KR100422492B1 - 중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한 (+)노르시사프라이드 - Google Patents
중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한 (+)노르시사프라이드 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100422492B1 KR100422492B1 KR10-2001-7011625A KR20017011625A KR100422492B1 KR 100422492 B1 KR100422492 B1 KR 100422492B1 KR 20017011625 A KR20017011625 A KR 20017011625A KR 100422492 B1 KR100422492 B1 KR 100422492B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- norcisapride
- cisapride
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- disorders
- Prior art date
Links
- ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methoxy-n-piperidin-4-ylpyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CN=C(Cl)N=C1NC1CCNCC1 ZDLILMQNLSEPLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 57
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000017194 Affective disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 35
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 11
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 abstract description 4
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical class C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 86
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 83
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 49
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 42
- OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N norcisapride Chemical compound CO[C@H]1CNCC[C@H]1NC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC OMLDMGPCWMBPAN-YPMHNXCESA-N 0.000 description 35
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 31
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 26
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 26
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 18
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 14
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- -1 mild gastrotoni Chemical compound 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 9
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 9
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 8
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 6
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 6
- 241000282341 Mustela putorius furo Species 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 5
- 206010054048 Postoperative ileus Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 5
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000007905 soft elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 4
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 4
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 230000003457 anti-vomiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 4
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 4
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-$l^{1}-oxidanylbenzene Chemical group [O]C1=CC=C(F)C=C1 QDKWLJJOYIFEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical class COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 2-nitrophenyl beta-D-galactoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O KUWPCJHYPSUOFW-YBXAARCKSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 2
- 206010003011 Appendicitis Diseases 0.000 description 2
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 2
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- 201000003066 Diffuse Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 2
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 210000004744 fore-foot Anatomy 0.000 description 2
- 208000020694 gallbladder disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960004715 morphine sulfate Drugs 0.000 description 2
- GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N morphine sulfate pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.OS(O)(=O)=O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O GRVOTVYEFDAHCL-RTSZDRIGSA-N 0.000 description 2
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 2
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- VTXYPPVXMJMLCY-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N1CCCCC1 VTXYPPVXMJMLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L Copper gluconate Chemical class [Cu+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O OCUCCJIRFHNWBP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 1
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical group COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010068871 Myotonic dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 235000009430 Thespesia populnea Nutrition 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N acenocoumarol Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VABCILAOYCMVPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002054 acenocoumarol Drugs 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001062 anti-nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000007262 aromatic hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N astemizole Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCC(NC=2N(C3=CC=CC=C3N=2)CC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 GXDALQBWZGODGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000467 autonomic pathway Anatomy 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical compound N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000002459 blastocyst Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical group NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 1
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- 229940105442 cisplatin injection Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001595 contractor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 1
- 210000002322 enterochromaffin cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940060037 fluorine Drugs 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 208000027700 hepatic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068938 morphine injection Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 1
- OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N n-(3-hydroxypiperidin-4-yl)benzamide Chemical class OC1CNCCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OQYITJFGEOOJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N palmityl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 210000005037 parasympathetic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 229960000351 terfenadine Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본원 발명은 사람에서 중추신경계(CNS) 질환을 예방 또는 치료하는 조성물에 관한 것인데, 상기 조성물은 (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 특히, 본원 발명은 다양한 CNS 질환, 구체적으로는 정신분열증, 조병(躁病), 강박성 질환, 정신활성물질 사용 질환 등과 같은 행동 장애 및 우울, 쌍극성 정동장애, 불안, 공황 장애 등과 같은 기분 장애 등을 포함하나 이에 한정되지 않은 질병을 치료하는데 사용되는, (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본원 발명은 중추신경계 질환, 구토, 위장 운동 기능이상을 치료하는 방법과 이에 이용되는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 태양으로, 본원 발명은 시사프라이드(cisapride) 대사물질과 이 대사물질의 광학적 이성질체에 관한 것이다.
대부분 유기 화합물은 광학적 활성형으로 존재하며, 즉 편광평면을 회전시킬 수 있는 능력을 갖는다. 광학적 활성 화합물을 기재함에 있어서, 앞에 붙는 D/L 또는 R/S는 이의 키랄(chiral) 중심에 대한 분자의 절대적인 배열을 나타내는데 이용된다. d/l 또는 (+)/(-)는 화합물에 의한 편광판 회전을 나타내는 것으로 (-) 또는 l은 화합물이 좌측 회전한다는 것을 나타내고, (+) 또는 d는 화합물이 우측 회전한다는 것을 나타낸다. 주어진 화학구조에 대해 입체 이성질체라 불리는 이들 화합물은 서로 거울상인 것을 제외하고는 동일하다. 특정 입체 이성질체는 거울상 이성질체라고 불리울 수 있고 이와 같은 이성질체의 혼합물은 거울상 이성질체 혼합물 또는 라세미 혼합물이라고 한다.
입체화학적 순수성은 제약업계에서는 상당히 중요한데, 가장 많이 처방되는 약물의 다수가 키랄성을 나타낸다. 베타-아드레날린 차단제인 프로프란놀의 경우 S-거울상 이성질체가 R-거울상 이성질체보다는 100배 이상 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나, 이와 같은 효능은 제약학 분야에만 국한된 것은 아니다.
미국 특허 제 4,962,115 호, 제 5,057,525 호 및 제 5,137,896 호(이하, "반 데레(Van Daele)"라고 총칭한다)는 시사프라이드를 포함하는 N-(3-히드록시-4-피페리데닐)벤즈아미드를 개시하고 있다. 이들 화합물은 위장계 운동성을 자극하는 것으로 알려져 있다. 반 데레는 이들 화합물의 시스(cis)와 트란스(trans) 부분입체 이성질체 라세미체는 통상적인 방법으로 분리하여 얻을 수 있고, 시스(cis)와 트란스(trans) 부분입체 이성질체 라세미체는 이들의 광학적 이성질체로 추가적으로 분리할 수 있다고 한다.
시사프라이드는 벤즈아미드(benzamide) 유도체로 알려진 화합물 부류의 하나이다(스카피라(Schapira) 등의 문헌[Acta Gastroenterolog. Belg. LIII;446-457, 1990] 참조). 하나의 부류로서 이들 벤즈아미드 유도체는 몇 가지 탁월한 약리학적 작용을 갖는다. 벤즈아미드 유도체의 탁월한 약리학적 작용은 신경전달물질인 세로토닌(serotonin)에 의해 조절되는 신경계에 대한 이들의 작용 효과 때문이다. 세로토닌의 역할 즉, 벤즈아미드 유도체의 약리학적 작용은 수년간 다양한 질병에서 광범위하게 관련되어 왔다(필리스(Phillis J.W.)의 문헌["The Pharmacology of Synapses", Pergamon Press, Monograph 43, 1970] 및 프라저(Frazer, A.) 등의 문헌[Annual Rev. of Pharmacology and therapeutics 30:307-348, 1990] 참조). 따라서, 세로토닌의 생산 및 저장 부위뿐만 아니라 사람에서 세로토닌 수용체의 위치와 다양한 질병 상태 또는 질환과의 상관관계를 결정하기 위하여 이들 부위에 대한 연구가 집중되어 왔다.
이와 관련하여, 세로토닌을 생산하고 저장하는 주요 부위는 위장 점막의 엔테로크로마핀(enterochromaffin) 세포인 것으로 밝혀졌다. 또한 세로토닌은 장의 평활근을 자극하고, 장 통과를 가속화시키고, 설사의 경우에서와 같이 흡수 시간을 감소시켜 장 운동성에 강력한 자극 작용을 하는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 자극 작용은 메스꺼움이나 구토와도 연관이 있다.
위장관에서 세로토닌 신경계의 조절로 인하여, 대부분의 벤즈아미드 유도체는 종종 항-구토제로 효과적이고 암 화학요법 또는 방사선 요법, 특히 시스플라틴과 같은 상당한 구토 유발성 화합물을 이용하는 동안에 구토를 조절하는데 흔히 이용된다(코스탈(Costall) 등의 문헌[Neuropharmacology 26: 1321-1326, 1987] 참조). 이러한 작용은 5HT3-수용체(과학문헌에서는 세로토닌 M-수용체로 분류적으로 표시됨)와 같이 특정 작용부위에서 세로토닌(5HT)의 작용을 차단하는 화합물의 능력의 결과임이 거의 확실하다(클라르크(Clarke) 등의 문헌[Trends in Pharmacological Sciences 10:385-386, 1989] 참조). 화학요법 또는 방사선 요법은 위장관에 있는 손상된 엔테로크로마핀 세포로부터 세로토닌을 방출하여 메스꺼움이나 구토를 유발한다. 신경전달 물질 세로토닌이 방출되면 구심성 미주 신경섬유를 자극하여 구토 반사가 시작되고, 뇌의 후부에 있는 화학적 수용체 자극부위에 있는 세로토닌 수용체를 자극한다. 벤즈아미드 유도체가 이러한 작용을 하는 해부학적 부위 및 이러한 작용이 중추(CNS), 말초신경 또는 이들의 조합에 의한 것인지는 아직 밝혀지지 않고 있다(바른스(Barnes) 등의 문헌[J. Pharm. Pharmacol. 40:586-588, 1988] 참조).
