EA031906B1 - Твердая пероральная лекарственная форма миртазапина и тизанидина для лечения болевого расстройства - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к области психофармакологии и психоневрологии, а именно к средствам для лечения расстройств, связанных с болевыми ощущениями, более конкретно к твердой пероральной лекарственной форме для лечения болевого расстройства, содержащей 5-50 мг миртазапина и 0,5-6 мг тизанидина при соотношении миртазапина и тизанидина, составляющем от 20:1 до 5:1, и фармацевтически приемлемый носитель. Твердая пероральная лекарственная форма по изобретению позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения дозировки входящих в композицию средств, а именно миртазапина (МНН) и тизанидина (МНН) для достижения желаемого терапевтического эффекта.

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к психофармакологии, психоневрологии, в частности, для лечения расстройств, связанных с болевыми ощущениями.

Боль, а в частности хроническая боль - это болевой синдром, который в течение протяженного периода времени является причиной дискомфорта у человека. Протяженность этого интервала времени является величиной относительной и не позволяет конкретно указать период, когда боль острая переходит в боль хроническую. Хроническая боль является конечным результатом целого ряда физиологических, психологических и даже социальных процессов. Эти биопсихосоциальные компоненты хронической боли взаимодействуют и, более того, влияют друг на друга.

По данным Mathew Lefkowitz (M.D. Clinical Associate Professor of Anesthesiology State University of New York Health Science Center at Brooklyn), перманентная ноцицептивная стимуляция приводит к нейрофизиологическим ответным реакциям, которые в свою очередь могут запустить цепь психологических реакций, а возникающие при этом психологические изменения могут повлиять на нейрофизиологическую систему организма, ускоряя или замедляя проведение ноцицептивных импульсов. Социальные факторы окружающей среды, такие как стресс, внимание и забота со стороны окружающих, финансовая компенсация затрат на пребывание в больнице, могут значительным образом повлиять на уровень интенсивности болевых ощущений, воспринимаемых пациентом. Стресс и травма выраженно влияют на перцепцию боли и могут обострить болевые ощущения.

Интенсивные нейропатические боли могут стать серьезной проблемой. В нормальных условиях повреждение нервов, передающих ноцицептивный сигнал, приводит к тому, что сигнал далее не проходит и боль не воспринимается. Но при поражении сенсорных путей во многих случаях возникает парадоксальная реакция. Чувствительность к болевым стимулам не падает, наоборот, отмечаются спонтанные боли. Это связано с тем, что в подобной ситуации повреждение вызывает деафферентацию (прерывание афферентной иннервации) спинальных нейронов, проводящих болевые импульсы, и неким определенным образом повышает активность этих нейронов. Таким образом, пациент может ощущать боль в денервированных областях. Обычно нейропатическая боль имеет жгучий или колющий характер. Пациенты предъявляют жалобы на странные ощущения под кожей, как-будто что-то разрывается, зудит или какбудто под кожей находятся булавки и иголки. Наряду с этим отмечаются парестезии и пароксизмы резких ударов электрическим током. Пациенты часто признают, что боль, которую они чувствуют, является ненормальной, патологической. Клинические примеры нейропатической боли включают в себя симпатически поддерживающуюся боль (СПБ), рефлекторную симпатодистрофию (РСД), постгерпетическую невралгию, фантомные боли в конечностях и авульсию плечевого сплетения.

Термином симпатически поддерживающаяся боль (СПБ) обозначаются боли, которые обусловлены нарушением функций симпатических эфферентных волокон. Рефлекторная симпатодистрофия представляет собой посттравматический болевой синдром, который реализуется и поддерживается при участии автономной нервной системы. Однако в некоторых случаях в анамнезе могут быть указания лишь на минимальную травму или на ее полное отсутствие, а повреждения нерва (каузалгии) может и не быть.

В 90-95% случаев СПБ обусловлено травмой (например, хирургической травмой или повреждениями, полученными в результате сдавления или разрыва). Среди других причин развития синдрома СПБ отметим такие, как ятрогенное повреждение нерва (например, тугая гипсовая повязка); пункция вены или внутримышечная инъекция; ожоги; инфекционный процесс; экстракция зуба; или нарушение мозгового кровообращения.

