KR100712570B1

KR100712570B1 - 알콜 의존성 치료약의 제조에서 플루마제닐의 용도

Info

Publication number: KR100712570B1
Application number: KR1020037009461A
Authority: KR
Inventors: 후안 호세 레가르다 아바네즈
Original assignee: 하이디엄, 인크.
Priority date: 2001-01-17
Filing date: 2002-01-10
Publication date: 2007-05-02
Also published as: US20080132492A1; CY1107500T1; UA78199C2; DE60214527D1; DE60214527T2; BR0206549A; RU2003125274A; US7348321B2; EP1374952A1; KR20040020046A; JP2004519461A; CR7049A; AU2002226427B2; CA2433833A1; NZ539400A; ES2269661T3; MXPA03006411A; WO2002056964A1; DK1374952T3; ATE338575T1

Abstract

본 발명은 알콜 의존성을 치료하도록 치료적 유효량이 투여될 때까지 짧은 간격으로 소량의 플루마제닐을 연속적으로 투여하는데 사용되는 의약의 개발에서의 플루마제닐의 용도에 관한 것이다.

플루마제닐, 알콜 의존성, 알콜 중독, 치료적 유효량, 연속적 투여.

Description

알콜 의존성 치료약의 제조에서 플루마제닐의 용도 {Use of Flumazenil in Developing a Drug for the Treatment of Alcohol Dependence}

본 발명은 플루마제닐(flumazenil)을 함유하는 약제학적 조성물의 알콜 의존성의 치료에 있어서의 용도에 관한 것이며, 더욱 상세하게는 알콜 의존성의 치료에서 플루마제닐 사용의 개선에 관한 것이다.

알콜 의존성은 갑자기 알콜 소비를 중지한 알콜 중독자에게 나타나는 증후이다. 사소한 증후로서, 떨림, 유약함, 발한 및 메스꺼움을 들 수 있다. 가장 심한 경우로서 경련과 환각을 들 수 있다. 치료하지 않으면 알콜의 복용중지가 급성의 치명적인 정신착란(delirium tremens)을 가져올 수도 있다.

알콜 의존성의 통상적인 치료는 비타민 B 및 C 복합체, 벤조디아제핀(흥분을 가라앉히고 의존성을 방지하는 데 도움을 주기 위해) 및 때로는 디술피람(알콜 사용을 막기 위해)의 투여를 포함한다. 알콜 의존성의 치료를 위한 현존의 각종 약리학적 처치의 리뷰(review)는 문헌[A Practice Guideline for the Treatment of Patients With Substance Use Disorders: Alcohol, Cocaine and Opioids, Work Group on Substance Use Disorders of the American Psychiatric Association, Am. J. Psychiatry 152:11, Nov. 1995 부록에 공개]에서 찾아볼 수 있다. 알콜 의존성 의 치료에 대한 최근의 리뷰는 메이요-스미스 등(Mayo-Smith 등, JAMA July 9, 1997, Vol. 278, No.2)에 의해 보고되었는데, 이들은 벤조디아제핀(알프라졸람, 디아제팜, 할라제팜, 로라제팜 또는 옥사제팜)이 알콜 의존성을 치료하는 데 적절한 시약인 한편, β-차단제(프로프라놀롤), 신경이완제(클로르프로마진 및 프로마진), 클로니딘 및 카바마제핀은 보조 치료제로서 사용될 수는 있지만 단독처방으로서의 사용은 추천할만하지 않다는 것을 나타냄으로써 결론을 내렸다. 언급된 리뷰의 어느 것도 플루마제닐의 사용을 알콜 복용중지 증후군의 치료에 고려한 것은 없다.

플루마제닐[에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트]는 벤조디아제핀 수용체를 통하여 중추 신경계 상에 미치는 영향을 선택적으로 차단하는 벤조디아제핀 길항제이다. 이러한 활성 물질이 벤조디아제핀의 중추적 진정 작용을 중화하는 것으로 인식되었고; 따라서 상기 물질은 입원 환자에 있어서 벤조디아제핀으로 유도되고 유지된 일반적인 마취를 종결시키는 마취에 정규적으로 사용되거나, 입원 또는 외래환자에 대한 간단한 진단 또는 치료 과정을 행하는 환자들에 있어서 벤조디아제핀으로 인하여 생긴 진정작용을 중지시기 위해 사용된다.