벤즈아미드 유도체의 두 번째 현저한 작용은 식도에서 인접한 소장까지 위장 평활근 활성을 증대시켜 식도와 소장 운송을 가속화시키고 위장을 비우고 하측 식도 괄약근 긴장을 증가시키는 것이다(덱토르(Decktor) 등의 문헌[Eur. J. Pharmacol. 147:313-316, 1988] 참조). 벤즈아미드 유도체는 콜린성 수용체 작용물질은 아니지만, 전술한 평활근 효과는 아트로핀(atropine)과 같은 무스카린 수용체 차단제 또는 나트륨 채널을 차단하는 테트로도톡신과 같은 신경 전달 억제제에 의해 차단될 수 있다(페르난데즈(Fernandez) 및 마싱함(Massingham)의 문헌[Life Sci. 36:1-14, 1985] 참조). 소장에서의 세로토닌의 수축 효과에 대해 유사한 차단 활성이 보고된 바 있다(크랙(Craig) 및 클라르크의 문헌[Brit. J. Pharmacol. 96:247P, 1989] 참조). 벤즈아미드 유도체의 평활근에 대한 주요한 효과는 장(gut) 벽의 장근 신경총(myenteric plexus)에서 인터뉴우런에 위치한 5HT4수용체라 불리는 세로토닌 수용체에 대해 작용제로 작용하는 결과라고 여겨진다(클라르크 등의 문헌[Trends in Pharmacological Sciences 10:385-386, 1989] 및 두뮈스(Dumuis) 등의 문헌[N.S. Arch. Pharmacol. 340:430-410, 1989] 참조). 이들 수용체들의 활성화는 후속적으로 평활근 섬유주변에 위치한 부교감신경 말단으로부터 아세틸콜린의 방출을 증대시킨다. 이것은 근육 수축을 실제 일으키는 아세틸콜린과 평활근 막상의 이의 수용체의 결합이다.
시사프라이드는 도파민 수용체 차단 활성이 없고(레인트젠스(Reyntjens) 등의 문헌[Curr. Therap. Res. 36:1045-1046, 1984] 참조) 결장과 소화관의 상부에서 운동성을 증진시킨다(밀로(Milo) 등의 문헌[Curr. Therap. Res. 36:1053-1063, 1984] 참조)는 것을 제외하고는 메토클로프라미드(metoclopramide)와 유사한 성질을 갖는다. 그러나, 이러한 결장 효과는 아트로핀에 의해 완전히 차단될 수 없고, 적어도 부분적으로는 이 약물의 직접적인 작용을 나타낼 수 있다(스츄우르크스(Schuurkes) 등의 문헌[J. Pharmacol Exp. Ther. 234:775-783, 1985] 참조). 배양된 마우스 배 소구(mouse embryo colliculi) 뉴우런과 5HT4활성을 나타내는 종점으로서 cAMP 발생을 이용한 경우 라세미체 시사프라이드의 EC50농도는 7X10-8M 이었다(두뮈스 등의 문헌[N.S. Arch. Pharmacol. 340:403-410, 1989] 참조). 이와 같은 부류의 약물은 위산 분비에 영향을 주지 않으며 결장 운동성에 다양한 영향을 미친다(레인트젠스 등의 문헌[Curr. Therap. Res. 36:1045-1046, 1984] 및 밀로의 문헌[Curr. Therap. Res. 36:1053-1062, 1984] 참조).
라세미체 시사프라이드는 위장에 있는 내용물이 식도로 역류하는 것을 특징으로 하는 위장-식도 역류 질환을 치료하는데 주로 이용된다. 시사프라이드는 거울상 이성질체라 불리는 광학 이성질체 1:1 라세미체 화합물, 즉 "PrepulsidTM"로 공지된 시스(+)와 시스(-) 시사프라이드의 혼합물로만 입수가능하다.
시사프라이드가 중추신경계로 들어가서 5HT4수용체에 결합한다는 관찰은 시사프라이드가 중추 매개 효과를 가질 수 있다는 것을 시사한다. 두뮈스 등의 문헌[N.S. Arch. Pharmacol. 340:403-410, 1989]에 나타난 바와 같이, 시사프라이드는 5HT4수용체의 유효한 리간드이고 이들 수용체는 중추신경계의 몇몇 부위에 위치한다. 세로토닌계의 조절은 다양한 행동 효과를 가질 수 있다.
프로키네틱성(prokinetic) 물질로서의 이들의 활성으로 인하여, 시사프라이드는 소화불량, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증 및 가성 장폐색증을 치료하는데 유용할 수 있다.
소화불량은 주로 위장의 기능장애의 증상으로서, 또는 맹장염, 담낭 장애 또는 영양실조와 같은 다른 질병으로 인한 합병증으로서 발생할 수 있는 소화력 또는 소화기능의 손상을 특징으로 하는 질환이다. 경증 위아토니는 위의 운동이상, 또는 당뇨병, 진행성 전신 경화증, 신경성 식욕감퇴증 또는 근긴장성 영양이상과 같은 질병의 합병증으로 인한 위장 마비를 말한다. 변비는 장의 근 긴장 또는 경직성(spasticity) 부족으로 인한 질환에 의해 배설물의 배출이 드물거나 어려운 것을 특징으로 하는 질환이다. 수술후 장폐색증은 수술 후에 따르는 근육 긴장의 파괴에 의한 장내의 폐색이다. 가성 장폐색증은 변비, 복통 및 구토를 특징으로 하는 증상이나 물리적 폐쇄의 증거는 없다.
라세미체 시사프라이드와 다른 치료제를 함께 투여하면, 간에 의한 시사프라이드의 대사 저해 문제가 발생된다. 예컨대, 케토코나졸은 시사프라이드의 대사에 의한 제거를 저해해서 정상-상태 혈장 수준을 8배 이상 증가시켜 시사프라이드 약동태에 상당한 영향을 미친다(라브리젠(Lavrijsen) 등의 문헌["The Role of CYP3A4 in thein-vitroMetabolism of Cisaparide in the Human Liver Microsomes anIn-VitroandIn-vivoInteractions of Cisapride with Co-administered Drugs", Department of Pharmacokinetics and Drug Metabolism, Janssen Research Foundation, Beerse, Belgium] 참조). 라세미체 시사프라이드와 다른 치료제의 상호작용은 심장독성과 같은 심장혈관 부작용을 강화시킬 수 있다. 이러한 강화는 환자의 체내에 존재하는 다른 약물이 라세미체 시사프라이드의 대사를 방해하여 체내에 라세미체 시사프라이드가 축적될 때 일어난다. 이와 같은 상호작용은 라세미체 시사프라이드를 이용하는데 중요한 결점이 되는데 그 이유는 특히 라세미체 시사프라이드가 종종 다른 치료제의 사용 전에, 사용시에 또는 사용 직후에 이용되기 때문이다.
또한, 사람에 시사프라이드를 투여하면 빈박, 중추신경계 효과, 심장 수축 혈압 증가, 다른 약물과의 상호작용, 설사, 복부 경련 및 심장 기능 저하를 포함하는 부작용을 일으키는 것으로 알려져 있다. 또한, 라세미체 시사프라이드의 정맥 투여는 라세미체 시사프라이드의 경구 투여 후에는 예측하지 못한 추가적인 부작용을 일으킨다고 보고되고 있다(스타처(Stacher) 등의 문헌[Digestive Diseases and Sciences 32(11):1223-1230(1987)] 참조).
시사프라이드는 사람에게 경구 투여한 후 거의 완전히 흡수되지만 간에서의 신속한 제1 통과 대사로 인하여 모 화합물의 생체 이용률은 40-50% 정도에 불과하다(반 피어(Van Peer) 등의 문헌[in Progress in the Treatment of Gastrointestinal Motility Disorders: The Role of Cisapride. Proceedings of a Symposium in Frankfurt. Nov. 1986. Johnson A.G. and Lux, G. eds. Exerpta Medica, Amsterdam, pp.23-29(1988)] 참조). 시사프라이드 투여량의 90% 이상이 피페리딘 질소에서 산화 N-탈알킬화에 의해, 또는 4-플루오로페녹시 또는 벤즈아미드 고리에서 방향족 하이드록실화에 의해 주로 대사된다. 노르시사프라이드(norcisapride)로 동정되고 있는 것은 대사된 시사프라이드의 피페리디닐벤즈아미드 부분이다(뮬더만스(Meuldermans) 등의 문헌[Drug Metab. Dispos.16(3):410-419, 1988] 및 [Drug Metab. Dispos. 16(3):430-409, 1988] 참조). 시사프라이드는 다음과 같이 노르시사프라이드로 대사되는 것으로 생각된다;
노르시사프라이드는 주로 약물 투여후 72시간 경에 사람의 뇨중에서 발견되는 약물의 50-80%를 구성하는 주요 뇨 대사물질이다(뮬더만스 등의 문헌[Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1988] 참조). 시사프라이드에서 볼 수 있는 것과 같이, 짧은 작용 시간은 화합물의 경구 투여후 불안정한 약리학적 효과와 연관지을 수 있다.
따라서, 전술한 단점을 가지지 않으면서 시사프라이드의 장점을 갖는 화합물을 발견하는 것이 바람직할 것이다.
본원은 CNS 질병을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 또한, 설사, 복부 경련, 심장 기능저하, 및 혈압과 심박수의 상승을 포함하지만 이에 한정되지 않는 라세미체 시사프라이드 투여와 연관된 부작용을 실질적으로 감소시키면서 이러한 치료를 달성할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
또한, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 화학요법 또는 방사선 요법에 의해 유발되는 메스꺼움 또는 구토를 경감시키기 위해 암 치료에서 보조 치료약으로서 유용한 효과적인 항구토제인 것으로 밝혀내었다. 또한, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 라세미체 시사프라이드 투여와 관련된 전술한 부작용을 실질적으로 감소시키면서 구토 증세를 치료하는데 이용될 수 있다.
광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 신규한 조성물은 소화불량, 및 프로키네틱 물질인 (+) 노르시사프라이드의 활성과 연관이 있는 다른 질병, 예를 들면, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증 및 가성 장폐색증을 치료하는데 유용하다는 것을 또한 발견하였다. 또한 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 라세미체 시사프라이드 투여와 연관된 상기 부작용을 실질적으로 감소시키면서 이와 같은 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 사람에 투여함으로써 사람에서 전술한 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 또한 본 발명은 투여 방식에 관계없이 라세미체 시사프라이드의 생체 이용률을 개선시키는 방법 및 조성물을 포함한다. 또한 본 발명은 시사프라이드와 다른 치료제가 동시 투여되는 경우 흔히 있는 저해 효과(예컨대, 유해한 약물 상호작용)없이 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드와 다른 치료제를 함께 투여할 수 있다는 예상치 못한 이점을 갖는 사람 질병을 치료하는 방법 및 조성물을 포함한다.