Периферическая α-адренергическая активность при синдроме симпатически поддерживающейся боли. После определенных видов травм происходит повышение а1-адренергической сенситивности кожных ноцицепторов, причем одновременно с этим они начинают сильнее реагировать на активность симпатических эфферентных волокон. Симпатическая эфферентная импульсация поддерживает упомянутые кожные ноцицепторы в состоянии постоянной повышенной активности, а это приводит к тому, что центральные нейроны, сигнализирующие о боли, находятся в состоянии перманентной гиперсенситизации. В связи с этим стимуляция механорецепторов с низким порогом возбудимости приводит к возникновению болевых ощущений, чего в нормальных условиях не происходит. Входящая ноцицептивная импульсация от кожных ноцицепторов, которая обусловлена эфферентной симпатической активностью, поддерживает состояние центральной сенситизации. Когда импульсация, исходящая от механорецепторов, достигает сенситизированных центральных нейронов, возникает боль. В более поздних стадиях синдрома СПБ ноцицепторы находятся в состоянии сенситизации даже тогда, когда уровень освобождения нейротрансмиттеров в симпатической нервной системе не превышает нормальных величин.

На сегодняшний день патофизиология симпатодистрофий остается неясной.

Особое место среди болевых синдромов занимают висцералгии. Так называемые боли при патологическом функционирование внутренних органов, иннервация которых обеспечивается вегетативной нервной системой. Известно, что центральные нервные аппараты, проводящие, анализирующие и подавляющие болевые ощущения - общие для вегетативной и соматической нервных систем. Вероятно именно эти боли обеспечиваются нарушенной функций симпатических эфферентных волокон симпатоподдреживающая боль (СПБ). Следует подчеркнуть, что вегетативные боли (вегеталгии) не ограничиваются

- 1 031906 висцералгиями и могут проявляться симпаталгическими синдромами на лице, конечностях и туловище.

Во многих случаях пациенты с хроническим болевым синдромом становятся чрезмерно подчиненными и зависимыми. Они требуют к себе большего внимания, чувствуют себя серьезно больными, начинают больше отдыхать и снимают с себя ответственность за выполнение некоторых обязанностей. Это препятствует процессу выздоровления и затягивает его. Дополнительные характерные признаки хронического болевого синдрома (ХБС): 1) внимание страдающего постоянно сосредоточено на боли, 2) постоянные жалобы на боль, 3) драматизация своих болевых ощущений и выраженная демонстрация, что болен (например, гримасничает, охает, стонет, хромает), 4) использование большого количества самых разных лекарственных средств, 5) учащение обращений за медицинской помощью, 6) синдром Мюнхгаузена, когда они настойчиво побуждают врача ко все новым исследованиям или вмешательствам) и 7) семейные отношения имеют негативную динамику. Близкие пациента с ХБС также испытывают беспокойство, депрессию и страх.

Для лечения и предупреждения болевых синдромов используют различные препараты:

препараты, влияющие на синтез простагландинов (ненаркотические анальгетики, парацетамол, нестероидные противовоспалительные препараты - НПВП), обеспечивающие снижение концентрации вещества Р (препараты стручкового перца для наружного применения - капсаицин, капсин и др.), локальные анестетики, опиаты, препараты, воздействующие на ГАМК-ергические структуры (баклофен, сирдалуд, габапентин), противосудорожные препараты (карбамазепин, вальпроаты, бензодиазепины и др.), препараты - агонисты а2-адренорецепторов, блокаторы обратного захвата серотонина, например амитриптилин, антидепрессанты.

Для разработки более эффективных методов устранения и предупреждения боли предпринимаются попытки комбинирования различных групп препаратов. Однако в настоящее время таких комбинаций найдено немного. Это связано, в частности, с развитием различных побочных эффектов при комбинированном воздействии.

Известны комбинации для лечения головной боли, содержащие парацетамол или нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НПВС) или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, и миртазапин или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, необязательно в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями (заявка RU 2002129356 А, опубл. 27.03.2004). Данное решение имеет узкую область применения.

