KR20170118830A - 조현병의 치료를 위한 일로페리돈 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 측면들은 일반적으로 개인의 조현병의 치료와 관련되고, 더 특별하게는 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염으로의 개인의 치료와 관련된다. 일 실시예에서, 본 발명은 조현병이 진단된 개인의 조현병의 재발을 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 개인에게 약 12mg 내지 약 16mg 사이의 일 투약량으로 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 개인의 조현병이 안정화된 시기 이후에 투약하는 단계를 포함한다.
Description
본원은 동시 계속 중인, 2015년 2월 17일자로 출원된, US 임시출원 62/117,173호 및 동시 계속 중인, 2015년 6월 8일자로 출원된, US 임시출원 62/172,436호의 이익을 주장하고, 그 각각은 여기에서 전부가 기재된 것처럼 포함된다.
본 발명은 일반적으로 조현병을 치료하는 방법과 관련되고, 더 특별하게는 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염으로 조현병을 치료하는 방법과 관련된다.
조현병은, 대부분의 환자들이 일생 동안 재발 단계를 겪는 일생 동안의 장애이고, 약물 치료의 고수(adherence)는 조현병의 관리에 있어서의 중요한 임상적 이슈에 해당한다. 일로페리돈 - 혼합된 D2, 5-HT2A, 및 α1-아드레날린 길항제 -는 단기 급성기 효능(short-term acute efficacy) 연구들에 기반하여 2009년에 성인들의 조현병 치료에 대해 미국 FDA에 의해 승인된 비정형적 항정신병제이다. 일로페리돈의 급성 및 장기간의 효능 및 안정성은 4개의 단기간(4 및 6주) 및 3개의 장기간(52주) 연구들에서 입증되었다. 그 후에, 조현병의 유지 치료 및 조현병의 재발 또는 임박한 재발을 예방하기 위한 위약과 비교하여 일로페리돈의 장기간의 유연한 복용(8-24mg/일)의 안정성 및 효과를 평가하기 위한 연구가 수행되었다.
본 발명의 제1 측면은 개인에 있어서 조현병을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 개인에게 제1 일 투약량의 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질(metabolite) 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 급성 치료 단계(acute treatment phase) 동안 투약하는 단계를 포함하고, 상기 개인에게 제2 일 투약량의 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유지 치료 단계(maintenance treatment phase) 동안 투약하는 것이 이어진다. 본 발명의 이러한 측면에서, 급성 치료 단계는 일로페리돈의 초기 적정(initial titration)을 따르고(follow), 상기 제2 일 투약량은 상기 제1 일 투약량보다 더 작다.
본 발명의 제2 측면은 조현병이 진단된 개인의 조현병의 재발을 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 개인에게 약 12mg 내지 약 16mg 사이의 일 투약량으로 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 상기 개인의 조현병이 안정화된 시기 이후(following a period)에 투약하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제3 측면은 급성 단계에 대한 반응(response)이 획득된 후에 조현병에 대한 일로페리돈의 효과를 유지하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 개인에게 약 12mg 내지 약 16mg 사이의 일 투약량으로 일정량의(a quantity of) 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 투약하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제4 측면은, 최대 6주의 기간 동안 12-24mg/일의 일로페리돈의 내부 투약에 의해 환자가 안정된 후에, 조현병을 앓는 환자의 증상들에 대한 통제(control of symptom)를 관리하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 초기 안정화 시기(stabilization period) 후에 12-24mg/일의 일 투약량 또는 12-16mg/일 투약량으로 일로페리돈 투약을 계속하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제5 측면은 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염의, 감소된 양의 투약으로 조현명 또는 조현병의 적어도 하나의 증상을 치료하고, 예컨대, 12-24mg/일의 양으로 치료를 시작하고, 개인에 있어서 효능을 평가하는 하는 방법을 제공한다. 효능의 판정 이후에는 유지 치료로서 12-16mg/일의 양으로 투약될 수 있다. 효능이 관찰되지 않는 경우에는, 다른 항정신병약(antipsychotic)이 투약될 수 있다.
본 발명의 상기 및 다른 측면들, 이점들 및 현저한 특징들은 후술될 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
도 1은 여기에서 설명되는 연구의 스크리닝 단계(screening phase), 개방 적정 단계(open-label titration phase), 개방 안정화 단계(open-label stabilization phase), 이중맹검 무작위배정 중단 단계(double-blind randomized withdrawal phase)를 나타낸다.
도 2는 중간 분석 연구 집단에 관한 재발 또는 임박한 재발에 대한 시간의 카플란-메이어 도표(Kaplan-Meier plot)이다.
도 3은 연구에서 재발을 경험한 일로페리돈 및 위약을 받은 환자들의 퍼센트를 나타내는 바 도표이다.
도 4는 연구의 안정화 단계 및 재발 예방 단계 동안의 평균 일로페리돈 일 투약량을 나타내는 바 도표이다.
도 2는 중간 분석 연구 집단에 관한 재발 또는 임박한 재발에 대한 시간의 카플란-메이어 도표(Kaplan-Meier plot)이다.
도 3은 연구에서 재발을 경험한 일로페리돈 및 위약을 받은 환자들의 퍼센트를 나타내는 바 도표이다.
도 4는 연구의 안정화 단계 및 재발 예방 단계 동안의 평균 일로페리돈 일 투약량을 나타내는 바 도표이다.
조현병의 안정된 증상들을 갖는 환자들에 대해, 일로페리돈으로의 유지 치료는 증상들의 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있다.
