードを含む、精神障害として特徴付けられる。

本明細書で使用される場合、「気分エピソード」という用語は、目立たない期間に起こる一連の症状であり、通常、双極性障害に関連し、躁病エピソード、軽躁エピソード、および大うつ病エピソードを含む。

本明細書で使用される場合、「躁病エピソード」という用語は、４つの基準を含む：１）少なくとも１週間続き、ほぼ毎日の日中のほとんど、または入院が必要な場合は任意の期間、ほぼ毎日存在する、異常かつ持続的に上昇するか、開放的であるか、または過敏な気分、および異常かつ持続的に増加した目標指向の活動またはエネルギー；２）気分障害および増加したエネルギーまたは活動の期間中、以下の症状のうち３つ以上（気分が高ぶるだけの場合は４つ）が、重大な程度で存在し、通常の行動からの顕著な変化を表す：ｉ）誇張された自尊心または誇大感、ｉｉ）睡眠の減少した必要性、ｉｉｉ）通常よりも口数が多い、または話し続けるための圧力、ｉｖ）思想の飛躍または考えが競合しているという主観的な経験、ｖ）報告または観察された注意散漫（ｄｉｓｔｒａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ）、ｖｉ）職場もしくは学校での、社交的もしくは性的のいずれかの目標指向活動または精神運動激越の増加、およびｖｉｉ）疼痛を伴う結果の可能性が高い活動への過度の関与；３）気分障害が、社会的もしくは職業的機能に著しい障害を引き起こすか、または自己もしくは他者への危害を防ぐために入院を必要とするほど十分に深刻であるか、あるいは精神病的特徴がある；４）エピソードは、物質の生理学的効果または別の医学的状態に起因するものではない。

本明細書で使用される場合、「軽躁エピソード」という用語は、６つの基準を含む：１）少なくとも連続して４日続き、ほぼ毎日の日中のほとんど存在する、異常かつ持続的に上昇するか、開放的であるか、または過敏な気分、および異常かつ持続的に増加した活動またはエネルギー；２）気分障害ならびに増加したエネルギーおよび活動の期間中、以下の症状のうち３つ以上（気分が高ぶるだけの場合は４つ）が、持続しており、通常の行動からの顕著な変化を表し、重大な程度で存在している：ｉ）誇張された自尊心または誇大感、ｉｉ）睡眠の減少した必要性、ｉｉｉ）通常よりも口数が多い、または話し続けるための圧力、ｉｖ）思想の飛躍または考えが競合しているという主観的な経験、ｖ）報告または観察された注意散漫、ｖｉ）職場もしくは学校での、社交的もしくは性的のいずれかの目標指向活動または精神運動激越の増加、およびｖｉｉ）疼痛を伴う結果の可能性が高い活動への過度の関与；３）エピソードが、症候性でない場合、個人の特徴ではない機能の明白な変化に関連している；４）気分の障害および機能の変化が他者によって観察可能である；５）エピソードが、社会的もしくは職業的機能に著しい障害を引き起こすか、または入院を必要とするほど深刻ではない；６）エピソードが物質の生理学的効果に起因するものではない。

本明細書で使用される場合、「大うつ病エピソード」という用語は、３つの基準を含む：１）以下の症状のうちの５つ以上が、同じ２週間の期間中に存在しており、以前の機能からの変化を表し、症状のうちの少なくとも１つが（１）落ち込んだ気分または（２）興味もしくは喜びの喪失であり、明らかに別の医学的状態に起因する症状を含まない：ｉ）主観的な報告または他者によって行われた観察のいずれかによって示される、ほぼ毎日の日中のほとんどの落ち込んだ気分、ｉｉ）主観的な説明または観察のいずれかによって示される、ほぼ毎日の日中のほとんどの、すべてまたはほとんどすべての活動への著しく減少した関心または喜び、ｉｉｉ）ダイエットをしていないときの大幅な体重減少または体重の増加またはほぼ毎日食欲の増加もしくは減少、ｉｖ）ほぼ毎日の不眠症または過眠症、ｖ）他者によって観察可能であり、単に主観的な焦燥感または減速感ではない、ほぼ毎日の精神運動の激越または遅滞、ｖｉ）ほぼ毎日の疲労またはエネルギーの喪失、ｖｉｉ）ほぼ毎日、単に自責または病気であることの罪悪感だけでなく、妄想的である可能性がある、無価値感または過度もしくは不適切な罪悪感、ｖｉｉｉ）主観的な説明による、または他者によって観察されるいずれかの、ほぼ毎日の思考力もしくは集中力の減少、または優柔不断、ならびにｉｘ）死についての繰り返しの考え、および死ぬことへの恐れだけでない、具体的計画のない繰り返しの自殺観念化、自殺の試みまたは自殺の実行についての具体的計画；２）症状は、社会的、職業的、または他の重要な機能領域に臨床的における重大な苦痛または障害を引き起こす；３）エピソードは、物質または別の医学的状態の生理学的効果に起因しない。

本明細書で使用される場合、「気分循環性障害」という用語は、５つの基準を含む精神障害として特徴付けられる：１）少なくとも２年間、軽躁エピソードの基準を満たさない軽躁症状を伴う多数の期間、ならびに大うつ病エピソードの基準を満たさないうつ症状を伴う軽躁エピソードおよび多数の期間があり、該症状は、統合失調感情障害、統合失調症、統合失調症様障害、妄想性障害、または他の特定もしくは不特定の統合失調症スペクトラムもしくは他の精神病障害によって最も良く説明される；２）該２年間に、軽躁およびうつ病の期間が少なくとも半分の時間存在しており、個人は一度に２か月以上症状がないことがない；３）大うつ病、躁病、または軽躁のエピソードの基準が満たされたことがない；４）症状は、物質または別の医学的状態の生理学的効果に起因しない；５）症状は、社会的、職業的、または他の重要な機能領域において臨床的に重大な苦痛または障害を引き起こす。

一実施形態では、双極性障害は、不安による苦痛を伴う。別の実施形態では、障害は、混合性特徴を伴う。別の実施形態では、障害は、メランコリアの特徴を伴う。別の実施形態では、障害は、非定型の特徴を伴う。別の実施形態では、障害は、気分に一致する精神病的特徴を伴う。別の実施形態では、障害は、気分に一致しない精神病的特徴を伴う。別の実施形態では、障害は、緊張病を伴う。別の実施形態では、障害は、周産期発症を伴う。別の実施形態では、障害は、季節型を伴う。

本明細書で使用される場合、「双極性障害を治療すること」という用語は、双極性障害の症状の低減および／または予防を指すことができる。いくつかの態様では、双極性障害を治療することは、双極性Ｉ障害の治療を指す。他の態様では、双極性障害を治療することは、双極性ＩＩ障害の治療を指す。他の態様では、双極性障害を治療することは、気分循環性障害の治療を指す。いくつかの態様では、双極性障害を治療することは、双極性障害の維持療法を指すことができる。他の態様では、双極性障害を治療することは、双極性障害に関連する大うつ病エピソードおよびそれらの症状の治療を指すことができる。いくつかの態様では、双極性障害の治療は、双極性障害に苦しむ患者におけるＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Åｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）スコアの減少、双極性障害に苦しむ患者におけるＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Åｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加、双極性障害に苦しむ患者におけるＨａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅスコアの減少、双極性障害に苦しむ患者におけるＨａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅスコアの悪化までの時間の増加、うつ病の臨床的に関連する再発の減少、躁病の臨床的に関連する再発の低減、Ｙｏｕｎｇ Ｍａｎｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＹＭＲＳ）スコアの減少、Ｙｏｕｎｇ Ｍａｎｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＹＭＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加、双極性疾病（ＣＧＩ－ＢＰ）スコアで使用するためのＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ（ＣＧＩ）Ｓｃａｌｅの減少、双極性疾病（ＣＧＩ－ＢＰ）スコアで使用するためのＣｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎｓ（ＣＧＩ）Ｓｃａｌｅの悪化までの時間の増加、Ｂｅｃｋうつ病インベントリスコアの減少、実際の応答を実証する患者の数の増加、寛解に達する患者の数の増加、気分エピソードの数の減少、気分エピソードの提示の頻度の減少、気分エピソードの強度の減少、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、ＤＳＭ－５診断基準の強度の減少、および／または再発までの時間の増加を指す。一実施形態では、スコアおよび／または症状の提示の該増加、減少、および低減は、治療が開始される前に特定される症状のスコアおよび／または提示、すなわちベースラインと比較して評価され得る。別の実施形態では、スコアおよび／または症状の提示の該増加、減少、および低減は、異なる治療群において特定される症状のスコアおよび／または提示と比較して評価され得る。一実施形態では、異なる治療群は、ケタミンまたはエスケタミン以外の第２の薬物である。別の実施形態では、異なる治療群は、プラセボである。

一実施形態では、双極性障害は、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間に応答していない。いくつかの態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコア、同様の心理測定スコア、または改善のそれらの全体的印象の患者自己報告において、最大２５％の改善を実証することができていない。他の態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコア、同様の心理測定スコア、または改善のそれらの全体的印象の患者自己報告において、２５～５０％の不完全な改善を実証した。他の態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコア、同様の心理測定スコア、または改善のそれらの全体的印象の患者自己報告において、最大５０％の不適切な改善を実証した。いくつかの態様では、ケタミンまたはエスケタミン以外の抗うつ薬の適切な用量および治療期間は、現在の大うつ病エピソード中のケタミンまたはエスケタミン以外の１つ以上の抗うつ薬の用量および治療期間を指す。他の態様では、適切な経過は、以前の大うつ病エピソード中のケタミンまたはエスケタミン以外の１つ以上の抗うつ薬の用量および治療期間に対する非応答を指す。他の態様では、適切な経過は、以前の大うつ病エピソード中および現在の大うつ病エピソード中の両方において、ケタミンまたはエスケタミン以外の１つ以上の抗うつ薬の用量および治療期間に対する非応答を指す。いくつかの態様では、障害は、治療不応性または治療抵抗性の双極性うつ病、すなわち、ケタミンまたはエスケタミン以外の少なくとも２つの抗うつ薬の適切な用量および治療期間に応答できていない双極性うつ病である。

一実施形態では、双極性障害は、抗躁薬の適切な用量および治療期間に応答していない。いくつかの態様では、抗躁薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコア、同様の心理測定スコア、または改善のそれらの全体的印象の患者自己報告において、最大２５％の改善を実証することができていない。他の態様では、抗躁薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコア、同様の心理測定スコア、または改善のそれらの全体的印象の患者自己報告において、２５～５０％の不完全な改善を実証した。他の態様では、抗躁薬の適切な用量および治療期間の後、非応答者は、ＭＡＤＲＳスコア、同様の心理測定スコア、または改善のそれらの全体的印象の患者自己報告において、最大５０％の不適切な改善を実証した。いくつかの態様では、抗躁薬の適切な用量および治療期間は、現在の大うつ病エピソード中の１つ以上の抗躁薬の用量および治療期間を指す。他の態様では、適切な経過は、以前の大うつ病エピソード中の１つ以上の抗躁薬の用量および治療期間に対する非応答を指す。他の態様では、適切な経過は、以前の大うつ病エピソード中および現在の大うつ病エピソード中の両方において、１つ以上の抗躁薬の用量および治療期間に対する非応答を指す。