Известна комбинация, содержащая миртазапин и зонисамид, используемая при лечении расстройств, таких как депрессия, шизофрения, тревожных расстройств, связанных со сном нарушений дыхания, бессонница, мигрень, хронические ГБН, приливы, боли в пояснице; невропатические боли и функциональные соматические синдромы (заявка РСТ WO 2006055854 А2, опубл. 2006.05.26).

В качестве наиболее близкого аналога может быть указана комбинация, содержащая α2-агонисты рецептора в концентрации, эффективной для получения терапевтического эффекта, и а2-антагонисты адренергических рецепторов в концентрациях, способных эффективно усиливать терапевтический эффект а2-агонистов рецептора (US 2008020076 А1, 2008.01.24). В качестве состояния, при котором требуется введение такой комбинации, может быть боль, гипертония, глаукома, заложенность носа, беспокойство или симптомы отмены опиоидов. Среди большого ряда агонистов упомянут тизанидин, а среди ряда антагонистов упомянут миртазапин. Задача, решаемая при создании данной комбинации - предотвращение побочных эффектов и толерантности к терапии агониста, таких как седативный эффект у клонидина, а также зависимость за счет использования ультранизких доз антагониста. Отсутствует указание на совместное введение конкретно комбинации миртазапина и тизанидина с преимуществами для лечения конкретного состояния - болевого и возможности предотвращения побочных эффектов антагонистов при использовании их в виде твердых оральных форм в определенных соотношениях.

Задачей настоящего изобретения является разработка нового более эффективного средства для предупреждения и лечения болевого расстройства, хорошо переносимого пациентами.

Задача решается созданием твердой пероральной лекарственной формы, содержащей 5-50 мг миртазапина и 0,5-6 мг тизанидина при соотношении миртазапина и тизанидина от 20:1 до 5:1, а также фармацевтически приемлемый инертный носитель, и предназначенной для лечения или профилактики болей при психоорганических, неврологических, ноцицептивных, травматических и иных соматоморфных расстройствах.

Миртазапин раскрыт в патенте США № 4062848. Известен как лекарственный препарат для лечения депрессии и тревоги, сочетающий в себе хороший профиль побочных эффектов и низкого риска передозировки с летальным исходом. Двойной механизм действия миртазапина на 2 нейротрансмиттерные системы определяет его как норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант NaSSA (T. De Boer и соавт.,1995). По своему действию миртазапин довольно быстро способен нейтрали- 2 031906 зовать проявления тревоги даже в первые дни лечения. Имеющиеся данные дают основания предполагать, что миртазапин превосходит плацебо при лечении депрессий с тревогой и бессонницей (J. Fawcett, R.L. Barkin, 1998). Пациенты, получавшие миртазапин, имели значительное (р 0,05) снижение симптомов тревоги в 1, 2, 4, 6 неделях исследования, а также в конце лечения по сравнению с плацебо. Ряд сравнительных исследований демонстрирует, что миртазапин превосходит другие антидепрессанты, такие как циталопрам, флуоксетин, пароксетин, в части скорого уменьшения тревожной симптоматики (H. Agren и соавт., 1998; D. Benkert и соавт., 1998; C. Kremer и соавт., 1998). Миртазапин оказался эффективен и при лечении посттравматического стрессового расстройства (K. Conner и соавт., 1998). Более половины пациентов демонстрировали позитивную динамику по показателям редукции тревожного компонента как при опросе врача, так и при самотестировании. Миртазапин эффективен при лечении депрессии с генерализованным тревожным расстройством. Например, в 8-недельном пилотном исследовании показано выраженное уменьшение депрессивной и тревожной симптоматики. (P. Goodnick и соавт., 1997 г.). Особенностью миртазапина является также и факт, что он не угнетает цитохром Р-450.

В отношении миртазапина известно, что он исследовался в отношении антиболевых эффектов, Racemic intrathecal mirtazapine but not its enantiomers acts anti-neuropathic after chronic constriction injury in rats (Brain Res Bull. 2009 Apr 6; 79(1):63-8. Epub 2009 Jan 20), Mirtazapine decreases the pain feeling in healthy participants (Clin. J. Pain. 2008 Feb; 24(2):116-9), The effect of mirtazapine in patients with chronic pain and concomitant depression (Curr Med Res Opin. 2006 Feb; 22(2):257-64), Antinociceptive effects of the antidepressants amitriptyline, duloxetine, mirtazapine and citalopram in animal models of acute, persistent and neuropathic pain (Neuropharmacology. 2005 Feb; 48(2):252-63), Mirtazapine is effective in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache (Neurology. 2004 May 25; 62(10):1706-11).