여기서의 단락들에서는 "일로페리돈"의 투약을 언급하지만, 본 발명의 실시예들에 따라, 이는 치료가 필요한 환자에게 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질(metabolite) 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염이 투약될 수 있는 것으로 이해된다. 일로페리돈 대사 물질은 대사 물질 P88 - 그 거울상 이성질체 형태들을 포함함 -, S-P88 및 R-P88을 포함한다. 일로페리돈의 S-P88 및/또는 R-P88 대사 물질들은, 그 각각이 참조로서 여기에서 전부가 기재된 것처럼 포함되는, 국제특허출원공개 WO2003/020707호 및 WO2013/138602호와, 미국특허 7,977,356호 및 8,314,129호에서 설명된다.
일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인식되는, 여하한 다양한 방식들로 투약될 수 있다. 경구 투약이 일반적일 수 있으나, 다른 방식들로, 예컨대, 비경구식의(parenteral), 코를 통한(nasal), 구강을 통한(buccal), 경피성의(transdermal), 혀를 통한(sublingual), 근육 내의(intramuscular), 정맥을 통한(intravenous), 직장을 통한(rectal), 질을 통한(vaginal) 것 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 몇몇의 실시예들에 따르면, 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염은 데포 형태(depot form)로 투약될 수 있다. 이러한 데포 형태들은 예컨대, 그 각각이 참조로서 여기에서 전부가 기재된 것처럼 포함되는, 미국특허 7,767,230호, 8,815,293호, 8,293,765호, 8,227,488호, 및 8,614,232호에서 설명된다. 당업자는, 데포 형태로 투약될 때, 여기에서 사용되는 문구 "일 투약량"은 개인이 하루의 코스(course of a day) 동안 효과적으로 노출되는 기대 또는 의도 투약량을 참조하는 것으로 이해할 것이다.
여기에서 설명되는 것처럼, 급성 치료 세팅(setting) 동안 투여되는 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염의 일 투약량(여기에서는 "제1 일 투약량"으로 참조됨)은 장기간 유지 세팅 동안 투약되는 일 투약량(여기에서는 "제2 일 투약량"으로 참조됨)과는 상이할 수 있다. 즉, 제1 일 복용량은 일로페리돈의 초기 적정(initial titration)을 따르는(following) 급성 치료 세팅 동안 투약되는 투약량을 참조하는 것으로 의도되고, 제2 일 복용량은 장기간 유지 세팅 동안 투약되는 투약량을 참조하는 것으로 의도된다. 안정화된 조현병 환자들에 대해, 제2 투약량, 즉, 유지 치료는 6-8mg/일 2회(12-16mg/일) 권장 투약량일 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시예들을 수행하기 위한 인스트럭션(instruction)들은 다음의 서술들 또는 그 변형들의 전부 또는 일부들을 포함할 수 있다:
환자들은 유효량(effective dose)의 일로페리돈으로 적정되어야(titrated) 한다. 따라서, 증상들의 통제는 유사한 적정을 요구하지 않는 몇몇의 다른 항정신병 약물들에 비해 치료의 첫 번째 1 내지 2주 동안 지연될 수 있다. 처방자들은 조현병의 치료를 위해 항정신병 약물을 선택할 때 이러한 지연을 유념해야 한다;
또는/추가적으로,
일로페리돈은 그 알파-아드레날린 차단 특성들에 의한 기립성 저혈압(orthostatic hypotension)을 피하기 위해 낮은 시작 투약량부터 천천히 적정되어야 한다. 일로페리돈 정제(tablet)에 대한 권장 시작 투약량은 1mg의 일 2회이다. 12mg의 일 2회(12-24mg/일)의 목표 범위에 도달하기 위한 투약량 증가는 2mg의 일 2회(4mg/일)를 초과하지 않는 일 투약량 조절로 이루어질 수 있다. 최대 권장 투약량은 12mg의 일 2회(24mg/일)이다. 24mg/일을 넘는 일로페리돈 투약량은 임상적 시험들에서 체계적으로 평가되지 않았다. 효능은 6-12mg의 일 2회의 투약량 범위에서의 일로페리돈으로 입증되었다. 처방자들은 환자들은 유효량의 일로페리돈으로의 적정되는 것이 필요하다는 사실을 유념해야 한다. 따라서, 증상들의 통제는 유사한 적정을 요구하지 않는 몇몇의 다른 항정신병 약물들에 비해 치료의 첫 번째 1 내지 2주 동안 지연될 수 있다. 처방자들은 또한 일로페리돈과 연관된 몇몇의 부작용들이 투약량과 관련됨을 알아야 한다.
또는/추가적으로,
조현병의 안정된 증상들을 갖는 환자들에 대해, 일로페리돈으로의 유지 치료는 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있다. 권장 투약량 범위는 6-8mg의 일 2회(12-16mg/일)이다.
예시 1
1. 방법들
개요
연구 대상자들은 6mg의 일 2회 투약(6mg BID)으로서 주어진 개방(open-label) 일로페리돈 12mg/일으로 최초로 치료되고, 그 다음으로 8-24mg/일의 일 투약량(주어진 BID에서) 사이의 범위의 연구자의 판단에 따라 유연한-투약 일로페리돈 투약 요법으로 이후의 14-24주 동안 안정화된 조현병을 앓는 성인들이었다. 적어도 12주 동안 임상적으로 안정한 것으로 남아 있는 대상자들은 재발 예방 단계에 진입했고 1:1로, 이중맹검의 방식으로 동일한 유연한 일로페리돈의 투약 요법을 계속하거나, 일로페리돈으로부터 매치되는 위약으로 중단되도록 무작위화 되었다. 대상자들은 최대 26주 동안 준수되었고 재발 또는 임박한 재발의 징조들을 나타낼 때 중단되었다. 미리 정의된 비-맹검 중간 분석(IA)이 68개의 재발 또는 임박한 제발 이벤트가 관찰된 후 오브라이언-플레밍 중단 경계(O'Brien-Fleming stopping boundary)를 사용하는 그룹 순차 시험 절차(group sequential testing procedure)를 활용하여 수행되었다. 주요한 결과는 제1 대상자 등록 이전의 프로토콜에서 정의된 이벤트 기준(event criteria)을 갖는 시간-대-재발 또는 임박한 재발이었다.
