PL195780B1 - Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania kuleczki, zawierająca je kapsułka i tabletka oraz zastosowanie kuleczek - Google Patents
Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania kuleczki, zawierająca je kapsułka i tabletka oraz zastosowanie kuleczekInfo
- Publication number
- PL195780B1 PL195780B1 PL99348612A PL34861299A PL195780B1 PL 195780 B1 PL195780 B1 PL 195780B1 PL 99348612 A PL99348612 A PL 99348612A PL 34861299 A PL34861299 A PL 34861299A PL 195780 B1 PL195780 B1 PL 195780B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- layer
- bead
- group
- core
- bead according
- Prior art date
Links
- 239000011324 bead Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 51
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 49
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 31
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 31
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 31
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims description 31
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 26
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 18
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- -1 methoxy, hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N azaniumylideneazanide Chemical group N[N] CREXVNNSNOKDHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000027939 micturition Effects 0.000 claims description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 3
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract description 7
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 69
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 41
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009722 Overactive Urinary Bladder Diseases 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000020629 overactive bladder Diseases 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229940127022 high-dose drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N octamethyltrisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C CXQXSVUQTKDNFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000004987 plasma desorption mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010069632 Bladder dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N Desfesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)O)=CC=CC=C1 DUXZAXCGJSBGDW-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032912 Local swelling Diseases 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 201000007608 radiation cystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu, zawierajaca rdzen i co najmniej jedna warstwe polimerowa oblewajaca rdzen, przy czym jedna z warstw zawiera substancje czynna, znamienna tym, ze zawiera: (i) rdzen, utworzony z cukru, (ii) pierwsza warstwe znajdujaca sie na rdzeniu utworzona z etylocelulozy, (iii) druga warstwe, pokrywajaca warstwe pierwsza i zawierajaca skladnik aktywny wybrany sposród zwiazków o wzorze ogólnym: w którym R 1 oznacza wodór lub grupe metylowa; R 2, R 3 i R 4 oznaczaja, niezaleznie, wodór, grupe metylowa, grupe metoksylowa, grupe hydroksylowa, grupe hydroksy- metylowa, grupe karbamoilowa, grupe sulfamoilowa lub halogen oraz X oznacza trzeciorzedowa grupe aminowa o wzorze - NR 5R 6, w którym: R 5 i R 6 oznaczaja niearomatyczne grupy hydrokarbylowe, które moga byc takie same lub rózne, a zwlaszcza grupe C 1-6- alkilowa lub grupe adamantylowa, i które razem zawieraja co najmniej trzy, a korzystnie co najmniej cztery atomy wegla, przy czym kazda z nich moze byc podstawiona grupa hydroksylowa, i R 5 i R 6 z azotem aminowym moga tworzyc pierscien, korzyst- nie pierscien niearomatyczny, nie zawierajacy zadnego heteroatomu innego niz atom azotu aminowego, ich soli z fizjologicznie dozwolonymi kwasami oraz, w przypadku, gdy zwiazki te wystepuja w postaci izomerów optycz- nych, mieszanin racemicznych i poszczególnych enancjomerów i, (iv) trzecia warstwe, utworzona z kombinacji hydroksypropylometylocelulozy i etylocelulozy. 15. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu okreslona w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu nadmiernie aktywnego pecherza moczowego, w ilosci skutecznej terapeutycznie. 17. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu okreslona w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu oddawania moczu w nocy, uzytej w ilosci skutecznej terapeutycznie. PL PL PL PL PL PL PL
Description
R1 oznacza wodór lub grupę metylową;
R2, R3 i R4 oznaczają, niezależnie, wodór, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę hydroksymetylową, grupę karbamoilową, grupę sulfamoilową lub halogen oraz X oznacza trzeciorzędową grupę aminową o wzorze NR5R6, w którym:
R5 i R6 oznaczają niearomatyczne grupy hydrokarbylowe, które mogą być takie same lub różne, a zwłaszcza grupę C1-6alkilową lub grupę adamantylową, i które razem zawierają co najmniej trzy, a korzystnie co najmniej cztery atomy węgla, przy czym każda z nich może być podstawiona grupą hydroksylową, i R5 i R6 z azotem aminowym mogą tworzyć pierścień, korzystnie pierścień niearomatyczny, nie zawierający żadnego heteroatomu innego niż atom azotu aminowego, ich soli z fizjologicznie dozwolonymi kwasami oraz, w przypadku, gdy związki te występują w postaci izomerów optycznych, mieszanin racemicznych i poszczególnych enancjomerów i, (iv) trzecią warstwę, utworzoną z kombinacji hydroksypropylometylocelulozy i etylocelulozy.
15. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu określona w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, w ilości skutecznej terapeutycznie.
17. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu określona w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu oddawania moczu w nocy, użytej w ilości skutecznej terapeutycznie.
PL 195 780 B1
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu, sposoby wytwarzania kuleczki, zawierającej jej kapsułki i tabletki oraz zastosowania kuleczek.
Kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu zwykłego typu zawierają rdzeń, taki jak kulki cukrowe, pokryty warstwą wewnętrzną zawierającą lek oraz warstwą zewnętrzną tworzącą błonę kontrolującą uwalnianie lekuz warstwy wewnętrznej.
Przykładem tego rodzaju kuleczek o kontrolowanym uwalnianiu są kuleczki opisane w opisie patentowym US-A-5783215, według którego każda kuleczka zawiera:
(i) rdzeń utworzony z materiału rozpuszczalnego lub nierozpuszczalnego;
(ii) warstwę pierwszą znajdującą się na rdzeniu i zawierającą składnik aktywny zdyspergowany w polimerze hydrofilowym;
(iii) ewentualnie drugą warstwę utworzoną z polimeru hydrofilowego pokrywającą warstwę pierwszą; oraz (iv) warstwę zewnętrzną tworzącą błonę zapewniającą kontrolowane uwalnianie składnika aktywnego.
W opisie WO 96/D1621 ujawniono kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu zawierające rdzeń z nierozpuszczalnego lub rozpuszczalnego obojętnego materiału, ewentualnie powleczone pierwszą wewnętrzną warstwą hydrofilowego polimeru, która jest następnie oblana aktywnym składnikiem rozproszonym w hydrofilowym polimerze, która jest ewentualnie powleczona warstwą zewnętrzną z hydrofilowego polimeru i zewnętrzną membraną dla kontrolowanego uwalniania substancji aktywnej. Kuleczki są użyteczne w dostarczaniu leku o niskiej rozpuszczalności, takiego jak furosemid.
W opisie WO 96/29992 ujawniono podawany raz dziennie preparat diltiazemu o kontrolowanym uwalnianiu, który zawiera (a) dojelitowe tabletki pokryte błoną polimerową, zawierające rdzeń powleczony błoną polimerową zawierające biologicznie obojętny rdzeń, który jest powleczony pierwszą warstwą składającą się zasadniczo z diltiazemu i polimerowego środka wiążącego i drugą warstwą, która zawiera błonę zawierającą materiał polimerowy zależny od pH i (b) tabletki pokryte błoną polimerową o opóźnionym wyrzucie zawierające rdzeń pokryty błoną polimerową zawierającą biologicznie obojętny rdzeń, który jest powleczony pierwszą warstwą składającą się zasadniczo z diltiazemu i polimerowego środka wiążącego i drugą warstwą, która zawiera błonę polimeryczną, która zasadniczo utrzymuje jej integralność przy rożnych wartościach pH w przewodzie żołądkowo-jelitowym, ale jest przepuszczalna dla diltiazemu i (c) jednostkowy system zabezpieczający.
W opisie patentowym EP 0061217 ujawniono kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu, zawierające ibuprofen, zawierające rdzeń powleczony substancją aktywną, a następnie oblew zewnętrzny aktywnej zarobki tworząc błonę przedłużającą uwalnianie. Odpowiednio aktywną zaróbką jest poliwinylopirolidon.
