CN1169522C - 新颖的控释珠粒、其制备方法和包含它的多单位制剂 - Google Patents

新颖的控释珠粒、其制备方法和包含它的多单位制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1169522C
CN1169522C CNB998132160A CN99813216A CN1169522C CN 1169522 C CN1169522 C CN 1169522C CN B998132160 A CNB998132160 A CN B998132160A CN 99813216 A CN99813216 A CN 99813216A CN 1169522 C CN1169522 C CN 1169522C
Authority
CN
China
Prior art keywords
beadlet
layer
tolterodine
ground floor
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB998132160A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1326339A (zh
Inventor
T
T·戈兰
��ظ�
A·林柏格
M·维克博格
�����������ֶ�
R·J·沃尔德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Health AB
Original Assignee
Pharmacia AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20413266&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1169522(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/SE1999/001463 external-priority patent/WO2000012069A1/en
Application filed by Pharmacia AB filed Critical Pharmacia AB
Publication of CN1326339A publication Critical patent/CN1326339A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1169522C publication Critical patent/CN1169522C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder

Abstract

控释珠粒，包含：(i)一个内核单位，为基本上是水溶性或水可溶胀性的惰性材料；(ii)内核单位上的第一层，为基本上是水不溶性的聚合物；(iii)第二层，覆盖第一层并且含有活性成分；和(iv)第二层上的第三层，为有效控制活性成分释放的聚合物，其中所述第一层适合于控制水透入内核。还公开了制备该控释珠粒的方法。