Тизанидин относится к группе препаратов, проявляющих миорелаксирующее, центральное фармакологическое действие. Возбуждает а2-адренергические рецепторы в основном на уровне спинного мозга; снижает выброс возбуждающих аминокислот из промежуточных нейронов спинного мозга, избирательно подавляет полисинаптические механизмы, отвечающие за мышечный гипертонус. Расслабляет скелетную мускулатуру при хронических спастических состояниях спинального и церебрального происхождения, устраняет острые болезненные мышечные спазмы и клонические судороги. Снижает сопротивление мышц при пассивных движениях, повышает силу произвольных мышечных сокращений. Миорелаксирующие препараты снижают патологически повышенный мышечный тонус. Благодаря этому уменьшается боль (разрыв порочного круга боль-мышечный спазм-боль), увеличивается объем активных движений. Один из препаратов выбора - это тизанидин, миорелаксант с антиноцицептивным действием в дозе 4-6 мг/день с возможным постепенным повышением до 12 мг/день. Эффект проявляется на первой неделе лечения. [Справочник поликлинического врача. Том 1/N 1/2001, В.В. Алексеев. Клиника нервных болезней (рук. - проф. Н.Н. Яхно) ММА им. И.М. Сеченова]. Доказано, что использование миорелаксанта позволяет избавить мышцу не только от активных, но и от латентных триггерных точек, т.е. улучшает отдаленный прогноз, снижая рецидивирование МФС. Тизанидин наряду с миорелаксирующим действием обладает анальгетическим эффектом.

Как и другие агонисты, тизанидин оказывает седативный эффект. Однако в то время как целью решения по ближайшему аналогу является устранение седативного эффекта у клонидина как побочного, неожиданно было обнаружено, что в заявляемой комбинации этот эффект выражен незначительно, но в такой степени, что дает дополнительные преимущества: позволяет добиться лучшей переносимости у пациентов.

В документах WO 2009/092601 А1, 30.07.2009, WO 2006/082099 А1, 10.08.2006, RU 2461381 С2, 20.09.2012 фирмы ГРЮНЕНТАЛЬ ГМБХ (DE) есть указание, что твердые оральные лекарственные формы могут в качестве активных компонентов содержать одно или несколько соединений, выбранных из огромного множества указанных лекарственных средств, в том числе из миртазапина и тизанидина. Однако в данных источниках нет ни одного указания, что именно комбинация миртазапина и тизанидина в единой лекарственной форме, в определенных дозах и соотношениях между собой будет обеспечивать достижение большего терапевтического эффекта при состояниях, сопровождающихся болью. Нет указаний и об определенных дозировках активных компонентов. В данных источниках целью изобретения является повышение прочности таблетки для контролируемого высвобождения активного вещества.

При этом настоящее изобретение предлагает пероральные препараты и способы лечения млекопитающего, в частности человека, страдающего от болевого синдрома и/или состояний/заболеваний, сопровождающихся болью. В конкретных клинических ситуациях осуществления такие способы предусматривают системное введение композиции для лечения острой и/или хронической боли.

Боль может представлять собой полиморфное нарушение. В соответствии с настоящим изобретением термин боль обозначает все типы боли, включая острую и постоянную боль. Предпочтительно, но не ограничиваясь, термин обозначает хронические боли, без ограничения, при фибромиалгии, соматотрофных расстройствах, артралгиях, онкологии, шейной боли, боли в плече, боли в спине, головные боли, головной боли напряжения, мигрени, диабетической невропатии, герпетической невралгии, фантомной боли в ампутированных конечностях, болях центрального генеза, зубной боли, висцеральной боли, при хирургических манипуляциях, послеоперационной боли, остеогенной боли, ожоговые боли, включая

- 3 031906 солнечный ожог, урогенитальных болях, включая цистит, тонзиллитах.

