CZ299582B6 - Nové kulicky s rízeným uvolnováním, zpusob jejichprípravy a prostredek ve forme vetšího poctu jednotek, který je obsahuje - Google Patents

Nové kulicky s rízeným uvolnováním, zpusob jejichprípravy a prostredek ve forme vetšího poctu jednotek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ299582B6
CZ299582B6 CZ20011627A CZ20011627A CZ299582B6 CZ 299582 B6 CZ299582 B6 CZ 299582B6 CZ 20011627 A CZ20011627 A CZ 20011627A CZ 20011627 A CZ20011627 A CZ 20011627A CZ 299582 B6 CZ299582 B6 CZ 299582B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
layer
active ingredient
beads
tolterodine
core
Prior art date
Application number
CZ20011627A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011627A3 (cs
Inventor
Gren@Torkel
Ringberg@Anders
Wikberg@Martin
J. Wald@Randy
Original Assignee
Pharmacia Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20413266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ299582(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/SE1999/001463 external-priority patent/WO2000012069A1/en
Application filed by Pharmacia Ab filed Critical Pharmacia Ab
Publication of CZ20011627A3 publication Critical patent/CZ20011627A3/cs
Publication of CZ299582B6 publication Critical patent/CZ299582B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Jsou popsány kulicky s rízeným uvolnováním, kteréobsahují (i) jednotku jádra z inertního materiáluv podstate vodou rozpustného nebo bobtnavého; (ii) první vrstvu na jednotce jádra z polymeru v podstate ve vode nerozpustného; (iii) druhou vrstvu kryjící první vrstvu a obsahující aktivní složku; a (iv) tretí vrstvu polymeru, nad druhou vrstvou, užitecnou pro rízení uvolnování aktivní složky; kde množství první vrstvy tvorí více než 3 % (hmotnost/hmotnost) konecné kulicky a první vrstva je upravena pro rízení pronikání vody do jádra. Je také popsán prostredek ve forme vetšího poctu kulicek, který obsahuje kulicky s rízeným uvolnováním charakterizované výše a dále zpusob prípravy kulicek s rízeným uvolnováním. Aktivní složkou je výhodne tolterodin a jeho metabolity a soli.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká farmaceutických kuliček s řízeným uvolňováním, které obsahují léčivou látku, prostředku, který' obsahuje uvedené kuličky s řízeným uvolňováním a způsobu přípravy uvedených kuliček.
Dosavadní stav techniky
Běžný typ kuliček s řízeným uvolňováním obsahuje inertní jádro, jako jsou cukrové kuličky, potažené vnitřní vrstvou obsahující léčivou látku a vnější membránovou vrstvou, která řídí uvolňování léčivé látky z vnitřní vrstvy.
Příklad takových kuliček s řízeným uvolňováním je popsán v US-A 5 783 215. kde každá kulička obsahuje (i) jednotku jádra z rozpustného nebo nerozpustného inertního materiálu, (ii) první vrstvu na jednotce jádra obsahující aktivní složku dispergovanou v hydrofilním polymeru, (iii) popřípadě druhou vrstvu hydrofilní ho polymeru pokrývající první vrstvu a (iv) nej vzdálenější membránovou vrstvu užitečnou pro řízené uvolňování aktivní složky.
Ve výše uvedených a podobných kuličkách s řízeným uvolňováním není neobvyklé použít mezi inertním jádrem a vrstvou obsahující aktivní složku „izolační povlak” ve formě malého množství (např. 1 až 3 %) vodou rozpustného polymeru, jako je hydroxypropylmelhyleelulóza (HPMC) nebo polyvinylpyrrolidon (PVP). Důvodem jeho použití je celkově odizolovat léčivou látku od povrchu jádra v případě, že je možná chemická interakce léčivá látka-jádro a/nebo k dosažení hladkého povrchu inertního jádra tak. že povrchová oblast sc postupně stává pevnější a tím se ?o zlepšuje kvalita povlaku, když se aplikuje vrstva obsahující léčivou látku a vrstvy membrány řídicí uvolňování.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou kuličky s řízeným uvolňováním, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují (i) jednotku jádra z inertního materiálu v podstatě vodou rozpustného nebo bobtnavého;
(ii) první vrstvu na jednotce jádra z polymeru v podstatě ve vodě nerozpustného;
(iii) druhou vrstvu kryjící první vrstvu a obsahující aktivní složku; a (iv) třetí vrstvu polymeru, nad druhou vrstvou, užitečnou pro řízení uvolňování aktivní složky;
kde množství první vrstvy tvoří více než 3 % (hmotnost/hmotnost) konečné kuličky a první 4? vrstva je upravena pro řízení pronikání vody do jádra.
Předmětem tohoto vynálezu je také prostředek ve formě většího poctu kuliček, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje kuličky s řízeným uvolňováním vymezené výše nebo některé zjejich výhodných provedení, jak jsou charakterizována v další Části tohoto popisu.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob přípravy kuliček s řízeným uvolňováním, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje kroky:
a) příprava jednotek jádra z materiálu v podstatě vodou rozpustného nebo bobtnavého;
b) aplikace první vrstvy z polymeru v podstatě ve vodě nerozpustného na uvedené jádro;
e) aplikace druhé vrstvy obsahující aktivní složku a popřípadě polymemí pojivo na první vrstvu; a
d) aplikace třetí polymemí vrstvy užitečné pro řízené uvolňování aktivní složky na druhou vrstvu;
ve kterém množství materiálu v uvedené první vrstvě je vybráno tak, že poskytuje tloušťku vršilo vy, která umožňuje řízení pronikání vody do jádra.
Dále se uvádí podrobnější vysvětlení předmětného vynálezu i skutečnosti, které s tímto vynálezem souvisejí.
i? Předmětný vynález je založen na překvapivém zjištění, že nanesením relativně silné vrstvy vodou nerozpustného polymeru na inertní jádro, jako izolačního obalu se muže navíc k dříve uvedeným výhodám získat několik výhod dalších.
Za prvé. v případě rozpustného jádra, jako je jádro z cukru, se například muže maximalizovat
2d doba, za kterou bude roztok uvnitř kuličky z hlediska účinné látky nasycen. Takže tím. že se zabrání rozpustnému jádru, aby se pro rozpuštěnou léčivou látku stalo zásobníkem, se může značně zvýšit relativní doba, po kterou nasycený roztok zůstává během doby uvolňování uvnitř kuličky. To znamená, že se získá podstatně delší nulová fáze řízení uvolňování účinné látky (fáze, kdy rychlost uvolňování léčivé látky je v podstatě konstantní) a zmenší se nežádoucí fáze snižování rychlosti uvolňování. Jinými slovy, použití silné vrstvy izolačního povlaku obecně umožňuje měnit profil uvolňování léčivé látky předvídatelným způsobem, zvláště u léčivých látek s rozpustností vodou od mírné do vysoké. Bez migrace léčivé látky do nepropustného obalu se také uvolní všechna léčivá látka.
