KR100328731B1 - 구토와중추신경계질환을치료하는데이용할수있는광학적으로순수한(+)노르시사프라이드 - Google Patents

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Abstract

광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 이용하는 조성물과 그 방법에 대해 상술한다. 이 화합물은 중추 신경계 질환을 치료하는데 가망 약물로 밝혀졌다. 화합물, (+) 노르시사프라이드는 강력한 항구토제로 밝혀졌다. 마지막으로 (+) 노르시사프라이드는 특정 부작용과 특정 악영향을 주는 약물간 상호작용을 피하는 것으로 밝혀졌다.

Description

구토와 중추 신경계 질환을 치료하는데 이용할 수 있는 광학적으로 순수한 (+)노르시사프라이드
2.1. 입체 구조와 약물 작용
대부분 유기 화합물은 광학적 활성형으로 존재하는데 즉, 편광평면을 회전할 수 있는 능력을 가진다. 광학적으로 활성을 가지는 화합물을 설명하는데 있어서, 앞에 붙는 D/L 또는 R/S는 이의 거울상(chiral) 중심에 대해 분자의 절대적인 모양을 나타내는데 이용된다. d/l 또는 (+)/(-)는 화합물에 의한 편광판 회전을 나타내는 것으로 (-) 또는 l은 화합물이 좌측 회전한다는 것을 나타내고, (+) 또는 d가 붙은 화합물은 우측 회전한다는 것을 말한다. 주어진 화학구조에서 거울상 이성체라 불리는 이와 같은 화합물은 서로가 거울상을 가지는 것을 제외하고는 동일하다. 특정 이성체는 거울상체라고 부르고 이와 같은 이성체의 혼합물은 거울상 이성체 또는 라세미 혼합물이라고 한다.
입체화학적 순수성은 제약업계에서는 상당히 중요한데, 대부분의 약물이 거울상 성질을 가진다. 베타-아드레날린 차단제, 프로프란놀의 경우 S-형이 R-형보다는 100배이상 강한 것으로 알려져 있다. 그러나, 이와 같은 능력이 제약학 분야에만 국한된 것은 아니다.
2.2. 약리학적 작용
미국 특허 4,962,115; 5,057,525; 5,137,896("Van Daele")에서는 시사프라이드를 포함하는 N-(3-히드록시-4-피페라디닐)벤자아미드에 대해 상술하고 있다. 이와 같은 화합물은 위장계 운동성을 자극한다. Van Daele은 이들 화합물의 시스(cis)와 트란스(trans) 부분입체 이성질체 라셈체는 통상적인 방법으로 분리하여 얻을 수 있고, 시스(cis)와 트란스(trans) 부분입체 이성질체 라셈체는 이들 광학적 이성질체로 분리할 수 있다고 한다.
시사프라이드는 벤자미드(benzamide) 유도체로 알려진 화합물 부류에 속한다(Schapira et al.,Acta Gastroenterolog. Belg. LIII;446-457, 1990). 이와 같은 벤자미드 유도체는 몇 가지 탁월한 약리학적 작용을 가진다. 벤자미드 유도체의 탁월한 약리학적 작용은 신경전달물질 세로토닌(serotonin)에 의해 조절되는 신경계에 이들의 작용 효과 때문이다. 세로토닌의 역할 즉, 벤자미드의 약리학적 작용은 수년간 다양한 질병에서 광범위하게 관련되어 왔다(Phillis, J.W., "The Pharmacology of Synapses", Pergamon Press, Monograph 43, 1970; Frazer, A. et al., Annual Rev. of Pharmacology and therapeutics 30:307-348, 1990). 따라서, 세로토닌의 생산 및 저장 부위 뿐만 아니라 사람에서 세로토닌 수용체의 위치에 대해 연구를 집중하여 이들 부위와 다양한 질병 상태 또는 질환과의 상관관계를 결정하였다.
이에 대해, 세로토닌을 생산하고 저장하는 주요 부위는 위장 점막의 엔테로크로마핀(enterochromaffin) 세포라는 것을 알았다. 또한 세로토닌은 장의 연근을 자극하고, 장 통과를 가속시키고, 설사의 경우에서와 같이 흡수 시간을 감소시켜 장 운동성에 강력한 자극 작용을 한다는 것도 알았다. 이와 같은 자극 작용은 메스꺼움이나 구토와도 연관이 있다.
위장관에 세로토닌 신경계의 조절로 인하여, 대부분의 벤자미드 유도체는 종종 항-구토제로 이용되고 암 화학요법 또는 시스플라틴과 같은 상당한 구토 유발성 화합물을 이용하는 동안에 구토를 조절하는데 흔히 이용된다(Costall et al., Neuropharmacology 26; 1321-1326, 1987). 이와 같은 작용은 5HT3-수용체(과학문헌에서는 세로토닌 M-수용체로 분류)와 같은 특정 부위에서 세로토닌(5HT)작용을 차단하는 화합물의 능력이다(Clarke et al., Trends in Phaemacological Sciences 10:385-386, 1989). 화학요법 또는 방사능 요법은 위장관에 있는 손상된 엔테로크로마핀 세포로부터 세로토닌을 방출하여 메스꺼움이나 구토를 유도한다. 신경전달 물질 세로토닌을 방출하면 구심성 미주 신경을 자극하여 구토 반사가 시작되고, 뇌의 후부에 있는 화학적 수용체 자극부위에 있는 세로토닌 수용체를 자극한다. 벤자미드 유도체의 이와 같은 작용을 하는 해부학적 부위와 이와 같은 작용이 중추, 말초신경에 의한 것인지 또는 이 두 가지 신경인자에의한 것인지는 아직 밝혀지지 않고 있다(Barnes et al., J. Pharm. Pharmacol 40:586-588, 1988).
벤자미드 유도체의 두 번째 탁월한 작용은 식도에서 인접한 소장까지 위장연근 활성을 증대시켜 식도와 소장 운송을 가속화시키고 위장을 비우고 하측 식도 괄약근 긴장을 증가시킨다(Decktor et al., Eur. J. Pharmacol. 147:313-316, 1988). 벤자미드 유도체는 콜린성 수용체 작용물질은 아니지만, 전술한 연근 효과는 아트로핀(atropine)과 같은 뮤스카린 수용체 차단제 또는 나트륨 채널을 차단하는 데트로독톡신과 같은 신경 전단 방해물질에의해 차단된다(Fernandez and Massingham, Life Sci. 36:1-14, 1985). 소장에서 세로토닌의 수축 효과에 대해 유사한 차단 활성이 보고된바 있다(Craig and Clarke, Brit. J. Pharmacol 96:247P, 1989). 벤자미드 유도체의 주요 연근에 미치는 효과는 장(gut) 벽의 장근구조에 인터뉴우런에 위치한 5HT4 수용체라 불리는 세로토닌 수용체에 작용 활성을 하는 것이다(Clarke et al., Trends in Pharmacologucal Sciences 10:385-386, 1989 and Dumuis et al N.S. Arch. Pharmacol. 340:430-410, 1989). 이와 같은 수용체들의 활성은 결국 연근섬유주변에 위치한 부교감신경 터미날에서 아세틸콜린의 방출을 강화시킨다. 근육 수축을 실제 일으키는 물질인 아세틸콜린과 연근에 있는 이의 수용체의 복합작용이다.
