KR100467384B1

KR100467384B1 - 신규한 방출 조절된 비이드, 이의 제조 방법 및 이를포함한 다중 유닛 제형

Info

Publication number: KR100467384B1
Application number: KR10-2001-7005879A
Authority: KR
Inventors: 그렌토르켈; 링베르그안데르스; 위크베르그마르틴; 왈드랜디제이
Original assignee: 화이자 헬스 에이비
Priority date: 1998-11-11
Filing date: 1999-11-11
Publication date: 2005-01-24
Also published as: EP1128819B1; BRPI9915142B8; SE9803871D0; SI1128819T1; TWI267385B; DK1128819T3; SK6252001A3; HU226582B1; DE69910604T2; IL142809A0; GEP20022833B; KR20010075695A; WO2000027364A1; RS49891B; ZA200103575B; CZ299582B6; DE69910604D1; CA2350061C; AU1436600A; CA2350061A1

Abstract

방출 조절된 비이드는 (i) 실질적으로 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어 유닛; (ii) 코어 유닛상의, 실질적으로 수불용성인 중합체의 제 1 층(이는 코어내로의 물의 투과를 조절하는데 적합하다); (iii) 제 1 층을 덮고 활성 성분을 함유하는 제 2 층; 및 (iv) 제 2 층상의, 활성 성분의 방출을 조절하는데 효과적인 중합체의 제 3 층을 포함한다. 또한, 방출 조절된 비이드의 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

신규한 방출 조절된 비이드, 이의 제조 방법 및 이를 포함한 다중 유닛 제형{NEW CONTROLLED RELEASE BEAD, A METHOD OF PRODUCING THE SAME AND MULTIPLE UNIT FORMULATION COMPRISING IT}

통상적인 유형의 방출 조절된 비이드는 약물-함유 내부 층으로 피복된 당 구형체(sugar sphere)와 같은 불활성 코어 및 내부 층으로부터의 약물 방출을 조절하는 외부막 층을 포함한다.

이러한 방출 조절된 비이드의 한 예는 US-A-5,783,215호에 기재되어 있는데, 여기서 각 비이드는 (i) 가용성 또는 불용성 불활성 물질의 코어 유닛(core unit), (ii) 친수성 중합체에 분산된 활성 성분을 포함하는, 코어 유닛상의 제 1 층, (iii) 제 1 층을 덮는 친수성 중합체의 선택적 제 2 층, 및 (iv) 활성 성분의 방출을 조절하는데 효과적인 최외막 층을 포함한다.

상기 방출 조절된 비이드 및 이와 유사한 방출 조절된 비이드의 경우, 소량(예: 1 내지 3%(중량/중량))의 수용성 중합체[예: 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC) 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)]의 형태인 "밀봉막(sealcoat)"을 불활성 코어와 활성 성분 함유 층 사이에 적용하는 것은 흔한 일이다. 이의 목적은 일반적으로 약물과 코어의 화학적 상호작용이 가능한 경우 약물을 코어 표면으로부터 고립시키고/시키거나, 불활성 코어의 표면을 평활하게 하여 표면적이 각각의 라트(lot)에 대해 보다 일정함으로써 약물 층 및 방출 조절 막 층이 적용될 경우 피복 품질을 향상시키는 것이다.

본 발명은 약물을 포함하는 방출 조절된 약학 비이드, 이러한 방출 조절된 비이드를 함유하는 제형, 및 이러한 비이드의 제조 방법에 관한 것이다.

이제 본 발명은 하기 비한정적인 실시예에 의해 보다 상세히 설명될 것이다. 첨부된 도면을 참조할 것이다.

도 1은 상이한 밀봉막 두께를 갖는 하기 실시예 1에 따른 톨테로딘 비이드의 경우 방출된 약물의 분율 대 시간을 도시하는 도표이다.

도 2는 각각 14%(중량/중량) 및 0%(중량/중량)의 밀봉막을 갖는 하기 실시예 1에 따른 톨테로딘 비이드의 경우 방출된 약물의 분율 대 시간을 도시하는 도표이다. 0%(중량/중량) 밀봉막을 갖는 비이드의 제 3 층중의 중합체 조성은 14%(중량/중량)의 밀봉막을 갖는 비이드의 경우와 거의 유사한 초기 약물 방출을 나타내도록 조정되었다.

이제, 본 발명에 따라서, 비교적 두꺼운 수불용성 중합체 층을 밀봉막으로서 불활성 코어에 적용시킴으로써 상술된 이점 이외에도 몇몇 이점이 수득될 수 있음이 놀랍게도 발견되었다.