연구 설계
무작위화된, 이중맹검, 위약-통제, 병렬-그룹 연구(ClinicalTrials . gov 식별자 NCT01291511)가 미국 내 27개 센터들에서, 인도 내 15개에서, 우크라이나 내 24개에서 수행되었다. 환자 집단에 대한 주요 포함 및 제외 기준은 아래 표 1에서 목록화된다.
| 포함 기준 | 제외 기준 |
| 남성 또는 여성, 18-65세, 포함 | 정신분열형장애 또는 분열정동형장애의 DSM-IV 진단 |
| 적어도 1년 동안 조현병의 DSM-IV 진단 | 여하한 다른 Axis I 장애 또는 Axis II 장애 |
| BMI>17 및 <40kg/m2 | 가벼운(naive), 초발 조현병 치료 |
| PANSS 총점 ≤100 및 CGI-S ≤ 5(스크리닝 시) | 스크리닝의 2년 이내에 2회의 항정신병적 치료에 대한 충분한 노출에 따라 개선이 실패된 정신병적 증상들을 갖는 환자 |
| 스크리닝의 2년 이내에 재발 또는 임박한 재발의 2 이상의 이전의 에피소드(≥2 prior episodes)의 이력이 존재 | 스크리닝의 6개월 이내에 자살성 사고 또는 스크리닝의 2년 이내에 자살성 행동으로 인해 입원된 환자들 |
| 환자들이 스크리닝 이전의 적어도 1주 동안 입원 환자들이 아님 | 중대한 심혈관 질병(예컨대, 심근경색증, 심장부정맥) 또는 베이스라인 QTcF≥450 msec |
연구는 5개의 단계들로 구성되고, 그 처음 4개의 단계들이 도 1에서 도시된다: 스크리닝 단계, 개방 적정 단계, 개방 안정화 단계, 이중맹검 무작위배정 중단 단계, 및 개방 연장(extension) 단계(미도시).
개방 적정 단계에서, 환자들은 일로페리돈 1, 2, 4, 6, 6, 6, 6mg을 일 2회, 1일에서 7일에 걸쳐 각각 받았다. 모든 이전의 항정신병 치료제들은 그 이전에, 일로페리돈 치료 첫 째날 이후, 4일 이내에 중단되었다. 연구자들이 이전의 항정신병 약제를 다운 적정(titrate down)하는 것이 필요하다고 느꼈다면, 투약량 감소는 일로페리돈 치료를 개시한 최초 4일 이내에 이루어져야 했다(즉, 이전의 약제는 4일 만에 완전히 중단됨).
개방 안정화 단계에서, 환자들은 4-12mg의 일 2회(8-24/일)의 일로페리돈의 유연한 투약량을 받았다. 환자들은 무작위화 전에 최소 12주 동안 임상적으로 안정화될 필요가 있었다.
이중맹검 무작위배정 중단 단계에서, 환자들은 일로페리돈 또는 위약을 받도록 무작위화되었다. 일로페리돈으로 무작위화된 환자들은 안정화 단계의 최종 4주 동안 받았던 투약량 레벨을 최초로 취했고, 이후 4-12mg의 일 2회(8-24/일)의 일로페리돈의 유연한 투약량으로 치료되었다.
개방 연장 단계는 여기에서 보고되지 않았다.
환자들은 무작위화에 적합하게 되도록 안정화 단계의 최종 12주에 걸쳐 임상적으로 안정화될 필요가 있었다. "임상적으로 안정적인" 성인 외래 환자는 다음으로 정의되었다: 조현병에 대한 DSM-IV 기준을 만족하고, 일로페리돈의 유연한 투약량으로의 개방 치료의 12주 후에 안정을 유지하고, 무작위화 전 4주 동안의 효능에 의한 미변화가 유지되는 일로페리돈의 정립된 복용량에 해당하며; PANSS총점≤70 및 CGI-S 점수≤4; 다음의 개별적인 PANSS 항목 [P1 (망상(delusion)), P2 (개념 분열(conceptual disorganization)), P3 (환각적 행동(hallucinatory behavior)), P6 (의심/피해망상(suspiciousness/ persecution)), P7 (적개심(hostility)), 또는 G8 (비협조성(uncooperativeness))]의 각각의 점수≤4; 입원 또는 병세 악화(exacerbations) 치료에 대한 치료 수준의 증가 없음.
이러한 연구는 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki), 임상시험관리기준(Good Clinical Practices; GCP) 및 적용 가능한 규범 가이드 라인의 윤리적 원칙에 따라 수행되었다.
주요한 효능의 종말점(endpoint)은 재발 또는 임박한 재발에 대한 시간이었다. 이중맹검 재발 예방 단계 동안의 재발 또는 임박한 재발은 다음 중 어느 하나로 정의되었다: 조현병의 악화로 인한 (자발적 또는 비자발적) 입원; 1-7일 이후에 수행된 2차 방문에서 확정된, 무작위화로부터의 PANSS 총점의 30% 이상의 증가 (악화); 환자가 임상적으로 상당한 자살적, 살인적 또는 공격적 행동을 가짐; 무작위화 이후 CGI-I 점수 ≥6 (더 악화) 또는 7(훨씬 더 악화); 또는 일로페리돈 투약량 증가 또는 추가적인 항정신성 치료의 필요 증가. 내약성(tolerability)에 의한 투약량 감소는 재발 또는 임박한 재발로 간주되지 않았다.