시사프라이드는 도파민 수용체 차단 활성이 부족한 것을 제외하고는 메토클로프라미드(metoclopramide)와 유사한 성질을 가지고(Reyntjens et al., Curr. Therap. Res. 36:1045-1046, 1984),결장과 소화관의 윗부분에서 이동성을 강화시킨다(Milo, Curr. Therap. Res. 36:1053-1063, 1984). 그러나, 아트로핀에의해 결장 효과가 완전하게 차단되지는 않고, 이는 적어도 부분적으로 약물의 직접적인 작용을 나타낸다(Schuurkes et al., J. Phaemacol Exp. Ther. 234:775-783, 1985).5HT4 활성을 저장하는 종점으로 배양된 쥐 배 소구 뉴우런과 cAMP 발생을 이용하여 라셈체 시사프라이드의 EC50농도는 7X10-8M 이었다(Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol. 340:403-410, 1989). 이와 같은 부류의 약물은 위산 분비에 영향을 주지 않으며 결장 이동성에 다양한 영향을 가진다(Reyntjens et al., Curr. Thearp. Res. 36:1045-1046, 1984, Milo, Curr. Theap. Res. 36:1053-1062, 1984).
라셈체 시사프라이드는 위장에 있는 내용물이 식도로 역류하는 것을 특징으로 하는 위장-식도 역류 질환을 치료하는데 주로 이용된다. 시사프라이드는 거울상 이성질체라 불리는 광학적 이성체 1:1 라셈체 화합물로만 이용되는데 가령 "PrepulsidTM"으로 공지된 시스(+)와 시스(+) 시사프라이드 혼합물이다.
시사프라이드가 중추 신경계로 들어가서 5HT4 수용체에 결합하는 것을 관찰하여 시사프라이드가 중심이 되어 조절하는 효과를 가질 수 있다는 것을 나타낸다. Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol. 340:403-410,에서 볼 수 있는 것과 같이, 시사프라이드는 5HT4 수용체에 강력한 리간드이고 이와 같은 수용체들은 중추 신경계 여러 부위에 위치한다. 세로토닌계의 조절은 다양한 행동상 영향을 가질 수 있다.
프로카이네틱성(prokinetic) 물질로서 이들의 활성으로 인하여, 시사프라이드는 소화불량, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증, 위장 가상 장 등을 치료하는데 유용하다.
소화불량은 주로 위장의 기능이상 증상으로 발생하는 또는 맹장염, 쓸개 장애 또는 영양실조 등의 다른 질병으로 인한 합병증으로 발생할 수 있는 소화력 또는 소화기능의 손상을 특징으로 하는 질환이다. 경증 위아토니는 위의 운동이상 또는 당뇨병, 진행성 전신 경화증, 신경성 식욕감퇴증 또는 근경직성 영양이상등과 같은 질병의 합병증으로 위장 마비를 말한다. 변비는 내장 근육의 긴장 또는 내장 경축(spasticity) 부족으로 인한 질환에 의해 배설물의 배출이 어려운 것을 특징으로 하는 질환이다. 수술후 장폐색증은 수술 후에 따르는 근육 긴장이 파괴되어 내장에 장애가 있는 것이다. 장관 가상 장애는 변비, 복통, 구토 등을 특징으로 하나 신체적인 장애의 증거는 없다.
라셈체 시사프라이드와 다른 치료제를 함께 투여하면 간에서 시사프라이드의 대사와 저해 문제가 발생된다. 가령, 케토코나졸은 시사프라이드의 대사에 의한 제거를 방해하고 정상-상태 혈장 수준에 8배 이상 증가시키는 시사프라이드 역학에 상당한 영향을 가진다(Lavrijsen, K. et al., "The Role of CYP3A4 in the in-viro Metabolism of Cissparide in the human Liver Microsomes an In-Vitro and In-vivo Interactions of Cisapride with Co-administered Drugs, "Department of Phaemacokinetics and Drug Metabolism, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgium). 라셈체 시사프라이드와 다른 체료제의 상호작용은 심장독성과 같은 심장혈관 부작용을 강화시킬 수 있다. 라셈체 시사프라이드의 대사와 환자의 시스템에 있는 다른 약물이 간섭할 때 이와 같은 약효의 증가가 일어나서 체내에 라셈체 시사프라이드가 축적된다. 이와 같은 상호작용은 라셈체 시사프라이드를 이용하는데 중요한 결점이 되는데 그 이유는 라셈체 시사프라이드가 또 다른 치료제 앞에,함께 또는 바로 뒤에 사용되기 때문이다.
또한, 사람에 시사프라이드를 투여하면 빈박, 중추신경계 영향, 심장 수축 혈압 증가, 다른 약물과의 상호작용, 설사, 복부 속박, 심장 기능 저하 등을 포함하는 부작용을 일으킨다는 것을 발견하였다. 또한, 라셈체 시사프라이드의 정맥 투여는 라셈체 시사프라이드의 경구 투여 후에 경험하지 못한 추가 부작용을 설명한다고 보고하고 있다(Stacher et al., Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230(1987)).
시사프라이드는 사람에 경구 투여 후에 거의 완전하게 흡수되나 모 화합물의 생체 이용성은 간에서 신속한 통과 대사로 인하여 40-50%정도에 불과하다(Van Peer et al., in Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: the role of Cisapride. Proceedings of a Symposium in Frankfurt. Nov. 1986. Johnson A.G. and Lux, G. eds. Exerpta Medica, Amsterdam, pp.23-29(1988)). 시사프라이드 약량의 90% 이상이 피페리딘 질소에서 산화 N-디알킬화에의해 주로 대사되거나 4-플로로페녹시 또는 벤자미드 고리에서 방향족 하이드록실화에의해 주로 대사된다. 대사된 시사프라이드의 피페리디닐벤자미드 부분은 노르시사프라이드(norcisapride)로 확인되었다(Meuldermans W. et al., Drug Metan. Dispos.16(3):410-419, 1988 and Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3):430-409, 1988). 시사프라이드가 노르시사프라이드로 대사되는 것은 다음과 같다;
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노르시사프라이드는 주로 약을 투여후 72시간 경에 사람의 소변에서 발견되는 약물의 50-80%로 구성되는 주요 뇨 대사물질이다(Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1988). 시사프라이드에서 볼 수 있는 것과 같이, 화합물의 경우 투여후 짧은 작용 기간은 이상한 약리학적 효과와 연관이 있을 수 있다.
따라서, 전술한 단점을 가지지 않는 시사프라이드의 장점을 가지는 화합물을 발견하는 것이 바람직하다.
3. 발명의 요약
본원은 CNS 질병을 치료하는데 이용할 수 있는 광학적 순수 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 신규한 용도를 가진 조성물에 관계한다. 또한 이와 같은 치료는 라셈체 시사프라이드를 투여하는 것과 연관된 설사, 복부 통증, 심장 기능저하 및 혈압 상승 및 심박 등을 포함하는 부작용을 감소와 연관된다.
또한, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 화학적 또는 방사능 치료료법에의해 유도된 메스꺼움 또는 구토를 경감시키기 위해 암 치료에서 보조 치료수단으로써 이용할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 라셈체 시사프라이드를 투여하여 발생되는 전술한 부작용을 실제 감소시키면서 구토증세를 치료하는데 이용될 수 있다.
광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 신규한 조성물은 소화불량과 프로카이네틱 물질인 (+) 노르시사프라이드의 활성과 연관이 있는 다른 질병 예를 들면, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증, 장관 가상 장애 등을 치료하는데 유용하다는 것을 알았다. 또한 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 라셈체 시사프라이드를 투여하여 나타나는 부작용을 실제 감소시키면서 이와 같은 질환을 치료하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 사람에 투여함으로써 사람에게 있는 전술한 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 또한 본 발명은 투여 방식과는 관계없이 라셈체 시사프라이드의 생체 이용성을 개선시키는 조성물과 그 방법을 포함한다. 또한 본 발명은 시사프라이드와 다른 치료제가 동시 투여되는 경우 흔히 있는 저해 효과 가령, 유해한 약물 상호작용 없이 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드와 다른 치료제를 투여할 수 있는 기대이상의 이점을 가지도록 하여 사람 질병을 치료하는 방법과 이에 이용되는 조성물에 관계한다.