Description

新颖的控释珠粒、其制备方法和包含它的多单位制剂
本发明涉及包含药物的药物控释珠粒、含有所述控释珠粒的制剂和制备所述珠粒的方法。
普通类型的控释珠粒包含一个惰性内核，例如糖球体，其上包涂一个内部含药层和一个外部膜层，外层控制药物从内层释放。
这类控释珠粒的一个实例描述在US-A-5783215中，每个珠粒包含(i)一个内核单位，为可溶性或不溶性惰性材料，(ii)内核单位上的第一层，包含分散在亲水性聚合物中的活性成分，(iii)可选的第二层，为亲水性聚合物并且覆盖第一层，和(iv)一个最外膜层，有效控制活性成分的释放。
在上述和相似的控释珠粒中，在惰性内核与含有活性成分的层之间涂一层“密封衣(sealcoat)”并非罕见，其为少量(例如1-3％)水溶性聚合物的形式，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。其目的通常是在可能发生药物-内核化学相互作用的情况下隔离药物与内核表面，和/或使惰性内核表面平滑，以便各批之间的表面积更加一致，从而在包涂药物层和控释膜层时提高包衣质量。
按照本发明，现已惊人地发现，通过在惰性内核上包涂相对厚的水不溶性聚合物层作为密封衣，可以获得除上述以外的若干优点。
首先，例如在可溶性内核的情况下，如一种糖，可以最大化药物溶液在珠粒内达到饱和所需的时间量。因此，通过防止可溶性内核形成药物溶解库，可以在相当程度上延长饱和溶液在释放期间停留在珠粒内的相对时间。这意味着将获得实质上更长的零级(zeroorder)药物释放期(药物释放率本质上恒定时的阶段)(和更短的不可取的释放率衰减期)。换句话说，厚密封衣层的使用通常将使药物释放曲线(profile)按照预期方式改变，特别是对具有适中至高水溶性的药物来说更是如此。而且，药物不会迁移到密封衣内，全部药物都将得到释放。
其次，可以最小化内核材料对药物释放的潜在影响，特别是内核材料的渗透压或溶胀可能产生内部压力和膜破坏。
第三，可以基本上减少或消除实质上初始的迟滞期(没有或非常少量药物释放的早期)且与稳态释放率无关，而这种迟滞期在现有技术控释珠粒中是可以观察到的，尤其是水注入更慢的慢释放制剂。
因此，本发明在第一方面提供一种控释珠粒，它包含：
(i)一个内核单位，为基本上是水溶性或水可溶胀性的惰性材料；
(ii)内核单位上的第一层，为基本上是水不溶性的聚合物；
(iii)第二层，覆盖第一层并且含有活性成分；和
(iv)第二层上的第三层，为有效控制活性成分释放的聚合物，
其中所述第一层适合于控制水透入内核。
上面所用的术语“控制水透入内核”意味着水注入内核应当采取控制方式加以阻止，其程度应使药物释放曲线将按预期方式改变。因此，尽管在很多情况下可能优选的是基本上或完全消除水透入内核，不过在其它情况下，一定的、受到控制的水注入内核也是可以接受的。
上述第一层水不溶性材料也可以起到为内核提供机械完整性的作用。
任选地，上述第三层或控释层包涂一个或多个附加的水溶性或不溶性聚合物层，例如非热塑性可溶性聚合物，以降低珠粒的粘性，用于随后的加工，例如熟化和填充在胶囊内；或一个第二功能包衣，例如肠溶衣，以延迟药物释放的开始。任选地，这样一个附加层可以含有用于立即释放的药物。
通常，上述第一层(ii)构成最终珠粒组成的约2％(w/w)以上，优选为约3％(w/w)以上，例如从约3％至约80％(w/w)。
上述第二层(ii)的量通常构成最终珠粒组成的约0.05至约60％(w/w)，优选为约0.1至约30％(w/w)。
上述第三层(iv)的量通常构成最终珠粒组成的约1至约50％(w/w)，优选为约2至约25％(w/w)。
内核单位的大小通常在约0.05至约2mm的范围内。
本发明在第二方面提供包含所述控释珠粒的多单位制剂，例如胶囊剂或片剂。
内核优选地是一种水溶性或可溶胀性材料，可以是任何按照惯例用作内核的材料，或者任何其它药学上可接受的、制成珠粒或小丸的水溶性或水可溶胀性材料。珠粒尤其是蔗糖/淀粉的球体(糖球体NF)、蔗糖晶体，或经过挤出和干燥的球体，通常由赋形剂组成，例如微晶纤维素和乳糖。
第一层或密封衣层中的基本上是水不溶性的材料通常是一种“GI不溶性”或“GI部分不溶性”成膜聚合物(胶乳或溶解在溶剂中)。作为实例，可以提到乙基纤维素、乙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、聚异丁烯酸酯(例如丙烯酸乙酯/异丁烯酸甲酯共聚物(EudragitNE-30-D)和A型与B型异丁烯酸铵共聚物(Eudragit RL30D与RS30D))和聚硅氧烷弹性体。通常，将一种增塑剂与聚合物一起使用。增塑剂例如包括：癸二酸二丁酯、丙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、蓖麻油、乙酰化甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、甘油三乙酸酯、分馏椰子油(中链甘油三酯)。
含有活性成分的第二层可以由活性成分(药物)组成，包含或不包含一种聚合物作为粘合剂。在使用粘合剂时，它通常是亲水性的，但是也可以是水溶性或水不溶性的。用在含有活性药物的第二层中的聚合物例如是亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚亚烷基二醇(例如聚乙二醇)、明胶、聚乙烯醇、淀粉及其衍生物、纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙基纤维素、羧甲基羟乙基纤维素)、丙烯酸聚合物、聚异丁烯酸酯或任何其它药学上可接受的聚合物。
各种治疗学上的活性试剂都可以与本发明联合使用。尽管治疗剂通常是低剂量或中等剂量的药物，不过高剂量药物也可以用在本发明中。治疗剂优选为可溶性或水溶性适中的药物(例如在15℃与25℃之间的温度下，溶解度相当于从不到1至约30ml水每克溶质)。
第二层中药物与亲水性聚合物的比例通常在1∶100至100∶1(w/w)的范围内。
适合用在控制药物释放的第三层或膜层中的聚合物可以选自水不溶性聚合物或溶解度依赖于pH的聚合物，例如乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸1，2，4-苯三酸纤维素、聚异丁烯酸酯或其混合物，任选地结合增塑剂，例如上述的那些。任选地，除了上述聚合物以外，控释层还包含另一种具有不同溶解度特性的物质，以调节控释层的渗透性，从而调节其释放率。例如与乙基纤维素一起用作改性剂的聚合物例如包括：HPMC、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、溶解度依赖于pH的聚合物(例如乙酸邻苯二甲酸纤维素或异丁烯酸铵共聚物和异丁烯酸共聚物)或其混合物。如果需要的话，控释层中还可以包括添加剂，例如蔗糖、乳糖，和药物级表面活性剂。
本发明在第三方面提供分别用于制备控释珠粒和制剂的方法。该方法包括下列步骤：
a)提供一个内核单位，它为基本上是水溶性或水可溶胀性的材料；
b)向所述内核涂第一层，它为基本上是水不溶性的聚合物；
c)在所述第一层上涂第二层，包含活性成分和可选的聚合物粘合剂；和