주요한 효능의 종말점은 68개의 이벤트(재발 또는 임박한 재발)이 발생한 후에 독립적인 데이터 모니터링 위원회(independent Data Monitoring Committee; iDMC)에 의해 수행되는 미리-지정된 중간 분석에 기반하였다. 상당한 효능이 관찰되면, 연구는 중단될 것이다. 중간 분석 후에 발생한 이벤트들은 전체 분석 세트(Full Analysis Set; FAS)에 포함되었고 보강 증거(confirmatory evidence)로서 분석되었다. 2차적인 효능 변수들은 PANSS(전체, 양(positive), 음(negative) 및 일반 정신병리학) 점수들, 18-항목 BPRS, 전반적 임상 인상 개선 및 심각 척도(Clinical Global Impression of Improvement 및 Severity; CGI-I 및 CGI-S) 및 쉬한 장애 기능 척도(Sheehan Disability Scale; SDS)에 대한 무작위화로부터 종말점으로의 변화를 포함했다.
안전성 평가들은 이상 사례들(AEs), 임상 실험실 평가들 12-리드 심전도들(ECGs), 체중, 활력 징후(vital sign)들, 콜롬비아 자살 심각도 평가 척도(Columbia Suicide Severity Rating Scale; C-SSRS) 및 이동 장애 평가 스케일((바네스 좌불안석증 척도(Barnes Akathisia Scale; BAS), 비정상 불수의 운동 척도(Abnormal Involuntary Movement Scale; AIMS), 및 심슨 앵구스 척도(Simpson Angus Scale; SAS))를 포함했다.
재발 또는 임박한 재발에 대한 시간의 주요 효능 분석은 로그 랭크 테스트였다. 미리 정의된 비-맹검 중간 분석이 68개의 재발 또는 임박한 제발 이벤트가 관찰된 후 오브라이언-플레밍 중단 경계를 사용하는 그룹 순차 시험 절차를 활용하여 수행되었다. 일로페리돈과 위약 간에 재발(또는 임박한 재발)에 대한 시간을 비교하기 위한 로그-랭크 테스트가 중간 분석을 위한 0.001 알파 레벨과 최종 분석을 위한 0.048 알파 레벨 시간에서 시험되었다. 중간 분석으로부터의 결과들은 주요 결과들로 간주되었고, FAS 집단으로부터의 결과들은 보조적인 것(supportive)으로 간주된다.
카플란-메이어 누적 한계 추정(product limit estimate)의 도표는 생존 분포들을 요약하기 위해 사용되었고; 콕스 회귀 모델(Cox regression model)은 추정된 위험율 및 95%의 신뢰구간(CI)을 제공하고; 계속적인 종말점들(PANSS, BPRS, SDS, CGI-I, CGI-S)을 갖는 2차적인 종말점에 있어서의 변화는 주요 효과들로서 치료 및 사이트(site)와 공변량(covariate)으로서의 무작위화에서의 점수를 갖는 공분산의 분석(ANCOVA)을 사용하여 비교되었다.
효능 분석은, 적어도 1 투약량의 연구 약제를 받아서 연구 약제에 대해 적어도 하나의 효능 측정이 획득된 모든 무작위화된 환자들을 포함하는, FAS 집단에 기반하였다.
안전 집단(safety population)은 각 연구 단계(적정 및 안정화 또는 이중맹검 재발 예방)에 대해 정의되었다. 각 단계에서, 안전 집단은 대응하는 단계 동안 연구 약제의 적어도 1 투약량을 받은 모든 환자들을 포함했다. 안전성 평가들의 각각을 위한 연구 단계에 의한 기술 통계들(descriptive statistics)이 계산되었다.
2. 결과
개요
중간 분석(IA)에서 안정화 단계에 들어간 587명의 대상자들 중에서, 195(33%)명은 이중맹검 재발 예방 단계를 위한 기준을 만족했다(99명의 대상자들은 일로페리돈을 계속하는 것으로 96명은 위약으로 전환하는 것으로 무작위화되었음). 최종 분석 세트(FAS)에서 안정화 단계에 들어간 635명의 대상자들 중에서, 303(48%)명은 DBRP를 위한 기준을 만족했다(153명의 대상자들은 일로페리돈을 계속하는 것으로 150명은 위약으로 전환하는 것으로 무작위화되었음). 일로페리돈의 모달(modal) 일 투약량은 연구의 모든 단계들에서 12mg/일 이었다. 연구는 68개의 이벤트들이 관찰되고 나서 일찍 중단되었고 일로페리돈이 재발 예방에 있어서 위약보다 더 효과적이라는 가설을 확인했다(로그 랭크 테스트: p<0.0001) - 이중맹검 재발 예방 단계의 종단에서 추정된 재발률은 일로페리돈에 대한 군(group)에서는 20.4% (KM est.)임에 비해 위약군에 대해 63.4%(KM est.)이었음 -. KM 추정에 기반한 재발의 평균 시간(mean time)은 위약의 경우 71일이었고 일로페리돈 대상자들의 경우 139일 이었다 - 일로페리돈을 받아들이는(favoring) 콕스 회귀 위험률 추정치 4.7(95% CI: 2.7-8.3) (p<0.0001) -. 최종 분석 세트(FAS)의 위험률은 유사하게 일로페리돈을 받아들였다(favored)(5.2, 95% CI: 3.2, 8.4). 이전의 단기 연구들에서 관찰된 안전성 프로파일이 또한 이번의 유지 치료 세팅에서 재확인되었다.