전술한 질병을 치료하는데에는 라셈체 시사프라이드 또는 라셈체 노르시사프라이드보다는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 이용하는 것이 휠씬 우수하다는 것이 밝혀졌다.
본원 발명은 중추 신경계 질환, 구토, 위장 운동 기능이상을 치료하는 방법과 이에 이용되는 조성물에 관계한다. 한편 본원 발명은 시사프라이드(cisapride) 대사물질과 이 대사물질의 광학적 이성체에 관계한다.
4. 발명의 상세한 설명
광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 신규한 조성물에 관계한다. 이와 같은 조성물은 구토 증상을 치료할 수 있는 활성을 가진다. 또한, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 이와 같은 신규한 조성물은 프로카이네틱 물질인 (+) 노르시사프라이드의 활성과 연관이 있는 다른 질병 예를 들면, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증, 장관 가상 장애 등을 치료하는데 유용하다. 또한 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 라셈체 시사프라이드를 투여하여 나타나는 부작용을 실제 감소시키면서 이와 같은 질환을 치료하는데 유용하다.
또한 본 발명은 우울, 광기, 이극신경세포 감정을 움직이는 질병, 불안, 공포 질환 등을 포함하나 이에 국한되지 않는 중추 신경계("CNS") 질환을 치료하기 위해 (-)이성체가 없는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 이용하는 것을 포함한다. 치료를 요하는 환자에게 실제 (-)이성체가 없는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 투여 전술한 질병을 치료하면서 동시에 라셈체 시사프라이드를 투여하는 것과 연관된 설사, 복부 통증, 심장 기능저하 및 혈압 상승 및 심박 등을 포함하는 부작용을 감소시키는 방법을 발견하였다. 또한, 본원 발명에 따르면, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 이용하면 CNS 질병을 치료하는데 이용되는 약물 가령, 벤조디아제핀과 같은 약물과 연관된 부작용을 없애거나 감소시키면서 CNS 질환을 치료할 수 있다. 또한 사람의 다양한 질병을 치료하는데 있어 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드와 또 다른 치료제를 투여하여 기존의 시사프라이드와 치료제를 투여하여 발생되는 부작용을 피하면서 질병을 치료하는 방법에 대해 상술한다.
이와 같은 조성물의 활성 화합물은 시사프라이드의 대사 유도체의 광학적으로 순수한 이성질체인데, 이때 대사 유도체는 Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1998 and Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3):403-409, 1988)에 상술하고 있다.
본 발명의 조성물의 활성 화합물은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플로로페닐)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤자미드(이하 "시사프라이드"라 칭함")의 대사 유도체의 (+) 이성체인 4-아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2-메톡시벤자미드(이하 "(+) 노르시사프라이드"라 칭함)이다. (+) 노르시사프라이드 이성체와 특히 (+) 노르시사프라이드는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 말한다. 유사하게, "라셈체 시사프라이드", "라셈체 노르시사프라이드" 또는 "노르시사프라이드 라셈체 혼합물"은 시스형 부분입체이성질체 라셈체를 말한다.
본원 발명은 사람에서 CNS 질환을 치료하는 방법과 라셈체 시사프라이드의 투여와 연관된 부작용을 감소시키면서 사람에서 CNS 질환을 치료하는 방법을 포함하는데 이는 치료를 요하는 사람에게 (-) 이성체는 포함되지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 효과량을 투여하는 것으로 구성된다. 특히, 다양한 CNS 질환 즉, (1) 알즈마이어(Alzheimer) 질환, 노인성 치매 등과 같은 인식 질환; (2) 정신분열증, 조병, 강박성 질환, 정신계 활성 물질 사용 질환과 같은 거동성 질환; (3) 우울, 이극신경세포 정서적 질환, 불안, 공포 질환등과 같은 감정 질환; (4) 고혈압 수면증과 같은 자율 신경 기능 조절 질환; (5) Gilles de la Tourette's 증후군 및 Huntington's 질환 등과 같은 신경정신계 질환 등을 포함하나 이에 국한되지 않은 질병을 치료하는데 (+) 노르시사프라이드를 이용할 수 있다. 이와 같은 질환 및 다른 질환은 본 기술 분야에 공지되어 있고 따라서 본 명세서에 기술된 내용을 기초로 하여 당업자는 본원 발명에 따른 (+) 노르시사프라이드를 이용하여 다른 연관된 질환도 치료할 수 있을 것이다.
적절한 구체예에서, (+) 노르시사프라이드를 이용하여 우울, 이극신경세포 정서적 질환, 불안, 공포 질환등과 같은 감정 질환과 정신분열증, 조병, 강박성 질환, 정신계 활성 물질 사용 질환과 같은 거동성 질환을 치료할 수 있다.
본원 발명은 또한 (-) 이성체는 포함되지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 효과량으로 구성된 CNS 질환을 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 제약학적 조성물을 포함한다.
본원 발명은 또한 항구토제, (-) 이성체는 포함되지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 효과량으로 구성된 조성물을 사람에 투여하여 환자에게 항-구토 효과를 유도하는 방법을 포함한다.
또한, 본원 발명은 항-구토 치료를 요하는 사람을 치료하기 위한 항-구토제 조성물을 포함하는데 이는 (-) 이성체는 포함되지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 효과량으로 구성된다.
또한 본원 발명은 위장 운동성 기능이상으로 인한 질환을 치료하는 방법을 포함하는데 이는 (-) 이성체는 포함되지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염 효과량을 사람에 투여하는 것으로 구성된다. 사람에서 위장 운동성 기능이상으로 인한 질병은 소화불량, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증, 위장 가상 장애 등을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
또한, 본원 발명은 위장 운동성 기능이상으로 인한 질환 치료용 제약학적 조성물을 포함하는데, (-) 이성체는 포함되지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성된다.
또한 이와 같은 신규한 조성물은 전술한 다양한 질환을 치료하는데 이용되는데 라셈체 시사프라이드와 연관된 부작용을 실제 감소시킨다. 이와 같은 신규한 제약학적 조성물에는 제약학적 수용 가능한 담체, 부형제 또는 하기에서 언급하는 것과 같은 이 복합물이 선택적으로 포함될 수 있다.
생체 이용성이 증가되면 라셈체 또는 라셈체 노르시사프라이드보다도 약리학적 효과가 더 우수하고 치료할 질병을 더 효과적으로 조절할 수 있다. 가령, 투여 횟수를 감소시키기 때문에 (+) 노르시사프라이드를 투여하여 더 효과적으로 질병을 조절할 수 있다. 이는 환자가 자는 한밤중에도 실시할 수 있다. 유사하게, (+) 노르시사프라이드를 예방차원에서 또는 암 환자에서 구토 치료를 위해 이용되는 경우에 약량 빈도를 낮추는 것이 유익하다.