전술한 질병을 치료하는 데에는 라세미체 시사프라이드 또는 라세미체 노르시사프라이드보다는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 이용하는 것이 훨씬 우수한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 이와 같은 조성물은 구토 증상을 치료할 수 있는 활성을 갖는다. 또한, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함하는 이와 같은 신규한 조성물은 프로키네틱 물질인 (+) 노르시사프라이드의 활성과 연관이 있을 수 있는 다른 질병(예를 들면, 소화불량, 경증 위아토니, 변비 및 가성 장폐색증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다)을 치료하는데 유용할 수 있다. 또한 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 라세미체 시사프라이드 투여와 연관된 부작용을 실질적으로 감소 또는 회피하면서 이와 같은 질환을 치료하는데 유용할 수 있다.
또한 본 발명은 우울, 조병(躁病), 쌍극성 정동장애(bipolar affective disorder), 불안, 공황 장애 등을 포함하나 이에 국한되지 않는 중추신경계("CNS") 질환을 치료하기 위해 (-) 이성질체가 실질적으로 없는 (+) 노르시사프라이드를 이용하는 것을 포함한다. 치료를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 (-) 이성질체가 없는 (+) 노르시사프라이드를 투여함으로써, 시사프라이드 투여와 연관된 부작용(설사, 복부 경련, 심장 기능저하, 및 혈압과 심박수의 상승을 포함하지만 이에 한정되 않는다)을 실질적으로 감소시키면서 상기 질병을 치료하는 방법이 또한 개시된다. 또한, 본원 발명에 따르면, 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드는 CNS 질병을 치료하는데 이용되는 약물(예컨대, 벤조디아제핀)과 연관된 부작용을 실질적으로 없애거나 감소시키면서 CNS 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 또한 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드와 다른 치료제를 함께 투여함으로써, 시사프라이드와 임의의 치료제 투여시 발생하는 부작용을 회피하면서 사람의 다양한 질병을 치료하는 방법이 또한 개시된다.
상기 조성물 및 방법의 활성 화합물은 시사프라이드의 대사 유도체의 광학적으로 순수한 이성질체인데, 이때 대사 유도체는 뮬더만스 등의 문헌[Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1998] 및 [Drug Metab. Dispos. 16(3):403-409, 1988]에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물 및 방법의 활성 화합물은 시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리디닐]-2-메톡시벤즈아미드(이하 "시사프라이드"라 한다)의 대사 유도체의 (+) 이성질체인 4-아미노-5-클로로-N-(3-메톡시-4-피페리디닐)-2-메톡시벤즈아미드(이하 "(+) 노르시사프라이드"라 한다)이다. 노르시사프라이드의 (+) 이성질체와 특히 (+) 노르시사프라이드는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 및 실질적으로 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 포함한다. 유사하게, "라세미체 시사프라이드", "라세미체 노르시사프라이드", "시사프라이드의 라세미체 혼합물" 또는 "노르시사프라이드의 라세미체 혼합물"은 시스형 부분입체 이성질체 라세미체를 나타낸다.
본원 발명은 사람에서 CNS 질환을 치료하는 방법과, 라세미체 시사프라이드 투여와 연관된 부작용을 감소시키면서 사람에서 CNS 질환을 치료하는 방법을 포함하는데, 이는 치료를 필요로 하는 사람에게 (-) 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 투여하는 것을 포함한다. 특히, 다양한 CNS 질환 즉, (1) 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 노인성 치매 등과 같은 인지 장애; (2) 정신분열증, 조병, 강박성 질환, 정신활성물질 사용 질환과 같은 행동 장애; (3) 우울, 쌍극성 정동장애, 불안, 공황 장애와 같은 기분 장애; (4) 긴장 항진, 수면 장애와 같은 자율 신경 기능의 조절 장애; (5) 길레스 드 라 투렛(Gilles de la Tourette's) 증후군 및 헌팅턴 질환과 같은 신경정신계 장애를 포함하나 이에 국한되지 않은 질병을 치료하는데 (+) 노르시사프라이드를 이용할 수 있다. 이와 같은 질환 및 기타 관련 질환은 본 기술 분야에 공지되어 있고 따라서 본 명세서에 기술된 내용에 기초하면 본원 발명에 따라 (+) 노르시사프라이드로 치료될 수 있는 다른 관련 질환이 당업자에게 자명할 것이다.
바람직한 태양으로, (+) 노르시사프라이드를 이용하여 우울, 쌍극성 정동장애, 불안 및 공황 장애와 같은 기분 장애, 및 정신분열증 및 조병과 같은 행동 장애, 더욱 바람직하게는 기분 장애를 치료할 수 있다.
또한, 본원 발명은 (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 포함하는, CNS 장애를 앓고 있는 사람을 치료하기 위한 약학 조성물을 포함한다.
본원 발명은 또한 항구토제, (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염의 치료 효과량을 항구토 치료를 필요로 하는 사람에 투여함을 포함하는, 사람에서 항-구토 효과를 야기하는 방법을 포함한다.
또한, 본원 발명은 항-구토 치료를 필요로 하는 사람을 치료하기 위한 항-구토제 조성물을 포함하는데, 이는 (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 본원 발명은 (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량을 위장 운동성 기능 장애의 치료를 필요로 하는 사람에게 투여함을 포함하는, 사람에서 위장 운동성 기능이상으로 인한 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 사람에서 위장 운동성 기능이상으로 인한 질병은 소화불량, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증, 가성 장폐색증 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
또한, 본원 발명은 위장 운동성 기능이상으로 인한 질환을 치료하기 위한 약학 조성물을 포함하는데, 이는 (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
또한, 이와 같은 신규 조성물은 라세미체 시사프라이드 투여로 야기되는 부작용을 실질적으로 감소시키면서 전술한 다양한 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 이와 같은 신규한 약학 조성물은 하기와 같이 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 이들의 복합물을 선택적으로 포함할 수 있다.
증가된 생체 이용률에 의해 라세미체 시사프라이드 또는 라세미체 노르시사프라이드보다도 효과적인 약력학 프로파일 및 보다 효과적인 치료 질환의 관리가 가능해진다. 예컨대, 투여 횟수를 감소시킬 수 있기 때문에 (+) 노르시사프라이드를 투여하여 보다 효과적으로 질병을 관리할 수 있다. 이에 의해, 예컨대 환자가 자는 동안 야간 치료(overnight treatment)가 용이해진다. 유사하게, (+) 노르시사프라이드를 또는 암 환자의 구토에 대해 예방적으로 또는 치료를 위해 사용하는 경우에 투여 빈도가 낮은 것이 유익할 수 있다.
또한 본 발명은 다른 치료제와 함께 시사프라이드를 공동 투여하는 것에 의해 증대되는 심장혈관계 부작용을 감소시키는 것을 포함한다. 이는 라세미체 시사프라이드와 다른 치료제간에 상호작용이 존재할 수 있다. 예컨대, 라세미체 시사프라이드의 대사를 방해하는 치료제는 체내에 시사프라이드를 축적시키게 되어 심장 독성과 같은 라세미체 시사프라이드와 연관된 것으로 공지된 심혈관계 부작용을 야기시키거나 증대시킬 수 있다. 따라서, 라세미체 시사프라이드와의 공동 투여 또는 라세미체 시사프라이드 전·후에 연속 투여되는 이와 같은 치료제의 존재는 라세미체 시사프라이드의 부작용을 야기시키거나 증대시킬 수 있다. (+) 노르시사프라이드를 이용하면 이와 같은 부작용이 기대이상으로 감소되는 것을 발견하였다. (+) 노르시사프라이드는 라세미체 시사프라이드와 발생하는 유해한 약물 상호작용을 감소시켜 간접적으로 부작용을 감소시킬 뿐만 아니라 라세미체 시사프라이드 자체의 부작용도 감소시키는 것으로 보인다. 따라서, (+) 노르시사프라이드는 라세미체 시사프라이드의 심혈관계 부작용을 일으키거나 증가시키지 않으면서, 시사프라이드의 대사과정을 맡고 있는 사이토크롬 P450 시스템을 방해하는 것으로 알려진 케토코나졸과 같은 약물과 공동 투여할 수 있다.
따라서, 본원 발명은 사람에서 전술한 질병을 치료하는 방법을 포함하는데; 이는 (a) 실질적으로 (-) 입체 이성질체를 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료 효과량; 및 (b) 다른 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 시사프라이드와 다른 치료제의 공동 투여와 연관된 저해성 문제는 치료제와 함께 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드를 투여하여 해결할 수 있다. 따라서, 의사들은 (+) 노르시사프라이드와 다른 약물을 투여할 때 라세미체 시사프라이드의 심장 독성 부작용에 대해서는 걱정을 하지 않아도 된다.