W przypadku wyżej przedstawionych i podobnych kuleczek o kontrolowanym uwalnianiu jest niczym niezwykłym stosowanie „powłoki uszczelniającej” w postaci użytego w niewielkiej ilości (na przykład w ilości mieszczącej się w zakresie od 1 do 3%) polimeru rozpuszczalnego w wodzie, takiego jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) lub poliwinylopirolidon (PVP), umieszczonej między obojętnym rdzeniem a warstwą zawierającą składnik aktywny. Celem jest w takim przypadku ogólne odizolowanie leku od powierzchni rdzenia w razie możliwego zachodzenia wzajemnego chemicznego oddziaływania lek-rdzeń i/lub wygładzenie powierzchni obojętnego rdzenia tak, aby uzyskać większą stałość powierzchni z serii na serię i w ten sposób poprawić jakość powlekania przy nanoszeniu warstwy z lekiem i warstwy tworzącej błonę kontrolującą uwalnianie.
Zgodnie z wynalazkiem, nieoczekiwanie stwierdzono, że przez naniesienie na obojętny rdzeń względnie cienkiej warstwy utworzonej z polimeru nierozpuszczalnego w wodzie jako powłoki uszczelniającej, można uzyskać oprócz korzyści wyżej wymienionych także szereg korzyści dodatkowych.
Po pierwsze, w przypadku rdzenia rozpuszczalnego, jak na przykład rdzenia utworzonego z cukru, można w ten sposób zmaksymalizować długość czasu, w którym dochodzi do nasycenia lekiem roztworu wewnątrz kuleczki. Tak więc, zapobiegając temu, aby rozpuszczalny rdzeń stał się zbiornikiem dla rozpuszczania się leku, można znacznie wydłużyć względny czas pozostawania nasyconego roztworu wewnątrz kuleczki w okresie uwalniania leku. Oznacza to, że uzyskuje się dzięki temu zasadniczo dłuższą fazę rzędu zerowego uwalniania leku (fazę, w której tempo uwalniania leku jest w zasadzie stałe), w przeciwieństwie do krótszej niepożądanej formy zmniejszania tempa uwalniania leku. Innymi słowy, ogólnie, zastosowanie grubej warstwy tworzącej powłokę uszczelniającą umożliwi
PL 195 780 B1 zmienianie profilu uwalniania w sposób przewidywalny, w szczególności w przypadku leków o umiarkowanej do dobrej rozpuszczalności w wodzie. Także, przy braku migracji leku do powłoki uszczelniającej, cała ilość leku zostanie uwolniona.
Po drugie, można w ten sposób zminimalizować potencjalny wpływ materiału, z którego utworzony jest rdzeń, na uwalnianie leku, w szczególności ciśnienia osmotycznego lub pęcznienie materiału rdzenia, które mogłyby, potencjalnie, spowodować zaistnienie wewnętrznego ciśnienia i rozerwanie błony.
Po trzecie, zasadnicza początkowa faza zastoju (brak wczesnego uwalniania leku lub uwalnianie leku w niewielkiej tylko ilości) ogólnie obserwowana w przypadku kuleczek o kontrolowanym uwalnianiu z dotychczasowego stanu techniki, zwłaszcza w przypadku preparatów o spowolnionym uwalnianiu leku, u których dopływ wody jest mniejszy, można w zasadniczym stopniu zredukować lub nawet wyeliminować w sposób względnie niezależny od szybkości uwalniania w stanie stacjonarnym.
Przedmiotem wynalazku jest kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca rdzeń i co najmniej jedną warstwę polimerową oblewającą rdzeń, przy czym jedna z warstw zawiera substancję czynną, która zawiera:
(i) rdzeń, utworzony z cukru, (ii) pierwszą warstwę znajdującą się na rdzeniu utworzoną z etylocelulozy, (iii) drugą warstwę, pokrywającą warstwę pierwszą i zawierającą składnik aktywny wybrany spośród związków o wzorze ogólnym:
w którym
R1 oznacza wodór lub grupę metylową;
R2, R3 i R4 oznaczają, niezależnie, wodór, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę hydroksymetylową, grupę karbamoilową, grupę sulfamoilową lub halogen oraz
X oznacza trzeciorzędową grupę aminową o wzorze -NR5R6, w którym
R5 i R6 oznaczają niearomatyczne grupy hydrokarbylowe, które mogą być takie same lub różne, a zwłaszcza grupę C1-6-alkilową lub grupę adamantylową, i które razem zawierają, co najmniej trzy, a korzystnie co najmniej cztery atomy węgla, przy czym każda z nich może być podstawiona grupą hydroksylową, i R5 i R6 z azotem aminowym mogą tworzyć pierścień, korzystnie pierścień niearomatyczny, nie zawierający żadnego heteroatomu innego niż atom azotu aminowego, ich soli z fizjologicznie dozwolonymi kwasami oraz, w przypadku, gdy związki te występują w postaci izomerów optycznych, mieszanin racemicznych i poszczególnych enancjomerów i (iv) trzecią warstwę, utworzoną z kombinacji hydroksypropylometylocelulozy i etylocelulozy, przy czym pierwsza warstwa jest przystosowana do kontrolowania przenikania wody do rdzenia, przy czym zawartość polimeru w pierwszej warstwie jest wystarczająca do powodowania opóźniania przenikania wody do rdzenia, a grubość pierwszej warstwy jest wystarczająca do oddziaływania na szybkość uwalniania leku z kuleczki.
Termin „kontrolowanie przenikania wody do rdzenia” oznacza, że dopływ wody do rdzenia powinien być opóźniany w sposób uregulowany do takiego rozmiaru, że profil uwalniania leku ulegać będzie zmianie w sposób przewidywalny. Tak więc, aczkolwiek w wielu przypadkach może okazać się korzystne, aby przenikanie wody do rdzenia zostało zasadniczo lub całkowicie wyeliminowane, to jednak w innych przypadkach można zaakceptować pewien kontrolowany dopływ wody do rdzenia.
Warstwa pierwsza utworzona z substancji nierozpuszczalnej w wodzie może także służyć do zapewniania mechanicznej integralności rdzenia.
Ewentualnie, trzecia warstwa, zapewniająca kontrolowane uwalnianie jest pokryta jedną, lub więcej niż jedną warstwą utworzoną z polimeru rozpuszczalnego lub nierozpuszczalnego w wodzie, na przykład z rozpuszczalnego polimeru termoplastycznego, w celu zmniejszenia przylepności kuleczek w dalszych etapach obróbki, takich jak utwardzanie i napełnianie kapsułek, albo specjalną drugą powłoką, taką jak otoczka kuleczek dojelitowych, opóźniającą zapoczątkowanie uwalniania leku.
PL 195 780 B1
Ewentualnie, taka dodatkowa warstwa może zawierać lek przeznaczony do natychmiastowego uwalniania.
Zazwyczaj, warstwa pierwsza (ii) jak wyżej stanowi ponad około 2% (wagowo/wagowo) końcowej kompozycji w postaci kuleczek, korzystnie ponad około 3% (wagowo/wagowo) na przykład od około 3% do około 80% (wagowo/wagowo).
Zawartość warstwy drugiej (iii) jak wyżej, zazwyczaj stanowi od około 0,05 do około 60% (wagowo/wagowo), korzystnie od około 0,1 do około 30% (wagowo/wagowo) końcowego składu kuleczki.
Ilość warstwy trzeciej (iv) jak wyżej zazwyczaj stanowi od około 1 do około 50% (wagowo/wagowo), korzystnie od około 2 do około 25% (wagowo/wagowo) końcowej kompozycji w postaci kuleczek.
Korzystnie trzecia warstwa jest pokryta czwartą warstwą utworzoną z polimeru rozpuszczalnego w wodzie, lub dodatkową powłoką funkcjonalną.