本明細書で使用される場合、「境界性パーソナリティ障害」という用語は、個人が、対人関係の不安定性、自己イメージ、影響、および顕著な衝動性の広汎パターンに苦しみ、成人期初期までに始まる、神経精神障害を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「境界性パーソナリティ障害を治療すること」という用語は、境界性パーソナリティ障害の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、境界性パーソナリティ障害を治療することは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｓｃｈｅｄｕｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＣＩＳ－Ｒ）スコアの減少、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ Ｓｃｈｅｄｕｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＣＩＳ－Ｒ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎスコアの減少、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎスコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｍａｎｉａスコアの減少、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少および／またはＣｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ ｆｏｒ Ｍａｎｉａスコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「神経性過食症」という用語は、個人が、過度の食事の再発エピソード、体重増加を防ぐための再発する不適切な代償行動、ならびに体形および体重によって過度に影響される自己評価に苦しむ、神経精神状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「神経性過食症を治療すること」という用語は、神経性過食症の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、神経性過食症を治療することは、体重のベースラインからの増加、食欲のベースラインからの増加、ボディマス指数（ＢＭＩ）の増加、Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅスケールの強迫観念サブスケールの減少、Ｙａｌｅ－Ｂｒｏｗｎ Ｏｂｓｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｕｌｓｉｖｅスケールの悪化までの時間の増加、Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｄｒｉｖｅ ｆｏｒ Ｔｈｉｎｎｅｓｓサブスケールの減少、Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｄｒｉｖｅ ｆｏｒ Ｔｈｉｎｎｅｓｓサブスケールの悪化までの時間の増加、体の不満についてのＥａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＥＤＩ）スコアの減少、体の不満についてのＥａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＥＤＩ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｅａｓｅ ｏｆ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＥＯＥＳ）スコアの減少、Ｅａｓｅ ｏｆ Ｅａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＥＯＥＳ）スコアの悪化までの時間の増加、９０％理想体重（ＩＢＷ）に達し、該体重を１か月間維持するまでの時間の減少、寛解に達する患者の数の増加、Ｅａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＤＥ－Ｑ）スコアの低減、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／またはＥａｔｉｎｇ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＤＥ－Ｑ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「月経前不快気分障害」という用語、ＰＭＤＤは、個人が、周期の月経前段階中に繰り返し発生し、月経の発生前後またはその直後に寛解する、気分不安定、易怒性、不快気分、および不安症状の発現に苦しむ、神経精神状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「ＰＭＤＤを治療すること」という用語は、ＰＭＤＤの症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、ＰＭＤＤを治療することは、Ｄａｉｌｙ Ｒｅｃｏｒｄ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ（ＤＲＳＰ）スコアの減少、Ｄａｉｌｙ Ｒｅｃｏｒｄ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｏｂｌｅｍｓ（ＤＲＳＰ）スコアの悪化までの時間の増加、治療中に発生した有害事象の発生率の減少、寛解に達する患者の数の増加、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／または単一の月経の片頭痛発作についての片疼痛スケールスコアの減少を指す。

本明細書で使用される場合、「統合失調感情障害」という用語は、個人が精神病の活動的または残存症状を示し続ける間、個人が中断のない期間の疾病に苦しむ、神経精神状態を指すことができる。一実施形態では、統合失調感情障害は、双極性およびうつ病性統合失調感情障害のタイプの両方を含む。

本明細書で使用される場合、「統合失調感情障害を治療すること」という用語は、統合失調感情障害の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、統合失調症を治療することは、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＰＡＮＳＳ）スコアの減少、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＰＡＮＳＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ）スコアの減少、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＰＳ）スコアの減少、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＰＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＧＩ－Ｓ－ＳＣＡ）Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｏｒ Ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒスコアの減少、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＧＩ－Ｓ－ＳＣＡ）Ｓｅｖｅｒｉｔｙ ｆｏｒ Ｓｃｈｉｚｏａｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒスコアの悪化までの時間の増加、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＰＳＰ）スコアの増加、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＰＳＰ）スコアの悪化までの時間の増加、統合失調感情障害に苦しむ患者におけるＨａｍｉｌｔｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎスコアの減少、統合失調感情障害に苦しむ患者におけるＨａｍｉｌｔｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎスコアの悪化までの時間の増加、Ｙｏｕｎｇ Ｍａｎｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＹＭＲＳ）スコアの減少、Ｙｏｕｎｇ Ｍａｎｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＹＭＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加、統合失調感情障害に苦しむ患者におけるＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Åｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）スコアの減少、統合失調感情障害に苦しむ患者におけるＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Åｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加、統合失調感情障害に苦しむ患者におけるＨａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅスコアの減少、統合失調感情障害に苦しむ患者におけるＨａｍｉｌｔｏｎ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅスコアの悪化までの時間の増加、うつ病の臨床的に関連する再発の減少、躁病の臨床的に関連する再発の低減、Ｂｅｃｋうつ病インベントリスコアの減少、実際の応答を実証する患者の数の増加、寛解に達する患者の数の増加、寛解に達する患者の数の増加、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／または再発までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「統合失調症」という用語は、個人が、妄想、幻覚、および／または無秩序な発話の明らかな存在を含む、一連の認知、行動、および感情の機能障害に苦しむ、神経精神状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「統合失調症を治療すること」という用語は、統合失調症の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、統合失調症を治療することは、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＰＡＮＳＳ）スコアの減少、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ（ＰＡＮＳＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ）スコアの減少、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＮＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＰＳ）スコアの減少、Ｓｃａｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ（ＳＡＰＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＧＩ－Ｓ）Ｓｅｖｅｒｉｔｙスコアの減少、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ（ＣＧＩ－Ｓ）Ｓｅｖｅｒｉｔｙスコアの悪化までの時間の増加、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＰＳＰ）スコアの増加、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ａｎｄ Ｓｏｃｉａｌ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＰＳＰ）スコアの悪化までの時間の増加、寛解に達する患者の数の増加、ＤＳＭ－５診断基準の数の減少、ＤＳＭ－５診断基準の提示の頻度の減少、および／または再発までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「神経学的状態」という用語は、中枢および／または末梢神経系の疾患を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「筋萎縮性側索硬化症」という用語、またはＡＬＳは、脳の上位運動ニューロンならびに脳幹および脊髄の下位運動ニューロンに影響を与える神経学的状態を指すことができる。この状態は、進行性の脱力感、萎縮、線維束性収縮、反射亢進、構音障害、嚥下障害、および最終的な呼吸機能の麻痺として臨床的に現れる可能性がある。

本明細書で使用される場合、「ＡＬＳを治療すること」という用語は、ＡＬＳの症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、ＡＬＳを治療することは、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）スコアの減少、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＡＬＳＦＲＳ－Ｒ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ Ａｓｓｉｓｔａｎｃｅ－ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＶＡＦＳ）時間の増加、全体生存時間の増加、Ｈａｎｄｈｅｌｄ Ｄｙｎａｍｏｍｅｔｒｙ（ＨＨＤ）によって測定される筋力の増加、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－４０（ＡＬＳＡＱ－４０）スコアの減少、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－４０（ＡＬＳＡＱ－４０）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－５（ＡＬＳＡＱ－５）スコアの減少、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－５（ＡＬＳＡＱ－５）スコアの悪化までの時間の増加、Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ Ｆｒｅｅ Ｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）時間の増加、Ｎｏｒｒｉｓ ＡＬＳスケールスコアの減少、Ｎｏｒｒｉｓ ＡＬＳスケールスコアの悪化までの時間の増加、Ａｐｐｅｌ ＡＬＳスケールスコアの減少、Ａｐｐｅｌ ＡＬＳスケールスコアの悪化までの時間の増加、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｃｒｅｅｎ（ＥＣＡＳ）スコアの増加、および／またはＥｄｉｎｂｕｒｇｈ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｓｃｒｅｅｎ（ＥＣＡＳ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「アルツハイマー病」という用語は、認知症の潜行性発症によって特徴付けられる脳に影響を与える神経学的状態を指すことができる。この状態は、記憶、判断、注意持続期間、および問題解決能力の障害、重度の失行、ならびに認知能力の全体的な喪失として臨床的に現れる可能性がある。

本明細書で使用される場合、「アルツハイマー病を治療すること」という用語は、アルツハイマー病の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、アルツハイマー病を治療することは、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ － Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）スコアの減少、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ － Ｓｕｍ ｏｆ Ｂｏｘｅｓ（ＣＤＲ－ＳＢ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｓｃｏｒｅ（ＡＤＣＯＭＳ）の減少、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｓｃｏｒｅ（ＡＤＣＯＭＳ）の悪化までの時間の増加、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｅｍｅｎｔｉａ Ｒａｔｉｎｇ（ＣＤＲ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）スコアの増加、Ｍｉｎｉ－Ｍｅｎｔａｌ Ｓｔａｔｅ Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅサブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）スコアの減少、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅサブスケール（ＡＤＡＳ－Ｃｏｇ）スコアの悪化までの時間の増加、Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ － Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）スコアの増加、および／またはＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ － Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ（ＡＤＣＳ－ＡＤＬ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「慢性疲労」という用語は、持続性または再発性の疲労、散在性筋骨格痛、睡眠障害、および主観的認知障害によって特徴付けられる神経学的状態を指すことができ、該症状は、進行中の運動によって引き起こされず、休息によって軽減されない。いくつかの実施形態では、慢性疲労は、別の病状に続発する臨床提示であり、該病状は、がん、うつ病、双極性障害、パーキンソン病、および線維筋痛症を含み得る。

本明細書で使用される場合、「慢性疲労を治療すること」という用語は、慢性疲労の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、慢性疲労を治療することは、Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＭＦＩ）－全般疲労サブスケールスコアの減少、Ｍｕｌｔｉｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｆａｔｉｇｕｅ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＭＦＩ）－全般疲労サブスケールスコアの悪化までの時間の増加、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）－平均疼痛重症度スコアの減少、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）－平均疼痛重症度スコアの悪化までの時間の増加、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＤＳ）－うつ病サブスケールスコアの減少、Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＨＡＤＳ）－うつ病サブスケールスコアの悪化までの時間の増加、Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ＣＩＳ）スコアの減少、Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ（ＣＩＳ）スコアの悪化までの時間の増加、および／ＣＩＳ合計スコアの２０％以上の改善を有する患者の百分率の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「糖尿病性神経障害」という用語は、真性糖尿病に関連する末梢神経、自律神経、および脳神経に影響を与える神経学的状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「糖尿病性神経障害を治療すること」という用語は、糖尿病性神経障害の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、糖尿病性神経障害を治療することは、Ｕｔａｈ Ｅａｒｌｙ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃａｌｅ（ＵＥＮＳ）スコアの減少、Ｕｔａｈ Ｅａｒｌｙ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃａｌｅ（ＵＥＮＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｎｏｒｆｏｌｋ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ（ＮＱｏＬ－ＤＮ）スコアの減少、Ｎｏｒｆｏｌｋ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ－Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ（ＮＱｏＬ－ＤＮ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｏｗｅｒ Ｌｉｍｂ（ＮＩＳ－ＬＬ）スコアの減少、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｓｃｏｒｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｌｏｗｅｒ Ｌｉｍｂ（ＮＩＳ－ＬＬ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ（ＭＮＤＳ）スコアの減少、Ｍｉｃｈｉｇａｎ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ（ＭＮＤＳ）スコアの悪化までの時間の増加、修正Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃａｌｅ（ｍＴＣＮＳ）スコアの減少、および／またはＴｏｒｏｎｔｏ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ Ｓｃａｌｅ（ｍＴＣＮＳ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「ジスキネジア」という用語は、基礎疾患プロセスの徴候として通常発生する、主に四肢、体幹、または顎に影響を与える、異常な不随意運動によって特徴付けられる神経学的状態を指すことができる。一実施形態では、ジスキネジアは、レボドパ誘発性ジスキネジアである。