d)在所述第二层上涂第三聚合物层，它有效控制活性成分的释放；
其中对所述第一层中的材料的量加以选择，使所提供的层厚度可对水透入内核进行控制。
任选地，该方法另外包括向内核涂一个或多个附加的聚合物层的步骤，正如上文所提及的。
多单位制剂的制备包括将所制备的珠粒转化为药物制剂的附加步骤，例如将预定量的珠粒填充在胶囊内，或者将珠粒压制成片。
涂层或包衣操作优选地这样进行，优选地在流化床包衣设备中，将各层材料的溶液或分散体喷淋在内核上。
最后的包衣步骤之后，珠粒任选地被“熟化”，例如通常是在流化床系统或盘式干燥器系统中，加热至约30-80℃的温度达30至180分钟。然后在停止加工之前，适宜将珠粒冷却至约35℃以下。
本发明的药物制剂可以口服给药。
可以用作本发明活性成分的一类化合物例如包括3，3-二苯基丙胺，公开在US-A-5382600、US-A-5559269和US-A-5686464中(其全部公开内容引用在此作为参考文献)，具有下列通式：
Figure C9981321600091
其中R1代表氢或甲基；R2、R3和R4独立地代表氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、氨磺酰基或卤素；X代表叔氨基-NR5R6，其中R5和R6代表非芳族烃基，它们可以是相同或不同的，尤其是C1-6-烷基或金刚烷基，它们共同含有至少三个、优选为至少四个碳原子，并且各自可以携带一个羟基取代基，其中R5和R6可以与胺氮一起形成一个环，优选为除了胺氮以外没有杂原子的非芳族环，
它们与生理学上可接受的酸所形成的盐，当化合物可以是旋光异构体的形式时，还有外消旋混合物和单个的对映异构体。一个具体化合物实例是托特罗定，即(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，及其相应的(S)-对映异构体、外消旋物和活性5-羟甲基代谢产物、药物前体形式和药学上可接受的盐。
上述化合物的有用类似物公开在WO 98/43942(其全部公开内容引用在此作为参考文献)中。
上述以及后面的化合物具有抗胆碱能活性，尤其可以用于治疗泌尿机能紊乱，包括膀胱活动过多。膀胱活动过多(overactivebladder)的状况引起尿频、尿急和/或尿失禁。膀胱活动过多的机能紊乱还包括夜尿症，即夜晚睡醒排尿。尽管膀胱活动过多经常与逼肌不稳定有关，膀胱机能紊乱也可以是由中枢神经系统的神经病所引起的(逼肌反射亢进)，包括脊髓和脑病变，例如多发性硬化和中风。膀胱活动过多症状例如也可以是由男性膀胱出口梗阻(通常由于前列腺肥大)、间质性膀胱炎、局部水肿和由局灶性膀胱癌引起的刺激作用、由骨盆放射疗法引起的放射性膀胱炎和膀胱炎所导致的。化合物还具有解痉活性，可用于治疗胃肠机能紊乱，包括胃肠活动过强。
具体来说，根据本发明的珠粒和多单位制剂分别已经证实非常适合于将上述药物托特罗定给药，其化学名称为(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，同样适合于它的有关化合物，即托特罗定的主要、活性代谢产物，即(R)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺；托特罗定的相应(S)-对映异构体，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；(S)-对映异构体的5-羟甲基代谢产物，即(S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-羟甲基苯基)-3-苯基丙胺；以及托特罗定的相应外消旋物，即(R，S)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺；及其药物前体形式和药学上可接受的盐。
市售托特罗定用于治疗膀胱不稳定或活动过多，其症状包括尿失禁、尿急和尿频。上述托特罗定的5-羟甲基代谢产物对托特罗定的治疗效果作出显著贡献。托特罗定的突出特征是它比以前惯用的药物奥昔布宁具有少得多的副作用，尤其是在导致口干的倾向方面。
当托特罗定是控释珠粒中的活性成分时，体外释放的活性成分部分优选地在1小时后不超过约30％，在3小时后从约40至约85％，在7小时后不少于约80％。
根据本发明的控释制剂的给药可以实现托特罗定的良好控制释放，从而实现基本上恒定的活性部分血清水平在患者内维持至少24小时。
在托特罗定及其有关化合物的情况下，术语“活性部分”意味着下列游离或自由(即未与蛋白质结合的)浓度的总和：(i)托特罗定及其活性代谢产物，此时进行给药的是托特罗定(或药物前体形式)；或(ii)托特罗定及其活性代谢产物和/或托特罗定的(S)-对映异构体及其活性代谢产物，此时进行给药的是相应的外消旋物(或药物前体形式)；或(iii)活性代谢产物，此时进行给药的是托特罗定的(R)-5-羟甲基代谢产物(或药物前体形式)；或(iv)托特罗定的(S)-对映异构体及其活性代谢产物，此时进行给药的是(S)-对映异构体(或药物前体)；或(v)活性(S)-代谢产物，此时进行给药的是(S)-5-羟甲基代谢产物。
关于活性部分的血清水平，术语“基本上恒定”意味着控释制剂给药后的血清曲线本质上不表现任何峰值。这在数学上也可以用(自由)活性部分(或相关活性部分的总和)的血清浓度的“波动指数”(FI)表示，其中该波动指数FI是这样计算的：
             FI＝(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ
其中Cmax和Cmin分别是活性部分的最大和最小浓度，AUCτ是血清浓度曲线(浓度对时间曲线)下的面积，τ是在时间τ期间的剂量间隔长度。根据本发明的控释制剂易于实现平均波动指数(n至少为30)不高于约2.0，更优选为不高于约1.5，特别是不高于约1.0，例如不高于约0.8。
关于托特罗定及其5-羟甲基代谢产物，以AUC自由活性部分(托特罗定加代谢产物)表示的24-小时曝光量(exposure)通常在约5至约150nM*h、优选为约10至约120nM*h的范围内，这取决于特定患者所需的剂量。所示限度基于活性部分自由浓度的计算结果，假定托特罗定的自由部分为3.7％，5-羟甲基代谢产物的自由部分为36％(Nilvebrant，L.等《生命科学》Vol.60，Nos.13/14(1997)1129-1136)。
相应地，关于托特罗定及其5-羟甲基代谢产物，活性部分(托特罗定加代谢产物)的平均自由(血液)血清或血浆水平通常在约0.2至约6.3nM的范围内，优选地在约0.4至约5.0nM的范围内。
托特罗定、其相应的(S)-对映异构体和外消旋物及其制备例如描述在上述US-A-5382600中。关于托特罗定的活性(R)-5-羟甲基代谢产物(以及(S)-5-羟甲基代谢产物)的说明，可以参见上述US-A-5559269。(S)-对映异构体、其非胆碱能解痉活性和在泌尿与胃肠机能紊乱治疗中的用途描述在WO 98/03067中。
本发明现在将通过下列非限制性实施例加以详细描述。描述将参照附图进行，其中：
图1显示根据下列实施例1的、具有不同密封衣厚度的托特罗定珠粒所释放的药物部分对时间的关系；和