또한 본 발명은 다른 치료제와 함께 시사프라이드를 공동 투여하여 강화되는 심장혈관 부작용을 감소시키는 것을 포함한다. 이는 라셈체 시사프라이드와 다른치료제간의 상호작용으로 인한 것이다. 가령, 라셈체 시사프라이드 대사를 방해하는 치료제는 체내에 시사프라이드를 축적시키게 되어 심장독성과 같은 라셈체 시사프라이드와 연관된 것으로 공지된 부작용의 원인이 된다. 따라서, 이와 같은 치료제가 존재하거나 공동 투여 또는 연속 투여하면 라셈체 시사프라이드의 부작용의 원인이 되거나 또는 강화시키게 된다. (+) 노르시사프라이드를 이용하면 이와 같은 부작용이 기대이상으로 감소되는 것을 발견하였다. (+) 노르시사프라이드는 라셈체 시사프라이드와 발생할 수 있는 약물 상호작용을 감소시켜 간접적으로 부작용 효과를 줄이고 라셈체 자체의 부작용 효과를 감소시키는 것으로 보인다. 따라서, (+) 노르시사프라이드는 라셈체 시사프라이드의 심장 혈관 부작용을 일으키거나 증가시키지 않으면서 시사프라이드의 대사과정을 맡고 있는 사이토크롬 P450 시스템을 방해하는 것으로 공지된 케토코나졸과 같은 약물과 공동 투여할 수 있다.
따라서, 본원 발명은 사람에서 전술한 질병을 치료하는 방법을 포함하는데; 이는 (a) 실제 (-) 이성질체는 없는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염의 치료요법적 효과량; (b) 또 다른 치료제 효과량을 투여하는 것으로 구성된다. 시사프라이드와 다른 치료제의 공동 투여와 연관된 저해성 문제는 치료제와 함께 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 투여하면 해결될 수 있다. 따라서, 의사들은 (+) 노르시사프라이드와 다른 약물을 투여할 때 라셈체 시사프라이드와 연관된 부작용에 대해서는 걱정을 하지 않아도 된다.
(+) 노르시사프라이드와 함께 사용할 수 있는 또는 (+) 노르시사프라이드로 치료하는 동안에 투여할 수 있는 다른 치료제는 항곰팡이, 항바이러스 항세균성,항종양성 또는 항히스타민성 또는 선택적으로 세로토닌 흡수 저해물질을 포함하나 이에 국한하지는 않는다. 항곰팡이제로는 케토코나졸(ketoconazole), 이트라코나졸(itraconazole), 암포테리신 B을 포함하나 이에 국한하지는 않는다. 항균제로는 태머플로치신(temafloxicin), 로메플로치신(lomefloxicin), 세파드로실(cefadroxil), 에리트로마이신(erythromycon) 등을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다. 항바이러스제로는 리바브린(ribavirin), 라팜피신(rifampicin), AZT, DDI, 아사이클로비어(acyclovir), 간시클로비어(ganciclovir) 등을 포함하나 이에 국한시키지 않는다. (+) 노르시사프라이드와 함계 투여할 수 있는 다른 물질에는 디고신(digoxin), 다아제팜(diazepam), 에탄올, 아세노코마롤(acenocoumarol), 플로세틴(Fluoxetine), 라니티딘(ranitidine), 파라세타몰(paracetamol), 테르페나딘(terfenadine), 아스테미졸(astemizole), 프로프란올롤(propranolol) 및 사이토크론 P450 시스템을 저해하는 것으로 공지된 다른 물질 등을 포함하나 이에 국한시키지는 않는다.
광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 이용하면 관련된 명백한 효과에 대한 약량, 부작용의 감소를 가져오고 따라서 치료 지수가 계산된다. 이와 같은 용도는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드와 또 다른 치료제를 이용하여 다양한 사람 질병을 치료할 수 있다.
"부작용"이란 설사, 복부 통증, 피로, 두통, 심장 기능이상, 심장 수축 혈압; 심장 박동 증가, 신경 및 CNS 효과, 사이토크롬 P450 시스템에 의해 시사프라이드의 대사과정을 방해하는 다른 약물 예를 들면 케토코나졸(ketoconazole), 디고신(digoxin), 다아제팜(diazepam), 에탄올, 아세노코마롤(acenocoumarol), 시메티딘(cimetidine), 라니티딘(ranitidine), 파라세타몰(paracetamol), 플로세틴(fluoxetine), 테르페나딘(terfenadine), 아스테미졸(astemizole), 프로프란올롤(propranolol)과 같은 약물과 시사프라이드의 상호작용으로 인한 부작용 등을 포함한다.
여기에서 사용된 "(-) 이성체가 없는"이란 (+) 노르시사프라이드가 적어도 중량의 90%, (-) 노르시사프라이드가 10% 이하로 포함된 조성물을 의미한다. 전술한 구체예에서, "(-) 이성체가 없는"이란 (+) 노르시사프라이드가 적어도 중량의 95%, (-) 노르시사프라이드가 5% 이하로 포함된 조성물을 의미한다. 가장 적절한 구체예에서, "(-) 이성체가 없는"이란 (+) 노르시사프라이드가 적어도 중량의 99%로 포함된 조성물을 의미한다. 야기에서 %는 조성물에 있는 (+) 노르시사프라이드의 총량을 말한다. "실제 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드" 및 "광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 이성질체" 및 "광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드"는 전술한 양에 포함된다.
"항-구토 효과를 유도하는"이란 자발적으로 발생되는 또는 구토를 유발시키는 암 화학요법 및 방사능 요법과 연관된 메스꺼움 및 구토증상을 예방하거나 완화시키는 것을 말한다.
여기에서 사용된 "위장 운동성 기능이상에 의한 질환을 치료하는"이란 소화불량, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증, 장관 가상-장애 등을 포함하나 이에 국한시키지 않은 질병과 연관된 증상이나 질환을 치료하는 것을 말한다.
여기에서 사용된 "프로카이네틱(prokinetic)"이란 연동을 강화시켜 위장관을 통하여 움직이게 하는 것을 말한다.
여기에서 사용된 "소화불량"이란 주로 위장의 기능이상 증상으로 발생하는 또는 맹장염, 쓸개 장애 또는 영양실조 등의 다른 질병으로 인한 합병증으로 발생할 수 있는 소화력 또는 소화기능의 손상을 특징으로 하는 질환이다.
여기에서 사용된 "경증 위아토니"는 위의 운동이상 또는 당뇨병, 진행성 전신 경화증, 신경성 식욕감퇴증 또는 근경직성 영양이상 등과 같은 질병의 합병증으로 위장 마비를 말한다.
여기에서 사용된 "변비"는 내장 근육의 긴장 또는 내장 경축(spasticity) 부족으로 인한 질환에 의해 배설물의 배출이 어려운 것을 특징으로 하는 질환이다.
여기에서 사용된 "수술후 장폐색증"은 수술 후에 따르는 근육 긴장이 파괴되어 내장에 장애가 있는 것이다.
여기에서 사용된 "장관 가상-장애"는 변비, 복통, 구토 등을 특징으로 하나 신체적인 장애의 증거는 없는 질병이다.
여기에서 사용된 "공동 투여"는 특정하게 시간 제한을 두지 않고 두 가지 치료제를 동시에, 연속하여 투여하여 체내에 두 물질이 존재하는 것을 말한다.
유럽 특허 출원 0.076,530 A2(1983, 4,13); 미국 특허 4,962,115; 5,057,525; 5,137,896(Van Daele et al., Durg Development Res. 8:225-232(1986))에 기술된 방법으로 합성할 수 있다. 시사프라이드가 노르시사프라이드로 대사되는 것은 Meuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1988 andMeuldermans, W. et al., Drug Metab. Dispos. 16(3):403-409, 1988에 상술하고 있다. 표준 유기 화학 기술에 따라 시판되는 공지의 출발물질에서 노르시사프라이드를 합성할 수도 있다. 당업자는 EP 0,076,530 A2와 미국 특허 5,137,896(Van Daele)의 기술을 이용하여 시사프라이드 또는 노르시사프라이드를 합성할 수 있다.