Kuleczka określona wyżej zawiera jako składnik aktywny związek wybrany z grupy obejmującej tolterodynę, 5-hydroksymetylowy metabolit tolterodyny i farmaceutycznie dozwolone sole tych związków, korzystnie tolterodynę lub jej farmakologicznie dozwoloną sól.
Frakcja składnika aktywnego uwalniana in vitro jest nie większa niż 30% po upływie jednej godziny i wynosi od40do85%poupływie3 godzin i nie mniej niż 80% po upływie 7 godzin.
Druga warstwa kuleczki zawiera hydroksypropylometylocelulozę, jako substancję wiążącą.
Wielkość rdzenia typowo mieści się w zakresie od około 0,05 do około 2 mm.
Warstwę drugą, zawierającą składnik aktywny, może stanowić sam tylko składnik aktywny (lek), z lub bez udziału polimeru jako środka wiążącego. Środkiem wiążącym, w razie jego użycia, jest zazwyczaj substancja hydrofilowa, ale może on też być rozpuszczalny w wodzie lub nierozpuszczalny w wodzie. Przykładowymi polimerami nadającymi się do użycia w składzie warstwy drugiej zawierającej składnik aktywny (lek) są: polimery hydrofilowe, takie jak poliwinylopirolidon (PVP), glikol polialkilenowy, taki. jak glikol polietylenowy, żelatyna, poli(alkohol winylowy), skrobia i jej pochodne, pochodne celulozy, takie jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, etyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, karboksyetyloceluloza, karboksymetylohydroksyetyloceluloza, polimery kwasu akrylowego, polimetakrylany lub jakikolwiek inny farmaceutycznie dozwolony polimer.
Zgodnie z wynalazkiem można używać środków terapeutycznie czynnych w szerokim zakresie. Podczas gdy środki lecznicze zazwyczaj stanowią leki stosowane w dawkach niskich lub średnio wysokich, przewidywać można używanie zgodnie z wynalazkiem także leków stosowanych w dawkach wysokich. Korzystnie, środek terapeutyczny stanowi lek rozpuszczalny, lub umiarkowanie rozpuszczalny w wodzie (na przykład o rozpuszczalności odpowiadającej rozpuszczalności wynoszącej od poniżej 1 do około 30 ml wody/g substancji rozpuszczonej, w temperaturze mieszczącej się w zakresie od15° C do25° C).
Stosunek ilościowy leku do polimeru hydrofilowego w warstwie drugiej zazwyczaj mieści się w zakresie od 1:100 do 100:1 (wagowo/wagowo).
Ewentualnie, warstwa zapewniająca uwalnianie kontrolowane, w warstwie trzeciej obejmuje oprócz polimerów określonych wyżej, inną substancję (substancje) o odmiennych charakterystykach rozpuszczalności, w celu nastawienia przepuszczalności warstwy zapewniającej uwalnianie kontrolowane, a tym samym szybkość uwalniania leku. Przykładowo, do polimerów, nadających się do zastosowania jako modyfikatory łącznie z, na przykład, etylocelulozą, należą: HPMC, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, glikol polietylenowy, poliwinylopirolidon (PVP), poli(alkohol winylowy), polimery o rozpuszczalności zależnej od pH, takie jak octanoftalan celulozy lub kopolimer amoniometakrylanu i kopolimeryczna forma kwasu metakrylowego, lub ich mieszaniny. Jeżeli jest to pożądane, w skład warstwy zapewniającej kontrolowane uwalnianie można włączyć także takie dodatki, jak sacharoza, laktoza i środki powierzchniowo czynne o czystości farmaceutycznej.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu, polegający na tym, że:
a) tworzy się rdzeń z cukru,
b) na rdzeń nanosi się pierwszą warstwę złożoną z etylocelulozy,
c) na pierwszą warstwę nanosi się drugą warstwę, złożoną ze składnika aktywnego wybranego spośród związków o wzorze ogólnym:
PL 195 780 B1
w którym
R1 oznacza wodór lub grupę metylową;
R2, R3 i R4 oznaczają, niezależnie, wodór, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę hydroksymetylową, grupę karbamoilową, grupę sulfamoilową lub halogen oraz
X oznacza trzeciorzędową grupę aminową o wzorze -NR5R6, w którym:
R5 i R6 oznaczają niearomatyczne grupy hydrokarbylowe, które mogą być takie same lub różne, a zwłaszcza grupę C1-6-alkilową lub grupę adamantylową, i które razem zawierają co najmniej trzy, a korzystnie co najmniej cztery atomy węgla, przy czym każda z nich może być podstawiona grupą hydroksylową, i R5 i R6 z azotem aminowym mogą tworzyć pierścień, korzystnie pierścień niearomatyczny, nie zawierający żadnego heteroatomu innego niż atom azotu aminowego, ich soli z fizjologicznie dozwolonymi kwasami oraz, w przypadku, gdy związki te występują w postaci izomerów optycznych, mieszanin racemicznych i poszczególnych enacjomerów, i ewentualnie, polimerycznego środka wiążącego, oraz
d) na drugą warstwę nanosi się trzecią warstwę stanowiącą kombinację hydroksypropylocelulozy i etylocelulozy, przy czym ilość materiału w warstwie pierwszej dobiera się tak, aby zapewnić jej grubość umożliwiającą kontrolowane przenikanie wody do rdzenia.
Ewentualnie, omawiany sposób obejmuje etap nanoszenia jednej, lub więcej niż jednej warstwy polimeru na rdzeń, jak wspomniano wyżej.
Wynalazek obejmuje również kapsułki lub tabletki zawierające kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu określone wyżej.
Wytwarzanie preparatu wielojednostkowego (kapsułek lub tabletek) obejmuje dodatkowy etap, w którym formułuje się z otrzymanych kuleczek preparat farmaceutyczny, a więc etap taki jak napełnianie kapsułek kuleczkami użytymi w ilości z góry przewidzianej, albo prasowanie kuleczek w tabletkę.
Korzystnie, operacji nawarstwiania lub powlekania dokonuje się przez natryśnięcie na rdzeń roztworu lub zawiesiny odpowiednich substancji pokrywających, korzystnie w aparacie do powlekania ze złoża fluidalnego.
Po zakończeniu ostatniego etapu powlekania, kuleczki, ewentualnie, poddaje się „utwardzaniu”, zazwyczaj w układzie ze złożem fluidalnym lubz zastosowaniem suszarki talerzowej, na przykład przy ogrzewaniu do temperatury mieszczącej się w zakresie około 30-80° C, w czasie mieszczącym się w zakresie od 30 do 180 minut. Stosownie, kuleczki następnie schładza się do temperatury poniżej około 35° C, po czym cały proces zatrzymuje się.
Preparat farmaceutyczny (kapsułki lub tabletki) według wynalazku można podawać drogą doustną.
Związki stosowane jako substancja czynna odznaczają się aktywnością przeciwcholinergiczną i można je zastosować w leczeniu, między innymi, zaburzeń dróg moczowych, włącznie z nadmierną aktywnością pęcherza moczowego. Stan nadmiernej aktywności pęcherza moczowego powoduje zwiększenie częstości miksji, nagłe parcie na mocz i/lub nietrzymanie moczu. Do zaburzeń polegających na nadmiernej aktywności pęcherza moczowego należy także oddawanie moczu w nocy, a więc budzenie się w celu oddania moczu. Aczkolwiek nadmierna aktywność pęcherza moczowego często jest związana z niestabilnością wypieracza moczu, zaburzenia funkcji pęcherza moczowego mogą także wynikać z neuropatii centralnego układu nerwowego (hiperrefleksja wypieracza) włączając w to uszkodzenia rdzenia kręgowego i mózgu, takie jak stwardnienie rozsiane i udar. Objawy nadmiernej aktywności pęcherza moczowego mogą także być skutkiem, na przykład, niedrożności ujścia z pęcherza u mężczyzn (zazwyczaj wynikająca z przerostu prostaty), zapalenia pęcherza śródmiąższowego, miejscowego obrzęku i podrażnienia wynikającego z ogniskowego raka pęcherza, zapalenia pęcherza popromiennego będącego wynikiem radioterapii zastosowanej do leczenia miedniczki i zapalenie pęcherza. Związki te przejawiają także aktywność znoszenia stanów skurczowych i mogą być przydatne do leczenia zaburzeń żołądkowo-jelitowych, włącznie z nadmierną aktywnością przewodu żołądkowo-jelitowego.