本明細書で使用される場合、「ジスキネジアを治療すること」という用語は、ジスキネジアの症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、ジスキネジアを治療することは、Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ（ＡＩＭＳ）スコアの減少、Ａｂｎｏｒｍａｌ Ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ Ｍｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ（ＡＩＭＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＤｙｓＲＳ）スコアの減少、Ｕｎｉｆｉｅｄ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＵＤｙｓＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｒｕｓｈ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＲＤＲＳ）スコアの減少、Ｒｕｓｈ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＲＤＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｌａｎｇ－Ｆａｈｎ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＬＦ）スコアの減少、Ｌａｎｇ－Ｆａｈｎ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖｉｎｇ Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＬＦ）の悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「線維筋痛症」という用語は、筋痛症および触診に対する限局性筋圧痛の複数の点（トリガー点）によって特徴付けられる神経学的状態を指し、筋肉痛は、不活動または寒冷への曝露によって悪化する可能性がある。いくつかの実施形態では、線維筋痛症は、睡眠障害、疲労、こわばり、頭痛、および時折うつ病などの一般的な症状を伴って臨床的に現れる可能性がある。

本明細書で使用される場合、「線維筋痛症を治療すること」という用語は、線維筋痛症の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、線維筋痛症を治療することは、Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｉｍｐａｃｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ － Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＦＩＱ－Ｒ）スコアの減少、Ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉａ Ｉｍｐａｃｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ － Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＦＩＱ－Ｒ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｄａｉｌｙ Ｓｌｅｅｐ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＤＳＩＳ）スコアの増加、Ｄａｉｌｙ Ｓｌｅｅｐ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＤＳＩＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ－Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＰＩ－ＮＲＳ）スコアの減少、および／またはＰａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ－Ｎｕｍｅｒｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＰＩ－ＮＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「オピオイド耐性」という用語は、オピオイドの鎮痛効果、ならびに通常、鎮痛効果の低減および用量増加につながる他の効果に対する患者の耐性によって特徴付けられる神経学的状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「オピオイド耐性を治療すること」という用語は、オピオイド耐性の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、オピオイド耐性を治療することは、オピオイド消費量の減少、平均疼痛強度の減少の増加、最悪の疼痛強度の減少、救助薬消費量の減少、救助薬の投与の頻度の減少、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）平均疼痛スコアの減少、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）最悪の疼痛スコアの減少、Ｓｕｍｍｅｄ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（ＳＰＩＤ）スコアの減少、Ｔｏｔａｌ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ（ＴＯＴＰＡＲ）スコアの増加、疼痛軽減がピークに達するまでの時間の減少、最初の知覚可能な疼痛軽減までの時間の減少、意味のある疼痛軽減までの時間の減少、および／またはＡｖｅｒａｇｅ Ｄａｉｌｙ Ｐａｉｎ（ＡＤＰＳ）スコアの減少を指す。

本明細書で使用される場合、「疼痛」という用語は、侵害刺激によって誘発された不快な感覚によって特徴付けられる神経学的状態を指すことができる。一実施形態では、疼痛は、神経障害性疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、侵害受容性疼痛である。本明細書で使用される場合、「神経障害性疼痛」という用語は、神経系への損傷または神経系に影響を与える疾患に関連する疼痛を指すことができ、中枢、末梢または中枢および末梢の混合物のいずれかであり得る。本明細書で使用される場合、「侵害受容性疼痛」という用語は、感覚神経線維の刺激に関連する疼痛を指すことができ、表面的、深部、または２つの混合物のいずれかであり得る。一実施形態では、疼痛は、急性の疼痛である。別の実施形態では、疼痛は、慢性的な疼痛である。

本明細書で使用される場合、「疼痛を治療すること」という用語は、疼痛の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、疼痛を治療することは、平均疼痛強度の減少、最悪の疼痛強度の減少、オピオイド消費量の減少、救助薬消費量の減少、救助薬の投与の頻度の減少、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）平均疼痛スコアの減少、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）平均疼痛スコアの悪化までの時間の増加、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）最悪の疼痛スコアの減少、Ｂｒｉｅｆ Ｐａｉｎ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ（ＢＰＩ）最悪の疼痛スコアの悪化までの時間の増加、Ｓｕｍｍｅｄ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（ＳＰＩＤ）スコアの減少、Ｓｕｍｍｅｄ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ（ＳＰＩＤ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｔｏｔａｌ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ（ＴＯＴＰＡＲ）スコアの増加、Ｔｏｔａｌ Ｐａｉｎ Ｒｅｌｉｅｆ（ＴＯＴＰＡＲ）スコアの悪化までの時間の増加、疼痛軽減がピークに達するまでの時間の減少、最初の知覚可能な疼痛軽減までの時間の減少、意味のある疼痛軽減までの時間の減少、Ａｖｅｒａｇｅ Ｄａｉｌｙ Ｐａｉｎ（ＡＤＰＳ）スコアの減少、および／またはＡｖｅｒａｇｅ Ｄａｉｌｙ Ｐａｉｎ（ＡＤＰＳ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

本明細書で使用される場合、「外傷性脳損傷」という用語は、突然の外傷が脳に損傷を引き起こすときに発生する後天性脳損傷として特徴付けられる神経学的状態を指すことができる。

本明細書で使用される場合、「外傷性脳損傷を治療すること」という用語は、外傷性脳損傷の症状の低減を指すことができる。いくつかの態様では、外傷性脳損傷を治療することは、Ｇｌａｓｇｏｗ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｃａｌｅ（ＧＯＳ）スコアの増加、Ｇｌａｓｇｏｗ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｃａｌｅ（ＧＯＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｇｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅ（ＧＣＳ）スコアの増加、Ｇｌａｓｇｏｗ Ｃｏｍａ Ｓｃａｌｅ（ＧＣＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ａｆｔｅｒ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ（ＱＯＬＩＢＲＩ）スコアの増加、Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ａｆｔｅｒ Ｂｒａｉｎ Ｉｎｊｕｒｙ（ＱＯＬＩＢＲＩ）スコアの悪化までの時間の増加、臨床的印象重症度、攻撃性、興奮、易怒性／不安定および／もしくは脱抑制についてのＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＮＰＩ－Ｃ）サブスケールスコアの減少、臨床的印象重症度、攻撃性、興奮、易怒性／不安定および／もしくは脱抑制についてのＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＮＰＩ－Ｃ）サブスケールスコアの悪化までの時間の増加、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩ－Ｓ）スコアの減少、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩ－Ｓ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｆｕｇｌ－Ｍｅｙｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ（ＦＭＭＳ）スコアの増加、Ｆｕｇｌ－Ｍｅｙｅｒ Ｍｏｔｏｒ Ｓｃａｌｅ（ＦＭＭＳ）スコアの悪化までの時間の増加、Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＤＲＳ）スコアの減少、ならびに／またはＤｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＤＲＳ）スコアの悪化までの時間の増加を指す。

一実施形態では、大うつ病性障害以外の状態のスコアおよび／または症状の提示の該増加、減少、および低減は、治療が開始される前に特定される症状のスコアおよび／または提示、すなわちベースラインと比較して評価され得る。別の実施形態では、大うつ病性障害以外のスコアおよび／または症状状態の提示の該増加、減少、および低減は、異なる治療群において特定される症状のスコアおよび／または提示と比較して評価され得る。一実施形態では、異なる治療群は、ケタミンまたはエスケタミン以外の第２の薬物である。別の実施形態では、異なる治療群は、プラセボである。

本開示の方法は、許容可能な安全性および／または忍容性プロファイルを示すことになる。すなわち、本開示の方法を使用して達成される利点は、プラセボと比較して、開示された方法を使用することによって示されるあらゆる安全性および／または忍容性の考慮事項を上回るであろう。他の態様では、本開示の方法を使用して達成される利点は、大うつ病性障害以外の状態を治療する他の方法と比較して、開示された方法を使用することによって示されるあらゆる安全性および／または忍容性の考慮事項を上回るであろう。大うつ病性障害以外の状態を治療する他の方法は、ケタミンおよびエスケタミンを使用する他の方法を含む。例えば、本開示の方法を使用して達成される利点は、プラセボと比較して、例えば、血液学、生化学、尿検査、免疫学的パラメータ、身体検査所見、血圧、および／または心拍数における有害な変化を含むあらゆる有害事象を上回るであろう。他の態様では、本開示の方法を使用して達成される利点は、大うつ病性障害以外の状態を治療する他の方法と比較して、例えば、血液学、生化学、尿検査、免疫学的パラメータ、身体検査所見、血圧、および／または心拍数の変化を含むあらゆる有害事象を上回るであろう。

他の態様では、本開示の方法を使用して達成された利点は、プラセボと比較して、１２誘導心電図所見、方法の中止、Ｄｉｇｉｔ Ｓｙｍｂｏｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ＤＳＳＴ）、反応時間検査（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＯＧＮＩＴＩＯＮおよび／またはＣｏｇｓｔａｔｅバッテリー）、自己管理型Ｓｔａｎｆｏｒｄ眠気スケール、Ｂｌａｄｄｅｒ Ｐａｉｎ／Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｃｙｓｔｉｔｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ（ＢＰＩＣ－ＳＳ）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＭＯＡＡ／Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ Ｓｔａｔｅｓ Ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）、Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｓｃａｌｅ－ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ｒａｔｅｄ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）、Ｂｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、および／または２０項目のＰｈｙｓｉｃｉａｎ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＷＣ－２０）におけるあらゆる有害事象を上回るであろう。他の態様では、本開示の方法を使用して達成された利点は、ＭＤＤ以外の状態を治療する他の方法と比較して、１２誘導心電図所見、方法の中止、Ｄｉｇｉｔ Ｓｙｍｂｏｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ＤＳＳＴ）、反応時間検査（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＯＧＮＩＴＩＯＮおよび／またはＣｏｇｓｔａｔｅバッテリー）、自己管理型Ｓｔａｎｆｏｒｄ眠気スケール、Ｂｌａｄｄｅｒ Ｐａｉｎ／Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｃｙｓｔｉｔｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ（ＢＰＩＣ－ＳＳ）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＭＯＡＡ／Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ Ｓｔａｔｅｓ Ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）、Ｓｕｉｃｉｄａｌｉｔｙ Ｓｃａｌｅ－ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ｒａｔｅｄ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）、Ｂｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、および／または２０項目のＰｈｙｓｉｃｉａｎ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＷＣ－２０）におけるあらゆる有害事象を上回るであろう。

本明細書で使用される場合、「ケタミン」という用語は、化学化合物ｄｌ ２－（２－クロロフェニル）－２（メチルアミノ）シクロヘキサノン、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。

本明細書で使用される場合、「エスケタミン」という用語は、化学化合物（２Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られるケタミンの（Ｓ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。本明細書で使用される場合、「エスケタミン」という用語は、ケタミン、またはその薬学的に許容される塩において、エナンチオマー過剰率なしで見出される化合物を除外するものであると理解されるべきである。一実施形態では、エスケタミン、またはその薬学的に許容される塩は、エスケタミンの塩酸塩、すなわち、エスケタミン塩酸塩である。