몇 가지 임상적 연구가 알콜 복용중지 증후군의 반전에 있어서 플루마제닐의 역할을 검토한 바 있다.

문헌[게라 (Gerra) 등, 1991, Current Therapeutic Research, Vol. 50, 1, pp 62-66]은 11 명의 선택된 알콜중독자에 대하여(간경변, 대사 이상, 경련, 다른 물질에 대한 중독 또는 정신의학적 이상이 없는) 4회 투여량(0.5 mg)으로 나눈 플 루마제닐 2 mg/일을, 염수 용액 중 정맥 주사(IV)로 48 시간 동안 매 6 시간 마다 투여하되 2일 동안 더 플루마제닐로 처치를 계속한 것을 기재하고 있다. 플루마제닐 0.5 mg을 사용한 것은 상기 활성 물질을 함유하는 약제학적 제제, 예를 들면 ANEXATE7 ROCHE의 출현에 근거한 것이지, 수반된 수용체의 점유 수준을 감안하여 인체에 행해진 연구에 기초한 것은 아니다. 인체에서 플루마제닐의 반감기가 약 45 분인 사실을 고려하면, 매 6 시간 마다 0.5 mg의 플루마제닐을 투여하는 것(즉, 0.08 mg/hr의 플루마제닐)은 대뇌 벤조디아제핀 수용체(사빅 (Savic) 등, Lancet, 1991, 337, 133-137))에 효과적으로 작용하기에는 적절하지 않아 보이며, 이는 게라(Gerra) 등의 상기 문헌 중, 페이지 64, 마지막 문단 다음에서 플루마제닐 투여 후 환자에게서 혈압 또는 심박수에서 실질적인 변화가 관찰되지 않았다고 하는 기재를 확인해 주는데, 이는 대뇌 벤조디아제핀 수용체와 투여된 플루마제닐의 효과적인 상호작용이 있었던 경우에는 놀라운 것이다. 게라 등에 의해 수행된 시험은 실제 상황과는 동떨어진 몇 가지 특성을 나타내는데, 예를 들면, 시험은 고려하는 병리현상의 대표가 아닌 선택된 환자의 적은 샘플(11인의 개인)에 대하여 수행되었다는 점이며, 그 이유는 이들 환자들은 간경변, 대사 이상, 경련, 다른 약물에의 중독(코카인, 헤로인 등) 및/또는 정신의학적 이상을 갖는 것이 비교적 일반적이기 때문이다. 또한, 게라 등은 약품의 투여 이전 또는 이후의 의존성의 평가에 관한 데이터를 제시하지 않는다. 게라 등에 의해 개발된 프로토콜에 따르는 플루마제닐의 처치는 4일 간 계속되며, 이는 비용 및 처치 기간의 증가 외에도 환자에게 있어서 불편을 초래하는 매우 긴 시간을 의미한다.

문헌 [너트(Nutt) 등[Alcohol & Alcoholism, 1993, Suppl. 2, pp 337-341, Pergamon Press Ltd.; Neuropschychopharmacology, 1994, Vol. 10, 35, part 1, Suppl., p. 85f)은 급성의 복용중지 상태의 8 명의 알콜 중독자에게 2 mg의 플루마제닐을 IV로 1 분 동안 투여한 것을 기재하고 있다. 상기 투여량은 상기 투여량이면 약 75%의 대뇌 벤조디아제핀 수용체를 차지하는 것으로 나타난 연구를 기초로 선택되었다(사빅 등, Lancet, 1991, 337, 133-137). 플루마제닐의 투여 후 얻어진 결과는 완전히 만족스러운 것은 아니었는데, 어떤 경우에는 복용중지 증상이 특히 발한 및 불안에 있어서 즉각적으로 악화되었기 때문이다. 다른 경우에는, 복용중지 증상이 사라졌다가 몇 시간 후 다시 돌아오기도 하였다. 플루마제닐은 대사되고 매우 빨리 제거되므로 비교적 많은 양의 플루마제닐의 1 분 간의 2 mg 단일 투여량의 IV 투여는 몇 가지 단점을 가지는데, 한편으로는 부작용을 유발하고, 다른 한편으로는 투여된 플루마제닐이 약리학적 반응을 나타내지 않거나 약한 반응을 나타내 공연한 비용만 지출하게 되는 것이다.