PL 195 780 B1
W szczególności, kuleczki i, odpowiednio, wielojednostkowe preparaty (kapsułki i tabletki) według wynalazku, okazały się bardzo odpowiednie, jeśli chodzi o stosowanie wyżej wspomnianego leku, a mianowicie tolterodyny [nazwa chemiczna: (R)-N,N-diizopropylo-3-(2-hydroksy-5-metylofenylo)-3-fenylopropanoamina] i podobnie, nadawać się będą do związków pokrewnych, między innymi do głównego z nich, aktywnego metabolitu, to jest (R)-N,N-diizopropylo-3-(2-hydroksy-5-hydroksymetylofenylo)-3-fenylopropanoaminy; oraz ich farmakologicznie dozwolonych soli.
Tolterodynę stosuje się w celu leczenia pęcherza moczowego niestabilnego lub nadmiernie aktywnego z objawami takimi, jak nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz i zwiększenie częstości miksji. Wspomniany wyżej 5-hydroksymetylowy metabolit tolterodyny przyczynia się wyraźnie do leczniczego działania tolterodyny. Wybitną cechą tolterodyny jest to, że wykazuje ona o wiele mniej działań ubocznych niż typowy lek poprzednio stosowany, a mianowicie oksybutynina, zwłaszcza pod względem skłonności do powodowania suchości w ustach.
Aczkolwiek tolterodyna jest aktywnym składnikiem kuleczek o kontrolowanym uwalnianiu, frakcja składnika aktywnego, który jest uwalniany in vitro korzystnie wynosi nie więcej niż około 30% po upływie godziny, od około 40 do około 85% po upływie 3 godzin i nie mniej niż około 80% po upływie 7 godzin.
Podawanie preparatu o kontrolowanym uwalnianiu według wynalazku umożliwia dobrą regulację uwalniania tolterodyny, a przez to utrzymanie zasadniczo stałego poziomu aktywnego ugrupowania lub ugrupowań w surowicy chorego w ciągu co najmniej 24 godzin.
Przez stosowany w opisie termin „aktywne ugrupowanie lub ugrupowania” należy rozumieć (w przypadku tolterodyny lub związków pokrewnych) sumę wolnych lub nie związanych (to znaczy nie związanych z białkiem) ilości:
(i) tolterodyny i jej aktywnego metabolitu, w przypadku zastosowania tolterodyny (lub formy proleku);
(ii) aktywnego metabolitu, w przypadku zastosowania (R)-5-hydroksymetylowego metabolitu tolterodyny (lub formy proleku).
Stosowany w opisie termin „zasadniczo stały” w odniesieniu do poziomu aktywnego ugrupowania, lub ugrupowań, w surowicy oznacza, że jeśli chodzi o surowicę, profil po podaniu preparatu o kontrolowanym uwalnianiu nie wykazuje w istocie żadnych wartości szczytowych. Można to także wyrazić matematycznie przez odniesienie się do „wskaźnika fluktuacji” (FI) dla stężenia w surowicy (niezwiązanego) ugrupowania aktywnego (albo sumy ugrupowań aktywnych, jeżeli ma to znaczenie w tym przypadku), przy czym wskaźnik fluktuacji oblicza się z następującego równania:
FI = (Cmax - Cmin)/AUCt/t w którym:
Cmax i Cmin oznaczają, odpowiednio, maksymalne i minimalne stężenie ugrupowania aktywnego,
AUCt oznacza pole pod profilem stężenia w surowicy (krzywa stężenia w funkcji czasu); oraz t oznacza długość odstępu czasu dawkowania w czasie t.
Rozwiązanie według wynalazku w łatwy sposób umożliwia uzyskanie średniego wskaźnika fluktuacji (dla n wynoszącego co najmniej 30) nie wyższego od około 2,0, korzystniej nie wyższego od około 1,5, a zwłaszcza nie wyższego od około 1,0, na przykład nie wyższego od około 0,8.
W przypadku tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego, 24-godzinna ekspozycja wyrażona jako AUC niezwiązanego ugrupowania aktywnego (tolterodyna + metabolit) mieści się zazwyczaj w zakresie od około 5 do około 150 nM-h, korzystnie w zakresie od około 10 do około 120 nM-h, w zależności od dawkowania wymaganego dla danego chorego. Wskazane granice oparte są na obliczeniu ilości niezwiązanego ugrupowania aktywnego, przyjmując wielkość frakcji niezwiązanej wynoszącą 3,7% dla tolterodyny i 36% dla metabolitu 5-hydroksymetylowgo [L. Nilvebrant i in., Life Sciences, tom 60,nrnr13/14,1129- 1 1 36 (1 997)].
Odpowiednio, w przypadku tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego, średni poziom niezwiązanego ugrupowania aktywnego (tolterodyna + metabolit) w surowicy (krwi) lub osoczu, zazwyczaj mieści się w zakresie od około 0,2 do około 6,3 nM, korzystnie w zakresie od około 0,4 do około5,0nM.
Tolterodyna oraz jej wytwarzanie opisane są w opisie patentowym US-A-5382600. Jeśli chodzi o opis aktywnego (R)-5-hydroksymetylowego metabolitu tolterodyny można odnieść się do wcześniej wspomnianego opisu patentowego US-A-5559269.
PL 195 780 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie:
kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu do zastosowania w leczeniu nadmiernie aktywnego pęcherza moczowego, w ilości skutecznej terapeutycznie, która jako składnik aktywny zawiera tolterodynę lub jej farmakologicznie dozwoloną sól;
kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu do zastosowania w leczeniu oddawania moczu w nocy, użytej w ilości skutecznej terapeutycznie, które jako składnik aktywny zawiera tolterodynę lub jej farmakologicznie dozwoloną sól;
oraz kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu do zastosowania w leczeniu zaburzeń żołądkowojelitowych, w ilości skutecznej terapeutycznie.
Wynalazek opisano bardziej szczegółowo w przykładach, które nie ograniczają w żaden sposób zakresu wynalazku, oraz w dołączonych rysunkach, na których:
figura 1: wykres przedstawia frakcję uwolnionego leku w funkcji czasu dla kuleczek z tolterodyną według przykładu 1, przy różnej grubości powłoki uszczelniającej;
figura 2: wykres przedstawia frakcję uwolnionego leku w funkcji czasu dla kuleczek z tolterodyną według przykładu 1 z, odpowiednio, 14% (wag/wag) i 0% (wag/wag) powłoki uszczelniającej. Skład polimeru w warstwie trzeciej kuleczek z 0% powłoki uszczelniającej ustala się tak, aby uzyskać początkowe uwalnianie leku podobne w przybliżeniu do uwalniania z kuleczek zawierających 14% powłoki uszczelniającej.
P r z y k ł a d 1
Przykładowa kuleczka zawierająca L-winian tolterodyny jako składnik aktywny ma budowę następującą:
Rdzeń
Zawierająca skrobię kulka z cukru o średnicy około 0,8 mm (dostępna handlowo); stanowi około 73% (wag/wag) końcowej kuleczki; przeznaczenie: podłoże do powlekania.
Warstwa pierwsza „Powłoka uszczelniająca” utworzona z preparatu Surelease® (Surelease® jest wodnym dyspersyjnym układem powlekającym z tworzeniem błony, zawierającym około 25% substancji stałych, złożonym przede wszystkim z etylocelulozy uplastycznionej frakcjonowanym olejem kokosowym; producent: firma Colorcon, Inc, USA; stanowi około 12% wag/wag końcowej kuleczki; przeznaczenie: zapewnienie bardziej stałej powierzchni rdzenia, zmaksymalizowanie (w trakcie fazy uwalniania leku) czasu, w jakim leknasyca wnętrze kuleczki i zminimalizowanie zachodzenia zjawisk osmotycznych.