안정화 단계에서 일로페리돈과 관련되는 것으로 의심되는 가장 일반적인 이상 이벤트들(AEs)은 어지럼증, 졸림 및 구강 건조증이었다. 빈도 >2%이고 이중맹검 재발 예방 단계에서의 위약 보다 더 높은 일로페리돈 치료 관련 이상 이벤트들은 존재하지 않았다. 심각한 이상 이벤트들의 눈에 띄는 차이, 또는, 위약의 경우에는 없었으나 일로페리돈의 경우에 환자들이 4.5% 및 2.6%의 혈액 요소 질소(blood urea nitrogen) 및 LDL의 증가가 각각 있었다는 점 외에 혈액종양내과 또는 화학 파라미터들에 있어서 임상적으로 눈에 띄는 비정상들의 발생은 존재하지 않았다.
iDMC는 통계적으로 상당한 효능이 관찰됨에 따라 연구를 중단했다(p<0.0001). 여기에서 나타난 효능은 중간 분석 집단(Interim Analysis Population)으로부터 도출되고 안정성(Safety) 데이터는 전체 분석 집단(Full Analysis Population)으로부터 도출된다. 아래에서 표 2 및 3은 효능 평가를 위해 사용되는 중간 분석 집단에 대한 환자 배치(Patient Disposition)(등록/ 무작위화된 환자들)와, 효능 평가를 위해 사용되는 중간 분석 집단에 대한 인구학적 특성들(등록/ 무작위화된 환자들)을 각각 상세화한다.
| 적정/안정화 단계 | 재발 예방 단계 | |||
| 총합 n(%) | 일로페리돈 n(%) | 위약 n(%) | 총합 n(%) | |
| 스크린된 수 | 991 | |||
| 단계에 등록 또는 무작위화된 수1 | 587 (58) | 99 (17) | 96 (16) | 195 (33) |
| 단계를 완료한 수2 | 201 (34) | 62 (63) | 66 (69) | 128 (66) |
| 단계 동안 중단된 수2 | 247 (42) | 23 (23) | 12 (13) | 35 (18) |
| 중단의 주요 이유3 | ||||
| 이상 이벤트(들) | 80 (32) | 3 (13) | 0 | 3 (9) |
| 비정상 실험실 값(들) | 19 (8) | 3 (13) | 2 (17) | 5 (14) |
| 비정상 시험 절차 결과(들) | 5 (2) | 1 (4) | 0 | 1 (3) |
| 불만족스러운 치료의 효과 | 20 (8) | 0 | 0 | 0 |
| 중단 동의 | 85 (35) | 8 (35) | 7 (58) | 15 (43) |
| 팔로우-업 실패(Lost to Follow-up) | 18 (7) | 6 (26) | 3 (25) | 9 (26) |
| 투약 문제들 | 8 (3) | 1 (4) | 0 | 1 (3) |
| 사망 | 1 (<1) | 1 (4) | 0 | 1 (3) |
| 프로토콜 일탈(deviation) | 10 (4) | 0 | 0 | 0 |
1이전의 단계로부터의 환자들의 총 수에 기반한 퍼센트: 스크린된 환자들(적정 및 안정화 단계들) 또는 등록된 환자들(이중맹검 재발 예방 단계).
2 등록된 환자들(적정 및 안정화 단계들) 또는 무작위화된(이중맹검 재발 예방 단계)의 총 수에 기반한 퍼센트.
3 단계 동안 중단된 총 환자들의 총 수에 기반한 퍼센트. iDMC 추천(recommendation) 당 중간 분석 이후 연구는 중단되었음. 중단의 이유는 "복용 문제들"에 할당되었음.
| 적정/안정화 단계 | 재발 예방 단계 | |||
| 총합 (N=587) | 일로페리돈 (N=99) | 위약 (N=96) | 총합 (N=195) | |
| 연령(년)1 | 39.4 (11.3) | 38.3 (11.2) | 39.9 (11.1) | 39.1 (11.1) |
| 성별 N (%) | ||||
| 남성 | 369 (63) | 62 (63) | 52 (54) | 114 (59) |
| BMI(kg/m2)1 | 26.6 (5.6) | 27.2 (5.3) | 26.9 (5.4) | 27.0 (5.3) |
| 인종 N (%) | ||||
| 백인 | 268 (46) | 66 (67) | 67 (70) | 133 (68) |
| 흑인 | 172 (29) | 22 (22) | 22 (23) | 44 (23) |
| 황인 | 117 (20) | 5 (5) | 6 (6) | 11 (6) |
| 태평양 제도민 | 2 (<1) | (1) | 0 | 1 (<1) |
| 기타 | 28 (5) | 5 (5) | 1 (1) | 6 (3) |
| 베이스라인2에서의 PANSS 총합1 | 76.9 (11.5) | 57.8 (9.5) | 57.1 (9.1) | 57.5 (9.3) |
| N | 582 | 97 | 96 | 193 |
1 평균(표준 편차)
2 각 단계의 시작 시 베이스라인.
효능 평가들
IA (N=195)에서 재발 예방 단계로 무작위화된 환자들은 적정 및 안정화 단계 동안 PANSS 총 점수에 관해 평균 -19.5±10.1 포인트의 개선을 경험했다.