(+) 노르시사프라이드와 함께 또는 (+) 노르시사프라이드 치료동안에 투여할 수 있는 다른 치료제는 항곰팡이제, 항바이러스제, 항세균제, 항종양제 또는 항히스타민제 또는 선택적으로 세로토닌 흡수 저해물질을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 항곰팡이제로는 케토코나졸, 이트라코나졸(itraconazole), 암포테리신 B를 포함하나 이들에 국한되지는 않는다. 항균제로는 테마플로치신(temafloxicin), 로메플로치신(lomefloxicin), 세파드록실(cefadroxil), 에리트로마이신(erythromycin) 등을 포함하나 이들에 국한되지는 않는다. 항바이러스제로는 리바비린(ribavirin), 라팜피신(rifampicin), AZT, DDI, 아시클로비어(acyclovir), 간시클로비어(ganciclovir) 등을 포함하나 이들에 국한되지 않는다. 항종양제로는 독소루비신(doxorubicin) 및 시스플라틴(cisplatin)을 포함하나 이에 국한되지 않는다. (+) 노르시사프라이드와 함께 투여할 수 있는 다른 물질에는 디곡신(digoxin), 다아제팜(diazepam), 에탄올, 아세노쿠마롤(acenocoumarol), 플루오세틴(Fluoxetine), 라니티딘(ranitidine), 파라세타몰(paracetamol), 테르페나딘(terfenadine), 아스테미졸(astemizole), 프로프란올롤(propranolol) 및 사이토크론 P450 시스템을 저해하는 것으로 공지된 다른 물질 등을 포함하나 이들에 국한되지는 않는다.
실질적으로 광학적으로 순수한 또는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 이성질체를 이용하면 투여량 관련된 효과의 정의가 명백해지고, 부작용이 감소하고 따라서 치료 지수가 개선된다. 이와 같은 사용에 의해 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드와 다른 치료제를 병용하여 다양한 사람 질병을 치료할 수 있다.
"부작용"이란 설사, 복부 경련 및 복부음(abdominal grumbling), 피로, 두통, 심장 기능이상, 심장 수축혈압의 상승; 심장 박동의 증가, 신경 및 CNS 효과, 사이토크롬 P450 시스템에 의해 시사프라이드의 대사과정을 방해하는 다른 약물(예를 들면 케토코나졸, 디곡신, 디아제팜, 에탄올, 아세노쿠마롤, 시메티딘, 라니티딘, 파라세타몰, 플루오세틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 프로프란올롤과 같은 약물)과 시사프라이드의 상호작용으로 인한 부작용 등과 같은 위장 장애를 포함하지만 이에 국한되지 않는다.
본원에 사용된 "(-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는"이란 (+) 노르시사프라이드 약 90 중량% 이상 및 (-) 노르시사프라이드 약 10 중량% 이하를 포함하는 조성물을 의미한다. 전술한 바람직한 태양에서, "(-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는"이란 용어는 (+) 노르시사프라이드 약 95 중량% 이상 및 (-) 노르시사프라이드 약 5 중량% 이하를 포함하는 조성물을 의미한다. 가장 바람직한 태양에서, 본원에 사용된 "(-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는"이란 용어는 (+) 노르시사프라이드 약 99 중량%를 포함하는 조성물을 의미한다. 여기에서 %는 조성물중의 노르시사프라이드의 총량을 기준으로 한다. "노르시사프라이드의 실질적으로 광학적으로 순수한 (+) 이성질체" 또는 "실질적으로 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드", 및 "노르시사프라이드의 광학적으로 순수한 (+) 이성질체" 및 "광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드"는 전술한 양을 포함한다.
본원에 사용된 "항-구토 효과를 유도하는" 및 "항-구토 치료"는 자발적으로 발생하는 또는 구토를 유발시키는 암 화학요법 및 방사선 요법과 연관된 메스꺼움 및 구토 증상을 예방하거나 완화시키는 것을 말한다.
본원에 사용된 "위장 운동성 기능이상에 의한 질환을 치료하는"이란 소화불량, 경증 위아토니, 변비, 수술후 장폐색증, 가성 장폐색증 등을 포함하나 이에 국한되지 않은 질병과 연관된 증상이나 질환을 치료하는 것을 말한다.
여기에서 사용된 "프로키네틱(prokinetic)"이란 위장관에서 연동을 강화시켜 위장관을 통한 운동을 강화시키는 것을 말한다.
본원에 사용된 "소화불량"이란 주로 위장의 기능이상 증상으로, 또는 맹장염, 담낭 장애 또는 영양실조 등과 같은 다른 질병으로 인한 합병증으로 발생할 수 있는 소화력 또는 소화기능의 손상을 특징으로 하는 질환이다.
본원에 사용된 "경증 위아토니"는 위의 운동이상, 또는 당뇨병, 진행성 전신 경화증, 신경성 식욕감퇴증 또는 근긴장성 영양이상 등과 같은 질병의 합병증으로 위장 마비를 말한다.
본원에 사용된 "변비"는 장의 근 긴장 또는 경직성(spasticity) 부족으로 인한 질환에 의해 배설물의 배출이 드물거나 어려운 것을 특징으로 하는 질환을 의미한다.
본원에 사용된 "수술후 장폐색증"은 수술 후에 따르는 근육 긴장의 파괴에 의한 장내의 폐색을 의미한다.
본원에 사용된 "가성 장폐색증"은 변비, 복통, 구토 등을 특징으로 하는 증상이나 물리적 폐색의 증거는 없는 질환을 의미한다.
본원에 사용된 "공동 투여"는 두 종류의 치료제를 특정하게 시간 제한을 두지 않고 동시에 또는 연속적으로 투여하여 체내에 두 물질이 동시에 존재하는 것을 의미한다.
시사프라이드의 라세미체 혼합물은, 본원에 참고로 인용되고 있는 유럽 특허 출원 제 0,076,530 A2 호(1983. 4. 13. 공개); 미국 특허 제 4,962,115 호, 제 5,057,525 호, 제 5,137,896 호, 및 반 데레 등의 문헌[Durg Development Res. 8:225-232(1986)]에 기술된 방법으로 합성할 수 있다. 시사프라이드가 노르시사프라이드로 대사되는 것은 본원에 참고로 인용된 뮬더만스 등의 문헌[Drug Metab. Dispos. 16(3):410-419, 1988] 및 [Drug Metab. Dispos. 16(3):403-409, 1988]에 기재되어 있다. 표준 유기 화학 기술에 따라 상업적으로 시판되는 공지의 출발물질로부터 노르시사프라이드를 합성할 수 있다. 당업자는 EP 제 0,076,530 A2 호 및 미국 특허 제 5,137,896 호(반 데레)의 기술을 이용하여 시사프라이드 또는 노르시사프라이드를 합성할 수 있다.
노르시사프라이드의 (+) 이성질체는 분해용 광학 활성산과 같은 통상적인 수단을 이용하여 라세미체 혼합물로부터 거울상 이성질체를 분해하여 수득할 수 있다(자크스(J. Jacques) 등의 문헌["Enantiomer, Racemates and Resolution" (Wiley-Interscience, New York, 1981)] 및 [Tetrahedron, 33, 2725(1977)]; 엘리엘(E.L. Eliel)의 문헌["sterochemistry of Carbon Compounds"(Mc Graw-Hill, NY, 1962)]; 및 윌렝(S.H. Wilen)의 문헌["Tables of Resolving agents and Optical Resolutions", p268(엘리엘, Ed. Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)] 참조).
본원에서 언급하고 있는 질병 및/또는 장애의 급성 또는 만성 관리에 있어서 (+) 노르시사프라이드의 예방용량 또는 치료용량은 치료할 질환의 상태 및 투여경로에 따라 달라진다. 개개 환자의 연령, 체중, 및 반응에 따라 투여량 및 투여 빈도가 달라진다. 이와 같은 인자들을 고려하여 당업자는 적절한 투여량 섭생을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 본원에서 상술하고 있는 질환에 대해 (+) 노르시사프라이드의 총 일일 투여량은 1회 투여 또는 분복 투여로 약 0.5㎎ 내지 약 500㎎이다. 바람직하게는 일일 투여량은 1회 투여 또는 분복 투여로 약 1㎎ 내지 약 250㎎이며, 가장 바람직하게는 일일 투여량은 1회 투여 또는 분복 투여로 약 5㎎ 내지 약 100㎎이다. 하루에 1 내지 4회 투여하는 것이 바람직하다.
환자를 관리함에 있어서, 치료는 낮은 투여량에서 시작하는데 예컨대 약 5 내지 약 10㎎에서 시작하여 환자의 전체적인 반응에 따라 약 50㎎ 또는 그 이상으로 증가시킨다. 또한 어린이나 65세 이상의 환자 및 신장 또는 간 기능이상 환자는 낮은 투여량에서 시작하여 개별적인 반응과 혈액 수준에 따라 조절할 것을 권장한다. 당업자는 일부 경우에 이 범위를 벗어난 투여량을 사용할 필요가 있을 때가 있음을 인지할 것이다. 또한, 임상의나 치료하는 의사는 개별 환자의 반응에 따라 치료를 중단, 조정 및 종료하는 시기 및 방법을 알 것이다.
효과적인 투여량의 노르시사프라이드를 환자에게 제공하기 위해 임의 적절한 투여 경로를 이용할 수 있다. 예컨대, 구강, 직장, 비-경구(피하, 근육, 정맥), 경피 및 유사한 투여 경로를 이용할 수 있다. 제형은 정제, 트로키제, 분산액, 현탁액, 용액, 캅셀제, 연질 탄성 젤라틴 캅셀, 패취 등을 포함한다.
본원 발명의 약학 조성물은 활성성분으로 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 또한 약학적으로 허용가능한 담체 및 선택적으로 다른 치료제 성분을 포함할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염" 또는 "이의 약학적으로 허용가능한 염"이란 무기산 및 무기염기와 유기산 및 유기 염기를 포함한 약학적으로 허용가능한 무독성 산 또는 염기로부터 만든 염을 말한다. 본원 발명의 화합물은 염기성이기 때문에, 약학적으로 허용가능한 무-독성 산으로부터 염을 제조할 수 있다. 본원 발명의 화합물에 적합한 약학적으로 허용가능한 산부가염은 아세트산염, 벤젠설폰산염(베실리이트), 벤조산염, 캄포르설폰산염, 시트르산염, 에텐설폰산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 하이드로브롬산염, 하이드로클로르산염, 이세티온산염, 락트산염, 말레산염, 말산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 점액산염, 니트르산염, 파모산염, 판토텐산염, 인산염, 숙신산염, 황산염, 타르타르산염, p-톨루엔설폰산염 등을 포함한다. 바람직한 산부가염은 염산염 및 황산염이다. 가장 바람직한 태양에서, (+) 노르시사프라이드는 유리 염기로 투여된다.