Warstwa druga
L-Winian tolterodyny/hydroksypropylometyloceluloza (HPMC); stanowi około 3% wag/wag końcowej kuleczki; stosunek tolterodyna : HPMC wynosi 5 : 1, przeznaczenie:dostarczanieleku.
Warstwa trzecia
Surelease®/HPMC; stanowi około 12% wag/wag końcowej kuleczki; stosunek Surelease® : HPMC wynosi 6 : 1; przeznaczenie: kontrola szybkości uwalniania leku.
Kuleczki z powłoką trójwarstwową o powyższej charakterystyce wytworzono w sposób następujący.
Do aparatu Wurstera ze złożem fluidalnym wprowadzono 1200 g kuleczek sporządzonych z cukru, 20-25 mesh, po czym wykonano powlekanie ze złoża fluidalnego, z zachowaniem nominalnej temperatury produktu mieszczącej się w zakresie od 36 do 40° C, z udziałem trzech, kolejno użytych, następujących płynów powlekających:
- (1) Surelease® płyn do utworzenia powłoki uszczelniającej, sporządzony za pomocą zmieszania ze sobą 788 g Surelease® z 563 g wody oczyszczonej;
- (2) roztwór zawierający lek, sporządzony za pomocą, wpierw, rozpuszczenia 35,0 g L-winianu tolterodyny w 2190 g wody oczyszczonej, a następnie zmieszania powstałego roztworu z 6,6 g hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) 5 cP; oraz
- (3) płyn do utworzenia powłoki zapewniającej spowolnione uwalnianie, sporządzony za pomocą zmieszania 29 g HPMC 5 cP z 375 g wody oczyszczonej, z następującym po tym zmieszaniem z 695 g Surelease®.
Po suszeniu talerzowym w ciągu 3 godzin w temperaturze 70° C, powleczonymi kulkami napełniono kapsułki żelatynowe twarde #4 lub #3, z otrzymaniem, odpowiednio, 2 mg i 4 mg kapsułek z L-winianem tolterodyny, o składzie następującym:
PL 195 780 B1 mg kapsułka 4 mg kapsułka
L-winian tolterodyny 2,0mg 4,0mg
Kulki z cukru, 20 - 25 mesh 68,6 mg 137,2 mg
Surelease® 21,2 mg 42,4 mg
HPMC 5 cP 2,0 mg 4,0 mg
Ewentualnie, na kuleczkę można nanieść metodą Wurstera, jeszcze przed suszeniem, warstwę czwartą.
Warstwa czwarta
HPMC; stanowi około 1% wag/wag końcowej kuleczki; przeznaczenie: zmniejszenie przylepności kuleczek przed dalszą obróbką (utwardzanie i napełnianie kapsułek).
W przypadku kulek wyżej opisanych, warstwę czwartą można nanieść przy użyciu roztworu powlekającego sporządzonego przez rozpuszczenie 16,4g HPMC w 234 g wody.
Badanie wpływu grubości powłoki uszczelniającej
Wpływ grubości powłoki uszczelniającej na uwalnianie leku zbadano w sposób następujący.
Wytworzono cztery serie kuleczek 20-25 mesh, zawierających:
(i) warstwę w postaci powłoki uszczelniającej utworzonej z Surelease®, na poziomie 0, 2, 10 lub 14%;
(ii) warstwę HPMC/lek (L-winian tolterodyny), na poziomie 4% (stosunek lek : HPMC = 5 : 4);
(iii) warstwęSurelease®/HPMC,napoziomie10%(stosunekSurelease®/HPMC= 6: 1; oraz (iv) warstwę końcową, HPMC, napoziomie1%.
Kuleczki te wytworzono zasadniczo tak, jak to opisano wyżej i utwardzono w ciągu godziny wtemperaturze70°C.
Należy zauważyć, że poziom ilościowy warstwy powlekającej dla warstwy (i) wyrażono w stosunku do sumy rdzenia + warstwy w postaci powłoki uszczelniającej, natomiast poziomy ilościowe dla warstw (ii - iv) wyrażono w stosunku do masy końcowej kuleczkipowlekanej.
Wytworzono również pięć serii kuleczek identycznych z serią kuleczek o 0% zawartości powłoki uszczelniającej wyżej opisaną, z tą różnicą, że zmodyfikowano skład trzeciej warstwy powlekającej (zwiększono wzajemny stosunek ilościowy Surelease®/HPMC z 6 : 1 do 11 : 1) tak, że początkowa szybkość uwalniania leku była podobna do szybkości osiągniętej wprzypadkuwyżej opisanegopreparatu zawierającego 14% powłoki uszczelniającej.
Zmierzono in vitro uwalnianie leku w temperaturze 37° C, w środowisku buforu fosforanowego pH 6,8, z dodatkiem 0,22 M chlorku potasu. Użyto aparatu nr 1 do badania szybkości uwalniania substancji leczniczej według USP. Otrzymane wyniki przedstawiono na wykresach zamieszczonych na figurach 1 i 2.
Jak to widać na fig. 1 im grubsza jest warstwa tworząca powłokę uszczelniającą, tym bardziej szybkość uwalniania leku zmniejsza się, azarazem staje siębardziej procesem zerowego rzędu.
Figura 2 przedstawia porównanie preparatu o 0-procentowej zawartości powłoki uszczelniającej (Surelease® : HPMC = 11 : 1) z preparatem o 14-procentowej zawartości powłoki uszczelniającej (Surelease® : HPMC = 6 : 1). Jakmożna zobaczyć, po pewnym okresie spoczynkowym (obserwowanym w przypadku kuleczek o 0-procentowej zawartości powłoki uszczelniającej) początkowa szybkość uwalniania leku w obu przypadkach była podobna. Jednakże, po uwolnieniu około 15-20% leku, szybkość uwalniania z kuleczek o 0-procentowej zawartości powłoki uszczelniającej zmniejsza się, podczas gdy szybkość uwalniania leku z kuleczek o 14-procentowej powłoki uszczelniającej utrzymuje ekstremalnie zerową rzędowość. I rzeczywiście, w przypadku kuleczek o 0-procentowej zawartości powłoki uszczelniającej szybkość uwalniania dla zakresu od 45 do 60% uwolnionego leku wynosi wprzybliżeniu tylko połowę początkowej (pierwsze 20% leku) szybkości uwalniania. Porównawczo, w przypadku serii kuleczeko 14-procentowej zawartości powłoki uszczelniającej, szybkość uwalniania wzakresieod45 do 60% uwolnionego leku jest identyczna z szybkością obserwowaną w ciągupierwszych 20% uwolnionego leku.
W sposób analogiczny do sposobu opisanego w przykładzie 1 wytworzono inne przykładowe preparaty kuleczek zawierające L-winian tolterodyny jako składnik aktywny, jak to opisano w poniższych przykładach 2 i 3.
Przykład 2
Do aparatu do powlekania ze złoża fluidalnego z natryskiem górnym (Nica, Szwecja) wprowadzono400g kuleczek sporządzonych z cukru(20- 25 mesh, EdwardMendell Co., USA) i powleczono
PL 195 780 B1 je preparatem Surelease®, po czym utwardzano w suszarce szafkowej w temperaturze 70° C w ciągu 5godzin.
Na tak powleczone rdzenie natryśnięto wodny roztwór L-winianu tolterodyny i hydroksypropylocelulozy(HPC).
Następnie, otrzymanekulki powleczonomieszaninąetylocelulozy,hydroksypropylocelulozyi cytrynianu trietylu (jako plastyfikatora). Substancje użyte do powlekania były rozpuszczone w mieszaniniedichlorometanui etanolu.