도 2에서 도시된 것처럼, "Ilo" = 일로페리돈 및 "Pbo" = 위약이고, 일로페리돈 치료군의 환자들은 위약 환자들보다 통계적으로 유의미하게 더 긴 재발 시간을 경험했다. 74퍼센트의 환자들이 하루 최대 16mg의 투약량으로 치료되었고, 나머지는 하루 최대 24mg의 투약량을 받았다. 치료-유발 이상 이벤트들은 단기간 연구들로부터 이전에 풀링된 데이터(pooled data)에 보고된 이상 이벤트들과 일치했다. 또한, 이전의 분석들과 일치하여, 이러한 장기간 시험에서의 QTcF 연장(QTcF prolongation)은 더 많은 QT 연장과 연관되는 FANAPT 의 더 높은 노출들에 투약-의존되었다.
또한, 아래 표 4에서 나타낸 것처럼, 위약-치료된 환자들에 비해 일로페리돈-치료된 환자들에서 재발 또는 임박한 재발에 대한 더 긴 시간이 관찰되었다.
| 중간 분석 집단 | 최종 (FAS) | |||
| 총합 (N=97) | 일로페리돈 (N=96) | 위약 (N=151) | 총합 (N=150) | |
| 재발률(95% CI) | 20.4 (12.9, 31.4) | 63.4 (52.7, 74.1) | 17.9 (11.7, 26.7) | 64.0 (55.0, 72.9) |
| P-값 (로그-랭크 테스트) | <.0001 | <.0001 | ||
| 재발에 대한 평균 시간 | 139일 | 71일 | 140일 | 95일 |
| 위험률(95% CI) | 4.7 (2.7, 8.3) | 5.2 (3.2, 8.4) | ||
*FAS = 전체 분석 세트
재발 예방 단계에 대한 PANSS 총 점수에 있어서의 종말점에서 무작위화 베이스라인으로부터의 조정된 평균 변화는 일로페리돈-치료된 환자들에 대해 2.3 포인트 대 위약-치료된 환자들에 대해 16.0 포인트였다(p<0.0001, LOCF).
재발 예방 단계에 대한 조정된 평균 CGI-I 점수는 위약-치료된 환자들(4.2)에 비해 일로페리돈 치료된 환자들(3.3)에서 상당히 더 낮았다(p<0.0001, LOCF). 일로페리돈-치료된 환자들의 다수는 개선을 보였음(점수≤4)에 비해 위약-치료된 환자들의 다수는 악화를 보였다(점수>4).
도 3에서 도시된 것처럼, 적정 및 안정화와 재발 예방 단계들 중 일로페리돈의 평균 총 일 투약량은 13.6 ± 4.5mg 및 15.0 ± 4.9mg 였다. 적정 및 안정화와 재발 예방 단계들 중 일로페리돈의 모달 총 일 투약량은 각 단계에 대해 12mg 였다.
아래에서 나타낸, 표 5는 일로페리돈 투약량(8, 12, 16, 20, 및 24mg/일) 당 재발 또는 임박한 재발에 대한 시간(일)을 나타낸다.
| 일로페리돈의 (일) 투약량 (mg/일) | 환자들의 수(n) | 재발 또는 임박한 재발에 대한 평균 시간(일) |
| 8mg/d | 18 | <30일 |
| 12mg/d | 58 | >120일 |
| 16mg/d | 36 | >90 ~ <120일 |
| 20mg/d | 14 | >120일 |
| 24mg/d | 25 | >90 ~ <120일 |
적정 및 안정화 단계 동안 가장 빈번하게 사용된 수반하는 약제들(≥4%)은: 로라제팜(10.8%), 졸피뎀 타르타르산염(5.9%) 및 트리헥시페니딜(5.7%), 이부프로펜(4.5%)이었다. 재발 예방 단계 동안 가장 빈번하게 사용된 수반하는 약제들(≥4%)은: 로라제팜(6.0%) 및 졸피뎀 타르타르산염(4.0%)이었다. 본 연구에서 항콜린성제(anticholinergic)들의 사용은 낮았다. 연구에 참여한 단지 한 환자(0.2%)가 적정 및 안정화 단계와 재발 예방 단계 동안 이프라트로피움 브로마이드로 치료되었다.
적정 및 안정화 단계에서, 69%의 일로페리돈으로 치료된 환자들은 치료-유발 이상 이벤트들(Treatment-Emergent Adverse Events; TEAE)을 경험했고, 4%의 일로페리돈으로 치료된 환자들은 SAE를 경험했다. 가장 일반적인 SAE는 조현병이었다(1.4%). >1 환자에게 다른 SAE들은 일어나지 않았다. 15%의 일로페리돈으로 치료된 환자들은 TEAE들에 의해 중단되었다. 환자들의 1%이상에서는 다음의 것들이 일어났다: 조현병(1.9%), 어지럼증(1.4%), 및 QT 연장(QT prolongation)(1.1%). 한 명의 환자는 일로페리돈을 받는 동안 알코올 중독에 의해 사망했다(0.2%).
재발 예방 단계에서, 40%의 일로페리돈으로 치료된 환자들 vs. 36%의 위약으로 치료된 환자들은 TEAE를 경험했고, 4%의 일로페리돈으로 치료된 환자들 vs. 3%의 위약으로 치료된 환자들은 SAE를 경험했다. 가장 일반적인 SAE는 조현병으로: 1.3%의 일로페리돈으로 치료된 환자들과 1.3%의 위약으로 치료된 환자들에 나타났다. >1 환자에게 다른 SAE들은 일어나지 않았다.
6%의 일로페리돈으로 치료된 환자들 vs. 0명의 위약으로 치료된 환자들이 TEAE들에 의해 중단되었다. 1 이상의 환자에 있어서 일어난 중단으로 이어진 TEAE들은 존재하지 않았다. 한 47세의 여성 환자는 일로페리돈을 받아 들이는 동안 원인을 알 수 없는 심장부정맥에 의해 사망했다. 그녀가 사망하기 전날에, 루틴 ECG는 정상동리듬(normal sinus rhythm)과 정상 QTcF 간격(410msec)으로 임상적으로 중요하지 않은 좌심실 비대(전압에 의해서만)를 보였다.
| 이상 이벤트 | 적정/안정화 단계 | 이중맹검 재발 예방 단계 | ||
| 총합 N=629 n(%) |
일로페리돈 N=151 n(%) |
위약 N=150 n(%) |
총합 N=301 n(%) |
|
| 적어도 하나의 TEAE를 갖는 환자들 | 433 (68.8) | 60 (39.7) | 54 (36.0) | 114 (37.9) |
| 조현병 | 15 (2.4) | 3 (2.0) | 15 (10.0) | 18 (6.0) |
| 불면증 | 35 (5.6) | 3 (2.0) | 7 (4.7) | 10 (3.3) |
| 어지럼증 | 73 (11.6) | 4 (2.6) | 4 (2.7) | 8 (2.7) |
| 두통 | 40 (6.4) | 3 (2.0) | 5 (3.3) | 8 (2.7) |
| 체중 증가 | 34 (5.4) | 2 (1.3) | 4 (2.7) | 6 (2.0) |
| 메스꺼움 | 32 (5.1) | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.7) |
| 졸림 | 52 (8.3) | 2 (1.3) | 0 | 2 (0.7) |
| 구강 건조증 | 43 (6.8) | 0 | 0 | 0 |
적정 및 안정화 단계에서, 4%의 환자들은 좌불안석증(akathisia)이 보고되었고 3%의 환자들은 피라미드 바깥길 장애(extrapyramidal disorder)가 TEAEs로서 보고되었다. 바네스 좌불안석증 척도(Barnes Akathisia Scale; BAS)를 사용하는 좌불안석증의 전반적인 임상적 평가에 대해, 좌불안석증은 베이스라인에서 87%의 환자들에서 부재했고 이러한 단계의 종단에서 97%의 일로페리돈으로 치료된 환자들에서 부재했다. 비정상 불수의 운동 척도(Abnormal Involuntary Movement Scale; AIMS) 점수에 있어서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.
재발 예방 단계에서, 1%의 일로페리돈으로 치료된 환자들 vs. 0명의 위약으로 치료된 환자들은 재발 예방 단계 동안 TEAE로서 좌불안석증이 보고되었다. 1%의 일로페리돈으로 치료된 환자들 vs. 0명의 위약으로 치료된 환자들은 재발 예방 단계 동안 TEAE로서 피라미드 바깥길 장애가 보고되었다. 좌불안석증은 BAS에 따른 완료(completion)에서 95%의 일로페리돈-치료된 환자들 vs. 92%의 위약-치료된 환자들에서 부재했다. AIMS 점수에 있어서 임상적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았다.
위약의 경우에는 없었으나, 4.5% 및 2.6%의 일로페리돈으로 치료된 환자들이 BUN 및 LDL의 증가가 각각 있었다는 점 외에 혈액종양내과 또는 화학 파라미터들에 있어서 임상적으로 눈에 띄는 비정상들의 발생은 존재하지 않았다.
적정 및 안정화 단계에서, 적정 및 안정화 단계의 종단에서 체중의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 일로페리돈으로 치료된 환자들에서 0.5kg이었다. 17%의 일로페리돈으로 치료된 환자들은 적정 및 안정화 단계의 종단에서 체중의 베이스라인으로부터의 7%>의 증가를 경험했다.
재발 예방 단계에서, 연구의 종단에서 체중의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 일로페리돈으로 치료된 환자들에서 0.02kg vs. 위약으로 치료된 환자들에서 0.40kg이었다. 38%의 일로페리돈으로 치료된 환자들 vs. 31%의 위약으로 치료된 환자들은 연구의 종단에서 베이스라인으로부터의 체중의 7%≥의 증가를 경험했다. 연구의 종단에서 허리 둘레의 눈에 띄는 변화는 존재하지 않았다.
적정 및 안정화 단계에서, 일로페리돈으로 치료된 환자들에 대한 QTcF의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 6.4msec였다. 재발 예방 단계에서, 일로페리돈으로 치료된 환자들에 대한 QTcF의 베이스라인으로부터의 평균 변화는 4.9msec였고, 위약으로 치료된 환자들에 대해서는 1.0msec 였다.
3. 결론
이러한 결과들은 일로페리돈의 유연한 투약이 일로페리돈 치료에 대해 안정화된 조현병을 앓는 환자들의 재발 또는 임박한 재발의 예방에 있어서 위약보다 상당히 더 효과적이게 된다는 것과, 일로페리돈으로의 장기간 치료가 일반적으로 안전하고 내성이 좋다(well tolerated)는 것을 보여주었다. 일로페리돈의 권장된 장기간 유지 투약량은 6-8mg의 일 2회(12-16mg/일)이다.
이러한 결과들은 이러한 유지 시기 동안 일로페리돈의 16mg/일 이하로 투약된 환자들의 이상 이벤트들의 감소를 더 설명한다. 안전성의 분석은 일로페리돈의 장기간 사용에 관한 새로운 안전성 신호들이 존재하지 않음을 나타내었다.
여기에서 사용된 것과 같은 용어들 "제1", "제2" 및 이와 유사한 것은 여하한 순서, 양 또는 중요성을 나타내는 것이라기 보다는, 일 구성을 다른 것과 구별하기 위해 사용되는 것이고, 용어들 "일(a)" 및 "하나(an)"는 여기에서 양을 한정하는 것이라기 보다는 참조된 항목의 적어도 하나의 존재를 나타낸다. 양과 관련하여 사용된 수식어 "약(about)"은 서술된 값을 포함하며 문맥에 의해 설명되는 의미를 갖는다(예컨대, 특정한 양의 측정과 관련된 에러의 정도를 포함함). 여기에서 사용되는 접미사 "들(s)"은 용어의 단일 및 복수 둘 다를 포함하는 것으로 의도되고, 이로 인해 해당 용어의 하나 이상을 포함한다(예컨대, 금속(들)은 하나 이상의 금속들을 포함함). 여기에서 개시된 범위들은 포함적이며 독립적으로 결합 가능하다(예컨대, "약 24mg/일 까지, 또는, 더 특별하게는 약 12mg-약 24mg"의 범위는 종말점들 및 "약 12mg-약 24mg"의 범위의 중간 값들을 포함함, 등).
다양한 실시예들이 여기에서 설명되었지만, 그 안에서 구성들의 다양한 조합들, 변형들 또는 개조들이 당업자에 의해 이루어질 수 있고 본 발명의 범위 내에 있음이 명세서로부터 이해될 것이다. 추가로, 많은 변경들이 본 발명의 교시들에 대한 특정한 상황 또는 재료에 맞게, 그 본질적인 범위로부터 벗어남 없이, 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 실시하기 위해 고려되는 최선의 모드로서 개시된 특정한 실시예로 제한되도록 의도되는 것이 아니며, 본 발명은 첨부된 청구항들의 범위 내에 속하는 모든 실시예들을 포함할 것이다.
Claims (18)
- 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법에 있어서,
적어도 하나의 조현병의 증상을 나타내는 상기 개인에게 제1 일 투약량의 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질(metabolite) 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 급성 치료 단계(acute treatment phase) 동안 투약하는 단계를 포함하고,
상기 급성 치료 단계는 일로페리돈의 초기 적정(initial titration)을 따르고(follow), 상기 개인이 더 이상 상기 적어도 하나의 조현병의 증상을 나타내지 않을 때, 상기 개인에게 제2 일 투약량의 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 유지 치료 단계(maintenance treatment phase) 동안 투약하는 것이 이어지고,
상기 제2 일 투약량은 상기 제1 일 투약량보다 더 작은, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1 일 투약량은 일로페리돈 16-24mg/일이고, 상기 제2 일 투약량은 일로페리돈 12-16mg/일인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제2항에 있어서,
상기 제1 일 투약량은 일로페리돈 8-12mg의 일 2회 경구 투약이고, 상기 제2 일 투약량은 일로페리돈 6-8mg의 일 2회 경구 투약인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2 일 투약량은 상기 제1 일 투약량의 약 75%인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제2항에 있어서,
상기 제1 일 투약량은 약 16mg이고, 상기 제2 일 투약량은 약 12mg인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제1 일 투약량은 약 12mg이고, 상기 제2 일 투약량은 약 8mg인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2 일 투약량은 상기 제1 일 투약량의 약 50%인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제7항에 있어서,
상기 제1 일 투약량은 약 24mg이고, 상기 제2 일 투약량은 약 12mg인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제7항에 있어서,
상기 제1 일 투약량은 약 16mg이고, 상기 제2 일 투약량은 약 8mg인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제7항에 있어서,
상기 제1 일 투약량은 약 12mg이고, 상기 제2 일 투약량은 약 6mg인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2 일 투약량은 약 12mg 내지 약 16mg 사이인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 제11항에 있어서,
상기 제2 일 투약량은 약 12mg 내지 약 14mg 사이인, 개인의 조현병 또는 조현병의 증상을 치료하는 방법. - 조현병이 진단된 개인의 조현병의 재발을 예방하는 방법에 있어서,
상기 개인에게 약 12mg 내지 약 16mg 사이의 일 투약량으로 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 상기 개인의 조현병이 안정화된 시기 이후(following a period)에 투약하는 단계를 포함하는, 조현병이 진단된 개인의 조현병의 재발을 예방하는 방법. - 제13항에 있어서,
상기 일 투약량은 약 12mg 내지 약 14mg 사이인, 조현병이 진단된 개인의 조현병의 재발을 예방하는 방법. - 급성 단계에 대한 반응(response)이 획득된 후에 조현병에 대한 일로페리돈의 효과를 유지하는 방법에 있어서,
개인에게 약 12mg 내지 약 16mg 사이의 일 투약량으로 일정량의(a quantity of) 일로페리돈, 일로페리돈 대사 물질 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염을 투약하는 단계
를 포함하는, 조현병에 대한 일로페리돈의 효과를 유지하는 방법. - 제15항에 있어서,
투약하는 단계는 상기 개인의 조현병의 증상들 중 적어도 하나가 완화되었을 때 일어나는, 조현병에 대한 일로페리돈의 효과를 유지하는 방법. - 제15항에 있어서,
상기 개인은 상기 급성 단계 동안보다 더 높은 일 투약량으로 일로페리돈이 투약되는, 조현병에 대한 일로페리돈의 효과를 유지하는 방법. - 제16항에 있어서,
상기 더 높은 일 투약량은 약 12mg 내지 약 24mg 사이인, 조현병에 대한 일로페리돈의 효과를 유지하는 방법.
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