게라 등 및 너트 등의 상기 문헌에서 수행된 알콜 의존성을 치료하기 위한 플루마제닐을 이용한 시험들은 상기 환자에 있어서 전형적이지 않은(게라 등의 시도에서 처치된 11명의 환자는 간경변, 대사 이상, 경련, 가는 물질의 중독 또는 정신의학적 이상을 갖지 않는 알콜 중독자에서 선택됨) 매우 적은 사례(게라 등 및 너트 등의 작업이 수행된 1991-1994의 기간 동안 미국에서 연간치료된 약 600,000 명의 환자 중 단지 19 명의 환자)의 사용으로 인하여 대표적인 결과를 제공하지 못한다. 더욱이, 어떤 경우에는 플루마제닐 투여 후 환자의 혈압이나 심박수에 실질 적인 변화가 관찰되지 않은 한편(게라 등, 상기 문헌); 다른 경우에는 복용중지 증후의, 특히 발한 및 불안에 있어 즉각적인 악화가 관찰되었으므로(너트 등, 상기 문헌), 얻어진 결과들이 결정적이지 못하다. 이와 같은 매우 실망적인 결과는 알콜 의존성을 치료하기 위한 치료제로서 플루마제닐을 포기하게 하는 것으로 보였는데, 이는 알콜 의존성의 치료에 관한 상기 리뷰[A Practice Guideline for the Treatment of Patients With Substance Use Disorders: Alcohol, Cocain and Opioids and Mayo-Smith et al.]에서 상기의 치료를 포함시키지 않았을 뿐 아니라, 지난 6 년 동안 플루마제닐로 알콜 의존성을 치료하는 것에 관련된 새로운 시도의 발행물이 없다는 상황으로 설명될 수 있을 것이다.

결국, 플루마제닐이 알콜 의존성을 치료하는 적절한 약인지의 여부를 확실하게 결정하고, 그렇다면 알콜 복용중지의 증후를 효과적으로 근절할 알콜 의존성 치료용 플루마제닐의 투여를 위한 프로토콜의 개발을 할 수 있는 것이 바람직할 것이다. 또한, 한편으로는 원치 않는 부작용의 위험을 줄이고, 다른 한편으로는 플루마제닐의 불필요하고 무의미한 소모를 줄이거나 피하기 위해 짧은 시간 동안 한 번 투여로 투여되는 플루마제닐의 양을 줄이는 것이 바람직할 것이다.

발명의 간단한 설명

본 발명은 알콜 의존성 증후를 효과적으로 근절하는 데 짧은 시간을 요하는, 안전하고 효과적인 플루마제닐의 투여에 기초한 알콜 의존성의 치료를 위한 새로운 방법을 개발하는 문제를 다룬다.

본 발명에 의해 제공되는 해결책은 알콜 의존성의 치료 및 상기 증후의 근절을 위한 치료적 유효량의 플루마제닐을 함유하는 약제학적 조성물을 짧은 시간 동안 사용하는 것에 기초하며, 상기 약제학적 조성물은 소량의 플루마제닐을 함유하며 연속적인 투여가 의도된다.

따라서, 본 발명의 하나의 목적은, 짧은 시간 동안 알콜 복용중지 증상을 근절함과 동시에, 짧은 시간에 한 번 적용으로 다량의 약을 투여하여 생기는 부작용을 줄이기 위해, 소량의 플루마제닐을 연속적으로 투여함으로써 투여할 투여 단위 당 소량의 약을 사용하는, 플루마제닐의 효과적인 투여 방법에 있다.

본 발명의 또하나의 목적은 알콜 복용중지 증상의 근절 효과를 손상시키지 않으면서 적은 투여량의 플루마제닐을 단시간에 효과적으로 재현성있게 연속적으로 투여하는 플루마제닐의 투여 방법에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 알콜 의존성을 치료하기 위한 치료적 유효량이 투여될 때까지 플루마제닐의 소량을 짧은 시간 간격으로 연속적으로 투여하기 위한 의약을 제조하는 데 플루마제닐을 사용하는 용도에 있다.