(+) 노르시사프라이드 이성체는 광학적으로 활성이 있는 용해 산과 같은 통상적인 수단을 이용하여 거울상 이성질체를 용해하여 라셈체 혼합물에서 수득할 수 있다(참고 "Enantiomer", Racemates and Resolution," by J. Jacques, A. Collect, S.H. Wilen,(Wiley-Interscience, New York, 1981); S.H. Wilen, A. Collet, and J. Jacques, Tetrahedron, 33, 2725(1977); and "sterochemistry of Carbon Compounds, by E.L. Eliel, Ed. Univ. of Nore Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
여기에서 언급하고 있는 질병의 단기적 또는 장기적 조절에 (+) 노르시사프라이드의 예방 약량 또는 치료 약량은 치료할 질환의 상태 및 투여경로에 따라서 달라진다. 나이, 체중, 개인 환자의 약 반응 등에 따라 약량 및 그 빈도를 달리한다. 이와 같은 인자들을 고려하여 당업자는 적절한 약량 섭생을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 여기에서 상술하고 있는 질환에 대해 (+) 노르시사프라이드의 총 매일 약량은 1회에 또는 나누어서 약 0.5㎎ 내지 약 500㎎ 정도가 된다. 적절하게는 매일 총 약량은 1회에 또는 나누어서 약 1㎎ 내지 약 250㎎정도가 된다. 가장 적절하게는 매일 총 약량은 1회에 또는 나누어서 약 5㎎ 내지 약 100㎎정도가 된다. 하루에 1 내지 4회로 나누어서 투여하는 것이 바람직하다.
환자를 다루는데 있어서, 치료는 낮은 약량에서 시작하는데 가령 약 5 내지 약 10㎎으로 시작하여 환자의 전체적인 반응에 따라서 약량의 최고 약 50㎎ 또는 그 이상으로 증가시킨다. 또한 어린이나 65세이상의 고령자 및 신장 또는 간 기능이상 환자는 낮은 약량으로 시작하고 개별적인 반응과 혈액 수준에 따라 조절할 것을 권장한다. 당업자는 일부 경우에 이 범위를 벗어난 약량을 사용할 필요가 있을 때가 있음을 인지할 것이다. 또한, 임상의나 치료사들은 개인 환자의 반응에 따라 치료를 중단, 조정 및 종료하는 시기 및 방법을 알 것이다.
효과적인 약량의 노르시사프라이드을 환자에게 제공하기 위해 임의 적절한 투여 경로를 이용할 수 있다. 가령, 구강, 직장, 비-경구(피하, 근육, 정맥), 경피 및 유사한 투여 경로를 이용할 수 있다. 약형은 정제, 당제, 분산액, 현탁액, 용액, 켑슐, 연질 탄성 겔라틴 캡슐, 패취 등을 포함한다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 활성성분으로 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염을 포함하고 또한 제약학적 수용 가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료제 성분을 포함할 수 있다.
"제약학적 수용 가능한 염" 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염"이란 무기산 및 무기염기와 유기산 및 유기 염기를 포함한 제약학적으로 수용 가능한 비독성 산 또는 염기에서 만든 염을 말한다. 본원 발명의 화합물은 염기이기 때문에, 염은 제약학적 수용 가능한 비-독성 산에서 만든다. 본원 발명의 화합물로 이용할 수 있는 적절한 제약학적 수용가능한 산 첨가 염은 아세트산, 벤젠설폰산(베실리이트), 벤조익산, 캄프로설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 퓨마르산, 글루코닌산, 글루타민산,하이드로브롬산, 하이드로클로로산, 이세티온산, 락트산, 말레인산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 점액산, 니트르산, 파모익산, 판토테닌산, 인산, 숙신산, 설폰산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 및 이와 유사한 것을 포함한다. 적절한 산 첨가 염은 염화 및 황산염이다. 적절한 구체예에서, (+) 노르시사프라이드는 자유 염기로 투여하였다.
본원 발명의 조성물에는 현탁액, 용액 및 연금약액; 에어로졸; 전분, 당, 미소결정 셀룰로오즈, 희석액, 입상화제, 윤활제, 결합제, 분해제 등을 포함하는데 경구용 고형 제형의 경우(분말, 캡슐 및 정제와 같은), 액상 조제물보다는 고체상 조제물이 적절하다. 가장 적절한 경구용 고체상 조제물은 정제이다.
본원 발명의 경구 투여용으로 적합한 제약학적 조성물은 캡슐, 교갑, 연질 겔라틴 캡슐 또는 정제, 에어로졸 분무기와 같은 별도의 제약학적 단위 약형으로 제공될 수 있는데 각 약형에는 활성 성분이 예정된 양으로 분말 또는 입상으로 존재하거나 수용성 용액, 비-수용성 용액, 오일/물 에멀션 또는 물/오일 에멀션과 같은 용액 또는 현탁액을 포함한다. 이와 같은 조성물은 제약 방법에 따라 만들 수 있는데 모든 방법에는 하나 이상의 필수성분으로 구성된 담체가 활성 성분과 연합되는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 약체 담체 또는 미세하게 분할된 고형 담체를 초기에 균일하게 혼합하고, 필요하다면 생성물은 원하는 최종 약형으로 모양을 만든다.
가령, 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩에의해 정제를 만들 수 있다. 분말 또는 입상과 같은 자유 유동형의 활성 성분과 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제를 혼합하여 적절한 기구에서 압착함으로써 압착된 정제를 만들 수 있다. 적절한 기계에서 분말형 화합물에 비활성 액상 희석제를 가하여 혼합한 후 주형하여 주형된 정제를 만들 수 있다. 바람직하게는, 각 단위 약형 가령, 정제 또는 연질 젤라틴 캡슐에는 활성 성분이 0.5㎎ 내지 약 250㎎ 적절하게는 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 가장 적절하게는 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 활성 성분을 포함한다. 정제, 교갑 또는 캡슐 단위 약형은 여러 약량중 하나 가령, 활성 성분이 약 5㎎, 10㎎, 25㎎ 등을 포함하도록 조제할 수 있다.
이와 같은 약형은 투여가 용이하기 때문에 정제 및 캡슐은 고형 제약학적 담체를 이용하는 경우에 가장 유익한 경구용 단위 약형이 된다. 원하는 경우에, 정제는 표준 수용성 또는 비수용성 기술에 의해 피복될 수 있고 당분야에 공지된 기술을 이용하여 방출이 조절되는 제형으로 만들 수 있다.
본원 발명의 제약학적 조성물은 당분야에 공지된 통상의 방법을 이용하여 만든 연질 젤라틴 캡슐로 만들 수 있다(Ebert, Pharm. Tech., 1(5):44-50(1977)). 연질 젤라틴 캡슐은 경질 젤라틴 캡슐보다는 다소 두꺼운 부드러운 구형으로 된 젤라틴 껍질을 가지는데 이때 젤라틴은 글리세린, 솔비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하면 가소화된다. 캡슐 껍질의 강도는 젤라틴 종류와 가소제와 물의 양에 따라 변화될 수 있다. 연질 젤라틴 껍질에는 메틸-프로필파라벤과 소르빈산과 같은 곰팡이 성장을 방해하는 보존제가 포함된다. 활성 성분은 약체 담체 가령 식물성 또는 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드와 같은 글리콜 및 폴리솔베이트 또는 이들의 복합물에 현탁시키거나 용해시킨다.
제시한 통상적인 약형에 추가하여 본원 발명의 화합물은 미국 특허 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719에서 상술하는 것과 같은 조절된 방출 수단 또는 수송 수단에의해 투여될 수 있다.
본원 발명은 다음의 실시예를 참고로 하여 추가 정의되는데 이는 본원 발명의 조성물과 화합물을 만드는 방법을 상술하고 있고 이의 용도에 대해서도 기술하고 있다. 당업자는 본원 발명의 목적에 벗어나지 않고 재료 및 방법에서 임의 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.