Признаком настоящего изобретения является то, что совместное применение конкретных лекарственных агентов миртазапина и тизанидина в определенных дозировках и соотношениях позволяет достигать большего терапевтического эффекта при состояниях, сопровождающихся болью.

Таким образом, настоящее изобретение, как описано выше, обеспечивает твердую пероральную лекарственную форму, содержащую в эффективных количествах миртазапин и миорелаксант - тизанидин. В частности, настоящее изобретение обеспечивает твердую пероральную лекарственную форму, содержащую 5-50 мг миртазапина и 0,5-6 мг миорелаксанта - тизанидина при соотношении миртазапина и тизанидина, составляющем 20:1-5:1.

Настоящее изобретение обеспечивает согласно изобретению эффективное применение в профилактике или лечении предпочтительно хронической боли.

Настоящее изобретение, кроме того, включает в себя лечение животного, например млекопитающего, включая человека, страдающего или подверженного заболеванию болевым и/или соматоморфным расстройством.

Предпочтительно болевое расстройство является соматоморфным болевым расстройством.

Частным случаем назначения являются болевое расстройство, которое связано с воспалительными нарушениями, со спастическими нарушениями, с артритом, с аутоиммунным заболеванием.

Еще одним признаком настоящего изобретения является способ уменьшения количества терапевтического средства, требуемого для создания анальгетического эффекта, который включает в себя лечение терапевтически эффективным количеством комбинации согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение миртазапина в лекарственном препарате для одновременного и/или последовательного введения с миорелаксантом тизанидином для лечения и/или профилактики болевого расстройства. При этом миорелаксант используется в производстве лекарственного препарата для одновременного или последовательного введения с миртазапином.

Введение миорелаксанта в комбинации с миртазапином обеспечивает вероятность снижения дозировок применяемых активных веществ для достижения такого же терапевтического эффекта. Дозировка активных веществ может быть снижена на 25-90% или же 35-75%, наиболее приемлемый вариант на 5070%.

Уменьшение требуемого количества активных веществ будет зависеть от необходимости клинического эффекта. Используемая доза миртазапина представляет собой дозу, описанную ниже.

Пациенты, получавшие комбинацию миртазапина и тизанидина в определенных количествах и соотношениях, не испытывали нарастающую слабость. Кроме того, пациенты переносили терапию лучше, чем в контрольной группе, где активные компоненты использовались по отдельности.

Комбинация миртазапина и тизанидина для удобства может быть представлена в виде фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме, такой как твердая пероральная лекарственная форма. Удобная твердая пероральная стандартная лекарственная форма содержит активные вещества в количествах миртазапина 5-50 мг; тизанидина 0,5-6 мг при их соотношении 20:1-5:1.

Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат комбинацию совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, подходящими для создания твердых пероральных лекарственных форм.

Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для реципиента. Когда компоненты комбинации вводятся отдельно, каждый из них в целом представлен в виде фармацевтической композиции.

В настоящее время фармацевтические композиции чаще назначаются пациенту в упаковках для пациентов, содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно блистерной упаковке.

Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде лекарственных форм, таких как таблетки, пастилки, крахмальные капсулы, капсулы, микрокапсулы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента в виде порошка или гранул. Активный ингредиент может также присутствовать в виде болюса и содержаться внутри липосом.

Возможность осуществления изобретения может быть продемонстрирована следующими (не ограничивающими объем изобретения) примерами.

Пример 1. Таблетка.

Миртазапин - 20 мг.

Тизанидин - 1 мг.

Маннитол - 225 мг.

Магния стеарат - 5 мг.

Диоксид кремния - 1 мг.

Лактоза - 48 мг.

Пример 2. Применение моделей на животных для исследования анальгезирующей активности.

Для определения анальгезирующей активности различных концентраций исследуемой комбинации использовали животную модель химически индуцированной боли.

- 4 031906

Формалиновый тест на мышах.

Комбинацию миртазапина и тизанидина вводили перорально группам из десяти самцов мышей. Уменьшение времени индуцированного формалином лизания задней лапы, фиксируемое с пятиминутными интервалами во время следующего периода продолжительностью от 0 до 35 мин после инъекции формалина, на 50% или более (>50%) указывает на значительную анальгезирующую активность. Статистический анализ осуществляли с помощью однофакторного анализа, для чего использовали критерий Стьюдента для сравнения результатов, полученных с миртазапином и тизанидином, с результатами, полученными в сравнении с контролем (раствор глюкозы). Принимали значимость Р<0,05. Результаты приведены ниже.

Миртазапин и тизанидин.

р/о - пероральный путь введения (per os);

р/е - парентеральный путь введения (parenteral).

Препарат	Способ введен ИЯ	Вводим ая доза мг	Время лизания задней лапы (секунды) (Среднее значение±СОС) Время (минуты)
			0-5	5-10	10-15	15-20	20-25	25-30	30-35
Контроль	р/о	-	71,2±3, 2	70,9±0, 9	78,0+5, 7	79,4±12 ,9	75,1±19 ,2	41,2±9, 6	14,5±7, 4
Миртазапи н	р/о	2,4	69,5+11 ,3	10,2+2, 8	64,1+1, 5	59,5+2, 8	42,5+9, 9	39.4±8, 8	36,9+14 ,3
Тизанидин	р/о	0,32	67.8±9, 1	66,9+3. 7	67.5±12 ,1	54,3+9. 7	45.5±6, 8	45,0+11 ,2	35,3±1О ,4
Миртазапи н+ Тизанидин	р/о	1,2+0,16	55.4+12 ,1	47,3+13 ,5	43.7+1, 9	19,6+10 ,7	26.3+8, 1	24,6+9. 2	14,1+5, 9
Миртазапи н+ Тизанидин	р/о	2.4+0.32	46,7±2, 8	42,4±13 ,8	29,4±8, 1	34,9±11 ,5	33,1±15 ,2	6.5±9,2	19,3±11 ,5
Миртазапи н+ Тизанидин	р/о	3,6+0,48	45,2+17 ,4	41,9±8, 4	40,1+12 ,5	25,2±10 ,3	11,7+1, 9	27,2±9, 4	18,7+6, 6
Кеторолак	р/е	30	26.8±13 .2	10,1+2, 6	12.0+5. 4	22,1*±2 ,0	15.4*±1 .3	10,2±6. 1	4,9±2,7
*Р<0,05 по отношению к контрольной группе, получавшей раствор глюкозы

Результаты указывают на то, что оральное введение комбинации миртазапин+тизанидин приводит к анальгезии после 15-20 мин на фоне введения пробы формалина. Референс-лекарство кеторолак вызывает значительный анальгезирующий эффект во время ранней (0-5 мин) средне-отсроченной (15-25 мин) и поздней фазе после инъекции формалина, как и ожидалось.

Установлено также, что использование комбинации в виде твердой лекарственной формы перорально при заявленном соотношении активных компонентов позволяет достичь необходимого периода полувыведения тизанидина, который в отличие от миртазапина, длительно циркулирующего в крови, обычно быстро выводится из организма.

При практическом применении предлагаемой твердой пероральной лекарственной формы указанная лекарственная форма может содержать активные составляющие - миртазапин и тизанидин, взятые в вышеуказанных количествах и количественных соотношениях, в однородной смеси с приемлемым инертным фармацевтическим носителем.

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Твердая пероральная лекарственная форма для лечения болевого расстройства, содержащая 5-50 мг миртазапина и 0,5-6 мг тизанидина при соотношении миртазапина и тизанидина, составляющем от 20:1 до 5:1, и фармацевтически приемлемый носитель.
2. 2. Твердая пероральная лекарственная форма по п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстройство является соматоморфным болевым расстройством.

   - 5 031906
3. 3. Твердая пероральная лекарственная форма по ство связано с воспалительными нарушениями.
4. 4. Твердая пероральная лекарственная форма по ство связано со спастическими нарушениями.
5. 5. Твердая пероральная лекарственная форма по ство связано с артритом.
6. 6. Твердая пероральная лекарственная форма по ство связано с аутоиммунным заболеванием.

   п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстрой·

   п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстрой·

   п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстрой

   п.1, характеризующаяся тем, что болевое расстрой