본 발명의 또다른 목적은 처치가 필요한 환자에게 알콜 의존성의 치료에 대한 치료적 유효량이 도달할 때까지 짧은 간격으로 연속적으로 투여할 의도로 치료적 유효량의 플루마제닐을 소량으로 나누어 투여하는 것을 포함하는 알콜 의존성의 치료 방법에 있다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 알콜 의존성을 치료하기 위한 치료적 유효량이 투여될 때까지 짧 은 간격으로 소량의 플루마제닐을 연속적으로 투여하기 위한 의약을 제조하는 데 플루마제닐의 용도에 관한 것이다.

더욱 상세하게는, 본 발명은 알콜 의존성을 치료하기 위하여 일반적으로 1.5 내지 2.5 mg/일인 플루마제닐의 치료적 유효량이 투여될 때까지 0.1 내지 0.3 mg의 플루마제닐을 1 내지 15 분 간격으로 연속적으로 투여하기 위한 의약을 제조하는 데 플루마제닐의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 알콜 의존성을 치료하기 위하여 2 mg/일의 플루마제닐의 치료적 유효량이 투여될 때까지 0.2 mg의 플루마제닐을 3 분 간격으로 연속적으로 투여하기 위한 의약을 제조하는 데 플루마제닐의 용도에 관한 것이다.

본 명세서에 사용된 의미에서, 의약이라는 용어는 플루마제닐과 함께 약제학적 조성물의 투여 형태에 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제학적 조성물의 군을 포함한다.

알콜 의존성의 치료와 관련하여 종래 기술에서 기재한 플루마제닐을 사용한 시도는 4회 투여량(0.5 mg)으로 나눈 플루마제닐 2 mg/일을, IV 관주로 48 시간 동안 매 6 시간 마다 환자에게 투여하거나 1 분 동안 IV로 2 mg을 투여하는 것을 포함하지만, 놀랍게도 플루마제닐이 상기 환자에게, 알콜 의존성을 치료할 플루마제닐의 치료적 유효량이 도달할 때까지 소량씩 비교적 짧은 간격으로 나누어 연속적으로 안전하게 투여될 수 있다는 것이 발견되었다.

이러한 놀라운 발견은 원하는 치료적 반응을 수득하는 데 필요하다고 믿어왔던 것보다 적은 양으로 플루마제닐을 투여하는 것이 가능하며, 이것이 환자에 대한 2차적 작용의 위험을 감소시키는 한편(적용되는 투여량 당 투여된 의약의 양을 감소시킨 결과), 알콜 복용중지 증상을 치료하고, 상기 의약의 불필요하고 무의미한 소비를 감소시키며, 매우 짧은 기간 내에 알콜 의존성을 치료하는 플루마제닐의 보다 나은 사용(환자의 편이를 증가시키고 삶의 질을 높이며 비용을 절감)을 제공함을 의미한다.

실시예 1은 매 3 분마다 0.2 mg의 투여량으로 나눈, 2 mg/일의 플루마제닐을 환자에게 투여하는 것이 처치된 환자의 높은 비율에서 알콜 복용중지 증상을 근절하는 것을 보여준다.

따라서 한 구현예에서, 본 발명은 알콜 의존성을 치료하기 위해 0.2 mg의 플루마제닐을 매 3 분마다 2 mg/일에 이르도록 연속적으로 투여하기 위한 의약의 제조에 플루마제닐을 사용하는 용도에 관한 것이다.

플루마제닐은 예를 들면, 경구 또는 비경구와 같은 적절한 투여 경로로 투여될 수 있고, 그를 위하여 사용될 투여 형태에 적절한 부형제와 함께 제제화될 것이다. 한 구현예에서, 플루마제닐은 IV로 투여된다.

본 발명은 또한 알콜 의존성을 치료하기 위하여 일반적으로 1.5 내지 2.5 mg/일인 플루마제닐의 치료적 유효량을 상기 치료가 요구되는 환자에게, 알콜 의존성을 치료하기 위한 상기 치료적 유효량이 도달할 때까지 0.2 내지 0.3 mg의 플루마제닐로 나누어 1 내지 15 분 간격으로 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 알콜 의존성의 지료 방법에 관한 것이다.