Za druhé, může být minimalizován potenciální vliv materiálu jádra na uvolnění léčivé látky, zvláště osmotickým tlakem nebo bobtnáním materiálu jádra, který by mohl potenciálně způsobit vnitřní tlak a prasknutí filmu.
Za třetí, značně dlouhá fáze počátečního zdržení (žádné nebo velmi malé množství prvotně uvol35 něné léčivé látky), která je obecně pozorována u kuliček s dříve uvedeným řízeným uvolňováním. zvláště u prostředků s pomalejším uvolňováním, kde je vtok vody pomalejší, se může podstatně snížit nebo eliminoval, relativně nezávisle na fázi stabilní rychlosti uvolňování.
Výraz „řízení pronikání vody do jádra“, jak se používá výše, znamená, že přítok vody do jádra je zpomalen řízeným způsobem v takovém rozsahu, že profil uvolňování léčivé látky se bude měnit předvídatelným způsobem. Tak, zatímco v mnoha případech může být výhodné, když je pronikání vody do jádra v podstatě nebo úplně zamezeno, jistý řízený přítok vody do jádra může být v jiných případech přijatelný.
Výše uvedená první vrstva z vodou nerozpustného materiálu může také sloužit k zajištění mechanické soudržnosti jádra.
Popřípadě výše uvedená třetí vrstva nebo vrstva řízeného uvolňování je potažena jednou nebo více pomocnými vrstvami z vodou rozpustného nebo nerozpustného polymeru, např. netermo5o plastického rozpustného polymeru tak. že sc snižuje lepivost kuliček při následujícím zpracování, jako je vytvrzování a plnění do kapslí nebo sekundární funkční potahování jako je enterieké povlékání. které zpožďuje začátek uvolňování účinné látky. Popřípadě taková pomocná vrstva může obsahovat léčivou látku určenou pro okamžité uvolnění.
o
Obvykle první vrstva uvedená výše v bodě (i i) tvoří více než asi 2 % (hmotnost/hmotnost) prostředku z výsledných kuliček, výhodně více než asi 3% (hmotnost/hmotnost). např. od asi 3 do asi 80 % (hmotnost/hmotnost).
Množství druhé vrstvy uvedené výše v bodě (iii) obvykle tvoří od asi 0,05 do asi 60 % (hmotnost/hmotnost), výhodně od asi 0,1 do asi 30 % (hmotnost/hmotnost) prostředku z výsledných kuliček.
Množství třetí vrstvy uvedené výše v bodě (iv) obvykle tvoří od asi 1 do asi 50 % (hmotni nost/hmotnost), výhodně od asi 2 do asi 25 % (hmotnost/hmotnost) prostředku výsledných kuliček.
Jádro má obecně velikost v rozsahu od asi 0,05 do asi 2 mm.
Jak již bylo uvedeno, předmětem tohoto vynálezu je také prostředek ve formě většího počtu kuliček. Tento prostředek je obvykle ve formě kapsle nebo tablety.
Jádra jsou výhodně tvořena vodou rozpustným nebo bobtnavým materiálem a mohou být z jakéhokoliv takového materiálu, který se běžně používá na jádra nebo z jakékoliv jiného farmaceu20 ticky přijatelného vodou rozpustného nebo vodou bobtnavého materiálu zformovaného do kuliček nebo pelet. Zvláště kuličky jsou kulové útvary vytvořené z sacharózy/Škrobu (Sugar Spheres ΝΓ), krystalů sacharózy nebo vytlačované a sušené kulové útvary tvořené obecné z vehikul. jako jsou mikrokrystalická celulóza a laktóza.
V podstatě vodou nerozpustný materiál první nebo izolační vrstvy je obvykle v gastrointestinálním traktu „obecně nerozpustný“ nebo „obecně částečně nerozpustný“ polymer vytvářející tlím (latexový nebo rozpuštěný v rozpouštědle). Jako příklady se mohou uvést ethylcelulóza. acetát celulózy, butyrát acetátu celulózy, polymethakryláty jako jsou kopolymer ethylakrylátu s methylmethakrylátem (Eudragit NE-30-D) a kopolymer amonné soli methakrylátu typu A a B (Eudra30 git R.L30D a RS30D) a silikonové elastomery. Obvykle se společně s polymerem používá změkčovadlo. Příklady změkěovadel zahrnují: dibutylsebakát. propylenglykol, triethylcitrát, tributylcitrát, ricínový olej, acetylované monoglyeeridy. acetylester triethylcitrátu, acetylester butylcitrátu, diethylftalát, d i butyl ftalát, triacetin, frakci ono váný kokosový olej (triglyceridy se středně dlouhým řetězcem).
Druhá vrstva obsahující aktivní složku se může skládat z aktivní složky (léčivé látky) s obsahem nebo bez obsahu polymeru jako pojivá. Když je použito pojivo, je obvykle hydrofilní. ale může být vodou rozpustné nebo vodou nerozpustné. Příklady polymerů, které se používají v druhé vrstvě, obsahující aktivní léčivou látku jsou hydrofilní polymery, jako jsou polyvinylpyrrolidon (PVP). polyalkylenglvkol jako je polyethylenglykol, želatina, polyvinylalkohol, škrob a jeho deriváty, deriváty celulózy, jako jsou hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza. karboxymethylcelulóza, methy 1-celulóza, ethylcelulóza. hydroxyethylcelulóza, karboxyethyl-celulóza, karboxymethylhydroxyelhylcelulóza, polymery kyseliny akrylové, polymethylakryláty nebo jakékoliv jiné farmaceuticky přijatelné polymery.
Ve spojení s předkládaným vynálezem se může použít široká škála terapeuticky aktivních látek. Zatímco léčivou látkou je obvykle účinná látka s nízkou nebo střední úrovní dávek, může se pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnout také účinná látka s vysokou úrovní dávek. Léčebná látka je výhodně rozpustná nebo mírně vodou rozpustná léčivá látka (např. má rozpustnost odpovídající rozpustnosti od méně než od asi 1 do asi 30 ml v od v na gram sólu tu při teplotě mezi 15a25°C).
Poměr účinné látky k hydrofilnímu polymeru v druhé vrstvě je obvykle v rozsahu od 1 : 100 do 100 : 1 (hmotnost/hmotnost).