本明細書で使用される場合、「（Ｒ）－ケタミン」という用語は、化学化合物（２Ｒ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（メチルアミノ）シクロヘキサノンとしても知られるケタミンの（Ｒ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。本明細書で使用される場合、「（Ｒ）－ケタミン」という用語は、ケタミン、またはその薬学的に許容される塩において、エナンチオマー過剰率なしで見出される化合物を除外するものであると理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、「（Ｓ）－ノルケタミン」という用語は、化学化合物（２Ｓ）－２－（２－クロロフェニル）－２－（アミノ）シクロヘキサノンとしても知られるノルケタミンの（Ｓ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。本明細書で使用される場合、「（Ｓ）－ノルケタミン」という用語は、ノルケタミン、またはその薬学的に許容される塩において、エナンチオマー過剰率なしで見出される化合物を除外するものであると理解されるべきである。

本明細書で使用される場合、「（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミン」という用語は、化学化合物（２Ｓ，６Ｓ）－２－アミノ－２－（２－クロロフェニル）－６－ヒドロキシシクロヘキサノンとしても知られるヒドロキシノルケタミンの（２Ｓ，６Ｓ）－エナンチオマー、またはその薬学的に許容される塩を指すものとする。本明細書で使用される場合、「（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミン」という用語は、ヒドロキシノルケタミン、またはその薬学的に許容される塩において、エナンチオマー過剰率なしで見出される化合物を除外するものと理解されるべきである。

本発明による本明細書に記載の化学化合物はまた、分子構造がそれらの構造上に存在する炭素原子、水素原子および窒素原子の同位体を含むそのような化合物を含むように意図される。同位体には、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子が含まれる。例えば、水素の同位体には重水素が含まれる。炭素の同位体にはＣ－１３が含まれる。窒素の同位体にはＮ－１５が含まれる。

したがって、本明細書に開示される製剤に適しているとして本出願で教示される任意の化学化合物の化学構造内で、
・任意の水素原子または水素原子団は、水素の同位体、すなわち重水素と適切に置き換えられることができ、
・任意の炭素原子または炭素原子団は、炭素の同位体、すなわち^１３Ｃと適切に置き換えられることができ、
・任意の窒素原子または窒素原子団は、窒素の同位体、すなわち^１５Ｎと適切に置き換えられることができる。

本明細書で使用される場合、「治療計画」という用語は、治療を必要とするヒト患者が、毎日または間欠的のいずれかで、２回以上のエスケタミンの投与によって治療される期間を指すものとする。本発明の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも２８日間に及ぶことになる。別の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも３０日間に及ぶことになる。別の好ましい実施形態では、治療計画は、２８日～約３６５日となる。別の好ましい実施形態では、治療計画は、２８日～約７３０日となる。別の好ましい実施形態、治療計画は、少なくとも１か月間に及ぶことになる。別の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも１年（３６５日）に及ぶことになる。本発明の別の好ましい実施形態では、治療計画は、少なくとも約７３０日間、すなわち、少なくとも約２年間に及ぶことになる。別の実施形態では、治療計画は、２８～約７３０日（すなわち、約２年）の過程にわたって変化する。精神医学の当業者は、２８～約７３０日（例えば、約２年）にわたって投与計画を決定することができるであろう。

一実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の２８日目以降である。別の実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の３０日目以降である。別の実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の３６５日目以降である。別の実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の７３０日目以降である。一実施形態では、治療計画は、少なくとも７日間の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも１４日間の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも２１日間の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも２８日の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも３６５日の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも７３０日の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。

一実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の２８日目以降であり、治療が開始される前に特定される症状のスコアおよび／または提示、すなわちベースラインと比較される。別の実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の２８日目以降であり、異なる治療群において特定される症状のスコアおよび／または提示と比較される。一実施形態では、異なる治療群は、ケタミンまたはエスケタミン以外の第２の薬物である。別の実施形態では、異なる治療群は、プラセボである。

別の実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の３０日目以降である。別の実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の３６５日目以降である。別の実施形態では、大うつ病性障害以外の状態の症状の低減は、治療計画の７３０日目以降である。一実施形態では、治療計画は、少なくとも７日間の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも１４日間の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも２１日間の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも２８日の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも３６５日の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも７３０日の治療後の大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす。

一実施形態では、双極性障害の症状の低減または予防は、治療計画の２８日目以降である。別の実施形態では、双極性障害の症状の低減または予防は、治療計画の３０日目以降である。別の実施形態では、双極性障害の症状の低減または予防は、治療計画の３６５日目以降である。別の実施形態では、双極性障害の症状の低減または予防は、治療計画の７３０日目以降である。一実施形態では、治療計画は、少なくとも７日間の治療後の双極性障害の症状の低減または予防をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも１４日間の治療後の双極性障害の症状の低減または予防をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも２１日間の治療後の双極性障害の症状の低減または予防をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも２８日間の治療後の双極性障害の症状の低減または予防をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも３６５日間の治療後の双極性障害の症状の低減または予防をもたらす。別の実施形態では、治療計画は、少なくとも７３０日間の治療後の双極性障害の症状の低減または予防をもたらす。

一実施形態では、双極性障害の症状の低減または予防は、治療計画の２８日目以降であり、治療が開始される前に特定される症状のスコアおよび／または提示、すなわちベースラインと比較される。別の実施形態では、双極性障害の症状の低減または予防は、治療計画の２８日目以降であり、異なる治療群で特定された症状のスコアおよび／または提示と比較される。一実施形態では、異なる治療群は、ケタミンまたはエスケタミン以外の第２の薬物である。別の実施形態では、異なる治療群は、プラセボである。

一実施形態では、双極性障害に苦しむ対象は、治療計画を開始する直前に、２４を超えるＭＡＤＲＳスコアを有すると診断される。一実施形態では、双極性障害に苦しむ対象は、治療計画を開始する直前に４週間より長く続く大うつ病エピソードを有すると診断される。別の実施形態では、双極性障害に苦しむ対象は、治療計画を開始する直前に１２か月未満続く大うつ病エピソードを有すると診断される。別の実施形態では、双極性障害に苦しむ対象は、治療計画を開始する直前に４週間より長く１２か月未満続く大うつ病エピソードを有すると診断される。一実施形態では、患者は、治療計画を開始する直前に評価される患者のＭＡＤＲＳスコア、同様の心理測定スコアに基づいて、または改善のそれらの全体的印象の患者自己報告において、４週間より長く、かつ／または１２か月未満続く大うつ病エピソードを有すると診断される。

一実施形態では、双極性障害に苦しむ対象は、過去１２か月間に急速にサイクリングしていたと診断される。別の実施形態では、双極性障害に苦しむ対象は、過去１２か月間に急速にサイクリングしていないと診断される。本明細書で使用される場合、「急速サイクリング」または「急速にサイクリングすること」という用語は、双極性障害に苦しむ対象が、過去１２か月間に躁病、軽躁、または大うつ病であるかどうかにかかわらず、少なくとも４つのエピソードを有すると特定される、状況を指す。

パラメータ範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数、およびその１０分の１もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「１～３０ｎｇ／ｍｌ」には、１．１ｎｇ／ｍｌ、１．２ｎｇ／ｍｌ、１．３ｎｇ／ｍｌなど、最大３０ｎｇ／ｍｌが含まれる。別の例では、「０．１～２．５ｍｇ／日」には、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日など、最大２．５ｍｇ／日が含まれる。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによる、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによる、方法に関する。

いくつかの態様では、本開示の経口剤形は、エスケタミン、すなわち、遊離塩基としてのエスケタミンを含む。他の態様では、本開示の経口剤形は、エスケタミンの薬学的に許容される塩を含む。本明細書で使用される場合、本開示の経口剤形中に存在するエスケタミンの量は、エスケタミン遊離塩基の量を指す。例えば、経口剤形がエスケタミン遊離塩基を含むこれらの態様では、「１０ｍｇのエスケタミン」は、経口剤形中の１０ｍｇのエスケタミン遊離塩基を指す。経口剤形がエスケタミン塩酸塩などのエスケタミンの薬学的に許容される塩を含む態様では、「１０ｍｇのエスケタミン」は、経口剤形中の１１．５３ｍｇのエスケタミン塩酸塩に基づく１０ｍｇのエスケタミン遊離塩基を指す。

本発明の１つの好ましい実施形態では、該患者への経口投与は、約５ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形のものである。本発明の別の好ましい実施形態では、該患者への経口投与は、約１０ｍｇのエスケタミン、好ましくは１０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形のものである。別の好ましい実施形態では、該患者への経口投与は、約２０ｍｇのエスケタミン、好ましくは２０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形のものである。別の好ましい実施形態では、該患者への経口投与は、約３０ｍｇのエスケタミン、好ましくは３０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形のものである。さらに別の好ましい実施形態では、該患者への経口投与は、約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形のものである。

特定の理論に拘束されることを望まずに、大うつ病性障害以外の状態の治療におけるエスケタミンの反復経口投与の治療効果は、より長い間隔でより高い用量の薬を投与するか、またはより短い間隔でより低い用量の薬を投与することのいずれかによって達成され得ることが考えられている。本明細書に記載のように、本発明は、薬およびその代謝産物の経時的な同等の曝露およびより低いピーク濃度を可能にし、遺伝毒性事象の全体的なリスクを低減し、臨床安全性プロファイルを改善する。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘが３０ｎｇ／ｍｌ以下である、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘが３０ｎｇ／ｍｌ以下である、方法に関する。

本明細書で使用される場合、「Ｃ_ｍａｘ」という用語は、任意の単回投与後にアッセイされた平均値（平均）の観察された最高血漿濃度を指すものとする。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、患者の血漿レベルを測定することをさらに含む。

本発明の一実施形態では、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２９ｎｇ／ｍｌ以下、２８ｎｇ／ｍｌ以下、２７ｎｇ／ｍｌ以下、２６ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２４ｎｇ／ｍｌ以下、２３ｎｇ／ｍｌ以下、２２ｎｇ／ｍｌ以下、２１ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下、１５ｎｇ／ｍｌ以下、１４ｎｇ／ｍｌ以下、１３ｎｇ／ｍｌ以下、１２ｎｇ／ｍｌ以下、１１ｎｇ／ｍｌ以下、１０ｎｇ／ｍｌ以下、９ｎｇ／ｍｌ以下、８ｎｇ／ｍｌ以下、７ｎｇ／ｍｌ以下、６ｎｇ／ｍｌ以下、５ｎｇ／ｍｌ以下、４ｎｇ／ｍｌ以下、３ｎｇ／ｍｌ以下、２ｎｇ／ｍｌ以下、または１ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘは、３０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘは、１５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～３０ｎｇ／ｍＬである。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘは、１０ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬである。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘは、５ｎｇ／ｍＬ～１５ｎｇ／ｍＬである。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＣ_ｍａｘは、１１ｎｇ／ｍＬ～１３ｎｇ／ｍＬである。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、例えば５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、例えば５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、方法に関する。