플루마제닐은 예를 들면, 경구 또는 비경구와 같은 적절한 투여 경로로 투여 될 수 있고, 그를 위하여 사용될 투여 형태에 적절한 부형제와 함께 제제화될 것이다. 한 구현예에서, 플루마제닐은 IV로 투여된다.

본 발명에 의해 제공되는 알콜 의존성의 치료 방법은 치료를 시작할 때 급성 또는 상쇄되지 않는 병이 없는, 또는 플루마제닐에 금기시되는 의약을 섭취하고 있지 않은 임의의 환자에게 적용될 수 있다. 일반적으로, 본 발명에 의해 제공되는 알콜 의존성의 치료 방법은 완전한 의학적 및 심리학적 검사로부터 시작한다. 플루마제닐을 투여하기 이전 및 이후에, 알콜 복용중지 증상, 심박수 및 혈압을 평가한다. 환자가 불안의 위기를 나타내면, 플루마제닐의 투여 전에, 예를 들면 클로메티아졸과 같은 적절한 치료제를 투여할 수 있다. 마찬가지로, 환자가 심각한 벤조디아제핀 의존성의 증상을 나타낸다면 대단히 조심스러운 조건 하에 프로포폴(propofol)로 진정작용 하에 먼저 플라마제닐 투여를 실시한다. 플루마제닐의 투여는, 예를 들면 적정량을 함유하는 환약으로 환자의 반응을 관찰하면서, 경구 또는 정맥 내로 수행될 수 있다. 치료 프로그램의 일부로서 일단 환자의 입원치료가 종결되면, 환자는 약리학적 치료를 계속해야 하고, 그의 진전을 평가하기 위해 치료자와의 협의를 계속해야 한다. 치료는 환자의 인지 행동의 반구조적인 추적조사(follow-up)에 의해 보완된다.

다음 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 그 범위를 한정하는 것으로 여겨져서는 아니된다.

실시예 1

연속적 저투여량으로 플루마제닐을 투여하는 환자의 치료

1.1 실험 프로토콜

알콜의 사용을 중지하는 치료 프로그램에 64 명의 알콜 중독자(51명의 남자 및 13 명의 여자)가 자원하여 참가하였다. 상기 환자들에게는 적절한 정보를 주었고, 해당하는 동의서를 얻었다. 환자들은 복용중지 증후를 보다 잘 평가할 수 있도록 치료를 수행하는 날 아침에 알콜을 마시지 않도록 경고를 주었다.

표 1은 알콜 사용과 관련하여 치료된 환자의 특징을 요약한 것이다.

알콜 사용과 관련된 환자의 특징

	평균	SD	최소값	최대값
연령(세)	42.7	10.2	20	75
매일 알콜을 사용하기 시작한 나이(세)	24.6	10.2	6	71
알콜 섭취의 매일 단위	24.9	15.4	4	73
γ-글루타밀 트랜스펩티다아제(GGT)	159.1	227.2	12	1.230
미립자 부피(RBC)	97.8	6.4	72	111
이전 해독 횟수	1.6	1.2	0	5
[SD: 표준 편자] 주: 매일 85% 알콜 소비 및 매일 39.1% 벤조디아제핀 소비

치료 이전에, 환자들은 완전히 의학적 및 심리학적으로 검사되었다. 그 아침에 걸쳐 환자를 모니터한 것은 완전한 혈구수, 생화학적 프로필[크레아티닌, 포도당, 요소, 콜레스테롤(HDL 및 LDL), 트리글리세라이드, 알칼린 포스파타아제, LDH (락틱 탈수소효소) 및 총 단백질], 간 기능 검사(GOT, GPT, GGT, 빌리루빈), 심전도 및, 필요하다면 임신 시험 및 x-선 검사를 포함하였다. 적용된 배제 규정은 급성 또는 상쇄되지 않는 질병, 및 플루마제닐과 금기인 다른 약의 섭취를 포함 하였다. 이전-허가 면접 후 배제된 환자는 없었으며, 시험이 수행되었다. 한 환자의 허가는 그의 심장 병리 현상을 체크할 때까지 연기되었다.