[실시예]
5. 실시예
5.1 실시예 1
항-구토 효과
항-구토제로써 광학적으로 순수한 그리고 라셈체 시사프라이드와 노르시사프라이드의 상대적인 활성에 대해 흰 족제비에서 약리학적 연구를 통하여 결정하였다. 이들 화합물의 평가는 구토를 억제하는 것을 이들의 상대적인 능력에 기초한다.
수컷 흰 족제비(거세된, 직계비속, 1.0-2.0㎏)는 Triple F Farms(Sayre, PA)에서 구입하였다. 12시간 주기로 빛을 제공하는 우리에 가두고 임의로 Ralston Purina Cat Chow를 공급하였다. 각 흰 족제비는 동물 시설에서 최소 24시간 순화시간후에 검사를 위해 빗장을 채우지 않고 이용한다.
흰족제비 준비; 각 흰 족제비는 마취실에서 5% 이소플로란-O2혼합물로 2-5분간 마취한다. 마취 가스는 진공 하에 배기 호스로 배기한다. 동물을 꺼내 체중을 잰다. 연구 화합물 또는 담체의 주사는 지혈대를 이용하여 복부 앞 발 정맥(두부)에서 25G 바늘이 달린 1㎖ 튜베르클린 주사기로 투여하고 동물은 5% 이소플로란-O2를 운반하는 작은 호스를 이용하여 마취하게 있게 한다. 정맥의 위치를 쉽게 찾기 위해 각 앞발은 면도를 한다. 마취 회복 시간은 5-8분이다.
약물 조제; 몰핀 설페이트(15㎎/㎏)는 시판되는 것을 이용하고 각 검사 전에 보통의 염으로 1㎎/㎖로 희석한다. 사스플라틴 분말의 무게를 재고 보통 염에 용해시키고 75℃로 가열하고 5㎎/㎖ 용액(신틸레이션 바이알에는 90㎎, 18㎖ 염으로 qs). 용액은 마그네틱 막대를 이용하여 교반시키고 주사하기 전까지 40℃에서 배양한다. 용액은 맑은 연한 황색을 띈다. 연구 화합물이 물에 녹을 경우 실온에서 보통 염에 용해시켜 1㎎/㎖ 용액을 만든다. 3.0㎎/㎏과 10.0㎎/㎏의 약량의 경우에 용액 5㎎/㎖을 준비한다. 0.001㎎/㎏의 약량의 경우, 0.01㎎/㎖을 준비한다.
검사;
몰핀 구토 모델; 실험은 연구 화합물의 각 약량에 대해 다섯 마리 흰 족제비와 기준으로 한 마리 흰 족제비(담체 염 투여)를 대상으로 하는 것으로 구성된다. 0시간에 연구 화합물 또는 염(0.5㎖)을 주사한다. 5분 후에, 몰핀 설페이트 0.3㎎/㎏ s.c.를 목덜미 투여한다. 몰핀 주사후 30분 간격으로 관찰한다.
시스플라틴 모델; 0시간에 각 마취한 흰 족제비에 시스플라틴 10㎎/㎏을i.v.로 주사한다. 정상 염(0.5㎖) 또는 연구 화합물을 6 마리 흰 족제비 집단에 30분뒤에 주사한다(C=1, 테스트=5). 4시간동안 관찰을 기록한다.
두 가지 검사에서 연구 화합물의 출발 약량은 1.0㎎/㎏이다. 적어도 세 가지 약량을 테스트하여 몰핀 유도된 구토 또는 시스플라틴 유도된 구토 감소 비율이 약 50% 내지 70% 수준으로 감소되었다. 이와 같은 실험 결과를 이용하여 ED50값을 만들 수 있다.
실험 관찰과 데이터 수집; 5개의 흰 족제비 우리를 고정하는 우리 랙을 플렉시글라스 문으로 변형시키고 관찰을 용이하게 하기 위해 우리 바닥을 높인 다음 흰 족제비를 각 우리에 배치한다. 약물 주사후 시작하여 30분 이상 동안 구토와 헛구역질 횟수와 발생 시각을 기록한다(몰핀 모델). 시스플라틴 주사후 시작하여 4시간 이상 동안 구토와 헛구역질 횟수와 발생 시각을 기록한다(시스플라틴 모델). 구토의 경우 고형 또는 액상을 제거하는 것으로 정의하고 헛구역질은 위 내용물의 배제 없이 입을 발리는 것으로 정의한다. 헛구역질은 흉곽 근육의 규칙적인 움직임으로 정의한다. 각 5마리 흰 족제비에서 구토와 헛구역질의 횟수를 평균하여 다음의 식에 따라 기준치와 비교하여 구토감소 비율을 계산함으로써 치료 효과를 계산할 수 있다.
[수학식 1]
프로빗(통계를 내는 단위) 분석과 RS-1 통계학적 패캐지를 이용하여 ED50 값을 만드는데 평균 보호%를 이용한다.
5.2 실시예 2
생체이용성
테스트 물질 또는 담체 1회 약량을 수컷 비글에 23ga 버터플라이 바늘을 이용하여 복제 정맥으로 1분간 투여하거나 또는 구강 위관을 통하여 단일 약량으로 투여한다. 시사프라이드 또는 노르시사프라이드의 광학적 이성체 또는 라셈체를 개에게 주사전에 또는 주사후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24 시간 간격으로 전체 혈액 2.0㎖을 모은다. 개는 시험물질을 투여하기 전에 끈으로 묶어 두고 0.083시간에 혈액 샘플을 모은 후에 대사(metabolic) 우리로 이동시킨다. 모든 혈액 샘플은 실험하는 아침에 두부 정맥에 혈관 카테테르로부터 모은다.
혈액은 3cc 주사기로 넣는다. 혈액의 처음 1.0-2.0㎖은 버린다. 그 다음 전체 혈액의 2.0㎖은 신속하게 헤파린 처리된 튜브에 넣는다. 혈액을 튜브에 넣은 후에, 튜브의 내용물은 혼합하고 원심 분리하여 혈장을 얻는다. 혈장은 조심스럽게 따르고 라벨(동물 번호, 투여한 시험물질의 양, 투여 경로, 투여일자, 혈액 수집 시간)이 붙은 튜브에 옮긴다. 분석할 때까지 튜브는 -20℃에 저장한다.
각 혈장 샘플에서 광학적 이성질체 또는 라셈체 노르시사프라이드의 농도 분석은 HPLC로 실시한다. 각 테스트 물질에서, 혈장 농도에 대한 샘플 시간을 투여 경우에 대해 플롯한다. 각 테스트 물질의 구강 생체 이용성은 경구 투여 경로에 대해 i.v. 경로를 위한 Cmax와 AUC를 비교하여 정한다. 두 경로에서 각 테스트 물질에대한 t½은 작용 기간을 나타내는 것으로 계산된다.
5.3 실시예 3
5HT1A수용체 활성
NIH 3T3 세포에서 발현된 클론된 사람 세로토닌 5-HT1A수용체 서브타입(Burstein etal., J. Biol Chem., 270:3141-3146(1995): and Messier et al., Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995))에 라셈체 노르시사프라이드, 시사프라이드 및 이의 이성체의 작용 및 길항작용 활성을 결정하기 위해 수용체 선별 및 증폭 기술(R-SAT)을 이용한다(Receptor Technologies Inc., Winooski, VT).
검사는 관심이 있는 세로토닌 수용체와 표식 효소, β-갈락토시다제의 공동 발현과 연관이 있다. 리간드는 수용체를 발현하는 세포 증식을 자극한다. 리간드-유도된 효과는 표식 검사를 통하여 측정할 수 있다.