- j
Vhodné polymery pro použití v třetí vrstvě nebo membráně řídicí uvolňování účinné látky mohou být vybrány z vodou nerozpustných polymerů nebo z polymerů s rozpustností závislou na pH, jako jsou například ethylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát acetátu celulózy, trimellitát acetátu celulózy', póly meta kry laty nebo jejich směsi, popřípadě kombinovaných se změk5 covadly, jako jsou změkčovadla uvedená výše. Popřípadě vrstva řídicí uvolňování obsahuje, navíc k výše uvedeným polymerům, další látku(y) s odlišnými vlastnostmi týkajícími se rozpustnosti, které upravují její propustnost a tím rychlost uvolňování řízenou touto vrstvou. Příklady polymerů, které mohou být použity jako modifikátory společně například s ethylcclulózou zahrnují; HPMC. hydroxy ethyl celulózu, hydroxypropylcelulózu, methylcelulózu. karboxy10 methylcelulózu, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon (PVP). polyvinylalkohol, polymery s rozpustností závislou na pH, jako jsou ftalát acetátu celulózy nebo kopolymer aminové soli methakry latu a kopolymer kyseliny methakry lové nebo jejich směsi. Pokud je to potřeba, mohou být také ve vrstvě řízeného uvolňování obsaženy aditiva, jako jsou například sacharóza. laktóza a povrchově aktivní činidla farmaceutické třídy.
i?
V souvislosti se způsobem přípravy kuliček a také prostředků s řízeným uvolňováním se uvádí:
Popřípadě, způsob zahrnuje další krok aplikace jedné nebo více pomocných polymemích vrstev na jádro, jak bylo uvedeno výše.
Příprava prostředku ve formě většího poctu jednotek zahrnuje další krok převádějící připravené kuličky do podoby farmaceutického prostředku, jako jsou plnění předem stanoveného množství kuliček do kapsle nebo stlačování kuliček do tablet.
Operace povlékání nebo potahování se výhodně provádějí nástřikem roztoku nebo disperze materiálů příslušné vrstvy na jádro, výhodně v zařízení pro povlékání ve fluidním loži.
Po povlékání, které je závěrečným krokem, se kuličky popřípadě „vytvrzují, obvy kle v systému využívajícím tluídní lože nebo v systému sušících pater, například zahříváním na teplotu od asi
30 do 80 °C po dobu od 30 do 1 80 minut. Kuličky se potom před ukončením procesu přiměřeně ochladí pod asi 35 °C.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu se může podávat orálně.
Příklad třídy sloučenin, které mohou být v rámci předkládaného vynálezu použity jako aktivní složky, zahrnuje 3.3-difeny lpropy laminy popsané v KS-A 5 382 600, US-A 5 559 269 a US— A 5 686 464 (úplné poznatky v nich obsažené jsou zde zahrnuty v odkazech) a které mají obecný vzorec:
Ri znamená vodík nebo methyl;
R2l R~, a R4 znamenají nezávisle vodík, methyl, methoxy skupinu, hydroxyskupinu, hydroxy45 methyl, karbamoyl, sulfamoyl nebo halogen; a
-4 CZ 299582 B6
X představuje terciární aminoskupinu -NFCK,. ve které R=. a ÍT znamenají nearomatickc uhlovodíkové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, zvláště C| <-alkyl nebo adamantyl, a které dohromady obsahují nejméně tři, výhodně nejméně čtyři atomy uhlíku, a z níehž každá může nést hydroxysubstituenty. a ve které R3 a R(, mohou utvořit kruh společně s dusíkem s aminové skupiny, výhodně nearomatieký kruh, který neobsahuje žádný jiný heteroatom než dusík aminové skupiny, jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami a, kdy sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů. racemické směsi a individuální enantiomery .
Příkladem takové specifické sloučeniny je tolterodin. tj. (R)-N,N-diisopropyi-3-(2-hydro\y-5methylfenyl)-3-fenylpropanamin, stejně jako jeho odpovídající (S)-enanliomer. racemát a aktivní 5-hydroxy methy lově metabolity, a různé farmaceuticky přijatelné soli.
Obvyklé analogy výše uvedených sloučenin jsou popsány ve WO 98/43942 (úplné poznatky v nich obsažené jsou zde zahrnuty v odkazech).
Výše uvedené stejně jako níže uvedené sloučeniny vykazují prolieholinergní účinky a mohou být použity pro léčbu, mimo jiné nemocí močových cest včetně hyperaktivity močového měchýře.
Stav hyperaktivity močového měchýře zvyšuje frekvenci močení, nutkání a/nebo vynucenou inkontinenci. Nemoci hyperaktivního močového měchýře také zahrnují nokturíi tj. buzení se v noci potřebou močení. Zatímco hyperaktivní močový měchýř je často spojen s nepevností svalu svěrače. poruchy funkce močového měchýře může také způsobit neuropatie centrálního nervového systému (hyperflexe svěrače) včetně leží míchy a mozku, jako jsou rozptýlená skleróza a mrtvice. Příznaky hyperaktivního močového měchýře u mužů (obvykle kvůli hypertrofii prostaty), vmezeřením cyst, lokálního otoku a podráždění způsobeného ložiskovou rakovinou močového měchýře, cystami z ozáření způsobenými radioterapií pánve, a zánětem močového mčehýře. Sloučeniny také mají spasmolytický účinek a mohou být vhodné pro léčení gastrointestinálních poruch, včetně gastrointestinální hyperaktivity.
Zvláště se kuličky a prostředek vc formě většího počtu jednotek podle předkládaného vynálezu ukázaly jako velice vhodné pro podáván výše uvedené účinné látky tolterodinu, jejíž chemický název je (Rf-N.N-d i isopropyl 3 (2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropaiiamin a podobně jsou vhodné pro jemu příbuzné sloučeniny, tj. hlavní aktivní metabolit tolterodinu, tj. (R)-N,N55 d i i sopropy 1-3 -(2 - hy d roxy-5 -hy d roxy me thyl feny I )-3-fe η v I p ro pa n a m i η, odpovídající (S )enantiomer tolterodinu, tj. (S)-N,N diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-hydroxymethylfenyl) 3 fenylpropanamin, 5-hydroxymethylový metabolit (S)-enantiomeru. tj. (S)-N,N-diisopropyl-3(2-hy droxy-5-hy d ro xymethy l fenyl )-3-fenylpropa na min, stejně jako odpovídající racemát tolterodinu, tj. (R,S)-N,N-d i isopropyl-3 (2 hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropanamin, ío a formy jejího prekurzoru léčiva a její farmaceuticky přijatelné soli.
Tolterodin je nabízen pro léčbu nestabilního nebo hyperaktivního močového měchýře s příznaky zahrnujícími nucenou inkontinenci, nutkání a četnost močení. Výše uvedený 5 hydroxymethylový metabolit tolterodinu významně přispívá k terapeutickému účinku tolterodinu. Do po45 předí vystupujícím rysem tolterodinu je to, že má výrazně méně vedlejších účinků než dříve běžně používaná léčivá látka, oxybutynin, zvláště pokud jde o sklon působit pocit sucha v ústech.