본원 발명의 조성물은 현탁액, 용액 및 엘릭실제; 에어로졸; 또는 전분, 당, 미결정질 셀룰로오즈, 희석제, 입상화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등과 같은 담체를 포함하는데, 경구용 고형 제제(예: 분말, 캅셀제 및 정제)가 경구용 액상 제제보다 바람직하다. 바람직한 경구용 고형 제제는 캅셀제이다. 가장 바람직한 경구용 고형 제제는 정제이다.
경구 투여용으로 적합한 본원 발명의 약학 조성물은 캅셀제, 카세제, 연질 탄성 젤라틴 캅셀 또는 정제와 같은 별도의 약제학적 단위 투여 제형 또는 에어로졸 분무제로서 제공될 수 있는데, 각 제형은 분말 또는 과립제로서, 또는 수용성 액체, 비-수용성 액체, 수중유형 에멀션 또는 유중수형 에멀션중의 용액 또는 현탁액으로서 소정량의 활성 성분을 포함한다. 이와 같은 조성물은 임의의 제약 방법에 따라 제조될 수 있는데, 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 필수성분을 구성하는 담체와 연합하는 공정을 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 이들 둘다와 초기에 균일하게 혼합하고, 필요에 따라 생성물을 소정의 형태로 성형하는 것에 의해 제조된다.
예컨대, 정제는 경우에 따라 하나 이상의 보조 성분과 함께 압착 또는 몰딩에 의해 제조할 수 있다. 압착 정제는 적절한 기계중에서 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을, 선택적으로 결합제, 윤활제, 비활성 희석제, 계면활성제 또는 분산제를 혼합하여, 압착함으로써 제조할 수 있다. 성형 정제는 적절한 기계중에서 비활성 액상 희석제로 습윤된 분말 화합물의 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 각 단위 투여 제형, 예컨대, 정제 또는 연질 탄성 젤라틴 캅셀은 약 0.5㎎ 내지 약 250㎎, 바람직하게는 약 1㎎ 내지 약 100㎎, 더욱 바람직하게는 약 5㎎ 내지 약 50㎎의 활성 성분을 포함한다. 정제, 카세제 또는 캅셀 단위 투여 제형은 여러 투여량중 하나, 예컨대 약 5㎎, 약 10㎎ 또는 약 25㎎의 활성 성분을 포함하도록 조제할 수 있다.
정제 및 캅셀제는 투여가 용이하기 때문에 고형 약학적 담체를 이용하는 경우에 가장 유익한 경구용 단위 투여 제형을 대표한다. 필요에 따라, 정제는 표준 수용성 또는 비수용성 기술에 의해 피복될 수 있고 당분야에 공지된 기술을 이용하여 조절 방출용으로 제제화될 수 있다.
본원 발명의 약학 조성물은 당분야에 공지된 통상의 방법을 이용하여 연질 탄성 젤라틴 캅셀 단위 투여 제형으로 제제화될 수 있다(에베르트(Ebert)의 문헌[Pharm. Tech., 1(5):44-50(1977)] 참조). 연질 탄성 젤라틴 캅셀은 경질 젤라틴 캡슐보다는 다소 두꺼운 부드러운 구상의 젤라틴 껍질을 가지는데 이때 젤라틴은 글리세린, 솔비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하여 가소화시킨다. 캅셀 껍질의 경도는 젤라틴 종류 및 가소제와 물의 양에 따라 변화될 수 있다. 연질 젤라틴 껍질은 곰팡이의 성장을 방지하기 위해 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 소르빈산과 같은 보존제를 포함할 수 있다. 활성 성분은 액체 비히클 또는 담체(예: 식물성 또는 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, 트리글리세리드, 및 폴리소르베이트와 같은 계면활성제 또는 이들의 조합물)에 현탁시키거나 용해시킬 수 있다.
상기한 통상적인 제형에 추가하여 본원 발명의 화합물은 미국 특허 제 3,845,770 호, 제 3,916,899 호, 제 3,536,809 호, 제 3,598,123 호 및 제 4,008,719 호에 기재된 바와 같은 조절 방출 수단 및/또는 송달 장치에 의해 투여될 수 있다.
본원 발명의 화합물 및 조성물의 제조 및 유용성을 설명하고 있는 하기 실시예를 참고로 하여 본원 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 본원 발명의 목적 및 범위에 벗어나지 않고 재료 및 방법에 대해 임의 변형을 가할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
실시예 1
항-구토 효과
항-구토제로써 광학적으로 순수한 라세미체 시사프라이드와 노르시사프라이드의 상대적인 활성을 흰 족제비에서의 약리학적 연구를 통하여 결정하였다. 구토 억제를 측정하는 시험에서 이들 화합물의 상대적인 효력에 기초하여 이들 화합물을 평가하였다.
수컷 흰 족제비(거세된, 직계(descented), 1.0-2.0㎏)는 트리플 에프 팜스(Triple F Farms: 펜실베니아주 세이레(Sayre))에서 구입하였다. 흰 족제비를 1케이지당 4마리씩 넣고 12시간 주기로 빛을 제공하고 랄스톤 퓨리나 캣 차우(Ralston Purina Cat Chow)를 제한없이 사료로 공급하였다. 최저 24시간은 동물 시설에 순응시킨후 각 흰 족제비를 절식시키지 않고 사용하였다.
흰 족제비 준비; 각 흰 족제비를 마취실에서 5% 이소플루란-O2혼합물로 2-5분간 마취하였다. 마취 가스를 진공 하에 배기 호스로 배기하였다. 동물을 꺼내 체중을 측정하였다. 지혈대 및 25G 바늘이 달린 1㎖ 튜베르쿨린 주사기를 이용하여 시험 화합물 또는 비히클을 배측 앞발 정맥(두부)에 주사하였고 그 동안 동물은 5% 이소플루란-O2를 운반하는 작은 호스(small nose cone)를 이용하여 마취상태를 유지하였다. 정맥의 위치를 쉽게 찾기 위해 각 앞발을 면도하였다. 마취 회복 시간은 5-8분이었다.
약물 조제; 시판되는 몰핀 설페이트(15㎎/㎏)를 구입하여 각 분석 전에 생리식염수로 1㎎/㎖로 희석하였다. 시스플라틴 분말의 무게를 재고 생리식염수에 용해시키고 75℃로 가열하여 5㎎/㎖ 용액을 제조하였다(신틸레이션 바이알에 90㎎을 넣고, 18㎖ 생리식염수로 적량하였다(qs)). 용액을 교반 막대로 교반하고 주사하기 전까지 인큐베이터에서 40℃로 유지하였다. 용액은 맑은 연한 황색이었다. 시험 화합물이 수용성인 경우 실온에서 생리식염수에 용해시켜(10mg 기제/10㎖) 기제로서 1㎎/㎖ 용액을 제조하였다. 투여량이 3.0㎎/㎏과 10.0㎎/㎏인 경우 5㎎/㎖ 용액을 조제하였다. 투여량이 0.001㎎/㎏인 경우, 0.01㎎/㎖ 용액을 조제하였다.
분석;
몰핀 구토 모델; 실험은 시험 화합물의 각 투여량을 다섯 마리의 흰 족제비에 투여하고, 비히클 대조군(즉, 생리식염수)을 한 마리 흰 족제비에 투여하는 것으로 구성된다. 0시간에 시험 화합물 또는 생리식염수(0.5㎖)을 정맥 주사하였다. 5분 후에, 몰핀 설페이트 0.3㎎/㎏을 목덜미에 피하 투여하였다. 몰핀 주사후 30분 간격으로 관찰 결과를 기록하였다.
시스플라틴 모델; 0시간에 마취한 흰 족제비 각각에 시스플라틴 10㎎/㎏을 정맥 주사하였다. 30분 후에 생리식염수(0.5㎖) 또는 시험 화합물을 6 마리 흰 족제비로 이루어진 군(대조=1, 시험=5)에 주사하였다. 4시간동안 관찰 결과를 기록하였다.
두 가지 분석에서 시험 화합물의 출발 투여량은 1.0㎎/㎏이었다. 투여량은 1/2 대수(one-half log)의 증분으로 증가 또는 감소시켰다. 적어도 세 가지 투여량을 시험하여 몰핀 유도된 구토 또는 시스플라틴 유도된 구토의 감소 비율이 약 50% 내지 70% 수준으로 감소되었다. 이들 3종류의 투여량 및 효과를 이용하여 ED50값을 구하였다.
실험 관찰과 데이터 수집; 관찰을 용이하게 하기 위해, 6개의 흰 족제비 케이지를 고정하는 케이지 선반을 플렉시글라스 문으로 바꾸고 케이지 바닥을 높인 다음 흰 족제비를 각 케이지에 배치하였다. 시험 약물 주사후부터 30분 이상 동안 구토와 헛구역질 횟수와 발생 시각을 기록하였다(몰핀 모델). 시스플라틴 주사후부터 4시간 이상 동안 구토와 헛구역질 횟수와 발생 시각을 기록하였다(시스플라틴 모델). 구토는 고형물 또는 액체를 토하거나 위의 내용물을 토하지 않고 입을 벌리는 헛구역질로 정의하였다. 헛구역질은 흉곽 근육의 율동적인 움직임으로 정의하였다. 각 군의 5마리 흰 족제비에 대한 구토와 헛구역질의 횟수를 평균하여 치료 효과를 대조군에 대한 구토 감소 비율로서 다음의 식에 따라 계산하였다. .
평균 %보호 데이타 포인트를 이용하여, 프로빗(probit) 분석과 RS-1 통계 패키지에 따라 ED50값을 계산하였다.