本明細書で使用される場合、「ＡＵＣ」という用語は、任意の単回投与後の血漿濃度／時間曲線下の面積を指すものとする。「ＡＵＣ_０－ｔ」という用語は、任意の単回投与後の時間０から最後の定量化可能な濃度までの血漿濃度／時間曲線下面積を指すものとし、「ＡＵＣ０－_ｉｎｆ」という用語は、任意の単回投与後の血漿濃度／時間０から任意の無限大での推定濃度までの時間曲線血漿濃度／時間曲線下面積を指すものとする。「ＡＵＣ_ｔａｕ」という用語は、定常状態の投与間隔にわたる血漿濃度／時間曲線の下の面積を指すものとする。

本発明の一実施形態では、該投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、または１ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔは、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔは、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔは、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が１５０ｎｇ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘをもたらす、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が１５０ｎｇ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘをもたらす、方法に関する。

本発明の一実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、１５０ｎｇ／ｍｌ以下、１４５ｎｇ／ｍｌ以下、１４０ｎｇ／ｍｌ以下、１３９ｎｇ／ｍｌ以下、１３８ｎｇ／ｍｌ以下、１３７ｎｇ／ｍｌ以下、１３６ｎｇ／ｍｌ以下、１３５ｎｇ／ｍｌ以下、１３４ｎｇ／ｍｌ以下、１３３ｎｇ／ｍｌ以下、１３２ｎｇ／ｍｌ以下、１３１ｎｇ／ｍｌ以下、１３０ｎｇ／ｍｌ以下、１２９ｎｇ／ｍｌ以下、１２８ｎｇ／ｍｌ以下、１２７ｎｇ／ｍｌ以下、１２６ｎｇ／ｍｌ以下、１２５ｎｇ／ｍｌ以下、１２０ｎｇ／ｍｌ以下、１１５ｎｇ／ｍｌ以下、１１０ｎｇ／ｍｌ以下、１０５ｎｇ／ｍｌまたは１００ｎｇ／ｍｌ以下、９５ｎｇ／ｍｌ以下、９０ｎｇ／ｍｌ以下、８５ｎｇ／ｍｌ以下、８０ｎｇ／ｍｌ以下、７５ｎｇ／ｍｌ以下、７４ｎｇ／ｍｌ以下、７３ｎｇ／ｍｌ以下、７２ｎｇ／ｍｌ以下、７１ｎｇ／ｍｌ以下、７０ｎｇ／ｍｌ以下、６９ｎｇ／ｍｌ以下、６８ｎｇ／ｍｌ以下、６７ｎｇ／ｍｌ以下、６６ｎｇ／ｍｌ以下、６５ｎｇ／ｍｌ以下、６４ｎｇ／ｍｌ以下、６３ｎｇ／ｍｌ以下、６２ｎｇ／ｍｌ以下、６１ｎｇ／ｍｌ以下、６０ｎｇ／ｍｌ以下、５５ｎｇ／ｍｌ以下、５０ｎｇ／ｍｌ以下、４５ｎｇ／ｍｌ以下、４０ｎｇ／ｍｌまたは３５ｎｇ／ｍｌ以下、３４ｎｇ／ｍｌ以下、３３ｎｇ／ｍｌ以下、３２ｎｇ／ｍｌ以下、３１ｎｇ／ｍｌ以下、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下、または１５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、１５０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、７５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、３５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、２０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～１５０ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、３０ｎｇ／ｍＬ～３５ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、６０ｎｇ／ｍＬ～７５ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、１２５ｎｇ／ｍＬ～１４０ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、６０ｎｇ／ｍＬ～１４０ｎｇ／ｍＬである。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法に関する。

本発明の一実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５８０ｎｇ＊／ｍｌ以下、５７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１６ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは４１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは１２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、または１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が７５ｎｇ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘをもたらす、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が７５ｎｇ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘをもたらす、方法に関する。

本発明の一実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、７５ｎｇ／ｍｌ以下、７４ｎｇ／ｍｌ以下、７３ｎｇ／ｍｌ以下、７２ｎｇ／ｍｌ以下、７１ｎｇ／ｍｌ以下、７０ｎｇ／ｍｌ以下、６９ｎｇ／ｍｌ以下、６８ｎｇ／ｍｌ以下、６７ｎｇ／ｍｌ以下、６６ｎｇ／ｍｌ以下、６５ｎｇ／ｍｌ以下、６４ｎｇ／ｍｌ以下、６３ｎｇ／ｍｌ以下、６２ｎｇ／ｍｌ以下、６１ｎｇ／ｍｌ以下、６０ｎｇ／ｍｌ以下、５５ｎｇ／ｍｌ以下、５０ｎｇ／ｍｌ以下、４５ｎｇ／ｍｌ以下、４０ｎｇ／ｍｌ以下、３５ｎｇ／ｍｌ以下、３４ｎｇ／ｍｌ以下、３３ｎｇ／ｍｌ以下、３２ｎｇ／ｍｌ以下、３１ｎｇ／ｍｌ以下、３０ｎｇ／ｍｌ以下、２５ｎｇ／ｍｌ以下、２０ｎｇ／ｍｌ以下、１９ｎｇ／ｍｌ以下、１８ｎｇ／ｍｌ以下、１７ｎｇ／ｍｌ以下、１６ｎｇ／ｍｌ以下または１５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、７５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、３５ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、２０ｎｇ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～７５ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、１５ｎｇ／ｍＬ～２０ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、３０ｎｇ／ｍＬ～３５ｎｇ／ｍＬである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘは、６０ｎｇ／ｍＬ～７５ｎｇ／ｍＬである。

発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を該患者に経口投与することによるものであり、該剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法に関する。

本発明の一実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、８００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、７７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７４５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは未満、７１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、７００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、６００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、５００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは４２５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１１ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、４００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌまたは３４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、３００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０９ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０８ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０７ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０６ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、２００ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１９０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１８０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１７０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０４ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下、１０３ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下または１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である。本発明の１つの好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、１０２ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～１０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、２０５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～２１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、４１０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～４２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。本発明の別の好ましい実施形態では、該投与の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔは、８２０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ～８４０ｎｇ＊ｈ／ｍｌである。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇの、例えば、エスケタミン、５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が毎日である、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇの、例えば、エスケタミン、５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が毎日である、方法に関する。

本発明の一実施形態では、エスケタミンの毎日の投与は、単回毎日用量で提供される。本発明の別の実施形態では、エスケタミンの毎日の投与は、２回の用量、３回の用量、または４回の用量で提供され、各用量は、２４時間の期間にわたってほぼ均等に分散される。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が治療計画にわたって間欠的である、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が治療計画にわたって間欠的である、方法に関する。

本発明の好ましい実施形態では、間欠投与は、２日ごとに１回～約月１回または４週間ごとに１回である。本発明の一実施形態では、間欠投与は、２日ごとに１回、３日ごとに１回、週に２回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、週に１回、８日ごとに１回、９日ごとに１回、１０日ごとに１回、１１日ごとに１回、１２日ごとに１回、１３日ごとに１回、２週間ごとに１回、３週間ごとに１回、または月に１回である。本発明の１つの好ましい実施形態では、間欠投与は、週に２回である。本発明の別の好ましい実施形態では、間欠投与は、週に１回である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、間欠投与は、月に１回である。本発明のさらに別の好ましい実施形態では、間欠投与は、４週間ごとに１回である。

本発明の一実施形態では、間欠投与の頻度は、治療計画の期間にわたって変化し得る。本発明の好ましい実施形態では、間欠投与の頻度は、治療計画の期間にわたって徐々に低減する。本発明のより好ましい実施形態では、間欠投与の頻度は、週に２回から週に１回に低減する。本発明の好ましい別の実施形態では、間欠投与の頻度は、週に１回から２週間ごとに１回に低減する。本発明のさらにより好ましい実施形態では、間欠投与の頻度は、週に２回から週に１回、２週間ごとに１回に低減する。本発明の好ましい別の実施形態では、間欠投与の頻度は、治療計画の期間にわたって一貫して維持される。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が自己投与である、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が自己投与である、方法に関する。

本明細書で使用される場合、「自己投与」は、患者が、薬物を服用する責任があり、経口剤形の経口投与中に医療専門家によって支援されない、投与を指す。いくつかの態様では、投与のうちの１つ以上は医療専門家によって支援され得、投与のうちの１つ以上は治療計画にわたって自己投与であり得る。一実施形態では、該自己投与は、患者自身の家におけるものである。好ましい実施形態では、該自己投与は、夜間にあるものである。より好ましい実施形態では、該自己投与は、患者が眠る前である。

別の実施形態では、患者は、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形の経口投与直後の２４時間内の運転に関する制限を有しない。すなわち、経口剤形の経口投与は、自動車を操作する患者の能力に悪影響を与える精神的機能障害または運動機能障害をもたらさない。投与直後の２４時間。

さらに別の実施形態では、患者は、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形の経口投与後１０時間以内の運転を制限される。好ましい実施形態では、患者は、投与後８時間以内の運転を制限される。別の好ましい実施形態では、患者は、投与後６時間以内の運転を制限される。より好ましい実施形態では、患者は、投与後２時間以内の運転を制限される。最も好ましい実施形態では、患者は、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形の経口投与後１時間以内の運転を制限される。

本発明の一実施形態では、経口剤形は、懸濁剤、エリキシル剤、または液剤などの液体調製物である。本発明の別の実施形態では、経口剤形は、固体調製物、例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、および錠剤である。好ましい実施形態では、経口剤形は、錠剤、ゲルキャップ剤、またはカプセル剤である。より好ましい実施形態では、経口剤形は、錠剤である。

本発明の調製物、すなわち経口剤形を調製するために、エスケタミン、および任意選択で（Ｒ）－ケタミン以外の少なくとも１種の第２の薬物は、従来の薬学的配合技術に従って薬学的担体と混合され、その担体は、投与に望まれる調製物の形態に応じて多種多様な形態をとることができる。経口調製物を調製する際に、通常の薬学的媒体のうちのいずれかが使用され得る。したがって、例えば、懸濁剤、エリキシル剤、および液剤などの液体経口調製物の場合、適切な担体および添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色剤などを含む。例えば、散剤、カプセル剤、カプレット剤、ゲルキャップ剤、および錠剤などの固体経口調製物の場合、適切な担体および添加剤は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを含む。投与が容易であるため、錠剤およびカプセル剤は、最も有利な経口投与単位形態を表し、その場合、固体薬学的担体が用いられる。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に投与することによるものであり、経口剤形が乱用抑止製剤である、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に投与することによるものであり、経口剤形が乱用抑止製剤である、方法に関する。

より好ましい実施形態では、乱用抑止製剤は、錠剤である。乱用抑止錠剤製剤は、ＵＳ７９５５６１９、ＷＯ２０１４００６００４、ＷＯ２００８０３３５２３、ＷＯ２００８０２３２６１、ＷＯ２０１６０９４３５８、ＷＯ２０２０２２５７７３およびＵＳ２００４０５２７３１に見出されるものを含む当技術分野で知られている方法によって調製され得、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、（Ｒ）－ケタミン以外の第２の薬物の投与をさらに含む、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、（Ｒ）－ケタミン以外の第２の薬物の投与をさらに含む、方法に関する。

好ましい実施形態では、第２の薬物は、抗うつ薬または抗躁薬または抗不安薬である。本発明の一実施形態では、抗うつ薬は、モノ－アミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、三環系抗うつ薬（ＴＣＡ）、セロトニン特異的再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、「天然物」（カバカバ、セントジョンズワートなど）、栄養補助食品（ｓ－アデノシルメチオニンなど）などからなる群から選択される。より具体的には、抗うつ薬には、イミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、ノルトリプチリン、ドキセピン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、アモキサピン、トラゾドン、ブプロピオン、クロミプラミン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、チアネプチン、アゴメラチン、ネファザドン（ｎｅｆａｚａｄｏｎｅ）、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、ビラゾドン、ボルチオキセチン、デュロキセチン、レボキセチン、ミルタザピン、ミアンセリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、および／またはモクロベミドが含まれるが、これらに限定されない。