NIH 3T3 세포는 배양하고, 도말하고 그 다음 사람 5-HT1A세로토닌 수용체, pSV-β-갈락토시다제, 연어 정자 DNA을 이용하여 트랜스펙트시킨다. 배지는 하루 지난 후에 교환하고, 2일후에, 트립신 처리된 세포 몇 방울을 96웰 플레이트에 둔다. 리간드 존재 하에 배양 5일 후에, β-갈락토시다제 수준을 측정한다. 그 다음 세포를 헹구고, o-니트로페닐 β-D-갈락토피라노시드 기질과 함께 배양한다. 16시간 뒤에, 플레이트는 플레이트 판독기를 이용하여 405㎚에서 읽는다. 각 화합물은 7가지 다른 농도(10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.0098, 0.0024nM)에서 3회 활성을 테스트한다.
테스트한 화합물중 어느 것도 사람 5-HT1A세로토닌 수용체에 대해 작용 활성을 보이는 것은 없다. 화합물의 길항 활성 데이터는 다음의 식에 적용시킬 수 있다.
[수학식 2]
KaleidaGraph의 비-선형 최소 제곱을 이용하여 2μM 농도에 대해 길항 활성에 대해 IC50값(특정 결합의 50%를 방해하는데 요구되는 농도)을 계산하는데 그 결과는 다음의 표 1과 2에 나타내었다.
5HT2 수용체 활성
NIH 3T3 세포에서 발현된 클론된 사람 세로토닌 5-HT2수용체 서브타입(Burstein etal., J. Biol Chem., 270:3141-3146(1995))에 라셈체 노르시사프라이드, 시사프라이드 및 이의 이성체의 작용 및 길항작용 활성을 결정하기 위해 수용체 선별 및 증폭 기술(R-SAT)을 이용한다(Receptor Technologies Inc., Winooski, VT).
검사는 관심이 있는 세로토닌 수용체와 표식 효소, β-갈락토시다제의 공동 발현과 연관이 있다. 리간드는 수용체를 발현하는 세포 증식을 자극한다. 리간드-유도된 효과는 표식 검사를 통하여 측정할 수 있다.
NIH 3T3 세포는 배양하고, 도말하고 그 다음 사람 5-HT2세로토닌 수용체,pSV-β-갈락토시다제, 연어 정자 DNA을 이용하여 트랜스펙트시킨다. 배지는 하루 지난 후에 교환하고, 2일 후에, 트립신 처리된 세포 몇 방울을 96웰 플레이트에 둔다. 리간드 존재 하에 배양 5일 후에, β-갈락토시다제 수준을 측정한다. 그 다음 세포를 헹구고, o-니트로페닐 β-D-갈락토피라노시드 기질과 함께 배양한다. 16시간 뒤에, 플레이트는 플레이트 판독기를 이용하여 405㎚에서 읽는다. 각 화합물은 7가지 다른 농도(10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.0098, 0.0024nM)에서 3회 활성을 테스트한다.
테스트한 화합물중 어느 것도 사람 5-HT2세로토닌 수용체에 대해 작용 활성을 보이는 것은 없다. 화합물의 길항 활성 데이터는 수학식 2에 적용시킬 수 있다.
KaleidaGraph의 비-선형 최소 제곱을 이용하여 2μM 농도에 대해 길항 활성에 대해 IC50값(특정 결합의 50%를 방해하는데 요구되는 농도)을 계산하는데 그 결과는 다음의 표 1과 2에 나타내었다.
[표 1]
5-HT1A와 5-HT2수용체에서 계산된 IC50값(μM)
[표 2]
5-HT1A와 5-HT2수용체에서 계산된 IC50값(μM)
5.4. 실시예 4
5HT3수용체 결합
NIE-115 세포로부터 유도한 5HT3수용체에 결합하는 것에 대해 라셈체 노르시사프라이드, 라셈체 시사프라이드 및 이의 (+) 이성체와 (-) 이성체를 시험하였다(Cerep, Celle l'Evescault, France).
적절한 리간드와 함께 배양한 후에, GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 진공 하에서 신속하게 여과시키고 Brandel 또는 Packard 세포 수득기를 이용하여 냉각 완충액으로 세척한다. 결합된 방사능 활성은 액체 신틸레이션 칵테일(formula 989)을 이용하여 액체 신틸레이션 카운터(LS 6000, Beckman)로 결정한다.
수용체에 결합된 특정 방사능리간드는 과량의 라벨 안된 리간드 존재 하에 전체 결합과 비-특이적 결합사이에 차이를 말하는 것이다. 결과는 화합물 존재 하에 수득된 특정 결합의 저해 비율로 나타낸다. 3X10-10내지 10-5M의 농도 범위를 이용하여 IC50값을 결정하여 완전한 경쟁 곡선을 얻고 비-선형 회귀 분석에 의해 계산한다. 결과는 아래 표 3과 4에 나타내었다.
5HT4수용체 결합
NIE-115 세포로부터 유도한 5HT4수용체에 결합하는 것에 대해 라셈체 노르시사프라이드, 라셈체 시사프라이드 및 이의 (+) 이성체와 (-) 이성체를 시험하였다(Cerep, Celle l'Evescault, France).
적절한 리간드와 함께 배양한 후에, GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 진공 하에서 신속하게 여과시키고 Brandel 또는 Packard 세포 수득기를 이용하여 냉각 완충액으로 세척한다. 결합된 방사능 활성은 액체 신틸레이션 칵테일(formula 989)을 이용하여 액체 신틸레이션 카운터(LS 6000, Beckman)로 결정한다.
수용체에 결합된 특정 방사능리간드는 과량의 라벨안된 리간드 존재 하에 전체 결합과 비-특이적 결합사이에 차이를 말하는 것이다. 결과는 화합물 존재 하에 수득된 특정 결합의 저해 비율로 나타낸다. 3X10-10내지 10-5M의 농도 범위를 이용하여 IC50값을 결정하여 완전한 경쟁 곡선을 얻고 비-선형 회귀 분석에 의해 계산한다. 결과는 아래 표 3과 4에 나타내었다.
[표 3]
5-HT3와 5-HT4수용체에 결합하는 IC50값(nM)
[표 4]
5-HT3와 5-HT4수용체에 결합하는 IC50값(nM)
5HT4 수용체에서 작용 활성은 활성 화합물의 능력에 기초하여 검사를 이용하여 조직 배양물에서 생장한 쥐 배 콜리콜로 뉴우런에서 cAMP 생산을 증가시키는 가한다(Dumuis et al., N.S. Arch. Pharmacol. 340:403-410,1989).
5.5. 실시예 5
심장혈관 영향을 측정
마취안된 정압(正壓) 또는 고혈압 쥐를 이용한다. 테스트 물질을 적절한 경로를 통하여 투여하기 전에 그리고 투여후 1, 2, 4시간후에 온도가 조절된 환경 하에서 혈압을 간접적으로 기록한다. 테스트 물질은 라셈체-, (+)-, (-)-시사프라이드와 라셈체-, (+)-, (-)-노르시사프라이드이다. 상기 지적한 시간대에 2회이상에서 심장 수축혈압이 변화되면 의미가 있는 것으로 간주한다. 빈박 또한 연구되었다. 동일한 정압 또는 자발적인 고혈압 쥐에서 심장 박동속도는 혈압을 기록한 직후에 바로 심전계를 이용하여 기록한다. 처리하지 않은 기준에 비교하여 20%(>20)이상 심장 박동이 증가된 경우에 의미가 있는 것으로 간주한다.
기니아 피그 또는 새끼 돼지를 이용하여 유사한 연구를 실행하였다.