실시예 2
생체이용률
시험 물질 또는 비히클 1회 투여량을 수컷 비글 개에게 23ga 버터플라이 바늘을 이용하여 복재 정맥중으로 1분에 걸쳐 한번에 정맥 투여하거나 또는 경구용 가바즈(gavage)를 통하여 단일 투여량으로 투여하였다. 시사프라이드 또는 노르시사프라이드의 광학적 이성질체 또는 라세미체 혼합물을 정맥내 또는 경구 투여하기전 및 투여후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 24 시간 간격으로 각 개로부터 전체 혈액 2.0㎖을 수집하였다. 시험물질을 투여하기 전에 개를 끈으로 묶어 두고 0.083시간에 혈액 샘플을 취한 후에 대사(metabolic) 케이지로 옮겼다. 시험 당일 아침에 두부 정맥에 배치된 혈관 카테테르로부터 전체 혈액 샘플을 취하였다.
3cc 주사기로 혈액을 취하였다. 혈액의 처음 1.0-2.0㎖은 버렸다. 그 다음 전체 혈액의 2.0㎖을 신속하게 헤파린 처리된 튜브로 옮겼다. 헤파린 처리된 튜브는 혈액을 첨가할 때까지 얼음욕상에 두었다. 혈액을 튜브에 넣은 후에, 튜브의 내용물은 혼합하고 원심 분리하여 혈장을 얻었다. 혈장을 조심스럽게 따르고 라벨(동물 번호, 투여한 시험물질의 양, 투여 경로, 투여일자, 채혈 시간)이 붙은 튜브로 옮겼다. 분석할 때까지 튜브를 -20℃에서 저장하였다.
각 혈장 샘플에서 노르시사프라이드의 광학적 이성질체 또는 라세미체의 농도는 고성능 액체 크로마토그라피로 분석하였다. 각 시험 물질의 혈장 농도와 샘플링 시간을 투여 경로에 따라 플롯하였다. 각 시험 물질의 경구 생체이용률은 경구 투여 경로에 대한 Cmax와 AUC를 정맥 투여 경로의 경우와 비교하여 결정하였다. 양 경로에 따른 각 시험 물질의 t½을 작용 지속시간의 지표로서 계산하였다.
실시예 3
5HT
1A
수용체 활성
수용체 선별 및 증폭 기술(R-SAT)을 이용하여(Receptor Technologies Inc., Winooski, VT), NIH 3T3 세포에서 발현된 클론된 사람 세로토닌 5-HT1A수용체 서브타입(부르스테인(Burstein) 등의 문헌[J. Biol Chem., 270:3141-3146(1995)] 및 메시어(Messier) 등의 문헌[Pharmacol. Toxicol., 76(5):308-311(1995)] 참조)에 대한 라세미체 노르시사프라이드, 시사프라이드 및 이의 거울상 이성질체의 잠재적인 작용제 활성 및 길항제 활성을 결정하였다.
분석은 목적하는 세로토닌 수용체와 표지 효소인 β-갈락토시다제의 공동 발현과 연관이 있다. 리간드는 수용체를 발현하는 세포의 증식을 자극한다. 리간드-유도된 효과는 표지의 분석을 통하여 측정할 수 있다.
NIH 3T3 세포를 배양하고 도말한 다음 사람 5-HT1A세로토닌 수용체, pSV-β-갈락토시다제 및 연어 정자 DNA을 이용하여 트랜스펙트시켰다. 배지는 하루 지난 후에 교환하고, 2일후에 트립신 처리된 세포의 분취액을 96웰 플레이트의 웰에 두었다. 리간드 존재하에 배양하여 5일 후에 β-갈락토시다제의 농도를 측정하였다. 이어서, 세포를 세척하고, o-니트로페닐 β-D-갈락토피라노시드 기질과 함께 배양하였다. 16시간 후에, 플레이트를 405㎚에서 플레이트 판독기를 이용하여 읽었다. 각 화합물의 활성을 7종의 다른 농도(10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098 및 0.0024nM)에서 3회씩 시험하였다.
시험 화합물중 사람 5-HT1A세로토닌 수용체에 대해 작용제 활성을 나타내는 것은 없었다. 화합물의 길항 저해 데이터를 다음의 식에 적용시켰다.
칼레이다그라프(KaleidaGraph)의 비-선형 최소 제곱 분석을 이용하여, 2μM의 5-HT 농도에 대한 길항 활성으로 IC50값(특이적 결합의 50%를 저해하는데 요구되는 농도)을 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 1 및 2에 나타내었다.
5HT
2
수용체 활성
수용체 선별 및 증폭 기술(R-SAT)을 이용하여(Receptor Technologies Inc., Winooski, VT), NIH 3T3 세포에서 발현된 클론된 사람 세로토닌 5-HT2수용체 서브타입(부르스테인 등의 문헌[J. Biol Chem., 270:3141-3146(1995)] 참조)에 대한 라세미체 노르시사프라이드, 시사프라이드 및 이의 거울상 이성질체의 잠재적인 작용제 활성 및 길항제 활성을 결정하였다.
분석은 목적하는 세로토닌 수용체와 표지 효소인 β-갈락토시다제의 공동 발현과 연관이 있다. 리간드는 수용체를 발현하는 세포의 증식을 자극한다. 리간드-유도된 효과는 표지 분석을 통하여 측정할 수 있다.
NIH 3T3 세포를 배양하고 도말한 다음 사람 5-HT2세로토닌 수용체, pSV-β-갈락토시다제 및 연어 정자 DNA을 이용하여 트랜스펙트시켰다. 배지는 하루 지난 후에 교환하고, 2일 후에 트립신 처리된 세포의 분취액을 96웰 플레이트의 웰에 두었다. 리간드 존재하에 배양하여 5일 후에 β-갈락토시다제의 농도를 측정하였다. 이어서, 세포를 세척하고, o-니트로페닐 β-D-갈락토피라노시드 기질과 함께 배양하였다. 16시간 후에, 플레이트를 405㎚에서 플레이트 판독기를 이용하여 읽었다. 각 화합물의 활성을 7종의 다른 농도(10, 2.5, 0.625, 0.156, 0.039, 0.0098 및 0.0024nM)에서 3회식 시험하였다.
시험 화합물중 사람 5-HT2세로토닌 수용체에 대해 작용제 활성을 나타내는 것은 없었다. 화합물의 길항 저해 데이터를 하기 수학식 2에 적용시켰다.수학식 2
칼레이다그라프의 비-선형 최소 제곱 분석을 이용하여, 2μM의 5-HT 농도에 대한 길항 활성으로 IC50값(특이적 결합의 50%를 저해하는데 요구되는 농도)을 계산하였으며, 그 결과는 하기 표 1 및 2에 나타내었다.
| 화합물 | 5-HT1A | 5-HT2 |
| (±)노르시사프라이드 | 7.48 | 2.21 |
| (+) 노르시사프라이드 | 0.0054 | 0.38 |
| (-) 노르시사프라이드 | 1.30 | ---- |
| 화합물 | 5-HT1A | 5-HT2 |
| (±)시사프라이드 | ---- | 0.26 |
| (+) 시사프라이드 | ---- | 0.0050 |
| (-) 시사프라이드 | ---- | 7.08 |
실시예 4
5HT
3
수용체 결합
NIE-115 세포로부터 유도된 5HT3수용체 서브타입에 결합하는 것에 대해 라세미체 노르시사프라이드, 라세미체 시사프라이드 및 이의 (+) 거울상 이성질체와 (-) 거울상 이성질체를 시험하였다(Cerep, Celle l'Evescault, France).
적절한 리간드와 함께 배양한 후에, 조제물을 GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 진공하에서 신속하게 여과시키고 Brandel 또는 Packard 세포 수집기를 이용하여 빙냉시킨 완충액으로 세척하였다. 액체 섬광 칵테일(Formula 989)을 이용하여 액체 섬광 계수기(LS 6000, Beckman)로 결합 방사능 활성을 측정하였다.
수용체로의 방사선 리간드의 특이적 결합은 과량의 미표지된 리간드 존재하에 측정한 전체 결합과 비-특이적 결합과의 차이로 정의하였다. 화합물 존재하에 수득된 특이적 결합의 저해 비율로 결과를 나타내었다. IC50값은, 완전한 경쟁 곡선을 얻기 위하여 3 X 10-10내지 10-5M의 농도 범위를 사용하여 측정하고, 비-선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. 결과는 아래 표 3 및 4에 나타내었다.
5HT
4
수용체 결합
기니아 피그 스트리아타로부터 유도된 5HT4수용체 서브타입에 결합하는 것에 대해 라세미체 노르시사프라이드, 라세미체 시사프라이드 및 이의 (+) 거울상 이성질체와 (-) 거울상 이성질체를 시험하였다(Cerep, Celle l'Evescault, France).
적절한 리간드와 함께 배양한 후에, 조제물을 GF/B 유리 섬유 필터를 통하여 진공하에서 신속하게 여과시키고 Brandel 또는 Packard 세포 수집기를 이용하여 빙냉시킨 완충액으로 세척하였다. 액체 섬광 칵테일(Formula 989)을 이용하여 액체 섬광 계수기(LS 6000, Beckman)로 결합 방사능 활성을 측정하였다.