图2显示根据下列实施例1的、分别具有14％(w/w)和0％(w/w)密封衣的托特罗定珠粒所释放的药物部分对时间的关系。具有0％密封衣的珠粒第三层中的聚合物组成已经进行过调整，目的是使最初药物从珠粒中的释放与具有14％密封衣的珠粒大致近似。
实施例1
含有托特罗定L-酒石酸盐作为活性成分的珠粒例如具有下列结构：
内核：直径约0.8mm的含有淀粉的糖球体(商业上可得到)；占
      最终珠粒的73％w/w；
      目的：包衣底物；
第一层：Surelease“密封衣”(Surelease是一种含水膜衣分散
        体，含约25％固体，主要由乙基纤维素组成，并且被分馏
        椰子油增塑，由Colorcon，Inc.，USA制造)；约占最终
        珠粒的12％w/w；
        目的：提供更一致的内核表面；在药物释放期，最大化药
        物在珠粒内被饱和的时间，最小化渗透效果；与第三层一
        起控制药物释放率；
第二层：托特罗定L-酒石酸盐/羟丙基甲基纤维素(HPMC)；约占最
        终珠粒的3％w/w；托特罗定∶HPMC之比为5∶1；
        目的：药物供应；
第三层：Surelease/HPMC；约占最终珠粒的12％w/w；
        Surelease∶HPMC之比为6∶1；
        目的：药物释放率控制。
如下制备具有三层包衣并且具有上述特征的珠粒：
将20-25目的1200g糖球体装入Wurster流化床，在36至40℃的标称产物温度下，先后包涂下列三种包衣液体：
-(1)Surelease密封衣液体，其制备方法是将788g Surelease与563g纯净水混合；
-(2)含有药物的溶液，其制备方法是首先将35.0g托特罗定L-酒石酸盐溶于2190g纯净水，然后将该溶液与6.6g羟丙基甲基纤维素(HPMC)5cP混合；和
-(3)缓释包衣液体，其制备方法是将29g HPMC 5cP与375g纯净水混合，然后与695g Surelease混合。
在70℃下盘式干燥3小时后，将包衣后的球体填充在4号或3号硬胶囊内，分别得到2mg与4mg托特罗定L-酒石酸盐胶囊剂，其组成为：
                      2mg胶囊         4mg胶囊
托特罗定L-酒石酸盐    2.0mg           4.0mg
糖球体，20-25目       68.6mg          137.2mg
Surelease          21.2mg          42.4mg
HPMC 5cP              2.0mg           4.0mg
任选地，在干燥前可以利用Wurster包衣机将第四层涂在珠粒上。
第四层：HPMC；约占最终珠粒的1％w/w；
        目的：降低珠粒的粘性，用于随后的加工(熟化和胶囊填
        充)
在上述珠粒的情况下，这样一种第四层可以用包衣溶液涂成，其制备方法是将16.4g HPMC溶于234g水。
密封衣厚度的影响研究
如下试验密封衣厚度对药物释放的影响。
制备四批20-25目的珠粒，含有(i)Surelease密封衣层，浓度为0、2、10或14％，(ii)HPMC/药物(托特罗定L-酒石酸盐)层，浓度为4％(药物∶HPMC＝5∶4)，(iii)Surelease/HPMC层，浓度为10％(Surelease∶HPMC＝6∶1)，(iv)最后的HPMC层，浓度为1％。它们本质上是按照上述方法制备的，在70℃下熟化1小时。
请注意，第(i)层的包衣浓度是以相对于内核加密封衣之和的百分率表示的，而第(ii-iv)层的包衣浓度是以相对于最终包衣珠粒重量的百分率表示的。
还制造了第五批珠粒，它等于上述0％密封衣的批次，但是第三包衣层经过修改(将Surelease∶HPMC层从6∶1增加到11∶1)，以便最初的药物释放率近似于上述14％密封衣制剂。
测量了在37℃下、在加入0.22M氯化钾的磷酸盐缓冲液pH 6.8中的体外药物释放。使用USP溶解试验仪器1。结果如图1和2所示。如图1所示，密封衣层越厚，药物释放率既降低了，也变得更加零级。
图2显示0％密封衣制剂(11∶1 Surelease∶HPMC)与14％密封衣制剂(6∶1 Surelease∶HPMC)的对比结果。可以看出，在用0％密封衣珠粒所观察到的轻微迟滞期之后，最初的药物释放率是近似的。不过，在释放了大约15-20％的药物之后，0％密封衣珠粒的释放率下降，而14％密封衣珠粒的释放率完全保持为零级。事实上，对0％密封衣珠粒来说，45-60％的释放率仅为最初(前20％)释放率的大约一半。相对而言，对14％密封衣的批次来说，45-60％的释放率等于前20％以上的释放率。
按照类似于上述实施例1的操作，如下实施例2和3所述制备了其它含有托特罗定L-酒石酸盐作为活性成分的珠粒制剂实例。
实施例2
将400g糖球体(20-25目，Edward Mendell Co，USA)装入顶部喷淋式流化床包衣机(Nica，Sweden)中，包涂Surelease，然后在70℃干燥橱内熟化5小时。
将托特罗定L-酒石酸盐与羟丙基纤维素(HPC)的水溶液喷淋在包衣后的内核上。
所得球体然后包涂乙基纤维素、羟丙基纤维素与柠檬酸三乙酯(增塑剂)的混合物。包衣材料是溶解在二氯甲烷与乙醇的混合物中的。
所得珠粒具有下列组成，以％(w/w)表示：
糖球体                     75.7
Surelease               13
托特罗定L-酒石酸盐         4.9
HPC                        1.5
乙基纤维素                 4.3
柠檬酸三乙酯               0.6
所得球体延长了托特罗定L-酒石酸盐的释放，至少为10小时。释放率本质上是恒定的。
实施例3
将4800g糖球体(18-20目，Mendell，USA)在Wurster流化床中包涂Surelease，至理论增重10％，然后在60℃干燥橱内熟化6小时。
将托特罗定L-酒石酸盐与羟丙基甲基纤维素(HPMC)的水溶液喷淋在1200g熟化后的球体内核上。
然后包涂1000g所得球体，方法是喷淋羟基封端嵌段聚二甲基硅氧烷(PDMS，Dow Corning；USA)与胶体二氧化硅(Dow Corning，USA)的交联胶乳的含水分散体，至理论增重15％。
所得珠粒具有下列组成，以％(w/w)表示：
糖球体                    76
Surelease              7.8
托特罗定L-酒石酸盐        2.8
HPMC                      0.4
PDMS                      8.7
胶体二氧化硅              4.3
所得球体延长了托特罗定L-酒石酸盐的释放，至少为11小时。释放率几乎是恒定的。
尽管上面已经参照具体实施方式对发明进行了描述，不过无论如何本发明并不局限于此。相反，正如本领域技术人员将领会到的，在不背离如权利要求书所定义的发明基本思想的前提下，可以进行各种改变、修饰、替换和省略。