Když je v kuličce řízeného uvolňování aktivní složkou tolterodin. není podíl aktivní složky uvolněný in vitro výhodně vyšší než asi 30 % po I hodině, od asi 40 do asi 85 % po 3 hodinách a ne nižší než asi 80 % po 7 hodinách.
Podávání prostředku s řízeným uvolňováním podle předkládaného vynálezu umožňuje dobře řiditelné uvolňování tolterodinu a tím v podstatě stabilní hladinu séra aktivní složky nebo aktivních složek, která by se měla v pacientovi udržovat po nejméně 24 hodin.
- 5 £7. 299582 B6
Vyraz „aktivní složka nebo složky je v případě tolterodínu a jemu příbuzných sloučenin, míněn jako součet jeho volných nebo nevázaných (tj. nevázaných k proteinu) koncentrací (i) tolterodínu a jeho aktivního metabolitu. když se podává tolterodin (nebo forma prekurzoru léčiva); nebo (ii) tolterodínu a jeho aktivního metabolitu a/nebo (S)-enantiomcru tolterodínu a jeho aktivního metabolitu, když se podává odpovídající racemát (nebo forma prekurzoru léčiva); nebo (iii) aktivního metabolitu, když se podává (R)-5 -hydroxymethylový metabolit tolterodínu (nebo forma prekurzoru léčiva); nebo (iv) (S)-enantiomeru tolterodínu a jeho aktivního metabolitu. když se podává (S)-enantiomer (nebo forma prekurzoru léčiva); nebo (v) aktivního (S)-melabolitu, když se podává (S)-5-hydroxyrnethylový metabolit.
Výraz „v podstatě konstantní znamená s ohledem na hladinu séra aktivní složky nebo složek to, že průběh hladiny séra po podání prostředku s řízeným uvolňováním v podstatě nevykazuje jakékoliv vrcholy hodnot. To také může být vyjádřeno matematicky odkazem na ..index fluktuace (Fl) koncentrace séra (nevázané) aktivní složky (nebo pokud je to významné, součtu aktivních složek), kde se index fluktuace počítá jako
Fl = (Cj)m - CI11I(1)/AUCTT ve kterém
Ciras a Cmm jsou maximální a minimální koncentrace aktivní složky,
AUC: je oblast pod křivkou koncentrace séra (křivkou koncentrace proti času) a
2? τ je délka intervalu mezi dávkami během doby τ.
Prostředek řízeného uvolňování podle předkládaného vynálezu snadno umožňuje hodnotu indexu fluktuace (pro n je nejméně 30), která není vyšší než asi 2.0, výhodněji ne vyšší než asi 1.5. obzvláště výhodně ne vyšší než asi 1,0, například ne vyšší než asi 0,8.
Pro tolterodin a jeho 5-hydroxymethylový metabolit. 24 hodinová expozice, vyjádřená jako AUC nevázané aktivní složky (tolterodin a metabolit) je obvykle v rozsahu od asi 5 do asi 150 nM.li, výhodně od asi 10 do asi 120 nM.li, v závislosti na dávce potřebné pro jednotlivého pacienta. Naznačené limity jsou založené na výpočtu koncentrací nevázané aktivní složky, který předpokládá podíl nevázaného tolterodínu 3,7 % a podíl nevázaného 5 hydroxymethylového metabolitu 36 % (Nilvebrant U. a kol.. Life Sciences, sv. 60, čísla 13/14. 1129 až I 136(1997)).
Shodně pro tolterodin a jeho 5-hydroxymethylový metabolit jsou průměrné úrovně nevázaného séra nebo plazmy aktivní složky (tolterodin a metabolit) v rozsahu od asi 0.2 do asi 6,3 nM, výhodně v rozsahu od asi 0,4 do asi 5.0 nM.
Tolterodin, jeho odpovídající (S)-enanliomer a racemát a jejich příprava jsou popsány v např. výše uvedeném US-A 382 600. Z hlediska popisu aktivního (R)-5-hydroxymethylového metabolitu tolterodínu (stejně jako (S)-5-hydroxymethylového metabolitu), může být učiněn odkaz na výše uvedený US-A 5 559 269. (S)-Enantiomer. jeho necholinergická spasmolytická aktivita a použití k léčbě poruch močových cest a gastrointestinálního svstému jsou popsán v ve WO 98/03067.
V následujících příkladech, které nepředstavují jeho omezení, bude tento vynález nyní popsán podrobněji. Budou učiněny odkazy na výkresovou přílohu.
-6 C’Z 299582 86
Přehled obrázků na výkresech
Obr. I je graf ukazující podíl uvolněné účinné látky vyneseny proti času pro tolterodinové 5 kuličky s různou tloušťkou izolačního povlaku podle příkladu 1 uvedeného níže. a obr. 2 je graf ukazující podíl uvolněné účinné látky vynesený proti času pro tolterodinové kuličky s tloušťkou izolačního povlaku 14 % (hmotnost/hmotnost) a 0 % (hmotnost/hmotnost) podle příkladu 1 níže uvedeného. Složení polymeru třetí vrstvy kuliček s 0 % nepropustného povlaku bylo ío upraveno tak. aby počáteční uvolnění účinné látky bylo přibližně podobné jako z kuliček s 14 % nepropustného povlaku.
Příklady provedení vynálezu 15
Příklad 1
Vzorová kulička, která obsahuje jako aktivní složku tolterodin L-tartrát má následující strukturu:
Jádro: Kuličky ze škrobu obsahujícího cukr o průměru así 0.8 mm (obchodné dostupný); které tvoří asi 73 % hmotnost/hmotnost výsledné kuličky; určení: substrát povlaku;
První vrstva: Surelease® ..izolační (Surelease® je vodná disperze filmového povlaku, asi 25 % pevných částic, tvořená v prvé řadě ethvlcelulózou změkčenou frakeionovaným kokosovým olejem a vyráběná Coloron lne.. USA); tvoří asi 12 % hmotnost/hmotnost výsledné kuličky; určení: poskytnout pevnější povrch jádra: maximalizovat čas po který' se účinná látka během fáze uvolňování uvnitř kuličky stává nasycenou a minimalizovat účinky osmotického tlaku; řídit společně s třetí vrstvou rychlost uvolňování účinné látky;
Druhá vrstva: Tollerodin-L-tartrát/hydroxypropyhnelhyleelulóza (HPMC'): tvoří asi 3 % hmotnost/hmotnost výsledné kuličky; poměr toltcrodinu : HPMC je 5:1; určení; dodávka účinné látky;
Třetí vrstva: Surelcase®/HPMC; tvoří asi 12 % hmotnost/hmotnost výsledné kuličky; poměr Surelease: HPMC je 6:1; určení: řízení ry chlosti uvolňování účinné látky.