別の好ましい実施形態では、第２の薬物は、抗躁薬である。本発明の一実施形態では、抗躁薬は、カルバマゼピン、ガバペンチン、バルプロ酸、ラモトリギンまたはトピラマートなどの抗けいれん薬である。本発明の別の実施形態では、抗躁薬は、ルラシドン、カリプラジン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、パリペリドン、ルマテペロン、アリピプラゾールまたはブレクスピプラゾールなどの抗精神病薬物である。本発明の別の実施形態では、抗躁薬は、リチウムもしくはその薬学的に許容される塩またはカルシウムチャネル遮断薬などの気分安定薬である。本発明の別の実施形態では、抗躁薬は、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イスパピロン（ｉｓｐａｐｉｒｏｎｅ）、ヒドロキシジン、アモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタールおよびプロパノロールなどの抗不安薬である。

本発明はさらに、大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンと、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、およびフルボキサミンからなる群から選択される抗うつ薬と、を含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が少なくとも２８日間の治療計画にわたって毎日である、方法に関する。

本発明はさらに、双極性障害の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミン、好ましくは５ｍｇ～４０ｍｇのエスケタミンと、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、およびフルボキサミンからなる群から選択される抗うつ薬と、を含む経口剤形を該患者に経口投与することによるものであり、投与が少なくとも２８日間の治療計画にわたって毎日である、方法に関する。

本発明は、以下の実施例を参照することによってより良く理解されるが、当業者は、詳細な特定の実験が、その後に続く特許請求の範囲でより十分に記載される本発明の例示にすぎないことを容易に理解するであろう。

実施例１：インビトロ染色体異常アッセイ
実施例１ａ：エスケタミン
エスケタミンの染色体異常誘発能を、誘発された代謝活性化系（Ａｒｏｃｌｏｒ－１２５４に曝露されたラット由来の肝臓ホモジネートの９０００ｇ上清［Ｓ９］ミクロソーム分画）の非存在下および存在下の両方で、ヒト末梢血リンパ球（ＨＰＢＬ）を使用するインビトロ哺乳動物染色体異常試験において評価した。染色体異常誘発性を中期のＨＰＢＬの顕微鏡検査によって評価して、数的染色体異常および／または構造的染色体異常を有する中期細胞の有糸分裂指数（ＭＩ）および百分率を決定した。

この研究を２段階で行い、予備毒性試験を使用して、最終的な染色体異常アッセイについての適切な濃度を決定した。陰性（ビヒクル）対照として水を使用した。毒性（ビヒクル対照と比較してＭＩにおいて４５％以上の低減として定義される）を、Ｓ９活性化の非存在下でＨＰＢＬをエスケタミンに２０時間、またはＳ９活性化の存在下もしくは非存在下で４時間曝露し、続いて１６時間の回復期間の後、０．０２３８～２３８μｇ／ｍｌの範囲の９つの濃度で評価した。毒性は、３つの治療条件のうちのいずれにおけるいずれの用量でも観察されなかった。これらの結果に基づいて、染色体異常アッセイのために選択した用量は、３つの治療条件すべてで３０～２３８μｇ／ｍｌの範囲であった。すべての濃度は、公称濃度の９８％～１０１％であった。

決定的な染色体異常アッセイは、Ｓ９活性化の非存在下で２０時間エスケタミンに曝露した後、またはＳ９活性化の存在下もしくは非存在下で４時間曝露し、続いて１６時間の回復の後、ＨＰＢＬ細胞を評価した。非活性化およびＳ９活性化評価における染色体異常の陽性対照は、それぞれ、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ、０．６および０．３μｇ／ｍＬ、それぞれ４時間および２０時間の曝露）と、シクロホスファミド（ＣＰ、２．５、５、および７．５μｇ／ｍＬ）とからなっていた。水は、１３．４％～１６．５％の平均ＭＩ値と、細胞の０％～０．７％の数的または構造的染色体異常と関連していた。非活性化系では、ＭＭＣは９％の平均ＭＩ値と関連しており、構造的染色体異常が細胞の１３．３％におけるものであった。Ｓ９活性化系では、ＣＰは６．２％の平均ＭＩ値と関連しており、構造的異常が細胞の１０．７％におけるものであった。陰性対照の結果は既存対照の範囲内であり、陽性対照の結果は統計的に有意であった（ｐ≦０．０１、フィッシャーの直接確率検定）。したがって、有効な試験の要件は、満たされた。染色体異常アッセイでは、細胞毒性（ビヒクル対照と比較して有糸分裂指数の４５％以上の低減）は、非活性化４時間および２０時間の処理条件におけるいずれのエスケタミン用量でも観察されなかった。細胞毒性は、Ｓ９活性化４時間曝露群において２００μｇ／ｍＬ以上の用量で観察された。最初に、染色体異常の評価のために選択された用量は、非活性化４時間および２０時間の処理条件下について６０、１２０、および２３８μｇ／ｍＬであり、Ｓ９活性化４時間の処理条件について３０、６０、および２００μｇ／ｍＬであった。

非活性化４時間および２０時間曝露群では、構造的異常または数的（倍数体細胞または核内倍加細胞）異常の著しい増加または用量依存的な増加は、いずれの用量でも観察されなかった（ｐ>０．０５、フィッシャーの直接確率検定およびコクラン・アーミテージ検定）。

Ｓ９活性化４時間曝露群では、構造的異常における統計的に有意な増加（５．０％）が、２００μｇ／ｍＬで観察された（ｐ≦０．０１、フィッシャーの直接確率検定）。高用量で観察された統計的有意性が細胞毒性によるものではないことを確認するために、低用量（１２０μｇ／ｍＬ）を評価に含めた。構造的異常における統計的に有意な増加（４．３％）が、１２０μｇ／ｍＬで観察された（ｐ≦０．０１、フィッシャーの直接確率検定）。コクラン・アーミテージ検定は、用量応答に対して陽性であった（ｐ≦０．０１）。数値（倍数体細胞または核内倍加細胞）異常の著しい増加または用量依存的な増加は、いずれの用量でも観察されなかった（ｐ>０．０５、フィッシャーの直接確率検定およびコクラン・アーミテージ検定）。

研究の結果は、外因性代謝活性化系の存在下で、エスケタミンが、構造的染色体異常の誘発に対して陽性であり、数的染色体異常の誘発に対して陰性であることを示す。エスケタミンは、外因性代謝活性化系の非存在下での構造的染色体異常および数的染色体異常の誘発に対して陰性であった。

実施例１ｂ：（Ｓ）－ノルケタミン
（Ｓ）－ノルケタミンの染色体異常誘発能を、誘発された代謝活性化系（フェノバルビタール／５，６－ベンゾフラボンに曝露されたラット由来の肝臓ホモジネートの９０００ｇ上清［Ｓ９］ミクロソーム分画）の非存在下および存在下の両方で、ヒト末梢血リンパ球（ＨＰＢＬ）を使用するインビトロ哺乳動物染色体異常試験において評価した。染色体異常誘発性を中期のＨＰＢＬの顕微鏡検査によって評価し、数的染色体異常および／または構造的染色体異常を有する中期細胞の百分率を決定した。

この研究を２段階で行い、予備毒性試験を使用して、最終的な染色体異常アッセイについての適切な濃度を決定した。陰性（ビヒクル）対照として水を使用した。両方の段階では、細胞を、Ｓ９ミックスの非存在下で３時間および２１時間、ならびにＳ９ミックスの存在下で３時間処理した。細胞毒性を決定するために、すべての培養物について有糸分裂指数を評価した。予備毒性試験では、２．６２～２６０．１６μｇ／ｍＬの範囲の１０の濃度を評価した。毒性は、３つの治療条件のうちのいずれにおけるいずれの用量でも観察されなかった。これらの結果に基づいて、決定的な染色体異常アッセイの最高濃度は、この試験系の限界濃度（２６０．１６μｇ／ｍＬ、１ｍＭ）に基づいており、細胞毒性は比較的観察されなかった。９３．６６、１５６．１０、または２６０．１６μｇ／ｍＬの（Ｓ）－ノルケタミン濃度を、中期分析のために選択した。

（Ｓ）－ノルケタミンは、ビヒクル対照と比較すると、いずれの分析された濃度でも染色体異常を含む中期の像の割合において統計的に有意な増加を引き起こさなかった。ビヒクル対照（水）およびすべての（Ｓ）－ノルケタミン処理濃度についてのすべての平均値は、上方９５％対照限界値を考慮した場合、実験室の既存対照範囲を下回っていた。

ビヒクル対照と比較すると、いずれの処理条件下でも、倍数体中期細胞または核内倍加中期細胞の割合の統計的に有意な増加は、中期分析中に観察されなかったが、両方の陽性対照化合物、ミトマイシンＣおよびシクロホスファミドは、異常細胞の割合の統計的に有意な増加を引き起こし、試験系の感受性およびＳ９ミックスの有効性を実証した。

結論として、ヒト末梢血リンパ球を使用するインビトロ哺乳動物染色体異常試験の結果は、（Ｓ）－ノルケタミンがＳ９の有無にかかわらず構造的染色体異常の頻度の増加を引き起こす証拠を示していないことを示す。したがって、この実験の条件下では、（Ｓ）－ノルケタミンは、非染色体異常誘発性であったか、または構造的染色体異常および数的染色体異常の誘発に対して陰性であった。

実施例２：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおけるエスケタミンのインビボ単細胞ゲル電気泳動アッセイおよび哺乳動物赤血球小核試験
肝臓でＤＮＡ鎖切断を誘発するエスケタミンの可能性、およびＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの骨髄細胞において小核を誘発する可能性を評価する。動物を経口エスケタミンで３回処置し、第２の用量は第１の用量の約２４時間後に投与され、第３の用量は第２の用量の約２１時間後、試料採取の３時間前に投与された。すべての動物に、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積を使用する強制経口投与によって経口投与した。

毒性の相当な差異が予備毒性試験において雌雄間で観察されたため、現在のガイドラインに沿って、試験を雄および雌の両方の動物を使用して行った。１８．７５、３７．５、および７５ｍｇ／ｋｇ／日（雄動物）ならびに１２．５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇ／日（雌動物）の用量レベルを、選択した。ビヒクル対照群は精製水を受け、コメット段階の陽性対照群は２００ｍｇ／ｋｇのメタンスルホン酸エチルを受けた。血液試料を、投与の３日前に、用量後３０分および３時間で、サテライト動物および終了前のすべての主要な研究動物から尾静脈を介して採取した。

各組織からの細胞懸濁液を、ビヒクル対照群および試験項目群の各々における動物から、第３の用量の約３時間後に得た。陽性対照群における動物からの細胞懸濁液を、単回用量の約３時間後に得た。

電気泳動に続いて、組織ごとに動物ごとに３枚のスライドをコメットについて分析した。スライドを、蛍光顕微鏡を介してＳＹＢＲ ＧＯＬＤ（登録商標）で染色することによって視覚化した。１５０の形態学的に正常な細胞を、組織当たりの動物当たりのコメットの存在について分析した。ＤＮＡ鎖切断を、ビヒクル対照値と比較した、エスケタミン処置動物からの平均および中央値のテール輝度％（ＴＩ％）を比較することによって評価した。スライドを、任意の明白な毒性、例えば、バックグラウンド破片の増加および／または過度に損傷した細胞（すなわち、ヘッジホッグ細胞）の発生率の増加についても検査した。これらの細胞を、異常な染色アーチファクトを有する任意の細胞とともに分析から除外した。