수용체로의 방사선 리간드의 특이적 결합은 과량의 미표지된 리간드 존재하에 측정한 전체 결합과 비-특이적 결합과의 차이로 정의하였다. 화합물 존재하에 수득된 특이적 결합의 저해 비율로 결과를 나타내었다. IC50값은, 완전한 경쟁 곡선을 얻기 위해 3 X 10-10내지 10-5M의 농도 범위를 사용하여 측정하고, 비-선형 회귀 분석에 의해 계산하였다. 결과는 아래 표 3 및 4에 나타내었다.
| 화합물 | 5-HT3 | 5-HT4 | 5-HT3/5-HT4비율 |
| 라세미체-노르시사프라이드 | 8.2 | 686 | 0.012 |
| (+) 노르시사프라이드 | 4.5 | 331 | 0.014 |
| (-) 노르시사프라이드 | 30.4 | 1350 | 0.023 |
| 화합물 | 5-HT3 | 5-HT4 | 5-HT3/5-HT4비율 |
| 라세미체-시사프라이드 | 365 | 169 | 2.2 |
| (+) 시사프라이드 | 310 | 340 | 0.9 |
| (-) 시사프라이드 | 2790 | 199 | 14.0 |
5HT4수용체 부위에서의 작용제 활성은 조직 배양에서 성장한 마우스 배 소구 뉴우런에서 cAMP 생산을 증가시키는 활성 화합물의 능력에 기초한 분석을 이용하여 평가할 수 있다(두뮈스 등의 문헌[N.S. Arch. Pharmacol. 340:403-410,1989] 참조).
실시예 5
심혈관계 효과의 측정
마취하지 않은 정상혈압 래트 또는 자발성 고혈압 래트(SHR)를 사용하였다. 시험 물질을 적절한 경로로 투여하기 전에 그리고 투여후 1, 2 및 4시간후에 온도 조절된 환경 하에서 혈압을 간접적으로 기록하였다. 시험 물질은 라세미체-, (+)-및 (-)-시사프라이드와 라세미체-, (+)- 및 (-)-노르시사프라이드였다. 상기 3개의 연속하는 시점 중 임의의 2개의 시점에서 심장 수축혈압이 10% 이상(>10) 변화하면 유의성이 있는 것으로 간주하였다. 빈맥 또한 연구하였다. 동일한 정상 혈압 래트 또는 자발성 고혈압 래트에서 혈압을 기록한 직후에 심박기록기로 심박수를 기록하였다. 처리하지 않은 대조군과 비교하여 20%(>20) 이상 심장 박동이 증가된 경우 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
기니아 피그 또는 새끼 돼지를 사용하여 유사한 연구를 수행하였다.
실시예 6
중추 신경계 효과
포르스터(Forster) 등의 문헌[Drug Development Research, 11:97-106(1987)]에 기재된 방법을 이용하여, 기억에 대한 노르시사프라이드와 시사프라이드의 라세미체와 광학적으로 순수한 거울상 이성질체의 효과를 시험할 수 있다. 이 방법에서는, 마우스에서의 기억에 대한 약리학적 작용을 "판단력에 기초한 도피(discriminated escape)" 패러다임을 이용하여 시험하였다. 마우스 군을 비히클 및 약물 처리로 지정하고, 각 마우스는 T-미로의 정확한 목표로 들어가 장치 바닥을 통하여 전달되는 0.8mA 발 쇼크를 피하도록 훈련시켰다. 이 훈련기간중에 마우스에게 비히클 담체 또는 시험 물질을 투여하였다.
처음에는 어느 한쪽의 목표 통로로 들어가서 발에 쇼크가 종료되는 선호도 시험(preference trial)을 마우스에게 행하였으나 그후의 모든 시험에서는 이들이 선호하는 것과는 반대의 통로를 통하여 쇼크를 피하도록 마우스를 훈련시켰다. 마우스는 두 가지 일관된 정확한 선택 학습 기준을 만족시킬 때까지 훈련시켰다("최소 훈련").
훈련 1주일 뒤에, 모든 마우스를 판단력 보유에 대해 시험하였다. 보유의 척도는 정확한 선택을 시도하는 비율, 즉 마우스가 발 쇼크를 받지 않는 미로통로로 들어가는 비율이다. (+)-노르시사프라이드, (-)-노르시사프라이드, 라세미체 노르시사프라이드, (+)-시사프라이드, (-)-시사프라이드, 라세미체 시사프라이드 및 비히클을 마우스 군에 투여하여 판단력 보유를 비교하였다.
노르시사프라이드 또는 시사프라이드의 라세미체와 광학적으로 순수한 거울상 이성질체의 수면에 대한 효과를 뇌파 분석을 이용하여 시험할 수 있다. 마우스 또는 개의 그룹을 통상의 마취 하에 두개골 전극을 이식하고 마취에서 깨어난 후에 뇌파기록 장치에 이들 이식된 전극을 연결함으로써 뇌파를 기록하도록 준비하였다. 지속적으로 이를 기록하여 동물의 수면 상태를 분류하는데 이용하였다. 수면 상태는 "깨어 있음", "느린-파장 수면" 또는 "REM 수면"으로 분류한다. 위약, 노르시사프라이드 이성질체 및 라세미체, 및 시사프라이드 이성질체 및 라세미체 투여 후에 각 수면 상태의 비율을 비교하여 시험 약물의 수면-조절 효과를 평가하였다.
조건화된 회피 반응(CAR) 차단을 이용하여, 정신분열증 증상을 치료하는 라세미체 및 광학적으로 순수한 노르시사프라이드 또는 시사프라이드의 능력을 입증할 수 있다. 이 시험 방법에는 테스트 기간 시작시에 레버를 눌러 발 쇼크를 피하도록 훈련을 받은 래트를 이용하였다. 테스트 기간의 시작은 유해하지 않은 자극(빛 또는 소리)으로 신호를 하였다. 이 방법으로 충분히 훈련을 받은 동물은 테스트 기간의 90% 이상 발 쇼크를 피할 것이다. 유효한 항정신병약인 화합물은 이와 같은 조건화된 회피 반응을 차단할 것이다. 따라서, 훈련을 받은 래트에게 일정량의 시험 화합물 및 대조 화합물을 투여하여 조건화된 회피에 대한 이들의 상대적인 효과를 측정하여 (-)-, (+)-, 라세미체-노르시사프라이드와 시사프라이드를 시험하였다.
마우스 꼬리 매달기 테스트(스테루(Steru) 등의 문헌[Psychopharmacology 85:357-370, 1985] 참조)를 이용하여, 라세미체 및 광학적으로 순수한 노르시사프라이드 및 시사프라이드의 항-우울 활성을 시험하였다. 일정량의 (-)-, (+)- 또는 라세미체 노르시사프라이드, 또는 (-)-, (+)- 또는 라세미체 시사프라이드, 또는 참조 약물을 마우스에게 투여하고 테이블위 약 15㎝ 정도 위에 있는 고리에 마우스의 꼬리를 테이프로 매달았다. 폴리그래프를 이용하여 동물의 움직임을 기록하였다. 전형적으로 마우스는 수분간 발버둥친 후 움직이지 않는 기간을 가지면서 가끔식 한차례의 움직임이 있었다("행동 포기"). 표준 시험 기간동안 움직이지 않는 기간의 총 지속 시간이 감소하는 것은 시험 화합물의 잠재적인 항-억제 활성을 나타낸다.
다양한 정신활성물질중의 하나를 받아들이기 위해("약물 자기 투여") 레버를 누르도록 훈련을 받은 실험 동물(예: 래트)에게 시험 화합물 또는 참조 화합물을 투여하여 정신활성물질 사용 질환에 대한 라세미체 및 광학적으로 순수한 노르시사프라이드 및 시사프라이드의 효과를 시험하였다. 코카인, 알코올 및 몰핀을 자기 투여하도록 훈련을 받은 개개의 동물을 이 연구에 사용하였다. 동물이 이 물질을 수용하는데 필요한 레버를 누르는 양을 정함에 있어 고정 비율과 증가 비율(progressive ratio)을 이용하였다. 표준 자기 투여 기간 전에 일정량의 (-)-,(+)-, 및 라세미체 노르시사프라이드 또는 시사프라이드를 투여하였다. 자기 투여 수의 감소 또는 레버 누름/보상 비율의 감소는 시험 화합물이 정신활성약물 사용 질환을 치료하는데 유용하다는 것을 나타낸다.
실시예 7
경구용 제형
| 성분 | 정제당 함량(㎎) | ||
| A | B | C | |
| 활성 성분 (+) 노르시사프라이드 | 5.0 | 10.0 | 25.0 |
| 락토오즈 BP | 62.0 | 57.0 | 42.0 |
| 전분 BP | 20.0 | 20.0 | 20.0 |
| 미결정질 셀룰로오즈 | 10.0 | 10.0 | 10.0 |
| 수소화된 식물성 오일 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 폴리비닐피롤리돈 | 1.5 | 1.5 | 1.5 |
| 압착 중량 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
활성 성분인 (+) 노르시사프라이드를 적절한 체를 이용하여 체를 치고 락토즈와 혼합하여 균질한 혼합물을 형성하였다. 적정량의 물을 첨가하고 분말을 과립상으로 하였다. 건조후에 과립을 체로 치고 나머지 부형제와 혼합하였다. 생성된 과립을 소정 형상의 정제로 압착하였다. 활성성분과 부형제의 비율을 달리하거나 압착 중량을 변경시켜 다른 강도의 정제를 제조할 수 있다.
상기 개시 내용에 기초하여 본원 발명의 다양한 변형 및 개질이 가능하다는 것은 당업자에게 자명할 것이다. 이와 같은 변형은 본원 발명의 정신 및 범위에 속하며 다음의 청구범위에 의해 한정되고 규정되는 것으로 이해된다.
Claims (10)
- (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 사람에서 정신분열증, 조병(躁病), 강박성 질환, 정신활성물질 사용 질환, 우울증, 불안증, 쌍극성 정동장애(bipolar affective disorder) 및 공황 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 중추신경계 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,중추신경계 질환이 정신분열증, 조병, 강박성 질환 또는 정신활성물질 사용 질환인 것을 특징으로 하는, (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- 제 1 항에 있어서,중추신경계 질환이 우울증, 불안증, 쌍극성 정동장애 또는 공황 장애인 것을 특징으로 하는, (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
- (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 노르시사프라이드 총중량의 90% 이상 함유하는 것을 특징으로 하며, 정신분열증, 조병, 강박성 질환, 정신활성물질 사용 질환, 우울증, 불안증, 쌍극성 정동장애 및 공황 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 중추신경계 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제 1 항에 따른 약학 조성물.