Kuličky s třívrstvým povlakem, které mají výše uvedené vlastnosti sc připraví následovně:
1200 g cukrových kuliček, rozměr částic 0,833 až 0,673 mm, se vloží do Wursterova fluidního lože a postupně se potahuje při nominální teplotě produktu od 36 do 40 °C následujícími třemi kapalinami potahů:
- (1) kapalinou izolačního povlaku Surelease® připravenou smícháním 788 g Surelease® s 563 g čištěné vody;
- (2) roztokem obsahujícím účinnou látku připraveným tím. že se nejprve rozpustí 35,0 g L-tart50 rátu tolterodinu v 2190 g čištěné vody a potom se smíchá s roztokem 6,6 g hydroxypropylmethyleelulózy (HPMC) 5 mPa.s (cP); a
- (3) kapalinou povlaku trvale řídicího uvolňování, připravenou smícháním 29 g HPMC 5 mPa.s (eP) s 375 g čištěné vody a potom smícháním s 695 g Surelease .
- 7 CZ 299582 B6
Po sušení na patrech sušicí kolony po dobu 3 hodin při 70 C', se potažené kuličky plní do tvr dých želatinových kapslí velikosti #4 nebo velikosti #3, čímž se získají 2mg a 4mg kapsle L tartrátu tolterodinu, které mají složení:
? 2mg kapsle
L-Tartrát tolterodinu 2.0 mg
Cukrové kuličky, velikost
Částic od 0,833 do 0,673 mm 68,6 mg SureleaseC!> 21.2 mg io HPMC 5 mPa..s (cP) 2,0 mg
Popřípadě se na kuličky před sušením můž; vrstva.
4mg kapsle
4,0 mg
137,2 mg 42,4 mg 4,0 mg pomocí Wursterova potahování aplikovat Čtvrtá
Čtvrtá vrstva: HPMC; tvořící asi I % hmotnost/hmotnost výsledné kuličky; určení: snížení lepivostí kuliček při následném zpracování (tvrzení a plnění do kapslí).
V případe výše popsaných kuliček se taková čtvrtá vrstva muže aplikovat pomocí potahovacího roztoku připraveného rozpuštěním 16,4 g HPMC v 234 g vody.
Studie účinku tloušťky izolačního povlaku
Účinek tloušťky izolačního povlaku na uvolňování účinné látky se zkouší následujícím způsobem.
Čtyři dávky kuliček o rozměrech částic od 0,833 do 0,673 mm se připraví tak, že obsahují (i) izolační vrstvu ze Surelease0 v množství 0. 2, 10 nebo 14 %. (ii) vrstvu tvořenou HPMC/léčivá látka (1-tartrát tolterodinu) v množství 4 % (poměr léčivá látka : HPMC -5:4). (iii) vrstvu Surelease^/HPMC v množství 10 % (poměr Surelease'J : HPMC = 6 : 1). a (iv) poslední vrstvu
HPMC v množství I %. Tyto kuličky se v podstatě připraví podle výše uvedeného popisu a vytvrzují se po dobu 1 hodiny pří 70 °C.
Množství povlaku vrstvy (i) se vyjadřuje v poměru k součtu jádra a nepropustného obalu, zatímco množství povlaku vrstev (ii až iv) se vyjadřují v poměru k hmotnosti výsledné potažené kuíiČ35 ky.
Pátá dávka kuliček se rovněž připraví identicky jako výše popsaná dávka s izolačním obalem 0 %, kromě toho. že se třetí vrstva upraví (zvýšení podílu Surelease'® : HPMC z 6 : 1 na 1 1 : 1) tak. že počáteční rychlost uvolňování účinné látky bude podobná rychlosti uvolňování výše popsané dávky s 14% izolačním obalem.
Měří se uvolnění účinné látky in vitro při 37 °C ve fosforeěnanovém pufru pil 6,8 s přídavkem 0,22 M chloridu draselného. Pro zkoušku rozpustnosti se používá přístroj USP dissolutiou test apparatus. Výsledky jsou zobrazeny v grafech na obr. 1 a 2. Jak ukazuje obr. 1, čím se vrstva nepropustného obalu stává tlustší, rychlost uvolňování účinné látky se snižuje a více se přibližuje nulové fázi.
Obr. 2 ukazuje srovnání prostředku s izolačním povlakem 0 % (1 1 : 1 Surelease^ : HPMC) s prostředkem s izolačním povlakem 14 % (6 : I Surelease® : HPMC). Můžeme pozorovat, že po období mírného zpoždění pozorovaného u kuliček s izolačním povlakem 0 %, jsou rychlostí počátečního uvolňování účinné látky podobné. Avšak, poté co se uvolní asi 15 až 20 % účinné látky, ry chlost uvolňování z kuliček s izolačním povlakem 0 % se sníží, zatímco rychlost uvolňování z kuliček s izolačním povlakem 14 % zůstává neobyčejně dlouho v nulové fázi. Pro kuličky s izolačním povlakem 0 % je rychlost uvolňování mezi 45 až 60 % pouze přibližně poloviční pro- 8 CZ 299582 B6 ti počáteční (uvolnění prvních 20 % účinné látky). Srovnatelně pro dávku s izolačním povlakem 14 %, se rychlost uvolňování mezi 45 až 60 % pohybuje v rozsahu identickém s rychlostí uvolňování prvních 20 % účinné látky.
Analogickým způsobem k postupu popsanému výše v příkladu 1, se připraví jiné vzorky kuličkových prostředků obsahujících jako aktivní složku L-tartrát tolterodinu popsaných níže v příkladech 2 a 3.
ío Příklad 2
400 g cukrových kuliček (0,833 až 0,673 mm, Edward Mendell Co., USA) se vloží do povlékacího přístroje s fluidním ložem a horním nástřikem (Niea. Švédsko) a potáhne se přípravkem Surelease® a poté se vytvrdí v sušárně při 70 °C po dobu 5 hodin.
Na potažená jádra se nastříká roztok I-tartrátů tolterodinu a hydroxypropylcelulózy (HPC) ve vodě.
Získané kuličky se potom po vlekají směsí elhyleelulózy, hydroxypropylcelulózy a triethy leitrátu 2o (změkčovadlo). Potahové materiály se rozpustí ve směsi dichlormethanu a ethanolu.
Výsledné kuličky mají následující složení vyjádřené jako % (hmotnost/hmotnost):
Cukrové kuličky 75,7
Surelease® 13
L Tartrát tolterodinu 4,9
HPC 1.5
Ethylcelulóza 4.3 riethylcitrát 0.6
Získané kuličky vykazují po více než 10 hodin zvýšené uvolňování L-tartrátu tolterodinu. Rychlost uvolňování je v podstatě konstantní.
Příklad 3
4800 g cukrových kuliček (0,912 až 0,833 mm, Mendell, USA) se potáhnou ve Wusterově fluidním loži přípravkem Surelease® lak, že teoreticky získají přírůstek hmotnosti 10 % a poté se vytvrdí v sušárně při 60 °C po dobu 6 hodin.