플루마제닐의 투여 이전 및 이후에, 복용중지 증후학은 CIWA-A 평가(Adinoff 등, Medical Toxicology 3:172-196), 및 심박수 및 혈압을 사용하여 측정되었다.

표 2는 입원 후의 치료 프로토콜을 나타낸다.

입원 후의 프로토콜

시간	허가 당일	제 2 일	퇴원일
9:00 a.m.		클로메티아졸 192 mg 비타민 B 복합체 피라세탐 3 g (경구) 비타민, 무기질, 단백질 및 아미노산 함유 음료	클로메티아졸 192 mg 비타민 B 복합체 피라세탐 3 g (경구) 비타민, 무기질, 단백질 및 아미노산 함유 음료
11:00 a.m.		플루마제닐 2 mg
1:00 p.m.	클로메티아졸 192 mg 비타민 B 복합체 피라세탐 3 g (경구)
4:30 p.m.	플루마제닐 2 mg
7:30 p.m.	비타민 B 복합체	비타민 B 복합체 디술피람 250 mg
9:30 p.m.	클로메티아졸 384 mg	클로메티아졸 384 mg

플루마제닐의 효과는 투여 후 1-2 분이 지나서 검출될 수 있다는 사실 때문에, 플루마제닐은 0.2 mg의 투여량으로 매 3 분마다(총 2 mg/일이 되도록) 투여되었다. 상기 1회 투여 당 양은 복용중지와 관련된 반대의 부작용 또는 다른 약제학적 또는 심리치료와의 상호작용을 최소화하기 위해 취해진 것이다. 매일 2 mg의 플루마제닐을 투여함으로써 55%를 넘는 GABA B 수용체가 차지되었다.

현저한 불안을 나타낸 환자에게는 플루마제닐 투여 30 분 전에 클로메티아졸 192 mg을 추가로 투여하였다. 심각한 벤조디아제핀 의존성의 증상을 나타낸 환자들에 있어서, 플루마제닐의 초기 투여는 고도의 주의를 기울인 조건 하에서의 프로포폴(propofol)로 안정 하에 수행되었다.

퇴원에 앞서, 다음 의약이 처방되었다:

비타민 B 복합체: 1 개월 1-1-0 (아침-점심-저녁);

피라세탐 3 g: 1 주 1-0-0; 피라세탐 800 mg; 1 개월 1-1-0;

플루옥세틴 20 mg: 2 개월 1-0-0;

클로메티아졸 192 mg; 1 주 1-0-1, 및 2 주 동안 0-0-0으로 줄임; 및

디설퍼람 250 mg 1-0-0.

치료 프로그램의 일부로서, 환자들은 9 개월 동안 점차 적어지는 빈도로 외래 치료 센터에 출석할 것을 지시하였다[처음 3 개월 동안은 주 1회, 다음 3 개월 동안은 2주에 1회, 및 마지막 3 개월 동안은 월 1회].

마찬가지로, 인지 행동의 반구조적 추적 조사를 수행하였다. 개인 및 가족 심리치료는 환자의 사회적, 가족, 업무, 개인적 및 레저 생활을 원상복귀시킬 목적으로 4 가지 주요 조정(인지 재구성, 노동 치료, 재발 방지 및 스트레스 감소)에 집중하였다.

1.2 결과

치료할 64 명의 환자 중 3 명의 경우에, 플루마제닐의 첫번째 투여가 방해되어 다음 날로 연기되었다: 한 명은 현저하게 알콜에 취한 상태여서 심각하게 혼란의 증가를 나타내었으며, 다른 한 명은 말초 떨림의 현저한 증가를 나타내었고, 다 른 한 사람은 벤조디아제핀에도 중독되어 불안이 현저하게 증가되어 있었다. 또다른 세 명의 환자군은 대단히 주의를 기울인 프로포폴로 안정 하에 플루마제닐의 처음 투여량을 투여하였다.

약 10%의 환자가 플루마제닐의 투여 도중 또는 직후에 두통을 호소하였으며, 이는 몇 분후 또는 메타미졸 마그네슘의 투여 후에 사라졌다.