- 제 5 항에 있어서,경구 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- 제 6 항에 있어서,정제, 캅셀제 또는 액상 현탁제의 형태로 경구 투여되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
- (-) 입체 이성질체를 실질적으로 포함하지 않는 (+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 항에 따른 약학 조성물이 경구 투여에 적합한 형태로 제조된 것을 특징으로 하는 약제학적 단위 투여 제형.
- 제 8 항에 있어서,(+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.5㎎/일 내지 250㎎/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 단위 투여 제형.
- 제 9 항에 있어서,(+) 노르시사프라이드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 1㎎/일 내지 100㎎/일의 투여량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약제학적 단위 투여 제형.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/684,753 US5739151A (en) | 1996-07-19 | 1996-07-19 | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| US08/684,753 | 1996-07-19 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019980706152A Division KR100328731B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 구토와중추신경계질환을치료하는데이용할수있는광학적으로순수한(+)노르시사프라이드 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-7013889A Division KR100533237B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한(+) 노르시사프라이드 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR100422492B1 true KR100422492B1 (ko) | 2004-03-11 |
Family
ID=24749413
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-7011626A KR100399808B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 위장관 운동성 기능이상으로 인한 질환을 치료하는데 이용할 수 있는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 및 이를 함유하는 조성물 |
| KR1019980706152A KR100328731B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 구토와중추신경계질환을치료하는데이용할수있는광학적으로순수한(+)노르시사프라이드 |
| KR10-2001-7011625A KR100422492B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한 (+)노르시사프라이드 |
| KR10-2003-7013889A KR100533237B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한(+) 노르시사프라이드 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2001-7011626A KR100399808B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 위장관 운동성 기능이상으로 인한 질환을 치료하는데 이용할 수 있는 광학적으로 순수한 (+) 노르시사프라이드 및 이를 함유하는 조성물 |
| KR1019980706152A KR100328731B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 구토와중추신경계질환을치료하는데이용할수있는광학적으로순수한(+)노르시사프라이드 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-7013889A KR100533237B1 (ko) | 1996-07-19 | 1997-07-02 | 중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한(+) 노르시사프라이드 |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5739151A (ko) |
| EP (1) | EP0896539B1 (ko) |
| JP (1) | JP3097697B2 (ko) |
| KR (4) | KR100399808B1 (ko) |
| CN (1) | CN1215992A (ko) |
| AT (1) | ATE197762T1 (ko) |
| AU (1) | AU3592097A (ko) |
| BG (1) | BG63190B1 (ko) |
| BR (1) | BR9708287A (ko) |
| CA (1) | CA2245768C (ko) |
| CZ (1) | CZ293478B6 (ko) |
| DE (1) | DE69703617T2 (ko) |
| DK (1) | DK0896539T3 (ko) |
| ES (1) | ES2152687T3 (ko) |
| GR (1) | GR3035460T3 (ko) |
| HU (1) | HUP9904360A3 (ko) |
| IL (1) | IL125703A0 (ko) |
| IS (1) | IS4820A (ko) |
| NO (2) | NO317178B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ331291A (ko) |
| PL (1) | PL189610B1 (ko) |
| PT (1) | PT896539E (ko) |
| SK (1) | SK282673B6 (ko) |
| TR (1) | TR199801816T2 (ko) |
| WO (1) | WO1998003173A1 (ko) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5712293A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | Sepracor, Inc. | Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride |
| US6147093A (en) | 1996-07-19 | 2000-11-14 | Sepracor Inc. | Methods for treating gastroesophageal reflux disease |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| CN1135222C (zh) * | 1996-10-15 | 2004-01-21 | 詹森药业有限公司 | 西沙必利的合成方法 |
| BR9811676A (pt) * | 1997-07-11 | 2000-09-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | (+) norcisaprida útil para distúrbios mediados por 5-ht3 e 5-ht4 |
| CN1312716A (zh) | 1998-06-15 | 2001-09-12 | 塞普拉科有限公司 | 光学纯度(－)—降西沙必利对治疗呼吸暂停、贪食症和其它疾病的用途 |
| EP1464333A3 (en) * | 1998-06-15 | 2004-12-15 | Sepracor Inc. | Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders |
| AU4433399A (en) | 1998-06-15 | 2000-01-05 | Sepracor, Inc. | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders |
| EP1468685A3 (en) * | 1998-06-15 | 2004-12-15 | Sepracor Inc. | Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders |
| HU228179B1 (en) * | 1998-08-21 | 2013-01-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent |
| US6362202B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-26 | Sepracor Inc. | Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists |
| US6353005B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-03-05 | Sepracor, Inc. | Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist |
| US6803387B1 (en) * | 1999-03-19 | 2004-10-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Treatment of neuropathic pain or fibromyalgia |
| US20020013327A1 (en) * | 2000-04-18 | 2002-01-31 | Lee Andrew G. | Compositions and methods for treating female sexual dysfunction |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| FR2854072B1 (fr) * | 2003-04-23 | 2006-08-04 | Centre Nat Rech Scient | Vecteur pour administration par voie orale |
| US8138204B2 (en) * | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| AU2005205531B2 (en) * | 2004-01-07 | 2011-03-17 | Renexxion, Llc | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| WO2006029520A1 (en) * | 2004-09-14 | 2006-03-23 | Mcgill University | Stimulators of 5-ht4 receptors and uses thereof |
| US7326787B2 (en) * | 2005-08-31 | 2008-02-05 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US20080085915A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-10 | Cyrus Becker | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| JP5738875B2 (ja) | 2009-10-16 | 2015-06-24 | エピオメド セラピューティクス， インク． | 催吐治療 |
| JP5890436B2 (ja) * | 2011-02-25 | 2016-03-22 | ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | ジアミノピリミジン誘導体及びその製造方法 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1183847A (en) * | 1981-10-01 | 1985-03-12 | Georges Van Daele | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5137896A (en) * | 1981-10-01 | 1992-08-11 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US4962115A (en) * | 1981-10-01 | 1990-10-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives |
| US5057525A (en) * | 1981-10-01 | 1991-10-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl) benzamide derivatives |
| US5114715A (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-19 | Sepracor Inc. | Methods of use and compositions of (s)-isoflurane and (s)-desflurane |
| US5114714A (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-19 | Sepracor, Inc. | Methods of use and compositions of (r)-isoflurane and (r)-desflurane |
| AU4770593A (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-31 | Sepracor, Inc. | Methods of using (+) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| EP0649307A4 (en) * | 1992-07-07 | 1996-06-26 | Sepracor Inc | METHOD FOR USING (-) - CISAPRIDE FOR TREATING GASTIC EYE ELEMENTS AND OTHER DISEASES. |
| CA2166730A1 (en) * | 1993-07-06 | 1995-01-19 | Robert T. Sims | H2 antagonist-gastrointestinal motility agent combinations |
| US5712293A (en) * | 1995-06-07 | 1998-01-27 | Sepracor, Inc. | Methods for treating gastro-esophageal reflux disease and other disorders associated with the digestive tract using optically pure (-) norcisapride |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
-
1996
- 1996-07-19 US US08/684,753 patent/US5739151A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-07-02 DK DK97932467T patent/DK0896539T3/da active
- 1997-07-02 KR KR10-2001-7011626A patent/KR100399808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 CA CA002245768A patent/CA2245768C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 IL IL12570397A patent/IL125703A0/xx unknown
- 1997-07-02 PL PL97335254A patent/PL189610B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 BR BR9708287-2A patent/BR9708287A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-07-02 KR KR1019980706152A patent/KR100328731B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 HU HU9904360A patent/HUP9904360A3/hu unknown
- 1997-07-02 CZ CZ19982508A patent/CZ293478B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 PT PT97932467T patent/PT896539E/pt unknown
- 1997-07-02 DE DE69703617T patent/DE69703617T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 SK SK1239-98A patent/SK282673B6/sk unknown
- 1997-07-02 AU AU35920/97A patent/AU3592097A/en not_active Abandoned
- 1997-07-02 KR KR10-2001-7011625A patent/KR100422492B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 CN CN97192157A patent/CN1215992A/zh active Pending
- 1997-07-02 NZ NZ331291A patent/NZ331291A/en unknown
- 1997-07-02 WO PCT/US1997/011629 patent/WO1998003173A1/en active IP Right Grant
- 1997-07-02 EP EP97932467A patent/EP0896539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-02 KR KR10-2003-7013889A patent/KR100533237B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 TR TR1998/01816T patent/TR199801816T2/xx unknown
- 1997-07-02 AT AT97932467T patent/ATE197762T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-02 JP JP10506954A patent/JP3097697B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-02 ES ES97932467T patent/ES2152687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-05 US US08/905,941 patent/US5877188A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-13 US US09/114,319 patent/US6114356A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-07 NO NO19983636A patent/NO317178B1/no unknown
- 1998-08-10 IS IS4820A patent/IS4820A/is unknown
- 1998-09-09 BG BG102757A patent/BG63190B1/bg unknown
-
2001
- 2001-02-22 GR GR20010400294T patent/GR3035460T3/el not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-03-19 NO NO20041166A patent/NO20041166L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100422492B1 (ko) | 중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한 (+)노르시사프라이드 | |
| AU720407B2 (en) | Optically pure (-) norcisapride for treating digestive tract disorders | |
| US6147093A (en) | Methods for treating gastroesophageal reflux disease | |
| AU780107B2 (en) | Methods for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure () norcisapride | |
| MXPA01000919A (en) | Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease | |
| AU2004200165A1 (en) | Methods and compositions for treating gastro-esophageal reflux disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |