TWI267385B - Controlled release bead, pharmaceutical formulation comprising the same and production thereof - Google Patents

Description

1267385 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2) 些除上述優點外的其它優點。 首先，例如：當使用可溶的核心（如：由糖製成的核 心）時，在小珠中之溶液達到藥物飽和所需的時間可儘可 能延長。如此，藉著避免讓可溶之核心成爲藥物溶解時的 貯存庫，可大大延長在藥物釋出期間中，飽和溶液停留在 小珠內的相關時間。這意指可取得實質上較長之零級藥物 釋出階段（此階段是指藥物釋出的速率基本上是一致的階 段），且所不想要之減緩釋出速率的階段會減短。換言之 ，使用厚的密封套層會使藥物釋出略圖變成可預期的型式 ，尤其是對具有中度至高度水溶解度的藥物而言。還有， 所有的藥物都會釋出而沒有藥物移行至密封套裏。 第二點，它可將核心物質對藥物釋出的強大影響力， 尤其是可能會引起內壓和膜裂等情況之核心物質的滲透壓 和膨脹效果，降到最低。 第三點，可不受穩定狀態之釋出速率的影響而大體上 減少或排除那些於先前技藝中之經控制釋出的小珠中所普 遍觀察到的實質起始遲滯期（沒有早期釋出的藥物或很少 )，尤其是對當水流較慢時，釋出便較慢的配方而言。 因此，第一點，本發明提供一種含下列各項之經控制 釋出的小珠： (i)由大體上爲水溶性或可水膨脹之惰性物質所製 成的核心單位； (Π )在核心單位上，由大體上爲不溶於水之聚合物 所製成的第一層； • ϋ ·1 n 1_ ϋ 一 δ、 n ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 -ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -L^

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） -5- A7 1267385 B7 ___ 五、發明說明（4 ) (W / W )較佳。 第三層（iv )以上的量通常是構成了最後之小珠組成 物的約1至5 0 % ( w/w )，以約2至2 5 % ( w/w )較佳。 典型上，核心部分的大小是在約0 · 0 5至2毫米的 範圍內。 在第二項中，本發明提供一種含該經控制釋出之小珠 的多單位組成物，如：一種膠束或藥片。 核心最好是由水溶性或可膨脹之物質所製成，且可由 做成小珠或小丸型之任何一種傳統上可做爲核心的物質或 其它藥學上可接受之水溶性或可水膨脹的物質所製成。尤 其是，由蔗糖/澱粉球粒（糖球N F )，蔗糖結晶，或擠 出的並經過乾燥之球粒所製成的小珠，這些球粒中通常含 有如下群體的賦形劑：微結晶型纖維素和乳糖。 在第一層或密封套層中之大體上不溶於水的物質一般 來說是一種'' G I不可溶〃或'' G I部分不可溶〃的形成 膜的聚合物（膠乳或溶於一種溶劑中）。其實施例有：乙 基纖維素，醋酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，聚甲基丙烯酸 酯，如：丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物（優達吉〃 Eudragit NE-30-D )和甲基丙烯酸銨酯共聚物型態A和B ( ''優達吉〃 R L 3 0 D和R S 3 0 D )，和矽彈性體。通 常，增塑劑是與聚合物一起使用。增塑劑的實施例包括： 癸二酸二丁酯，丙二醇，檸檬酸三乙酯，箆蔴油，經乙醯 化的甘油一酸酯，乙醯檸檬酸三乙酯，乙醯檸檬酸丁酯， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ Hi emmmr ϋ ϋ 一 δ、 βηβ a··· 11^

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267385 A7 ___B7_ 五、發明說明（5 ) 酞酸二乙酯，酞酸二丁酯，三醋精，經分餾的椰子油（中 鏈甘油三酸酯）。 含活性成分的第二層可由活性成分（藥物）加上或+ 加上做爲結合劑的聚合物所組成。當使用結合劑時，結合 劑通常爲親水性的但也可是水溶性或不溶於水的。在含活 性成分之第二層中可使用的聚合物實施例有：親水性聚合 物，如：聚乙烯吡咯烷酮（Ρ V Ρ )，聚烷二醇，如：聚 乙二醇，明膠，聚乙烯醇，澱粉和其衍生物，纖維素衍生 物，如：羥丙基甲基纖維素（Η Ρ M C )，羥丙基纖維素 ，羧甲基纖維素，甲基纖維素，乙基纖維素，羥乙基纖維 素，羧乙基纖維素，羧甲基羥乙基纖維素，丙烯酸聚合物 ，聚甲基丙烯酸酯，或任何其它藥學上可接受的聚合物。 有許多治療用的活性劑可與本發明一起使用。雖然該 治療劑通常爲一種低或中劑量藥物，但高劑量藥物也可用 於本發明中。該治療劑以一種水溶性或適度溶於水的藥物 (如；其所具有之溶解度相當於在1 5 C至2 5 °C間，每 克溶解物需以少於約1至3 0毫升水來溶解）較佳。 第二層中，藥物對親水性聚合物的比例通常是在約1 :100至100 : 1 (w/w)的範圍內。 適合用於第三層或外膜以用來控制藥物釋出的聚合物 可選自如下之群體··不溶於水的聚合物或以Ρ Η値爲溶解 度根據的聚合物，如：乙基纖維素，酞酸羥丙基甲基纖維 素，醋酸酞酸纖維素，醋酸三苯六酸纖維素，聚甲基丙烯 酸酯，或其混合物，它們可隨意地與增塑劑合倂在一起’ f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — —

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -8- 1267385 7 A7 B7 五、發明說明（6) 如：上述所提過的那些。隨意地’除了上述之聚合物外， 經控制釋出層還可含有其它具有不同溶解度特性的物質以 調整滲透性再藉此來調整經控制釋出層的釋出速率。可與 乙基纖維素一起做爲改良劑之聚合物實施例包括： Η P M C，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，甲基纖維素， 羥甲基纖維素，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮（ρ ν ρ ) ’ 聚乙烯醇，以ρ Η値爲溶解度根據的聚合物，如：醋酸酿 酸纖維素或甲基丙烯酸銨酯共聚物及甲基丙烯酸共聚物， 或其混合物。如需要時，在經控制釋出層中可包含如：蔗 糖，乳糖及藥品級界面活性劑之類的添加劑。 在第三項中，本發明提供分別用來製備經控制釋出之 小珠和組成物的方法。此方法包含下列步驟： a) 提供一種由大體上可溶於水或可水膨脹之物質所 製成的核心； b) 施放一層由大體上不溶於水之聚合物所製成的第 一層至該核心上； c) 將含活性成分並隨意地含一種聚合物結合劑的第 二層施放至該第一層上；及 d )將可有效控制活性成分釋出之第三層聚合物層施 放至該第二層上； 其中在該第一層中之物質量係選擇可提供能控制水滲 透入核心之目的的厚度。 隨意地，此方法還含有施放一或多層額外之聚合物層 至上述核心上的步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

ϋ i^i i^i —a— n ϋ I ϋ ·ϋ I— emaw ϋ I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -9- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267385 A7 ___Β7___ 五、發明說明（8 ) ，甲基，甲氧基，羥基，羥甲基，氨基甲醯，氨磺醯或鹵 素；且X代表一個三級氨基團—NR5R6，其中r^^ir , 表不非芳香族的烴基團（R 5和R 6可以是相同或相異）， 尤其是C 1-6 —院基或金剛基，且R5和R6共含有至少3 個碳原子，以至少4個碳原子較佳，R5和R6各帶有一個 羥基取代基，且其中R 5和R 6可與胺氮一起形成環，以形 成除了胺氮之外不含有其它雜原子的非芳香環較佳。特歹朱 之化合物實施例有：吐多汀〃 （tolterodine )，即：（ R) — N，N —二異丙基—3 -（2 —羥基一 5 —甲苯基 )一 3 -苯丙胺，及其相對應之（S ) -鏡像體，外消旋 體，其活性的5 -羥甲基代謝物，先驅藥物型和藥學上可 接受的鹽。 上述化合物之有用的類似物揭示於 w 〇 98/43942 (該全部的揭示內容在此倂爲參 考資料）。 上述及後者的化合物具有抗-膽素激性的活性並可用 來治療泌尿疾病，包括：過度活躍的膀胱。過度活躍的膀 胱會導致頻尿，尿急迫及/或衝動失禁。過度活躍的膀胱 疾病也包括夜尿，即：在晚上起來排尿。雖然過度活躍的 膀胱通常與迫肌不穩定性有關，膀胱功能的疾病也可能是 因爲中樞神經系統的神經疾病有關（迫肌反射亢進）包括 :脊椎和腦部損傷，如：多發性硬化症和中風。過度活躍 的膀胱症狀也可來自，如：男性膀胱出口阻塞（通常是因 爲攝護腺腫大）’間質性膀胱炎，局部水腫和因爲侷限性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11 - (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 訂---------

A7 1267385 _B7 五、發明說明（9 ) 膀胱癌所導致的激惹，由於對骨盆腔之放射治療所導致的 放射性膀胱炎，及膀胱炎。此類化合物也具有解痙的活性 並可用來治療腸胃道疾病，包括：腸胃道機能亢進。 特別是，根據本發明的各種小珠和多單位組成物已證 明非常適合用來投給上述之藥物吐多汀，其化學名稱爲（ R) — N，N —二異丙基—3 — (2 —羥基—5 —羥基甲 苯基）- 3 -苯丙胺；似乎也適合投給其相關之化合物， 即：吐多汀之主要，活性的代謝物，即：（R ) — N，N 一二異丙基一 3 —（2 -羥基—5 -羥基甲苯基）一 3-苯丙胺；與吐多汀相對應之（S ) -鏡像體，即：（S ) 一 N，N -二異丙基—3 — (2 —羥基—5—甲苯基）— 3 -苯丙胺；（S ) -鏡像體的5 -羥甲基代謝物，即： (S) — N，N -二異丙基—3 — (2 -羥基—5 -羥基 甲苯基）- 3 -苯丙胺；及與吐多汀相對應之外消旋體， 即：（R，S) — N，N —二異丙基一 3—（2 —羥基一 5 -甲苯基）一 3 —苯丙胺；及其先驅藥物型。和藥學上 可接受的鹽類。 吐多汀的銷售是爲了用來治療帶有症狀之不穩定或過 度活躍的膀胱，包括：衝動失禁，尿緊急及頻尿。上述之 吐多汀的5 -羥甲基代謝物對吐多汀之治療效果有很明顯 的幫助。吐多汀有一個很突出的特性是它的副作用較先前 傳統上所使用的藥品（羥丁寧）小很多，尤其是在引起口 乾澀的趨勢上。 當吐多汀爲經控制釋出之小珠中的活性成分時，在玻 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11111111

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -12- A7 1267385 B7 五、發明說明（10) 管中所釋出之活性部分以1小時後不超過約3 0 %，3小 時後約從4 0至8 5 %，且7小時後不少於約8 0 %較佳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇 將根據本發明之經控制釋出組成物給予病人可讓吐多 汀之釋出受到良好的控制，並可將病人血淸中之活性部分 大體上維持固定至少2 4小時。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在吐多汀及其相關化合物的情況中，^活性部分〃一 詞在（i )當給予的是吐多汀（或其先驅藥物型）時是指 吐多汀及其活性代謝物的游離或未結合（即：未與蛋白質 結合的）濃度的總和；或（ϋ )當給予的是相對應之外消 旋體（或先驅藥物型）時是指吐多汀及其活性代謝物及/ 或吐多汀之（S ) -鏡像體及其活性代謝物的游離或未結 合（即：未與蛋白質結合的）濃度的總和；或（iii )當給 予的是吐多汀之（R ) - 5 -羥甲基代謝物（或先驅藥物 型）時是指活性代謝物之游離的或未結合（即：未與蛋白 質結合的）濃度的總和；或（iv )當給予的是（S ) -鏡 像體（或先驅藥物）時是指吐多汀之（S ) -鏡像體及其 活性代謝物之游離的或未結合（即：未與蛋白質結合）的 總和；或（v )當給予的是（S ) - 5 -羥甲基代謝物時 是指活性（S ) -代謝物之游離的或未結合（即：未與蛋 白質結合）的總和。 與活性部分之血淸濃度相關的 ''大體上固體〃 一詞是 指經控制釋出之組成物的釋出略圖應該實質上不會顯示出 任何的尖峰値，數學上，這也可經由參考（未結合的）活 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -13- 1267385 A7 _____B7 _ 五、發明說明（11) 性部分（或有關聯之活性部分的總和）之血淸濃度的、、變 動指數〃 （F I )來表示，此處、、變動指數〃 F〗的計算 方式爲 F 1= (Cmax — Cmi n)/AUCr/z* 其中C m a x和C m i η各爲活性部分之最大和最小濃度 ，A U C τ是給藥間隔r之血淸濃度略圖（濃度對時間曲 線）下的區域，且r是在時間τ的期間內給藥間隔的長度 。因此，根據本發明，經控制釋出之配方提供一種平均變 動指數（η至少爲30)它通常不會高於約2 . 0，更合 適的情況是不高於約1 · 5，特別適合的情況是不高於 1 . 0，例如：不高於0 · 8。 在吐多汀及其5 -羥甲基代謝物方面，2 4小時的暴 露期顯示出A U C未結合的活性部分（吐多汀加代謝物） 通常是在從約5至約1 5 0 η Μ * h的範圍內，以約1 〇至 1 2 0 η Μ * h較佳，這是由特殊病人所需要的情況來決定 。所指出之範圍限制是以活性部分之未結合濃度的計算爲 依據，而此未結合部分之假定濃度爲：吐多汀是3 · 7 % ，5 -羥甲基代謝物是36% (尼夫布蘭特，L ·等人著 ，生命科學，第60冊13/14號（1997) 1 1 2 9 — 1 1 3 6 )。 相對應地，對吐多汀及其5 -羥甲基代謝物而言，活 性部分（吐多汀加代謝物）的平均（血液）血淸或血漿濃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -14 -

Claims (1)

1. A8 B8 C8 D8 I26I7T85 κ.-:. 沪:· .-f 六、申請專利範圍 附件4A : 第891 02332號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國95年6月2日修正 1 · 一種經控制釋出的小珠，它包含了： (i )由大體上爲水溶性或水可膨脹之惰性物質所製 成的核心單位； (ϋ )在核心單位上，由大體上爲不溶於水之聚合物 所製成的第一層； (迅）覆蓋在第一層上並含有一種活性成分的第二層 ，該活性成分係選自如下之群體：吐多汀，吐多汀之5 -羥甲基代謝物，吐多汀之（S ) -鏡像體，吐多汀之（S )一鏡像體的5 —羥甲基代謝物，吐多汀之外消旋體，及 其先驅藥物型和藥學上可接受的鹽類；及 (iv )在第二層上，由聚合物所製成之可有效控制活 性成分釋出的第三層，該聚合物係選自不溶於水的聚合物 或隨P Η而改變溶解度的聚合物或其混合，且選擇性地結 合以塑化劑； 其中該第一層是用來控制水滲透入核心。 2 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中在該第一層 中之聚合物的量足夠大體上阻止水滲透入核心。 3 ·如申請專利範圍第1項或第2項的小珠，其中該 第一層的厚度係足夠影響藥物從小珠釋出的速率。 4 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該第一層的 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（21〇Χ297公釐）-1 - (请先閲-ti背面之注意事項再填寫本頁) :裝- 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1267385 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α» Β8 C8 _____________ D8 _ .六、申請專利範圍 量構成超過最終小珠組成物的2 % ( w/w )，以超過3% ( w/w )較佳。 5 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該第二層的 量通常是構成最終小珠組成物的約〇 · 〇 5至6 〇 % ( w /w ) ’以從約〇 · 1至3 〇 %較佳。 6 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該第三層的 量通常是構成最終小珠組成物的約；[至5 〇 % ( w/w ) ，以約2至2 5%較佳。 7 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該第三聚合 物層係'經被覆以一水溶性聚合物所製成的第四層或經被覆 以一層額外的功能包層。 8 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該活性成分 是吐多汀或其藥學上可接受的鹽。 9 ·如申請專利範圍第8項的小珠，其中該活性成分 在玻管中’於1小時後所釋出的部分不會超過約3 0 %， 在3小時後是從約4 0至8 5 %，在7小時後不少於約 8 0%。 1 0 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該第一層 之聚合物物質含有乙基纖維素。 1 1 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該第二層 含有羥丙基甲基纖維素做爲結合劑。 1 2 ·如申請專利範圍第1項的小珠，其中該第三層 之聚合物物質包含了羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素的組 合物。 請 先 閲 面 之 注 I 旁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐）-2 - 1267385 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 3 ·如申請專利範圍第1項的小珠’其中該核心單 位的大小爲約0 · 0 5至2毫米。 14·一種用於治療不穩定或過度活躍的膀胱之多單 位的組成物，它含有一種申請專利範圍第1至1 3項中之 任一項的經控制釋出的小珠。 1 5 ·如申請專利範圍第1 4項的多單位組成物，其 爲一種膠束。 1 6 . —種用來製造經控制釋出之小珠的方法，它包 含了下列步驟： a )提供一種由大體上可溶於水或可水膨脹之物質所 製成的核心； b) 施放一層由大體上不溶於水之聚合物所製成的第 一層至該核心上； c) 將含活性成分並隨意地含一種聚合物結合劑的第 二層施放至該第一層上；及 d )將可有效控制活性成分釋出之第三層聚合物層施 放至該第二層上； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中在該第一層中之物質的量是以能提供可控制水分 滲透入核心之膜層厚度者爲選擇依據。 1 7 ·如申請專利範圍第1項及第8項至第1 3項中 任一項的小珠，其係用於治療過度活躍之膀胱，而以一治 療上有效量施予病人。 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項的小珠，其中該活性 部分是吐多汀或其藥學上可接受的鹽。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-3 - 1267385 A8 B8 C8 ___ D8六、申請專利範圍 1 9 ·如申請專利範圍第1項及第8項至第1 3項中 任一項的小珠，其係用於治療夜尿，而以一治療上有效量 施予病人。 2 0 ·如申請專利範圍第1 9項的小珠，其中該活性 成分是吐多汀或其藥學上可接受的鹽。 2 1 ·如申請專利範圍第1項及第8項至第1 3項的 小珠’其係用於治療胃腸道障礙，而以一治療上有效量施 予病人。 請 先 聞 面 之 注 I, 旁 裝 訂 感· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-4 -