우선, 당과 같은 가용성 코어의 경우, 예를 들면 비이드내의 용액이 약물에 대해 포화되는 시간이 최대화될 수 있다. 따라서, 가용성 코어가 약물 용해를 위한 저장소가 되는 것을 방지함으로써, 포화된 용액이 방출 기간 동안 비이드내에 남아있는 상대 시간이 상당히 증가될 수 있다. 이는, 보다 상당히 긴 0차 약물 방출 상(약물 방출 속도가 본질적으로 일정한 상)이 수득될 것임(또한, 원하지 않는 감소된 방출 속도 상은 보다 적음)을 의미한다. 달리 말하면, 일반적으로 두꺼운 밀봉막 층을 사용하면 특히 중간 수 용해도 내지 높은 수 용해도를 갖는 약물에 대해 약물 방출 프로파일을 예측가능한 양식으로 변경시킬 수 있을 것이다. 또한, 약물이 밀봉막으로 이동되지 않고도 모든 약물은 방출될 것이다.

두 번째로, 약물 방출에 미치는 코어 물질의 잠재적인 영향, 특히 내부 압력 및 막 파열을 잠재적으로 일으킬 수 있는 코어 물질의 삼투압 또는 팽윤이 최소화될 수 있다.

세 번째로, 특히 물의 유입이 보다 느린 방출 제형의 경우, 종래의 방출 조절된 비이드에 의해 통상 관찰되는 실질적인 초기 지체 상(초기에 극소량의 약물이 방출되거나 전혀 방출되지 않음)은 정상 상태의 방출 속도와 비교적 무관하게 실질적으로 감소되거나 제거될 수 있다.

따라서, 한 양태에서, 본 발명은 (i) 실질적으로 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어 유닛; (ii) 코어 유닛상의, 실질적으로 수불용성인 중합체의 제 1 층(이는 코어내로의 물의 투과를 조절하는데 적합하다); (iii) 제 1 층을 덮고 활성 성분을 함유하는 제 2 층; 및 (iv) 제 2 층상의, 활성 성분의 방출을 조절하는데 효과적인 중합체의 제 3 층을 포함하는 방출 조절된 비이드를 제공한다.

상기 사용된 "코어내로의 물의 투과를 조절"이란 용어는 약물 방출 프로파일이 예측가능한 양식으로 변경될 정도의 조절된 방식으로 코어로의 물의 유입이 지연되어야 함을 의미한다. 따라서, 많은 경우 코어내로의 물의 투과가 실질적으로 또는 완전히 제거되는 것이 바람직하지만, 코어내로의 물의 특정한 조절된 유입은 다른 경우에 허용될 수 있다.

전술된 수불용성 물질의 제 1 층은 또한 코어에 기계적 강도를 부여하는 작용을 할 수 있다.

선택적으로, 전술된 제 3의 또는 방출 조절 층을 수용성 또는 수불용성 중합체, 예를 들면 비-열가소성 가용성 중합체의 하나 이상의 추가의 층으로 피복시킴으로써, 후속적인 가공, 예를 들면 경화 및 캡슐내로의 충전 또는 제 2의 기능적 피복, 예컨대 약물 방출의 개시를 지연하는 장용(腸溶)성 피복을 위해 비이드의 점착성을 감소시킨다. 선택적으로, 이러한 추가의 층은 즉각적 방출을 위한 약물을 함유할 수 있다.

일반적으로, 상기 제 1 층(ii)은 최종 비이드 조성의 약 2%(중량/중량) 이상, 바람직하게는 약 3%(중량/중량) 이상, 예를 들면 약 3 내지 약 80%(중량/중량)를 구성한다.

상기 제 2 층(ii)의 양은 일반적으로 최종 비이드 조성의 약 0.05 내지 약 60%(중량/중량), 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30%(중량/중량)를 구성한다.

제 3 층(iv)의 양은 일반적으로 최종 비이드 조성의 약 1 내지 약 50%(중량/중량), 바람직하게는 약 2 내지 약 25%(중량/중량)를 구성한다.

코어 유닛은 전형적으로 약 0.05 내지 약 2mm의 크기를 갖는다.

제 2 양태에서, 본 발명은 상기 방출 조절된 비이드, 예를 들면 캡슐 또는 정제를 포함하는 다중 유닛 제형을 제공한다.

코어는 수용성 또는 수팽윤성 물질인 것이 바람직하고, 통상적으로 코어로서 사용되는 물질이거나 비이드 또는 펠렛으로 되는 임의의 다른 약학적으로 허용가능한 수용성 또는 수팽윤성 물질일 수 있다. 특히, 비이드는 수크로즈/전분 구형체[슈가 스피어스(Sugar Spheres) NF], 수크로즈 결정, 또는 전형적으로 부형제, 예컨대 미정질 셀룰로즈 및 락토즈로 이루어진 압출되고 건조된 구형체이다.