5.6. 실시예 6
중추 신경계 영향
Forster et al., Drug Development Research, 11:97-106(1987)이 설명하는 방법을 이용하여 라셈체와 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드와 시사프라이드 이성체의 기억에 대한 영향을 테스트하였다. 이 기술에서 쥐에서 기억에 대해 약리학적 영향은 "분별 탈출(discriminated escape)" 파라다임을 이용하여 테스트하였다. 한 집단의 쥐는 담체와 약물 처리로 지정하고 각 쥐는 T-미로의 정확한 목표로 들어가 장치 바닥을 통하여 전달되는 0.8mA 쇼크를 피하도록 훈련받았다. 쥐에게 훈련기간에 담체 또는 테스트 물질을 투여하였다.
쥐는 처음에 목표 통로로 들어가서 발에 쇼크가 종료되는 우선 시도를 하도록 하였으나 쥐들은 모든 연속적인 시도에서 이들이 선호하는 것과 반대의 통로를 통하여 쇼크를 피하도록 훈련을 받았다. 쥐는 두 가지 연속하는 정확한 선택 학습 기준이 맞을 때까지 훈련을 받았다("최소 훈련").
훈련 1주일 뒤에, 모든 쥐들은 분별력 보유에 대해 테스트를 받았다. 보유력 측정은 정확한 선택을 시도하는 빈도로써 가령 쥐가 발 쇼크를 받지 않는 미로통로로 들어가는 것이다. (+)-노르시사프라이드, (-)-노르시사프라이드, 라셈체 노르시사프라이드, (+)-시사프라이드, (-)-시사프라이드, 라셈체 시사프라이드와 담체를 각각 쥐에 투여하여 분별력 보유를 비교하였다.
수면 시에 라셈체와 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 또는 시사프라이드의 영향은 전기뇌수엑스레이 사진 분석을 이용하여 테스트하였다. 쥐 또는 개에서 전신 마취 하에 두개골 전극을 이식하여 전기뇌수엑스레이 사진 기록을 하도록 준비하고 마취에서 깨어난 후에 이들 이식된 전극을 기록 장치에 연결한다. 기록은 지속적으로 하고 동물의 수면 종류를 분류하는데 이용한다. 수면 종류는 "깨어있음", "느린-파장 수면" 또는 "REM 수면"으로 분류할 수 있다. 위약, 노르시사프라이드 이성체 및 라셈체 또는 시사프라이드 이성체 및 라셈체 투여 후에 각 수면 상태의 비율은 테스트된 약물의 수면-조절 효과를 평가하기 위해 비교하였다.
정신분열증 증상을 치료하기 위해 라셈체 및 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 또는 시사프라이드의 능력을 설명하기 위해 조건화된 회피 반응(CAR) 차단을 이용하였다. 이와 같은 테스트 과정에는 테스트 기간시작시에 레버를 눌러 발 쇼크를 피하도록 훈련을 받은 쥐들을 이용하였다. 테스트 기간의 시작은 해가 없는 자극(빛 또는 소리)으로 신호를 하였다. 효과가 있는 항-신경성 화합물은 이와 같은 조건화된 회피 반응을 차단한다. 따라서, 훈련을 받은 쥐에 테스트 물질고 기준 물질의 일정량을 투여하여 조건화된 회피에 이들의 상대적인 영향을 측정하여 (-)-, (+)-, 라셈체-노르시사프라이드와 시사프라이드를 테스트하였다.
쥐 꼬리 매달기 테스트(Steru et al., Psychopharmacology 85:357-370, 1985)를 이용하여 항-우울 활성에 대해 라셈체와 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 및 시사프라이드를 테스트하였다. 일정량의 (-)-, (+)- 또는 라셈체 노르시사프라이드 또는 (-)-, (+)- 또는 라셈체 시사프라이드 또는 기준 약물을 쥐에 투여하고 쥐를 테이블위 15㎝ 정도 위에 있는 고리에 꼬리를 감아 매달았다. 폴리그래프를 이용하여 동물의 움직임을 기록한다. 쥐는 전형적으로 수분간 발버둥치고움직이지 않는 동안에 발작적인 움직임이 있다("행동 포기"). 표준 테스트 기간에 전체 움직이지 않는 기간이 감소하는 것은 테스트 화합물의 잠재적인 항-억제 활성을 의미한다.
실험 동물 가령 다양한 신경 활성 물질을 받아들일 것으로 기대 하에("약물 자체 투여") 레버를 누르도록 훈련을 받은 쥐에 테스트 물질 또는 기준 물질을 투여하여 질환에 신경활성 물질에 대한 영향을 시험하였다. 코카인, 알코올 및 몰핀을 자체 투여하도록 훈련을 받은 별도의 동물의 이 연구에 이용하였다. 물질을 동물이 수용하도록 요구되는 레버를 누르는 양을 정하는데 고정된 비율과 증가된 비율을 이용한다. 표준 자가-투여 기간 전에 고정된 양으로 (-)-,(+)-, 및 라셈체 노르시사프라이드 또는 시사프라이드를 투여한다. 자가-투여 수의 감소 또는 레버 압력/보상 비율의 감소는 테스트 화합물이 신경활성 약물을 이용하는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다는 것을 설명하는 것이다.
5.7. 실시예 7
경구용 제형
[표 5]
정제
활성 성분, (+) 노르시사프라이드는 적절한 체를 이용하여 체를 치고 락토즈와 혼합하여 균질하게 혼합될 때까지 혼합한다. 적정량의 물을 첨가하고 분말은 입상화한다. 건조후에 입자를 스크린하고 나머지 부형제와 혼합한다. 생성된 혼합물은 원하는 모양의 정제가 되도록 압착한다. 활성성분에 대해 부형제의 비율을 달리하거나 압착 중량을 변경시키거나 하여 다른 정제를 만들 수 있다.
당업자는 전술한 설명을 기초로 하여 본원 발명의 다양한 변화 및 수정을 가할 수 있다. 이와 같은 변형은 본원 발명의 범위에 속하여 본원은 다음의 청구범위에 한정한다.

Claims (10)

  1. 사람의 위장관 운동성 기능이상으로 인한 질병을 치료 또는 예방하기 위한 (-)이성질체가 포함되어 있지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 질병은 소화불량, 경증위토니아, 변비, 수술후장폐색증, 장관 가상 장애가 되는 것을 특징으로 하는 (-)이성질체가 포함되어 있지 않는 (+)노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  3. 사람에게 구토억제효과를 유도하는 (-)이성질체가 포함되어 있지 않는 (+)노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  4. 위장관 운동성 기능이상으로 인한 질환, 구토억제 효과를 유도하기 위한 제1항, 제7항에 따른 (-)이성질체가 포함되어 있지 않는 (+)노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염이 총중량의 90% 이상 포함된 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 약학 조성물은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 정제, 캡슐 또는 액상 현탁액의 형태로 경구를 통하여 투여되는 것을 특징으로 하는 의학 조성물.
  7. 위장관 관련 운동 프로카이네틱 효과를 유도할 수 있는 (-)이성질체가 포함되어 있지 않는 (+)노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
  8. 위장관 운동성 기능이상으로 인한 질환, 구토억제 효과를 유도하는 제1항, 7항에 따른 (-)이성질체가 포함되어 있지 않는 (+)노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용가능한 염이 경구 투여에 적합한 형으로 제조된 것을 특징으로 하는 제약학적 단위 약형.
  9. 제 8 항에 있어서, 투여될 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용가능한 염의 약량은 하루에 0.5㎎ 내지 약 250㎎인 것을 특징으로 하는 제약학적 단위 약형.
  10. 제 9 항에 있어서, 투여될 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 제약학적 수용가능한 염의 약량은 하루에 1㎎ 내지 100㎎인 것을 특징으로 하는 제약학적 단위 약형.
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