Na 1200 g vytvrzenýeh kuliček jader se nastříká roztok L-tartrátu tolterodinu a hydroxypropylmethylcelulózy (HPMC) ve vodě,
1000 g ze získaných kuliček se potom nástřikem potáhne vodnou disperzí zesífovaného latexu 45 polydímethylsiloxanu se zakončeními blokovanými hydroxylovými skupinami (PDMS), Dow
Corning, USA) a koloidního oxidu křemičitého (Dow Corning, USA) tak, že teoretický přírůstek hmotnosti je 15 %.
Výsledné kuličky mají následující složení vyjádřené jako % (hmotnost/hmotnost):
Cukrové kuličky 76
Surelease 7.8
L-Tartrál tolterodinu 2.8
-9 CZ 299582 B6
IIPC 0,4
PDMS 8.7
Koloidní oxid křemičitý 4,3 ? Získané kuličky vykazují zvýšené uvolňování L-tartrátu toltcrodinu po více než nejméně hodin. Rychlost uvolňování je téměř konstantní.
Přestože je tento vynález popsán výše s odkazy na jeho specifická ztělesnění, není na tato ztělesnění jakýmkoliv způsobem omezen. Naopak, jak pochopí osoba znalá oboru, mohou být provedeίο ny různé změny, modifikace, substituce a vy nechá v ky aniž to představuje odchylku od základní koncepce tohoto vynálezu popsané v následujících patentových nárocích.

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kuličky s řízeným uvolňováním, vyznačující se t í m , Že obsahují (i) jednotku jádra z inertního materiálu v podstatě vodou rozpustilého nebo bobtnavého;
    (ii) první vrstvu na jednotce jádra z polymeru v podstatě ve vodě nerozpustného:
    (iii) druhou vrstvu kryjící první vrstvu a obsahující aktivní složku; a (iv) třetí vrstvu polymeru, nad druhou vrstvou, užitečnou pro řízení uvolňování aktivní složky;
    kde množství první vrstvy tvoří více než 3 % (hmotnost/hmotnost) výsledné kuličky a první vrstva je upravena pro řízení pronikání vody do jádra.
  2. 2. Kuličky podle nároku 1, vyznačující sc tím, že množství polymeru v uvedené jo prvn í v rsl vč j e dos ta teč né k podstat ném u zpoma len í pron i ká η í vody do j ád ra.
  3. 3. Kuličky podle nároku I nebo 2. vyznačující s c tím. že tloušťka uvedené první vrstvy jc dostatečná k ovlivnění rychlosti uvolňování účinné látky z kuličky.
    35
  4. 4. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků I až 3, vyznačující sc tím, že množství uvedené druhé vrstvy tvoří od 0,05 do 60% (hmotnost/hmotnost), výhodně od 0,1 do 30 % (hmotnost/hmotnost) výsledné kuličky.
  5. 5. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4. vyznačující se tím. že množství
    40 uvedené třetí vrstvy tvoří od 1 do 50 % (hmotnost/hmotnost), výhodně od 2 do 25 % (hmotnost/hmotnost) výsledné kuličky.
  6. 6. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků I až 5, vyznačující se tím, že uvedená třetí polymerová vrstva je potažena čtvrtou vrstvou z vodou rozpustného polymeru.
  7. 7. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že uvedená aktivní složka je vybrána ze sloučenin, které mají obecný vzorec:
    - 10CZ 299582 B6 ve kterém
    5 Ri znamená vodík nebo methyl;
    R2, R;, a R4 znamenají nezávisle vodík, methyl, methoxyskupinu, hydroxyskupinu, hydroxymethyl, karbamoyl, sulfamoyl nebo halogen; a ίο X představuje terciární aminoskupinu NRJ<;. ve které Rs a R(, znamenají nearomatické uhlovodíkové skupiny, které mohou být stejné nebo různé, zvláště C| (-alkyl nebo adamantyl, a které dohromady obsahují nejméně tři. výhodně nejméně čtyři atomy uhlíku, a z nichž každá může nést hydroxy substituenty. a ve které Rs a Rf, mohou utvořit kruh společně s dusíkem aminové skupiny, výhodně nearomatický kruh, který neobsahuje žádný jiný heteroatom než dusík aminové skupiny.
    jejich soli s fyziologicky přijatelnými kyselinami a, když sloučeniny mohou být ve formě optických izomerů, racemické směsi a individuálních enantiomerů.
  8. 8. Kuličky podle nároku 7, vyznačující se tím. že uvedená aktivní složka je vybrá20 na ze skupiny tvořené tolterodinem. 5-hydroxy met hýlovým metabolitem tolterodinu, (Sý-cnantiomcrcm tolterodinu. 5-hydroxy methylovým metabolitem (S)-enanlionieru tolterodinu. racemátem tolterodinu a jejich farmakologicky přijatelných solí.
  9. 9. Kuličky podle nároku 8. vyznačující se tím. že uvedená aktivní složka je tolte25 rodin nebo jeho farmakologicky přijatelná sůl.
  10. 10. Kuličky podle nároku 9. vyznačující se tím, že část aktivní složky uvolněná in vitro netvoří po I hodině více než 30 %, po 3 hodinách tvoří od 40 do 85 % a po 7 hodinách tvoří ne méně než 80 %.
  11. 11. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10. vyznačující se tím. žc polymemí materiál uvedené první vrstvy obsahuje cthylcelulózu.
  12. 12. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až I 1, vyznačující se tím, že uvedená
    35 druhá vrstva obsahuje jako pojivo hydroxypropylmethyleelulózu.
  13. 13. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků I až 12, vyznačující se tím, že polymemí materiál uvedené třetí vrstvy obsahuje kombinaci hydroxypropylmethylcelulózy a elhylcelulózy.
    40
  14. 14. Kuličky podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím. že jednotka jádra má velikost od 0.05 do 2 mm.
  15. 15. Prostředek ve formě většího počtu kuliček, vyznačující sc tím, že obsahuje kuličky s řízeným uvolňováním podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14.
  16. 16. Prostředek ve formě většího počtu kuliček podle nároku 15, vyznačující se tím. že je ve formě kapsle.
  17. 17. Způsob přípravy kuliček s řízeným uvolňováním, vyznačující se t í m , že zahrnuje kroky:
    5 a) příprava jednotek jádra z materiálu v podstatě vodou rozpustného nebo bobtná vého;
    b) aplikace první vrstvy z polymeru v podstatě ve vodě nerozpustného na uvedené jádro;
    c) aplikace druhé vrstvy obsahující aktivní složku a popřípadě polymemí pojivo na první vrstio vu; a
    d) aplikace třetí polymemí vrstvy užitečné pro řízené uvolňování aktivní složky na druhou vrstvu;
    i? ve kterém množství materiálu v uvedené první vrstvě je vybráno tak. že poskytuje tloušťku vrstvy, která umožňuje řízení pronikání vody do jádra.