Otrzymanekuleczkimiały następujący skład (wyrażony jako % wag/wag):
Kulki zcukru 75,7
Surelease® 13
L-winian tolterodyny 4,9
HPC 1,5
Etyloceluloza 4,3
Cytryniantrietylu 0,6
Otrzymane kuleczki wykazywały przedłużone uwalnianie L-winianu tolterodyny w ciągu co najmniej10 godzin. Szybkość uwalniania pozostawała w zasadzie stała.
P r zyk ła d 3
W aparacie Wurstera ze złożem fluidalnym powlekano preparatem Surelease® 4800 g kulek sporządzonych z cukru (18-20 mesh, Mendell, USA), aż do osiągnięciateoretycznego przyrostumasy wynoszącego 10%, po czym utwardzano je w suszarce szafkowej w temperaturze 60° w ciągu 6 godzin.
Na 1200 g utwardzonych kulistych rdzeni natryśnięto wodny roztwór L-winianu tolterodyny i hydroksymetylocelulozy (HPMC).
Następnie 1000 g tak otrzymanych kuleczek powlekano za pomocą natryskiwania wodnego układu dyspersyjnego, złożonego z usieciowanego lateksu polidimetylosiloksanu zablokowanego na końcu hydroksylowym (PDMS, Dow Corning, USA) i krzemionki koloidalnej (Dow Corning, USA), aż do osiągnięciateoretycznegoprzyrostumasy wynoszącego 15%.
Otrzymanekuleczkimiały następujący skład (wyrażony jako % wag/wag):
Kulki zcukru 76
Surelease® 7,8
L-winian tolterodyny 2,8
HPMC 0,4
PDMS 8,7
Krzemionkakoloidalna 4,3
Otrzymane kuleczki wykazywały przedłużone uwalnianie L-winianu tolterodyny w ciągu co najmniej11 godzin. Szybkość uwalniania pozostawała prawie stała.
Claims (19)
1. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu, zawierająca rdzeń i co najmniej jedną warstwę polimerową oblewającą rdzeń, przyczym jednaz warstwzawiera substancjęczynną, znamienna tym, że zawiera:
(i) rdzeń,utworzony z cukru, (ii) pierwszą warstwęznajdującąsięna rdzeniuutworzonąz etylocelulozy, (iii) drugą warstwę, pokrywającą warstwę pierwszą i zawierającą składnik aktywny wybrany spośród związkówo wzorze ogólnym:
wktórym
R1 oznacza wodór lubgrupę metylową;
PL 195 780 B1
R2, R3 i R4 oznaczają, niezależnie, wodór, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę hydroksymetylową, grupę karbamoilową, grupę sulfamoilową lub halogen oraz X oznacza trzeciorzędową grupę aminową o wzorze -NR5R6, w którym
R5 i R6 oznaczają niearomatyczne grupy hydrokarbylowe, które mogą być takie same lub różne, a zwłaszcza grupę C1-6-alkilową lub grupę adamantylową, i które razem zawierają co najmniej trzy, a korzystnie co najmniej cztery atomy węgla, przy czym każda z nich może być podstawiona grupą hydroksylową, i R5 i R6 z azotem aminowym mogą tworzyć pierścień, korzystnie pierścień niearomatyczny, nie zawierający żadnego heteroatomu innego niż atom azotu aminowego, ich soli z fizjologicznie dozwolonymi kwasami oraz, w przypadku, gdy związki te występują w postaci izomerów optycznych, mieszanin racemicznych i poszczególnych enancjomerów i (iv) trzecią warstwę, utworzoną z kombinacji hydroksypropylometylocelulozy i etylocelulozy.
2. Kuleczka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość polimeru w pierwszej warstwie jest wystarczająca do powodowania opóźniania przenikania wody do rdzenia.
3. Kuleczka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że grubość pierwszej warstwy jest wystarczająca do oddziaływania na szybkość uwalniania leku z kuleczki.
4. Kuleczka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawartość pierwszej warstwy stanowi więcej niż 2% (wagowo/wagowo), korzystnie więcej niż 3% (wagowo/wagowo) końcowego składu kuleczki.
5. Kuleczka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawartość drugiej warstwy stanowi zazwyczaj od 0,05 do 60% (wagowo/wagowo), korzystnie od około 0,1 do 30% (wagowo/wagowo) końcowego składu kuleczki.
6. Kuleczka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawartość trzeciej warstwy stanowi zazwyczaj od 1 do 50% (wagowo/wagowo), korzystnie od około 2% do 25% (wagowo/wagowo) końcowego składu kuleczki.
7. Kuleczka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że trzecia warstwa jest pokryta czwartą warstwą utworzoną z polimeru rozpuszczalnego w wodzie, lub dodatkową powłoką funkcjonalną.
8. Kuleczka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek wybrany z grupy obejmującej tolterodynę, 5-hydroksymetylowy metabolit tolterodyny i farmaceutycznie dozwolone sole tych związków.
9. Kuleczka według zastrz. 8, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera tolterodynę lub jej farmakologicznie dozwoloną sól.
10. Kuleczka według zastrz. 9, znamienna tym, że frakcja składnika aktywnego uwalniana in vitro jest nie większa niż 30% po upływie jednej godziny i wynosi od 40 do 85% po upływie 3 godzin i nie mniej niż 80% po upływie 7 godzin.
11. Kuleczka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że druga warstwa zawiera hydroksypropylometylocelulozę jako substancję wiążącą.
12. Kuleczka według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że wielkość rdzenia mieści się w zakresie od 0,05 do 2mm.
13. Kapsułka lub tabletka, znamienna tym, że zawiera kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu określone w zastrz. 1.
14. Sposób wytwarzania kuleczki o kontrolowanym uwalnianiu, znamienny tym, że:
a) tworzy się rdzeń z cukru,
b) na rdzeń nanosi się pierwszą warstwę złożoną z etylocelulozy,
c) na pierwszą warstwę nanosi się drugą warstwę, złożoną ze składnika aktywnego wybranego spośród związków o wzorze ogólnym:
w którym:
R1 oznacza wodór lub grupę metylową;
PL 195 780 B1
R2, R3 i R4 oznaczają, niezależnie, wodór, grupę metylową, grupę metoksylową, grupę hydroksylową, grupę hydroksymetylową, grupę karbamoilową, grupę sulfamoilową lub halogen oraz
X oznacza trzeciorzędową grupę aminową o wzorze -NR5R6, w którym
R5 i R6 oznaczają niearomatyczne grupy hydrokarbylowe, które mogąbyćtakiesamelubróżne, a zwłaszcza grupę C1-6-alkilową lub grupę adamantylową, i które razem zawierają co najmniej trzy, a korzystnie co najmniej cztery atomy węgla, przy czym każda z nich może być podstawiona grupą hydroksylową, i R5 i R6 z azotem aminowym mogą tworzyć pierścień, korzystnie pierścień niearomatyczny, nie zawierającyżadnego heteroatomu innego niż atom azotuaminowego, ich soli z fizjologicznie dozwolonymi kwasami oraz, w przypadku, gdy związki te występują w postaci izomerów optycznych, mieszanin racemicznych i poszczególnych enancjomerów i ewentualnie polimerycznego środka wiążącego, oraz
d) na drugą warstwę nanosi się trzecią warstwę stanowiącą kombinację hydroksypropylocelulozyi etylocelulozy.
15. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu określona w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu nadmiernieaktywnegopęcherzamoczowego, w ilości skutecznejterapeutycznie.
16. Kuleczka według zastrz. 15, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera tolterodynę lub jej farmakologicznie dozwoloną sól.
17. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu określona w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu oddawania moczu w nocy, użytej w ilości skutecznejterapeutycznie.
18. Kuleczka według zastrz. 17, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera tolterodynę lub jej farmakologicznie dozwoloną sól.
19. Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu określona w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych, w ilości skutecznej terapeutycznie.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9803871A SE9803871D0 (sv) | 1998-11-11 | 1998-11-11 | Therapeutic method and formulation |
| PCT/SE1999/001463 WO2000012069A1 (en) | 1998-08-27 | 1999-08-26 | Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release |
| PCT/SE1999/002052 WO2000027364A1 (en) | 1998-11-11 | 1999-11-11 | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348612A1 PL348612A1 (en) | 2002-06-03 |
| PL195780B1 true PL195780B1 (pl) | 2007-10-31 |
Family
ID=20413266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99348612A PL195780B1 (pl) | 1998-11-11 | 1999-11-11 | Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania kuleczki, zawierająca je kapsułka i tabletka oraz zastosowanie kuleczek |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6911217B1 (pl) |
| EP (1) | EP1128819B1 (pl) |
| JP (1) | JP3616011B2 (pl) |
| KR (1) | KR100467384B1 (pl) |
| CN (1) | CN1169522C (pl) |
| AP (1) | AP1323A (pl) |
| AR (1) | AR027815A1 (pl) |
| AT (1) | ATE247458T1 (pl) |
| AU (1) | AU762410B2 (pl) |
| BG (1) | BG65149B1 (pl) |
| BR (1) | BRPI9915142B8 (pl) |
| CA (1) | CA2350061C (pl) |
| CZ (1) | CZ299582B6 (pl) |
| DE (1) | DE69910604T2 (pl) |
| DK (1) | DK1128819T3 (pl) |
| EA (1) | EA005074B1 (pl) |
| EE (1) | EE05232B1 (pl) |
| ES (1) | ES2204193T3 (pl) |
| GE (1) | GEP20022833B (pl) |
| HK (1) | HK1040917B (pl) |
| HR (1) | HRP20010333B1 (pl) |
| HU (1) | HU226582B1 (pl) |
| ID (1) | ID30039A (pl) |
| IL (1) | IL142809A0 (pl) |
| IS (1) | IS2370B (pl) |
| MA (1) | MA25325A1 (pl) |
| MY (1) | MY122195A (pl) |
| NO (1) | NO331399B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ511430A (pl) |
| OA (1) | OA11673A (pl) |
| PL (1) | PL195780B1 (pl) |
| PT (1) | PT1128819E (pl) |
| RS (1) | RS49891B (pl) |
| SE (1) | SE9803871D0 (pl) |
| SI (1) | SI1128819T1 (pl) |
| SK (1) | SK284758B6 (pl) |
| TW (2) | TWI222879B (pl) |
| UA (1) | UA57165C2 (pl) |
| WO (1) | WO2000027364A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200103575B (pl) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0924983A4 (en) * | 1996-07-19 | 1999-08-25 | Gunnar Aberg | S (-) - TOLTERODINE FOR THE TREATMENT OF URINARY AND GASTROINTESTINAL DISORDERS |
| US8563522B2 (en) | 1997-07-08 | 2013-10-22 | The Iams Company | Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life |
| EP0957073A1 (en) | 1998-05-12 | 1999-11-17 | Schwarz Pharma Ag | Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines |
| PT1227806E (pt) * | 1999-11-11 | 2005-10-31 | Pfizer Health Ab | Formulacao farmaceutica contendo tolterodina e sua utilizacao |
| MXPA05002302A (es) * | 2002-08-28 | 2005-06-08 | Pharmacia Corp | Composicion liquida oral de tolterodina. |
| US8168170B2 (en) | 2002-10-03 | 2012-05-01 | The Procter And Gamble Company | Compositions having an inner core and at least three surrounding layers |
| MXPA05007767A (es) * | 2003-01-22 | 2006-01-31 | Pfizer Health Ab | Dosis reducida de tolterodina y otros agentes antimuscarinicos para tratar trastornos urinarios. |
| DE10315917A1 (de) * | 2003-04-08 | 2004-11-18 | Schwarz Pharma Ag | Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern |
| WO2004112756A1 (en) | 2003-06-26 | 2004-12-29 | Isa Odidi | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| EP1680110B1 (en) | 2003-11-04 | 2011-01-05 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Once daily dosage forms of trospium |
| EP1680100A4 (en) | 2003-11-04 | 2012-08-08 | Supernus Pharmaceuticals Inc | QUATERNARY AMMONIUM COMPOUNDS CONTAINING BIOAVAILABILITY ACTIVATORS |
| US8877178B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-04 | The Iams Company | Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals |
| US7785635B1 (en) | 2003-12-19 | 2010-08-31 | The Procter & Gamble Company | Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals |
| US8894991B2 (en) | 2003-12-19 | 2014-11-25 | The Iams Company | Canine probiotic Lactobacilli |
| US20050152884A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria globosum |
| US20050158294A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-21 | The Procter & Gamble Company | Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| EP1629834A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-01 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine |
| WO2006074479A1 (en) * | 2005-01-10 | 2006-07-13 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for preparing tolterodine tartrate |
| AR052472A1 (es) | 2005-05-31 | 2007-03-21 | Iams Company | Lactobacilos probioticos para felinos |
| CA2607949C (en) | 2005-05-31 | 2012-09-25 | Thomas William-Maxwell Boileau | Feline probiotic bifidobacteria |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| WO2007083309A2 (en) * | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Intec Pharma Ltd. | Method and apparatus for forming delivery devices for oral intake of an agent |
| CA2882048C (en) | 2006-02-03 | 2020-03-24 | Proventiv Therapeutics, Llc | Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3 |
| KR100714058B1 (ko) * | 2006-02-06 | 2007-05-02 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 톨테로딘 엘-주석산염의 서방형 경구투여 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US20070202172A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Tomer Gold | Metoprolol succinate E.R. tablets and methods for their preparation |
| KR20080106358A (ko) * | 2006-03-21 | 2008-12-04 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 톨터로딘의 제어 방출 제형 |
| EP1839649A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-03 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Coated formulations for tolterodine |
| US9561188B2 (en) * | 2006-04-03 | 2017-02-07 | Intellipharmaceutics Corporation | Controlled release delivery device comprising an organosol coat |
| WO2007122015A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Synthon B.V. | Tolterodine beads |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| EP2026766A1 (en) | 2006-05-17 | 2009-02-25 | Synthon B.V. | Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin |
| DK3357496T3 (da) | 2006-06-21 | 2020-05-11 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Terapi ved brug af vitamin d-repletteringsmiddel og vitamin d-hormonsubstitutionsmiddel |
| JP2008007458A (ja) * | 2006-06-29 | 2008-01-17 | Freunt Ind Co Ltd | レイヤリング用核粒子とその製造方法 |
| EA018036B1 (ru) | 2006-11-27 | 2013-05-30 | Х. Лундбекк А/С | Гетероариламидные производные |
| AU2008211600B8 (en) | 2007-02-01 | 2014-02-13 | Mars, Incorporated | Method for decreasing inflammation and stress in a mammal using glucose antimetabolites, avocado or avocado extracts |
| KR101495578B1 (ko) | 2007-04-25 | 2015-02-25 | 사이토크로마 인코포레이티드 | 비타민 ｄ 부족 및 결핍의 치료 방법 |
| EP2148683A4 (en) | 2007-04-25 | 2012-09-12 | Proventiv Therapeutics Llc | METHOD FOR THE SAFE AND EFFECTIVE TREATMENT AND PREVENTION OF SECONDARY HYPERPARATHYREOSIS IN CHRONIC KIDNEY DISEASE |
| ES2956794T3 (es) | 2007-04-25 | 2023-12-28 | Eirgen Pharma Ltd | Liberación controlada de 25-hidroxivitamina D |
| US20090017111A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-15 | Van Den Heuvel Dennie J M | Tolterodine bead |
| US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| WO2009019599A2 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-12 | Themis Laboratories Private Limited | Extended release compositions comprising tolterodine |
| BRPI0815387B8 (pt) | 2007-08-13 | 2021-05-25 | Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc | composição farmacêutica, método para fazer uma composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica |
| US20090192228A1 (en) * | 2008-01-28 | 2009-07-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods |
| US20090214665A1 (en) * | 2008-02-26 | 2009-08-27 | Lai Felix S | Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation |
| CA2629099A1 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-01 | Pharmascience Inc. | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations |
| EP2281058B1 (en) | 2008-04-02 | 2016-06-29 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Methods, compositions, uses, and kits useful for vitamin d deficiency and related disorders |
| US20090311317A1 (en) * | 2008-05-14 | 2009-12-17 | Capricorn Pharma Inc. | Modified release tolterodine formulations |
| US9771199B2 (en) | 2008-07-07 | 2017-09-26 | Mars, Incorporated | Probiotic supplement, process for making, and packaging |
| US8465770B2 (en) | 2008-12-24 | 2013-06-18 | Synthon Bv | Low dose controlled release tablet |
| US10104903B2 (en) | 2009-07-31 | 2018-10-23 | Mars, Incorporated | Animal food and its appearance |
| CA2769760A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| WO2011061616A2 (en) | 2009-11-23 | 2011-05-26 | Micro Labs Limited | Extended release compositions containing tolterodine and process for preparing the same |
| WO2011095388A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-11 | Synthon Bv | Tolterodine bead |
| AU2011234637B2 (en) | 2010-03-29 | 2013-08-29 | Ferring B.V. | A fast dissolving pharmaceutical composition |
| JO3112B1 (ar) | 2010-03-29 | 2017-09-20 | Ferring Bv | تركيبة دوائية سريعة التحلل |
| EP3636280A1 (en) | 2010-03-29 | 2020-04-15 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Methods and compositions for reducing parathyroid levels |
| US8748433B2 (en) | 2010-04-30 | 2014-06-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | β3 adrenergic receptor agonists |
| US20120040008A1 (en) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| WO2012154770A1 (en) | 2011-05-10 | 2012-11-15 | Theravida, Inc. | Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder |
| GR1007628B (el) | 2011-07-27 | 2012-06-29 | Φαρματεν Αβεε, | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμουσκαρινικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| EP2755632A1 (en) | 2011-09-16 | 2014-07-23 | Ferring BV | A fast dissolving pharmaceutical composition |
| WO2013047795A1 (ja) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | アステラス製薬株式会社 | 粒子状医薬組成物 |
| EP3275466A1 (en) | 2012-07-12 | 2018-01-31 | Ferring B.V. | Diclofenac formulations |
| KR20150083841A (ko) * | 2012-09-20 | 2015-07-20 | 오에이치알 파마, 엘엘씨. | 치료제의 서방을 위한 다층 생분해성 미세입자 |
| TW201422254A (zh) * | 2012-11-21 | 2014-06-16 | Ferring Bv | 用於速釋及延釋的組成物 |
| US20150306170A1 (en) * | 2012-11-21 | 2015-10-29 | Ferring B.V. | Composition for immediate and extended release |
| WO2014159051A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Advanced Bionutrition Corp. | Stable bioactive substances and methods of making |
| US20140275038A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Inspirion Delivery Technologies, Llc | Abuse deterrent compositions and methods of use |
| KR101847947B1 (ko) | 2013-03-15 | 2018-05-28 | 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 | 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 |
| AU2014246617A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| US10220047B2 (en) | 2014-08-07 | 2019-03-05 | Opko Ireland Global Holdings, Ltd. | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor |
| US10729685B2 (en) | 2014-09-15 | 2020-08-04 | Ohemo Life Sciences Inc. | Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration |
| CA2936741C (en) * | 2014-10-31 | 2018-11-06 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
| US20190083628A1 (en) * | 2016-02-23 | 2019-03-21 | Nipro Corporation | Pharmaceutical composition particles and orally disintegrating preparation including the same |
| KR20180123100A (ko) | 2016-03-28 | 2018-11-14 | 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 | 비타민 d 치료 방법 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1144911B (it) * | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
| JPH07107450A (ja) | 1993-10-08 | 1995-04-21 | Hitachi Ltd | 情報通信装置 |
| JP3453186B2 (ja) | 1994-04-14 | 2003-10-06 | 共和薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法 |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| US5645858A (en) * | 1994-10-06 | 1997-07-08 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| EP0924983A4 (en) | 1996-07-19 | 1999-08-25 | Gunnar Aberg | S (-) - TOLTERODINE FOR THE TREATMENT OF URINARY AND GASTROINTESTINAL DISORDERS |
| US6312728B1 (en) * | 1998-07-07 | 2001-11-06 | Cascade Development, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation |
-
1998
- 1998-11-11 SE SE9803871A patent/SE9803871D0/xx unknown
-
1999
- 1999-11-11 UA UA2001042824A patent/UA57165C2/uk unknown
- 1999-11-11 ES ES99971702T patent/ES2204193T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 AR ARP990105734A patent/AR027815A1/es active IP Right Grant
- 1999-11-11 AT AT99971702T patent/ATE247458T1/de active
- 1999-11-11 DE DE69910604T patent/DE69910604T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 NZ NZ511430A patent/NZ511430A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 PT PT99971702T patent/PT1128819E/pt unknown
- 1999-11-11 IL IL14280999A patent/IL142809A0/xx unknown
- 1999-11-11 PL PL99348612A patent/PL195780B1/pl unknown
- 1999-11-11 ID IDW00200101038A patent/ID30039A/id unknown
- 1999-11-11 DK DK99971702T patent/DK1128819T3/da active
- 1999-11-11 CN CNB998132160A patent/CN1169522C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 EP EP99971702A patent/EP1128819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 RS YUP-331/01A patent/RS49891B/sr unknown
- 1999-11-11 OA OA1200100112A patent/OA11673A/en unknown
- 1999-11-11 AU AU14366/00A patent/AU762410B2/en not_active Expired
- 1999-11-11 MY MYPI99004911A patent/MY122195A/en unknown
- 1999-11-11 SK SK625-2001A patent/SK284758B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 EA EA200100538A patent/EA005074B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 HU HU0105038A patent/HU226582B1/hu unknown
- 1999-11-11 GE GEAP19995939A patent/GEP20022833B/en unknown
- 1999-11-11 CZ CZ20011627A patent/CZ299582B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 CA CA002350061A patent/CA2350061C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 JP JP2000580595A patent/JP3616011B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 BR BRPI9915142A patent/BRPI9915142B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-11-11 KR KR10-2001-7005879A patent/KR100467384B1/ko active IP Right Grant
- 1999-11-11 US US09/763,281 patent/US6911217B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-11 SI SI9930411T patent/SI1128819T1/xx unknown
- 1999-11-11 EE EEP200100254A patent/EE05232B1/xx unknown
- 1999-11-11 AP APAP/P/2001/002166A patent/AP1323A/en active
- 1999-11-11 WO PCT/SE1999/002052 patent/WO2000027364A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-02-11 TW TW089102338A patent/TWI222879B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-02-11 TW TW089102332A patent/TWI267385B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-03 ZA ZA200103575A patent/ZA200103575B/en unknown
- 2001-05-09 IS IS5936A patent/IS2370B/is unknown
- 2001-05-10 HR HR20010333A patent/HRP20010333B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 NO NO20012314A patent/NO331399B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-08 MA MA26228A patent/MA25325A1/fr unknown
- 2001-06-08 BG BG105582A patent/BG65149B1/bg unknown
-
2002
- 2002-04-04 HK HK02102521.2A patent/HK1040917B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL195780B1 (pl) | Kuleczka o kontrolowanym uwalnianiu, sposób wytwarzania kuleczki, zawierająca je kapsułka i tabletka oraz zastosowanie kuleczek | |
| US9375410B2 (en) | Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants | |
| CZ20021617A3 (cs) | Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho pouľití | |
| CA2718753A1 (en) | Novel oral controlled release pharmaceutical formulations | |
| MXPA01004789A (en) | New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it |