Claims (24)

1、控释珠粒，包含：
(i)一个内核单位，为水溶性或水可溶胀性的惰性材料；
(ii)内核单位上的第一层，为水不溶性的聚合物；
(iii)第二层，覆盖第一层并且含有活性成分；和
(iv)第二层上的第三层，为有效控制活性成分释放的聚合物，
其中所述第一层适合于控制水透入内核，所述第一层中聚合物的量足以阻止水透入内核，并且所述第一层的量构成最终珠粒组成的2％重量至80％重量。
2、根据权利要求1的珠粒，其中第一层的量构成最终珠粒组成的3％重量至80％重量。
3、根据权利要求1或2的珠粒，其中所述第二层的量构成最终珠粒组成的0.05至60％重量。
4.根据权利要求3的珠粒，其中所述第二层的量构成最终珠粒组成的0.1至30％重量。
5、根据权利要求1或2的珠粒，其中所述第三层的量构成最终珠粒组成的1至50％重量。
6、根据权利要求5的珠粒，其中所述第三层的量构成最终珠粒组成的2至25％重量。
7、根据权利要求1或2的珠粒，其中所述第三聚合物层包涂第四层水溶性聚合物或附加的功能包衣。
8、根据权利要求1或2的珠粒，其中所述活性成分选自具有下列通式的化合物：
Figure C998132160002C1
其中R1代表氢或甲基；R2、R3和R4独立地代表氢、甲基、甲氧基、羟基、羟甲基、氨基甲酰基、氨磺酰基或卤素；X代表叔氨基-NR5R6，其中R5和R6代表非芳族烃基，它们是相同或不同的，它们共同含有至少三个碳原子，并且各自可以携带一个羟基取代基，其中R5和R6可以与胺氮一起形成一个环，
它们与生理学上可接受的酸所形成的盐，当化合物能够以旋光异构体的形式存在时，还有外消旋混合物和单个的对映异构体。
9、根据权利要求8的珠粒，其中R5和R6是相同或不同的，是C1-6-烷基或金刚烷基，它们共同含有至少四个碳原子，并且各自可以携带一个羟基取代基，其中R5和R6可以与胺氮一起形成一个环，所述环为除了胺氮之外没有杂原子的非芳族环。
10、根据权利要求8的珠粒，其中所述活性成分选自托特罗定、托特罗定的5-羟甲基代谢产物、托特罗定的(S)-对映异构体、托特罗定的(S)-对映异构体的5-羟甲基代谢产物、托特罗定的外消旋物、及其药物前体形式和药学上可接受的盐。
11、根据权利要求10的珠粒，其中所述活性成分是托特罗定或其药学上可接受的盐。
12、根据权利要求11的珠粒，其中体外释放的活性成分部分在1小时后不超过30％，在3小时后为从40至85％，在7小时后不少于80％。
13、根据权利要求1或2的珠粒，其中所述第一层的聚合物材料包含乙基纤维素。
14、根据权利要求1或2的珠粒，其中所述第二层包含羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。
15、根据权利要求1或2的珠粒，其中所述第三层的聚合物材料包含羟丙基甲基纤维素与乙基纤维素的组合。
16、根据权利要求1或2的珠粒，其中内核单位的大小为0.05至2mm。
17、多单位制剂，包含根据权利要求1的控释珠粒。
18、根据权利要求17的多单位制剂，它是胶囊剂。
19、制备控释珠粒的方法，该方法包括下列步骤：
a)提供一个内核单位，为水溶性或水可溶胀性的材料；
b)向所述内核涂第一层，为水不溶性的聚合物；
c)在所述第一层上涂第二层，该第二层包含活性成分和包含或不包含聚合物粘合剂；和
d)在所述第二层上涂第三聚合物层，它有效控制活性成分的释放；
其中对所述第一层中的材料的量加以选择，使所提供的层厚度可对水透入内核进行控制，所述第一层中聚合物的量足以阻止水透入内核，并且所述第一层的量构成最终珠粒组成的2％重量至80％重量。
20、根据权利要求1的控释珠粒在制备药物中的应用，所述药物用于治疗膀胱活动过多。
21、根据权利要求20的应用，其中活性成分是托特罗定或其药学上可接受的盐。
22、根据权利要求1的控释珠粒在制备药物中的应用，所述药物用于治疗夜尿症。
23、根据权利要求22的应用，其中活性成分是托特罗定或其药学上可接受的盐。
24、根据权利要求1的控释珠粒在制备药物中的应用，所述药物用于治疗胃肠机能紊乱。
CNB998132160A 1998-11-11 1999-11-11 新颖的控释珠粒、其制备方法和包含它的多单位制剂 Expired - Lifetime CN1169522C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9803871A SE9803871D0 (sv) 1998-11-11 1998-11-11 Therapeutic method and formulation
SE98038714 1998-11-11
PCT/SE1999/001463 WO2000012069A1 (en) 1998-08-27 1999-08-26 Therapeutic formulation for administering tolterodine with controlled release
WOPCT/SE99/01463 1999-08-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1326339A CN1326339A (zh) 2001-12-12
CN1169522C true CN1169522C (zh) 2004-10-06