骨髄塗抹標本を、第３の用量の約３時間後に、ビヒクル対照群および試験項目群の各々における動物から得た。さらに、特徴のはっきりした染色体異常誘発物質（ｃｌａｓｔｏｇｅｎ）であるシクロホスファミドで処置された動物由来の別の研究［ＣＴ１２ＧＤ］から調製されたスライドを、この研究における動物から調製された骨髄塗抹標本とともに染色し、コード化した。

各動物からの１つの塗抹標本を、４０００個の多染性赤血球中の小核の存在について検査した。多染性赤血球の割合を、各動物からの少なくとも１０００個の赤血球を検査することで評価した。小核の正染性赤血球の発生率の記録も保持した。

ビヒクル対照値と比較して、７５ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ<０．００１）でエスケタミンを投与された雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓において、中央値％（ＴＩ）の統計的に有意な増加が観察された。７５ｍｇ／ｋｇ／日でエスケタミンを投与された雄動物についての群平均および中央値ＴＩ％値は、現在のビヒクル既存対照範囲外であった。ビヒクル対照値と比較して、２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ<０．００１）でエスケタミンを投与された雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓において、中央値ＴＩ％の統計的に有意な増加が観察された。２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日でエスケタミンを投与された雌動物についての群平均および中央値ＴＩ％値は、現在のビヒクル既存対照範囲外であった。

陽性対照化合物、メタンスルホン酸エチルは、雄および雌の動物におけるビヒクル対照値と比較すると、中央値ＴＩ％の有意な増加をもたらした（ｐ<０．００１、ｔ検定）。ビヒクル対照値と比較して、任意の用量レベルでエスケタミンを投与された雄または雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓においてヘッジホッグ細胞は観察されなかった。

ビヒクル対照動物と、７５ｍｇ／ｋｇ／日（雄動物）、ならびに２５および５０ｍｇ／ｋｇ／日（雌動物）でエスケタミンを投与された動物とからの肝臓の切片を、組織病理学的検査のために処理し、細胞毒性、壊死、およびアポトーシスの徴候について評価した。増加した肝細胞の有糸分裂の像が、７５ｍｇ／ｋｇ／日を投与された一部の雄動物に観察された。処置の３回の用量後に行われた肉眼検査では、試験項目に関連する病変が認められなかった。

ビヒクル対照値と比較して、いずれの用量レベルでエスケタミンを投与された雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいても、小核多染性赤血球の頻度の統計的に有意な増加は観察されなかった。すべての個体および群の平均値は、現在のビヒクルの既存対照範囲（対照限界値）内であった。

ビヒクル対照値と比較して、３７．５ｍｇ／ｋｇ／日（ペアワイズ検定および傾向検定、ｐ<０．０５）および７５ｍｇ／ｋｇ／日（傾向検定、ｐ<０．０５）でエスケタミンを投与された雄のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいて、多染性赤血球の割合の統計的に有意な減少が観察された。すべての個体および群の平均値は、現在のビヒクル既存対照範囲（対照限界値）内であり、したがって、この結果は生物学的に関連性があるとはみなされない。

ビヒクル対照値と比較して、いずれの用量レベルでエスケタミンを投与された雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいても、小核多染性赤血球の頻度の統計的に有意な増加および多染性赤血球の割合の統計的に有意な減少が観察されなかった。すべての個体および群の平均値は、現在のビヒクル既存対照範囲（対照限界値）内であった。ＩＣＨ Ｓ２（Ｒ１）に従って、研究ＣＴ１２ＧＤから調製されたコード化した陽性対照スライドは、小核多染性赤血球の増加を検出するスコアラーの能力を実証した。

研究の結果は、エスケタミンは、強制経口投与によって経口投与された場合、雄および雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの肝臓においてＤＮＡ鎖切断の増加を引き起こす証拠を示したが、強制経口投与によって経口投与された場合、雄または雌のＣｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットにおいて小核多染性赤血球または骨髄細胞毒性の誘発の増加を引き起こすいずれの証拠も示さなかった。

ＰＲＯＡＳＴ ｖ６３．３（開発中）を使用して、ベンチマーク用量（ＢＭＤ５０）を、エスケタミンへの曝露後の雄および雌のラットについて、それぞれ平均および中央値のテール輝度値に基づいてモデル化した。Ｈｉｌｌモデルおよび指数モデルは、インビボコメットテール輝度データに適切に適合し、これは非線形の用量応答と一致している。低いベンチマーク用量（ＢＭＤＬ５０）の測定基準を、雌ラットにおいて９．８３ｍｇ／ｋｇ／日および雄ラットにおいて２７．３１ｍｇ／ｋｇ／日と算出し、両方は、「単一スライドの中央値テール輝度」を使用しており、これは「単一スライドの平均テール輝度」を使用して導き出したものよりも、低く、より保存的であった。これらの出発点（ＰＯＤ）の測定基準は、雌ラットについて１２．５ｍｇ／ｋｇ／日および雄ラットについて３７．５０ｍｇ／ｋｇ／日での肝臓におけるコメットテール輝度についての無遺伝毒性影響量（ｎｏ ｏｂｓｅｒｖｅｄ ｇｅｎｏｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｌｅｖｅｌ）に匹敵する。

実施例３：Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットにおけるエスケタミンの反復用量２８日間毒性動態研究
この研究の目的は、２８日間Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの強制経口投与を介して経口投与された場合のエスケタミンの潜在的な毒性、神経行動学的影響、および毒性動態（ＴＫ）を評価し、かつ１４日間の無薬物期間中の回復を評価することであった。５０匹の雄および５０匹の雌のラットを、４つの群（１５匹／雌雄の別／群１および４；１０匹／雌雄の別／群２および３）に無作為化した。エスケタミンを、１０ｍＬ／ｋｇの用量体積で、０（ビヒクル対照）、６、１０または３０ｍｇ／ｋｇ／日で雄に、かつ０（ビヒクル対照）、２、１０または２０ｍｇ／ｋｇ／日で雌に２８日間連続して毎日１回経口の強制経口投与を介して投与した。動物を、２９日目（１０匹／雌雄の別／群）または４３日目（群１および４から５匹／雌雄の別）に安楽死させて剖検するまで観察した。毒性を、死亡率、臨床観察、体重、摂餌量、眼科、運動活性、機能観察バッテリー、臨床病理学（臨床化学、血液学、凝血および検尿）、臓器重量、解剖学的（肉眼的または顕微鏡的）病理学に基づいて評価した。毒性動態分析のために、毒性動態動物（３匹／雌雄の別／群１；６匹／雌雄の別／群２、３、および４）に、１日目および４週目の間に同様に投与および採血を行った。

この研究では死亡数は見られず、臨床徴候、体重、摂餌量、眼科、運動活性、機能観察バッテリー、臨床病理学または解剖病理学の変化に対してエスケタミン関連の影響はなかった。

エスケタミン曝露は、雄について６～３０ｍｇ／ｋｇ／日かつ雌について２～２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲にわたって、雄において概して用量比例的様式で、かつ雌において用量比例的様式よりもわずかに大きい様式で増加した。用量レベル差異についての正規化後、雄は雌よりも低い曝露を有した。曝露は、２８日目に高かった雌におけるＣｍａｘ以外は、１日目と比較して２８日目も同様であった。１日目でのエスケタミン曝露の結果を表１に、そして２８日目での結果を表２に示す。

実施例４：長期発がん性研究
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットへの経口強制経口投与を介して投与されたエスケタミンの１０４週間の発がん性研究を行って、発がん可能性を評価し、エスケタミンの毒物動態を決定する。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｓ１ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｓ１Ａ，Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｔｈｅ Ｎｅｅｄ ｆｏｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ１Ｂ，Ｔｅｓｔｉｎｇ ｆｏｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、およびＳ１Ｃ（Ｒ２），Ｄｏｓｅ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓに基づき、２３６匹の雄および２３６匹の雌のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットに、雄ラットについて０（ビヒクル対照）、６、１０、または３０ｍｇ／ｋｇ／日、かつ雌ラットについて０（ビヒクル対照）、２、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１０４週間にわたってエスケタミンを投与する。

研究エンドポイントには、臨床観察、体重変化、摂餌量、生物分析的毒物動態分析、ならびに解剖学的な肉眼的および顕微鏡的病理所見が含まれる。

したがって、実施例１および２に示される遺伝毒性の変化は、７３０日後に少なくとも１０倍の安全マージンを考慮に入れている、出発点での用量および低減した用量で２８日間の投与後に特定されなかったことが実証され、それによって、慢性的なエスケタミン投与のための最小限の安全なウィンドウを提供することができる。

実施例５：雄ラットにおける７日間の強制水泳試験
６～７週齢の雄のＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットの群に、腹腔内注射によってエスケタミンを投与し、強制水泳試験によってそれらの行動上の絶望を評価した。１０匹のコホートの動物に、１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンの単回投与、７．５もしくは１５ｍｇ／ｋｇのエスケタミンの毎日７回の投与、またはビヒクル対照のいずれかを投与し、投与の３０分後に試験を行った。統計的評価を、通常の一元配置分散分析、ｔ検定、および未修正のフィッシャーのＬＳＤ比較検定を使用して行った。

エスケタミンの継続的な７日間の処置は、同じ用量レベルでの単回急性用量よりも強い抗うつ様効果をもたらした。７．５および１５ｍｇ／ｋｇでのエスケタミンは、慢性処置後の無動時間でそれぞれ４０％および６０％の統計的に有意な減少を示したが、効果の程度は急性処置ラットにおいてそれほど顕著ではなかった（１５ｍｇ／ｋｇの対照の４２％）。これは、複数回投与が同じ用量レベルの単回急性用量よりも効果的であることを示しており、急性というよりむしろ慢性のエスケタミン計画を介してうつ病患者を治療する理論的根拠を示唆している。

実施例６：健康なボランティアにおける単回用量、ランダム化、非盲検、クロスオーバー研究
１６名の健康な男性および女性の対象におけるランダム化、非盲検四元クロスオーバー研究を実施し、該対象を、ランダムに割り当てた順序で配置し、エスケタミンを投与した。４名の対象が各治療シーケンスに割り当てられるように、各対象を、無作為化コードに従って４つの治療シーケンスのうちの１つに割り当てた。経口または静脈内のエスケタミン塩酸塩のいずれからなる用量での投与期間の間に、少なくとも７日間のウォッシュアウト期間があった。この研究は、２８日間の適格性スクリーニング期間、エスケタミン塩酸塩の単回用量の投与、続いて研究薬投与後７２時間までのＰＫ目的のための採血を伴う安全性評価、研究薬投与後７２時間での退院、および４日目に最後のＰＫ血液試料を採取してから７～１４日後のフォローアップ訪問を含む、４つの研究期間からなった。

１６名の対象のうち１５名が、研究を完了した。１名の対象（対象１１）は、第１の治療期間のみに参加した。この対象は、軽度の高ビリルビン血症のＡＥにより研究から参加撤回し、したがって３つの残りの治療期間中に計画された治療を受けなかった。表３に示すように、対象１１はＰＫセットに含まれておらず、したがって、そこには１５名の対象が含まれた。