CZ20011627A 1998-11-11 1999-11-11 Nové kulicky s rízeným uvolnováním, zpusob jejichprípravy a prostredek ve forme vetšího poctu jednotek, který je obsahuje CZ299582B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803871A SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Therapeutic method and formulation
PCT/SE1999/001463 WO2000012069A1 (en) 1998-08-27 1999-08-26 Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011627A3 CZ20011627A3 (cs) 2001-10-17
CZ299582B6 true CZ299582B6 (cs) 2008-09-10

Family

ID=20413266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011627A CZ299582B6 (cs) 1998-11-11 1999-11-11 Nové kulicky s rízeným uvolnováním, zpusob jejichprípravy a prostredek ve forme vetšího poctu jednotek, který je obsahuje

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6911217B1 (cs)
EP (1) EP1128819B1 (cs)
JP (1) JP3616011B2 (cs)
KR (1) KR100467384B1 (cs)
CN (1) CN1169522C (cs)
AP (1) AP1323A (cs)
AR (1) AR027815A1 (cs)
AT (1) ATE247458T1 (cs)
AU (1) AU762410B2 (cs)
BG (1) BG65149B1 (cs)
BR (1) BRPI9915142B8 (cs)
CA (1) CA2350061C (cs)
CZ (1) CZ299582B6 (cs)
DE (1) DE69910604T2 (cs)
DK (1) DK1128819T3 (cs)
EA (1) EA005074B1 (cs)
EE (1) EE05232B1 (cs)
ES (1) ES2204193T3 (cs)
GE (1) GEP20022833B (cs)
HK (1) HK1040917B (cs)
HR (1) HRP20010333B1 (cs)
HU (1) HU226582B1 (cs)
ID (1) ID30039A (cs)
IL (1) IL142809A0 (cs)
IS (1) IS2370B (cs)
MA (1) MA25325A1 (cs)
MY (1) MY122195A (cs)
NO (1) NO331399B1 (cs)
NZ (1) NZ511430A (cs)
OA (1) OA11673A (cs)
PL (1) PL195780B1 (cs)
PT (1) PT1128819E (cs)
RS (1) RS49891B (cs)
SE (1) SE9803871D0 (cs)
SI (1) SI1128819T1 (cs)
SK (1) SK284758B6 (cs)
TW (2) TWI267385B (cs)
UA (1) UA57165C2 (cs)
WO (1) WO2000027364A1 (cs)
ZA (1) ZA200103575B (cs)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003067A1 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
US8563522B2 (en) 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
CZ304671B6 (cs) * 1999-11-11 2014-08-27 Pharmacia Ab Farmaceutický prostředek obsahující tolterodin a jeho použití
US7101888B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-05 Pharmacia & Upjohn Company Oral liquid tolterodine composition
US8168170B2 (en) 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
DE602004021233D1 (de) * 2003-01-22 2009-07-09 Pfizer Health Ab Herabgesetzte dosis von tolterodin zur behandlung von harnwegserkrankungen
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
CA2536401C (en) 2003-11-04 2011-08-30 Shire Laboratories Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
PT2210605T (pt) 2003-11-04 2017-04-24 Tcd Royalty Sub Llc Formas de dosagem única diária de tróspio
US20050152884A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US20050158294A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US8894991B2 (en) 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
EP1629834A1 (en) † 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
CA2590555A1 (en) * 2005-01-10 2006-07-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof
AR052472A1 (es) 2005-05-31 2007-03-21 Iams Company Lactobacilos probioticos para felinos
EP1885383B1 (en) 2005-05-31 2016-09-21 IAMS Europe B.V. Feline probiotic bifidobacteria
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
EP3510988B1 (en) 2006-01-18 2021-07-14 Intec Pharma Ltd. Delivery device for oral intake of an agent
SI1993559T1 (sl) 2006-02-03 2017-01-31 Opko Renal, Llc Zdravljenje nezadostnosti in pomanjkanja vitamina D s 25-hidroksivitaminon D2 in 25-hidroksivitaminom D3
KR100714058B1 (ko) * 2006-02-06 2007-05-02 한국유나이티드제약 주식회사 톨테로딘 엘-주석산염의 서방형 경구투여 조성물 및 이의 제조 방법
WO2007097770A1 (en) * 2006-02-24 2007-08-30 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Metoprolol succinate e.r. tablets and methods for their preparation
CA2645940A1 (en) * 2006-03-21 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Controlled release formulation of tolterodine
EP1839649A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-03 LEK Pharmaceuticals D.D. Coated formulations for tolterodine
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
WO2007122015A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Synthon B.V. Tolterodine beads
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
PT3357496T (pt) 2006-06-21 2020-05-12 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia utilizando um agente de repleção de vitamina d e um agente de substituição hormonal de vitamina d
JP2008007458A (ja) * 2006-06-29 2008-01-17 Freunt Ind Co Ltd レイヤリング用核粒子とその製造方法
BRPI0719280A2 (pt) 2006-11-27 2014-03-11 Lundbeck & Co As H Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto.
JP5799299B2 (ja) 2007-02-01 2015-10-21 ザ・アイムス・カンパニーＴｈｅ Ｉａｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ブドウ糖代謝拮抗物質、アボカド又はアボカド抽出物を使用する、哺乳動物における炎症及びストレスの低下方法
JP5444212B2 (ja) 2007-04-25 2014-03-19 シトクロマ インコーポレイテッド ビタミンｄ不足および欠乏症の治療方法
EP2762132A1 (en) 2007-04-25 2014-08-06 Cytochroma Inc. Controlled Release 25-Hydroxyvitamin D
EP3335712B1 (en) 2007-04-25 2025-09-10 Opko Renal, LLC Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
CL2008001970A1 (es) * 2007-07-03 2009-03-27 Synthon Bv Perla con un nucleo de celulosa microcristalina, un recubrimiento soluble en agua con un polimero vinil pirrolidina, una capa con tolterodina y un aglutinante, y una capa de liberacion controlada con un poliacrilato; proceso para prepararla; forma de dosificacion, util en trastornos urinarios como vejiga hiperactiva.
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
EP2175843B1 (en) * 2007-08-08 2014-10-08 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
PL2187873T3 (pl) * 2007-08-13 2019-01-31 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
CA2629099A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-01 Pharmascience Inc. Novel oral controlled release pharmaceutical formulations
KR101852042B1 (ko) 2008-04-02 2018-04-25 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 결핍 및 관련 장애에 유용한 방법, 조성물, 용도 및 키트
WO2009140557A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Capricorn Pharma, Inc. Modified release tolterodine formulations
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US8465770B2 (en) 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
EP2459180A1 (en) * 2009-07-31 2012-06-06 Ranbaxy Laboratories Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
WO2011061616A2 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Micro Labs Limited Extended release compositions containing tolterodine and process for preparing the same
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
BR112012024432A2 (pt) 2010-03-29 2016-05-31 Ferring Bv composição farmacêutica de dissolução rápida
CA2797537C (en) 2010-03-29 2021-11-23 Cytochroma Inc. Use of 25-hydroxyvitamin d compound for reducing parathyroid levels
JO3112B1 (ar) 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
JP5812500B2 (ja) 2010-04-30 2015-11-17 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 新規なβ３アドレナリン作動性受容体アゴニスト
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
WO2012154770A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
GR1007628B (el) 2011-07-27 2012-06-29 Φαρματεν Αβεε, Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμουσκαρινικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
US9731018B2 (en) 2011-09-16 2017-08-15 Ferring B.V. Fast dissolving pharmaceutical composition
WO2013047795A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 アステラス製薬株式会社 粒子状医薬組成物
US9999590B2 (en) 2012-07-12 2018-06-19 Ferring B.V. Diclofenac formulations
JP2015529255A (ja) * 2012-09-20 2015-10-05 オーエイチアール ファーマ， エルエルシーＯｈｒ Ｐｈａｒｍａ， Ｌｌｃ 治療薬の持続放出のための多層の生体分解可能なマイクロ粒子
TW201422254A (zh) 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
US20150306170A1 (en) * 2012-11-21 2015-10-29 Ferring B.V. Composition for immediate and extended release
HUE050303T2 (hu) * 2013-03-13 2020-11-30 Intervet Int Bv Stabil bioaktív szubsztanciák és eljárások elõállítására
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US20140275038A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Inspirion Delivery Technologies, Llc Abuse deterrent compositions and methods of use
AU2014246617A1 (en) 2013-12-23 2015-07-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
US10220047B2 (en) 2014-08-07 2019-03-05 Opko Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin D and articles therefor
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
CA3018328A1 (en) * 2014-10-31 2016-04-30 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
JP6924177B2 (ja) * 2016-02-23 2021-08-25 ニプロ株式会社 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤
KR20230056790A (ko) 2016-03-28 2023-04-27 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 비타민 d 치료 방법
US12303604B1 (en) 2024-10-16 2025-05-20 Currax Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical formulations comprising naltrexone and/or bupropion

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0061217A2 (en) * 1981-03-19 1982-09-29 PHARMATEC S.p.A. Ibuprofen-containing sustained release pharmaceutical composition
WO1996001621A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
WO1996029992A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07107450A (ja) 1993-10-08 1995-04-21 Hitachi Ltd 情報通信装置
JP3453186B2 (ja) 1994-04-14 2003-10-06 共和薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法
US5645858A (en) * 1994-10-06 1997-07-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
WO1998003067A1 (en) 1996-07-19 1998-01-29 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
US6312728B1 (en) * 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0061217A2 (en) * 1981-03-19 1982-09-29 PHARMATEC S.p.A. Ibuprofen-containing sustained release pharmaceutical composition
WO1996001621A1 (en) * 1994-07-08 1996-01-25 Astra Aktiebolag New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
WO1996029992A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Diltiazem controlled release formulation

Also Published As

Publication number Publication date
AP1323A (en) 2004-11-05
EA200100538A1 (ru) 2001-10-22
EA005074B1 (ru) 2004-10-28
CN1326339A (zh) 2001-12-12
EE200100254A (et) 2002-12-16
DE69910604T2 (de) 2004-06-24
UA57165C2 (uk) 2003-06-16
BG65149B1 (bg) 2007-04-30
PL348612A1 (en) 2002-06-03
NZ511430A (en) 2003-05-30
CZ20011627A3 (cs) 2001-10-17
KR100467384B1 (ko) 2005-01-24
DK1128819T3 (da) 2003-12-01
HRP20010333A2 (en) 2003-04-30
JP2003517446A (ja) 2003-05-27
SK6252001A3 (en) 2002-01-07
AU762410B2 (en) 2003-06-26
DE69910604D1 (de) 2003-09-25
EE05232B1 (et) 2009-12-15
HRP20010333B1 (en) 2004-10-31
CA2350061A1 (en) 2000-05-18
CN1169522C (zh) 2004-10-06
SI1128819T1 (en) 2003-12-31
ATE247458T1 (de) 2003-09-15
ID30039A (id) 2001-11-01
WO2000027364A1 (en) 2000-05-18
BRPI9915142B8 (pt) 2021-05-25
IS5936A (is) 2001-05-09
TWI222879B (en) 2004-11-01
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11
NO20012314L (no) 2001-07-09
HK1040917B (zh) 2005-05-27
AP2001002166A0 (en) 2001-06-30
TWI267385B (en) 2006-12-01
AU1436600A (en) 2000-05-29
PL195780B1 (pl) 2007-10-31
EP1128819B1 (en) 2003-08-20
JP3616011B2 (ja) 2005-02-02
AR027815A1 (es) 2003-04-16
OA11673A (en) 2005-01-12
PT1128819E (pt) 2003-12-31
RS49891B (sr) 2008-08-07
ZA200103575B (en) 2002-05-03
IL142809A0 (en) 2002-03-10
SK284758B6 (sk) 2005-11-03
US6911217B1 (en) 2005-06-28
CA2350061C (en) 2005-05-17
HUP0105038A2 (en) 2002-06-29
EP1128819A1 (en) 2001-09-05
YU33101A (sh) 2003-10-31
HUP0105038A3 (en) 2006-07-28
IS2370B (is) 2008-06-15
KR20010075695A (ko) 2001-08-09
BG105582A (en) 2001-12-29
NO331399B1 (no) 2011-12-19
MA25325A1 (fr) 2001-12-31
ES2204193T3 (es) 2004-04-16
BRPI9915142B1 (pt) 2015-08-25
BR9915142A (pt) 2001-08-07
MY122195A (en) 2006-03-31
HU226582B1 (en) 2009-04-28
HK1040917A1 (en) 2002-06-28
GEP20022833B (en) 2002-11-25
NO20012314D0 (no) 2001-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ299582B6 (cs) Nové kulicky s rízeným uvolnováním, zpusob jejichprípravy a prostredek ve forme vetšího poctu jednotek, který je obsahuje
EP1227806B1 (en) Pharmaceutical formulation containing tolterodine and its use
ME00850B (me) Nove perle sa kontrolisanim oslobađanjem, postupak za njihovu proizvodnju i višestruka jedinična formulacija koja ih sadrži
WO2009121178A1 (en) Novel oral controlled release pharmaceutical formulations
MXPA01004789A (en) New controlled release bead, a method of producing the same and multiple unit formulation comprising it

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191111