Family

ID=20413266

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998132160A Expired - Lifetime CN1169522C (zh) 1998-11-11 1999-11-11 新颖的控释珠粒、其制备方法和包含它的多单位制剂

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6911217B1 (zh)
EP (1) EP1128819B1 (zh)
JP (1) JP3616011B2 (zh)
KR (1) KR100467384B1 (zh)
CN (1) CN1169522C (zh)
AP (1) AP1323A (zh)
AR (1) AR027815A1 (zh)
AT (1) ATE247458T1 (zh)
AU (1) AU762410B2 (zh)
BG (1) BG65149B1 (zh)
BR (1) BRPI9915142B8 (zh)
CA (1) CA2350061C (zh)
CZ (1) CZ299582B6 (zh)
DE (1) DE69910604T2 (zh)
DK (1) DK1128819T3 (zh)
EA (1) EA005074B1 (zh)
EE (1) EE05232B1 (zh)
ES (1) ES2204193T3 (zh)
GE (1) GEP20022833B (zh)
HK (1) HK1040917B (zh)
HR (1) HRP20010333B1 (zh)
HU (1) HU226582B1 (zh)
ID (1) ID30039A (zh)
IL (1) IL142809A0 (zh)
IS (1) IS2370B (zh)
MA (1) MA25325A1 (zh)
MY (1) MY122195A (zh)
NO (1) NO331399B1 (zh)
NZ (1) NZ511430A (zh)
OA (1) OA11673A (zh)
PL (1) PL195780B1 (zh)
PT (1) PT1128819E (zh)
RS (1) RS49891B (zh)
SE (1) SE9803871D0 (zh)
SI (1) SI1128819T1 (zh)
SK (1) SK284758B6 (zh)
TW (2) TWI222879B (zh)
UA (1) UA57165C2 (zh)
WO (1) WO2000027364A1 (zh)
ZA (1) ZA200103575B (zh)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU728395B2 (en) * 1996-07-19 2001-01-11 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
US8563522B2 (en) 1997-07-08 2013-10-22 The Iams Company Method of maintaining and/or attenuating a decline in quality of life
EP0957073A1 (en) 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
CN100353935C (zh) * 1999-11-11 2007-12-12 法马西雅公司 含托特罗定的药物制剂及其应用
MXPA05002302A (es) * 2002-08-28 2005-06-08 Pharmacia Corp Composicion liquida oral de tolterodina.
US8168170B2 (en) 2002-10-03 2012-05-01 The Procter And Gamble Company Compositions having an inner core and at least three surrounding layers
MXPA05007767A (es) * 2003-01-22 2006-01-31 Pfizer Health Ab Dosis reducida de tolterodina y otros agentes antimuscarinicos para tratar trastornos urinarios.
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
WO2004112756A1 (en) 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
ATE493981T1 (de) 2003-11-04 2011-01-15 Supernus Pharmaceuticals Inc Einmal tägliche dosierformen von trospium
US8709476B2 (en) 2003-11-04 2014-04-29 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Compositions of quaternary ammonium compounds containing bioavailability enhancers
US20050158294A1 (en) 2003-12-19 2005-07-21 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria pseudolongum
US20050152884A1 (en) 2003-12-19 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Canine probiotic Bifidobacteria globosum
US8877178B2 (en) 2003-12-19 2014-11-04 The Iams Company Methods of use of probiotic bifidobacteria for companion animals
US7785635B1 (en) 2003-12-19 2010-08-31 The Procter & Gamble Company Methods of use of probiotic lactobacilli for companion animals
US8894991B2 (en) 2003-12-19 2014-11-25 The Iams Company Canine probiotic Lactobacilli
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
EP1836156A1 (en) * 2005-01-10 2007-09-26 Teva Gyogyszergyar Reszvenytarsasag Substantially pure tolterodine tartrate and process for preparing thereof
PL1885383T3 (pl) 2005-05-31 2017-06-30 Iams Europe B.V. Kocie probiotyczne bifidobakterie
WO2006130187A1 (en) 2005-05-31 2006-12-07 The Iams Company Feline probiotic lactobacilli
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US8298574B2 (en) 2006-01-18 2012-10-30 Intec Pharma Ltd. Method and apparatus for forming delivery devices for oral intake of an agent
CA2882048C (en) 2006-02-03 2020-03-24 Proventiv Therapeutics, Llc Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
KR100714058B1 (ko) * 2006-02-06 2007-05-02 한국유나이티드제약 주식회사 톨테로딘 엘-주석산염의 서방형 경구투여 조성물 및 이의 제조 방법
KR20080099334A (ko) * 2006-02-24 2008-11-12 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 메토프로롤 숙시네이트 서방정 및 이의 제조 방법
MX2008011952A (es) * 2006-03-21 2008-10-01 Teva Pharma Formulacion de liberacion controlad de tolterodina.
EP1839649A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-03 LEK Pharmaceuticals D.D. Coated formulations for tolterodine
CN101453993A (zh) * 2006-04-03 2009-06-10 伊萨·奥迪迪 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件
WO2007122015A1 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 Synthon B.V. Tolterodine beads
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2026766A1 (en) 2006-05-17 2009-02-25 Synthon B.V. Tablet composition with a prolonged release of tamsulosin
ES2497494T3 (es) 2006-06-21 2014-09-23 Opko Renal, Llc Método de tratamiento y prevención del hiperparatiroidismo secundario
JP2008007458A (ja) * 2006-06-29 2008-01-17 Freunt Ind Co Ltd レイヤリング用核粒子とその製造方法
MX2009005478A (es) 2006-11-27 2009-08-12 Lundbeck & Co As H Derivados de heteroarilamida.
JP5799299B2 (ja) 2007-02-01 2015-10-21 ザ・アイムス・カンパニーＴｈｅ Ｉａｍｓ Ｃｏｍｐａｎｙ ブドウ糖代謝拮抗物質、アボカド又はアボカド抽出物を使用する、哺乳動物における炎症及びストレスの低下方法
WO2008134523A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Proventiv Therapeutics, Llc Method of safely and effectively treating and preventing secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease
KR20190028822A (ko) 2007-04-25 2019-03-19 사이토크로마 인코포레이티드 비타민 ｄ 화합물과 밀랍성 담체를 포함하는 경구 조절성 방출 조성물
WO2009047644A2 (en) 2007-04-25 2009-04-16 Cytochroma Inc. Method of treating vitamin d insufficiency and deficiency
US20090017111A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-15 Van Den Heuvel Dennie J M Tolterodine bead
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
US8871275B2 (en) 2007-08-08 2014-10-28 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
PL2187873T3 (pl) * 2007-08-13 2019-01-31 Abuse Deterrent Pharmaceutical Llc Leki odporne na nadużywanie, metoda stosowania i metoda wytwarzania
US20090192228A1 (en) * 2008-01-28 2009-07-30 Actavis Group Ptc Ehf Controlled-Release Tolterodine Compositions and Methods
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
CA2629099A1 (en) * 2008-04-01 2009-10-01 Pharmascience Inc. Novel oral controlled release pharmaceutical formulations
US8962239B2 (en) 2008-04-02 2015-02-24 Opko Renal, Llc Methods useful for vitamin D deficiency and related disorders
WO2009140557A2 (en) * 2008-05-14 2009-11-19 Capricorn Pharma, Inc. Modified release tolterodine formulations
US9771199B2 (en) 2008-07-07 2017-09-26 Mars, Incorporated Probiotic supplement, process for making, and packaging
US8465770B2 (en) 2008-12-24 2013-06-18 Synthon Bv Low dose controlled release tablet
US10104903B2 (en) 2009-07-31 2018-10-23 Mars, Incorporated Animal food and its appearance
AU2010277207B2 (en) * 2009-07-31 2014-06-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
WO2011061616A2 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Micro Labs Limited Extended release compositions containing tolterodine and process for preparing the same
WO2011095388A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Synthon Bv Tolterodine bead
JO3112B1 (ar) 2010-03-29 2017-09-20 Ferring Bv تركيبة دوائية سريعة التحلل
JP5736031B2 (ja) 2010-03-29 2015-06-17 フェリング ベスローテン フェンノートシャップ 速溶解性医薬組成物
PT2552484T (pt) 2010-03-29 2020-04-03 Opko Ireland Global Holdings Ltd Métodos e composições para redução dos níveis de parafróides
US8748433B2 (en) 2010-04-30 2014-06-10 Merck Sharp & Dohme Corp. β3 adrenergic receptor agonists
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120289560A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Theravida, Inc. Combinations of tolterodine and salivary stimulants for the treatment of overactive bladder
GR1007628B (el) 2011-07-27 2012-06-29 Φαρματεν Αβεε, Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον εναν αντιμουσκαρινικο παραγοντα και μεθοδος για την παρασκευη αυτου
AU2012307530B2 (en) 2011-09-16 2016-12-08 Ferring B.V. A fast dissolving pharmaceutical composition
WO2013047795A1 (ja) * 2011-09-30 2013-04-04 アステラス製薬株式会社 粒子状医薬組成物
AU2013289403B2 (en) 2012-07-12 2017-05-11 Ferring B.V. Diclofenac formulations
WO2014047477A2 (en) * 2012-09-20 2014-03-27 Sks Ocular, Llc Multilayer biodegradable microparticles for sustained release of therapeutic agents
TW201422254A (zh) 2012-11-21 2014-06-16 Ferring Bv 用於速釋及延釋的組成物
US20150306170A1 (en) * 2012-11-21 2015-10-29 Ferring B.V. Composition for immediate and extended release
WO2014159051A1 (en) * 2013-03-13 2014-10-02 Advanced Bionutrition Corp. Stable bioactive substances and methods of making
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
US11571390B2 (en) 2013-03-15 2023-02-07 Othemo Life Sciences, Inc. Abuse deterrent compositions and methods of use
AU2014246617A1 (en) 2013-12-23 2015-07-09 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions
EP3193925A2 (en) 2014-08-07 2017-07-26 OPKO Ireland Global Holdings, Ltd. Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d
US10729685B2 (en) 2014-09-15 2020-08-04 Ohemo Life Sciences Inc. Orally administrable compositions and methods of deterring abuse by intranasal administration
CA3018328A1 (en) * 2014-10-31 2016-04-30 Purdue Pharma Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder
EP3431107A4 (en) * 2016-02-23 2019-11-13 Nipro Corporation PARTICULARS OF A PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MOUTH-DISTURBING PREPARATION THEREOF
IL290855B1 (en) 2016-03-28 2024-02-01 Eirgen Pharma Ltd Treatment methods using vitamin D

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1144911B (it) * 1981-03-19 1986-10-29 Pharmatec Spa Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen
JPH07107450A (ja) 1993-10-08 1995-04-21 Hitachi Ltd 情報通信装置
JP3453186B2 (ja) 1994-04-14 2003-10-06 共和薬品工業株式会社 徐放性マイクロカプセルおよびその製造方法
SE9402422D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same
US5645858A (en) * 1994-10-06 1997-07-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
US5567441A (en) * 1995-03-24 1996-10-22 Andrx Pharmaceuticals Inc. Diltiazem controlled release formulation
AU728395B2 (en) 1996-07-19 2001-01-11 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
US6312728B1 (en) * 1998-07-07 2001-11-06 Cascade Development, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation

Also Published As

Publication number Publication date
TWI222879B (en) 2004-11-01
AP2001002166A0 (en) 2001-06-30
EA200100538A1 (ru) 2001-10-22
AR027815A1 (es) 2003-04-16
BRPI9915142B8 (pt) 2021-05-25
MA25325A1 (fr) 2001-12-31
DE69910604D1 (de) 2003-09-25
EE05232B1 (et) 2009-12-15
KR100467384B1 (ko) 2005-01-24
NZ511430A (en) 2003-05-30
DE69910604T2 (de) 2004-06-24
BR9915142A (pt) 2001-08-07
CA2350061A1 (en) 2000-05-18
OA11673A (en) 2005-01-12
HUP0105038A3 (en) 2006-07-28
EA005074B1 (ru) 2004-10-28
CZ299582B6 (cs) 2008-09-10
JP3616011B2 (ja) 2005-02-02
UA57165C2 (uk) 2003-06-16
NO331399B1 (no) 2011-12-19
AU1436600A (en) 2000-05-29
EP1128819B1 (en) 2003-08-20
IS5936A (is) 2001-05-09
DK1128819T3 (da) 2003-12-01
BRPI9915142B1 (pt) 2015-08-25
MY122195A (en) 2006-03-31
SI1128819T1 (en) 2003-12-31
WO2000027364A1 (en) 2000-05-18
TWI267385B (en) 2006-12-01
NO20012314L (no) 2001-07-09
SK284758B6 (sk) 2005-11-03
PL348612A1 (en) 2002-06-03
KR20010075695A (ko) 2001-08-09
SK6252001A3 (en) 2002-01-07
AP1323A (en) 2004-11-05
HK1040917A1 (en) 2002-06-28
EP1128819A1 (en) 2001-09-05
BG105582A (en) 2001-12-29
JP2003517446A (ja) 2003-05-27
PT1128819E (pt) 2003-12-31
HRP20010333A2 (en) 2003-04-30
NO20012314D0 (no) 2001-05-10
RS49891B (sr) 2008-08-07
ZA200103575B (en) 2002-05-03
HU226582B1 (en) 2009-04-28
ID30039A (id) 2001-11-01
IL142809A0 (en) 2002-03-10
AU762410B2 (en) 2003-06-26
HUP0105038A2 (en) 2002-06-29
HRP20010333B1 (en) 2004-10-31
CZ20011627A3 (cs) 2001-10-17
EE200100254A (et) 2002-12-16
PL195780B1 (pl) 2007-10-31
CA2350061C (en) 2005-05-17
IS2370B (is) 2008-06-15
BG65149B1 (bg) 2007-04-30
HK1040917B (zh) 2005-05-27
YU33101A (sh) 2003-10-31
ES2204193T3 (es) 2004-04-16
ATE247458T1 (de) 2003-09-15
SE9803871D0 (sv) 1998-11-11
US6911217B1 (en) 2005-06-28
GEP20022833B (en) 2002-11-25
CN1326339A (zh) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1169522C (zh) 新颖的控释珠粒、其制备方法和包含它的多单位制剂
CN1112919C (zh) 释放引发和释放速度均受控的药物组合物
CN1420767A (zh) 含托特罗定的药物制剂及其应用
US10987324B2 (en) Methods and compositions for the treatment of seizure-related disorders
CN1607947A (zh) 包含3－(3－二甲基氨基－1－乙基－2－甲基－丙基)苯酚并能提供活性成分的延迟释放的药物
CN1384740A (zh) 含有曲马朵糖精盐的持续释放给药剂型
CN1164424A (zh) 控释组合物
CN1358089A (zh) 苯并咪唑衍生物的口服给药的药物制剂及其制备方法
CN1358088A (zh) 产生至少一个定时脉冲的控释药物剂型
CN1525855A (zh) 治疗与预防心脏病与循环系统疾病的日服一次疗法用口服的控释医药组合物
CN1917860A (zh) 多颗粒o－去甲基文拉法辛盐及其用途
CN1929839A (zh) 托哌酮的口服控释药物组合物
US20080131517A1 (en) Time-sustained-release formulations comprising a beta-blocker
JP2017534668A (ja) フマル酸ジメチルを含む医薬ビーズ製剤
CN1741792A (zh) 经眼部递送肾上腺素能剂的持续释放系统和方法
CN1260714A (zh) 包含ace抑制剂作为活性成分的控释药物制剂
CN1791390A (zh) 口服的可持续释放的药用组合物
CN1183960A (zh) 用于口服的含有活性成分硝苯吡啶的缓释药物组合物
KR100774613B1 (ko) 수불용성 고분자로 이루어진 서방형 약물 전달체
CN1662223A (zh) 含水溶性活性成分的球形微丸
EP2994112A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof
CN100345541C (zh) 可控缓释培哚普利微囊
CN1133709A (zh) 盐酸地尔硫䓬控释片的制备方法
US20060173081A1 (en) Treating morning migraines with propranolol
CN1530104A (zh) 一种治疗放化疗呕吐的缓释微丸及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20041006

CX01 Expiry of patent term