플루마제닐의 첫번째 투여 후 결과

55명의 환자의 CIWA-A 점수는 다음 결과를 나타내었다:

47.3%는 현저한 감소(t: -7.713; p<.000);

40.0%는 변화 없음; 및

12.7%는 현저한 증가 (t: 2.511; p<.046)[3 명의 경우에는 가장 큰 증가를 나타내어 치료를 중단하였다].

55 명의 환자의 심박수는 다음 결과를 나타내었다:

50.9%는 현저한 감소(t: -8.820; p<.000);

40.0%는 변화 없음; 및

9.1%는 현저한 증가 (t: 4.750; p<.009).

53 명의 환자의 수축기 혈압치는 다음 결과를 나타내었다:

47.2%는 현저한 감소(t: -9.908; p<.000);

37.7%는 변화 없음; 및

15.1%는 현저한 증가 (t: 4.314; p<.004).

53 명의 환자의 확장기 혈압치는 다음 결과를 나타내었다:

34%는 현저한 감소(t: -9.220; p<.000);

47.2%는 변화 없음; 및

18.9%는 현저한 증가 (t: 5.511; p<.000).

플루마제닐의 두번째 투여 후 결과

58명의 환자의 CIWA-A 점수는 다음 결과를 나타내었다:

36.2%는 현저한 감소(t: -5.363; p<.000);

55.2%는 변화 없음; 및

8.6%는 현저한 증가 (t: 4.000; p<.016).

55 명의 환자의 심박수는 다음 결과를 나타내었다:

41.8%는 현저한 감소(t: -8.523; p<.000);

58.2%는 변화 없음.

56 명의 환자의 수축기 혈압치는 다음 결과를 나타내었다:

28.6%는 현저한 감소(t: -7.596; p<.000);

55.4%는 변화 없음; 및

16.1%는 현저한 증가 (t: 4.612; p<.002).

56 명의 환자의 확장기 혈압치는 다음 결과를 나타내었다:

28.6%는 현저한 감소(t: -6.325; p<.000);

51.8%는 변화 없음 (n=29); 및

19.6%는 현저한 증가 (t: 6.640; p<.000).

표 3은 치료 전과 후에 수득된 결과를 통계적으로 요약한 것이다(18 시간 종료 시).

[X: 평균; N: 시료의 수; SD: 표준 편차; EM: 평균 오차; T: 스튜덴트의 t 인자; Sig.: 유의성]

표 4는 추적조사 데이터를 요약한 것이다.

식욕 및 수면과 같은 심리생리학적 작용은 입원 도중 매우 신속히 회복되었다.

입원 제 2 일, 환자들은 오후에 병원 밖에서 몇 시간을 보내도록 허가되었다. 어떤 환자들은 병원 밖에서 저녁식사를 했다.

아마도 가장 놀라운 결과는 대부분의 환자들이 불안이 없어짐과 알코올을 마시고 싶은 욕망이 없어진 것을 자발적으로 구두로 보고한 것이다.

Claims

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각 제제가 0.1 내지 0.3 mg의 에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트 투여량을 포함하며 1 내지 15 분 간격으로 연속 투여되는, 알콜 의존성 치료용 제약 제제들을 포함하는 약물.
제 17 항에 있어서, 제제들이 1.5 내지 2.5 mg/일의 에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트 총 투여량을 제공하는 약물.
제 17 항에 있어서, 각 제제가 0.2 mg의 에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트 투여량을 포함하는 약물.
제 17 항에 있어서, 각 제제가 3 분 간격으로 연속 투여되는 약물.
제 17 항에 있어서, 제제들이 2 mg/일의 에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트 총 투여량을 제공하는 약물.
제 17 항에 있어서, 각 제제가 경구 또는 비경구 투여되는 약물.
제 22 항에 있어서, 각 제제가 정맥내 투여되는 약물.
각 제제가 0.2 mg의 에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트 투여량을 포함하며 3 분 간격으로 연속 투여되어 약 2.0 mg/일 이하의 에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트 총 투여량을 제공하는, 알콜 의존성 치료용 제약 제제들을 포함하는 약물.
에틸 8-플루오로-5,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-4H-이미다졸[1,5-a][1,4]벤조디아제핀-3-카르복실레이트 투여량 약 0.2 mg 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 알콜 의존성 치료용 제약 조성물.