研究を完了した１５名の対象の中で、治療は概して良好な忍容性であった。合計１２８のＴＥＡＥ（治療に起因する有害事象）が１６名のうち１５名（９４％）の対象によって報告され、その中で１６名のうち１４名（８８％）の対象によって報告された７９のＴＥＡＥが研究薬に関連していた。全体として、４名（２５％）の対象によって報告された１２８のＴＥＡＥのうち合計１４が中程度の重症度であり、１５名（９４％）の対象によって報告された１２８のＴＥＡＥのうち１１４が軽度の重症度であった。重度のＴＥＡＥまたはＳＡＥは、報告されなかった。最も頻繁に起こった有害事象（２回超報告された）は、頭痛、めまい、運動低下、異常感、疲労、多幸感 不相応な情動、吐き気、発汗過多であった。表４は、最も頻繁に報告された関連するＴＥＡＥの頻度を、治療当たりの有害作用を経験した対象の百分率として示す。

実施例７：経口エスケタミン剤形
エスケタミン塩酸塩の経口剤形を、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＷＯ２０１６／０９４３５８に記載された手順に従って製造した。

集団ＰＫモデリング分析を実施例５の結果に対して行って、本明細書に記載の用量の複数回用量計画に従ってシミュレートしたＰＫデータを提供した。

製剤およびそれらの予測された定常状態でのＰＫパラメータを表５に示す。

実施例７：双極性１障害患者のうつ病エピソードにおける１０ｍｇ、２０ｍｇ、および４０ｍｇの経口エスケタミンの安全性および有効性を決定するための、用量設定（ｄｏｓｅ ｒａｎｇｅ ｆｉｎｄｉｎｇ）、多施設、二重無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究
用量設定、二重無作為化、二重盲検、プラセボ対照研究は、大うつ病エピソードを有する２０４名の双極性Ｉ対象において、毎日１回の１０、２０、または４０ｍｇ経口エスケタミンの有効性、安全性、忍容性をプラセボ治療と比較する。すべての対象は、研究中に用量を変更することなく、自身の現在の抗うつ薬を維持する。

研究は、スクリーニング（０～２８日目）、２つの２週間の期間（期間１、期間２）で構成される二重盲検治療（２９～５６日目）、および最後の研究治療投与後の治療後安全性フォローアップ（５７～７０日目）の３つの段階を含む。

スクリーニング中に、対象を、研究適格性について評価し、許可されていない薬からウォッシュアウトする。適格であることが判明した後、対象を、期間１の開始時に、それぞれ、プラセボまたは１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの経口エスケタミンのいずれかを毎日１回受ける３：１：１：１割り当てスキームを使用して無作為化する。期間１の終了時に、すべての対象を、ベースラインから２週目までの自身のＭＡＤＲＳ－１０スコアの変化に基づき、応答について盲検評価する。期間１の間にプラセボを受けた対象を、２週間（期間２）内にそれぞれ、プラセボまたは１０ｍｇ、２０ｍｇ、もしくは４０ｍｇの経口エスケタミンのいずれかを毎日１回受ける１：１：１：１割り当てスキームを使用して再ランダム化する。再ランダム化を、期間１のプラセボ応答によって層別化する（５０％未満または５０％以上のＭＡＤＲＳの変化および１８未満または１８以上のＭＡＤＲＳスコア）。期間１で経口エスケタミンを服用していた対象は、期間２の２週間、同じ投与量で薬を維持する。

対象は、研究施設で自身の研究薬の第１の用量を受け、次いで３時間綿密にモニターされて、眠気、鎮静、および解離効果を特定するための包括的な一連のスケールを使用して、潜在的な神経精神系有害事象について評価される。その後、対象に、自身の居住地での投与のための研究薬の１週間の供給を提供し、夕方に研究薬を服用し（研究施設で服用する場合の毎週の訪問の日を除く）、翌朝まで運転しないよう指示する。各対象訪問時に、精神科医は、対象のＭＡＤＲＳ－１０スコアを評価する。

研究の主要有効性エンドポイントは、１０項目のＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Åｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ－１０）におけるベースラインから２週目（２つの期間内）への変化である。

副次的有効性エンドポイントには、２週間でのベースラインＳｈｅｅｈａｎ Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｃａｌｅ（ＳＤＳ）からの変化、２週間での寛解率（ＭＡＤＲＳ－１０≦１０）、２週間での応答者（ＭＡＤＲＳ－１０における５０％以上の改善）、２週間での自己評価Ｓｙｍｐｔｏｍｓ ｏｆ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＳＤＱ）のベースラインからの変化、２週間での内科医管理Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｉ）および２週間での内科医管理Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＣＧＩ－Ｓ）のベースラインからの変化が含まれる。

探索的エンドポイントには４週間同じ研究薬を受けた対象のサブセットについてのＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Åｓｂｅｒｇ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＭＡＤＲＳ－１０）におけるベースラインから第４週目までの変化が含まれる。

安全性および忍容性のエンドポイントには、有害事象、血液学、生化学および検尿、免疫学的パラメータ、身体検査所見、研究薬投与後３０分ごとに３時間の血圧および心拍数、１２誘導心電図所見、参加撤回率、Ｄｉｇｉｔ Ｓｙｍｂｏｌ Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ Ｔｅｓｔ（ＤＳＳＴ）、反応時間検査（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ ＣＯＧＮＩＴＩＯＮ）、自己管理型Ｓｔａｎｆｏｒｄ眠気スケール、Ｂｌａｄｄｅｒ Ｐａｉｎ／Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ Ｃｙｓｔｉｔｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ（ＢＰＩＣ－ＳＳ）、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｂｓｅｒｖｅｒ’ｓ Ａｌｅｒｔｎｅｓｓ／Ｓｅｄａｔｉｏｎ Ｓｃａｌｅ（ＭＯＡＡ／Ｓ）、Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ Ｓｔａｔｅｓ Ｓｃａｌｅ（ＣＡＤＳＳ）、自殺傾向スケール－Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－Ｒａｔｅｄ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｓｕｉｃｉｄｅ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（Ｃ－ＳＳＲＳ）、Ｂｒｉｅｆ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅ（ＢＰＲＳ）からの４項目の陽性症状サブスケール、ならびにフォローアップ期間中の２０項目のＰｈｙｓｉｃｉａｎ Ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ（ＰＷＣ－２０）が含まれる。

当業者は、本開示の好ましい実施形態に対して多数の変更および修正を行うことができること、ならびにそのような変更および修正を本開示の趣旨から逸脱することなく行うことができることを理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲は、本開示の真の趣旨および範囲に含まれるすべてのそのような等価的変化を網羅することが意図される。

Claims (46)

1. 大うつ病性障害（ＭＤＤ）以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、少なくとも２８日間の治療計画にわたって約５ｍｇ～約４０ｍｇのエスケタミンを含む経口剤形を前記患者に経口投与することを含む、方法。
2. 前記状態が、神経精神状態である、請求項１に記載の方法。
3. 前記状態が、神経学的状態である、請求項１に記載の方法。
4. 前記状態が、急性ストレス障害、アルコール依存障害、アルコール使用障害、神経性無食欲症、不安障害、双極性障害、境界性パーソナリティ障害、神経性過食症、ＰＭＤＤ、統合失調感情障害および統合失調症からなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
5. 前記不安障害が、全般性不安障害、社交不安障害、広場恐怖症、パニック障害および恐怖症からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
6. 前記双極性障害が、双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害、および気分循環性障害からなる群から選択される、請求項４に記載の方法。
7. 前記状態が、ＡＬＳ、アルツハイマー病、慢性疲労、糖尿病性神経障害、ジスキネジア、線維筋痛症、オピオイド耐性、疼痛および外傷性脳損傷からなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
8. 前記経口剤形が、約５ｍｇのエスケタミンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記経口剤形が、約１０ｍｇのエスケタミンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記経口剤形が、約２０ｍｇのエスケタミンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記経口剤形が、約３０ｍｇのエスケタミンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記経口剤形が、約４０ｍｇのエスケタミンを含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記治療計画が、２８日～約７３０日である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記治療計画が、２８日～約３６５日である、請求項１３に記載の方法。
15. 前記治療計画が、少なくとも２８日の治療後に前記大うつ病性障害以外の状態の症状の低減をもたらす、請求項１に記載の方法。
16. 前記投与が、前記治療計画にわたって少なくとも毎日１回である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記投与が、前記治療計画にわたって毎日１回である、請求項１５に記載の方法。
18. 前記投与が、前記治療計画にわたって間欠である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
19. 前記投与が、前記治療計画の２日ごとに１回～月に１回である、請求項１７に記載の方法。
20. 前記投与が、週に２回である、請求項１７に記載の投与。
21. 前記投与が、週に１回である、請求項１７に記載の投与。
22. 前記投与が、月に１回である、請求項１７に記載の投与。
23. 前記投与の頻度が、前記治療計画にわたって異なる、請求項１７に記載の投与。
24. （Ｒ）－ケタミン以外の第２の薬物の前記投与をさらに含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
25. 第２の薬物が、抗うつ薬または抗躁薬である、請求項２３に記載の方法。
26. 抗うつ薬が、フルオキセチン、セルトラリン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、およびフルボキサミンからなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
27. 抗躁薬が、抗けいれん薬、抗精神病薬、気分安定薬および抗不安薬からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
28. 前記抗けいれん薬が、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、バルプロ酸、ラモトリギンおよびトピラマートからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
29. 前記抗精神病薬が、ルラシドン、カリプラジン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、パリペリドン、ルマテペロン、アリピプラゾールまたはブレクスピプラゾールからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
30. 前記気分安定薬が、リチウムもしくはその薬学的に許容される塩またはカルシウムチャネル遮断薬からなる、請求項２７に記載の方法。
31. 前記抗不安薬が、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イスパピロン（ｉｓｐａｐｉｒｏｎｅ）、ヒドロキシジン、アモバルビタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、チオペンタールおよびプロプラノロールからなる群から選択される、請求項２７に記載の方法。
32. 前記投与のエスケタミンＣ_ｍａｘが、３０ｎｇ／ｍｌ以下である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
33. 前記投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔが、６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
34. 前記投与のエスケタミンＣ_ｍａｘが３０ｎｇ／ｍｌ以下であり、前記投与のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔが６０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
35. 前記投与の前記エスケタミンＣ_ｍａｘが、１５ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項３２に記載の方法。
36. 前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ_０－ｔが、３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項３３に記載の方法。
37. 前記投与の前記エスケタミンＣ_ｍａｘが１５ｎｇ／ｍｌ以下であり、前記投与の前記エスケタミンＡＵＣ_０－ｔが３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下である、請求項３４に記載の方法。
38. 前記エスケタミンが、塩酸エスケタミンである、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
39. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が３０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下のエスケタミンＣ_ｍａｘをもたらす、方法。
40. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下のエスケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法。
41. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘをもたらす、方法。
42. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法。
43. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が１５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＣ_ｍａｘおよび８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（Ｓ）－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法。
44. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘをもたらす、方法。
45. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法。
46. 大うつ病性障害以外の状態の治療を必要とするヒト患者においてそれを行う方法であって、剤形を前記患者に経口投与することを含み、前記剤形が７５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＣ_ｍａｘおよび８５０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ以下の（２Ｓ，６Ｓ）－ＯＨ－ノルケタミンＡＵＣ_０－ｔをもたらす、方法。