제 1 층 또는 밀봉막 층중의 실질적으로 수불용성인 물질은 일반적으로 "GI 불용성" 또는 "GI 일부 불용성" 필름 형성 중합체(라텍스이거나 용매중에 용해됨)이다. 예로서 에틸 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 폴리메타크릴레이트, 예를 들면 에틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체[예: 유드라짓(Eudragit; 등록상표) NE-30-D] 및 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 유형 A 및 B(예: 유드라짓 RL30D 및 RS30D), 및 실리콘 엘라스토머가 언급될 수 있다. 일반적으로, 가소화제가 중합체와 함께 사용된다. 가소화제의 예로는 디부틸세바케이트, 프로필렌 글리콜, 트리에틸시트레이트, 트리부틸시트레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸시트레이트, 아세틸 부틸시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 트리아세틴 및 분별증류된 코코넛유(중간쇄 트리글리세라이드)가 있다.

활성 성분을 함유하는 제 2 층은 결합제로서의 중합체와 함께 또는 이러한 중합체 없이 활성 성분(약물)으로 이루어질 수 있다. 사용될 경우 결합제는 일반적으로 친수성이나, 수용성 또는 수불용성일 수 있다. 활성 약물을 함유하는 제 2층에 사용되는 중합체의 예로는 친수성 중합체, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리알킬렌 글리콜, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리비닐 알콜, 전분 및 이들의 유도체, 셀룰로즈 유도체, 예를 들면 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 카복시에틸 셀룰로즈, 카복시메틸하이드록시에틸 셀룰로즈, 아크릴산 중합체, 폴리메타크릴레이트 또는 임의의 다른약학적으로 허용가능한 중합체가 있다.

다양한 치료 활성제가 본 발명에 함께 사용될 수 있다. 일반적으로 치료제는 낮거나 중간 용량의 약물이지만, 또한 높은 용량의 약물이 본 발명에 사용되도록 고려될 수 있다. 치료제는 바람직하게는 가용성이거나 중간 정도의 수용성 약물(예: 15 내지 25℃의 온도에서 용질 1g당 물 1 미만 내지 약 30ml에 상응하는 용해도를 갖는 약물)일 수 있다.

제 2 층에서 약물 대 친수성 중합체의 비는 일반적으로 1:100 내지 100:1(중량/중량)의 범위이다.

약물 방출을 조절하는 제 3 층 또는 막에 사용하기에 적합한 중합체는 수불용성 중합체 또는 pH-의존성 용해도를 갖는 중합체, 예를 들면 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리메타크릴레이트 또는 이의 혼합물로부터, 선택적으로 전술된 바와 같은 가소화제와 함께 조합되어 선택될 수 있다. 선택적으로, 방출 조절 층은 상기 중합체 뿐만 아니라 상이한 용해도 특징을 갖는 또다른 물질(들)을 포함하여 투과도를 조정하고, 이로써 방출 조절 층의 방출 속도를 조절한다. 예를 들면 에틸 셀룰로즈와 함께 개질제로서 사용될 수 있는 중합체의 예로는 HPMC, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리비닐 알콜, pH-의존성 용해도를 갖는 중합체, 예를 들면 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 또는 암모니오 메타크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산 공중합체 또는 이의 혼합물이 있다. 또한, 필요할 경우, 수크로즈, 락토즈 및 약학적 등급의 계면활성제와 같은 첨가제가 방출 조절 층에 포함될 수 있다.

제 3 양태에서, 본 발명은 방출 조절된 비이드 및 제형을 각각 제조하는 방법을 제공한다. 이 방법은

a) 실질적으로 수용성 또는 수팽윤성인 물질의 코어 유닛을 제공하는 단계;

b) 상기 코어에 실질적으로 수불용성인 중합체의 제 1 층을 도포하는 단계;

c) 상기 제 1 층상에 활성 성분 및 선택적으로 중합체 결합제를 포함하는 제 2 층을 도포하는 단계; 및

d) 상기 제 2 층상에 활성 성분의 방출을 조절하는데 효과적인 제 3 중합체 층을 도포하는 단계를 포함하고, 이 때 상기 제 1 층중의 물질의 양은 코어내로의 물의 투과를 조절할 수 있는 두께를 갖는 층을 제공하도록 선택된다.

선택적으로, 이러한 방법은 전술된 바와 같이 하나 이상의 추가의 중합체 층을 코어에 도포하는 추가의 단계를 포함한다.

다중 유닛 제형의 제조는, 예를 들면 예정된 양의 비이드를 캡슐내에 충전시키거나 비이드를 정제로 압착시킴으로써, 제조된 비이드를 약학 제형으로 변형시키는 추가의 단계를 포함한다.

적층화 또는 피복 조작은 바람직하게는 유동층 피복 장치에서 각 층의 물질의 용액 또는 분산액을 코어에 분무함으로써 수행되는 것이 바람직하다.

최종 피복 단계후에, 비이드는 이를 통상 유동층 시스템 또는 트레이 건조기 시스템에서 약 30 내지 80℃ 온도로, 예컨대 30 내지 180분 동안 가열함으로써 선택적으로 "경화"된다. 이어, 비이드는 공정을 중지시키기 이전에 약 35℃ 미만으로 냉각되는 것이 적절하다.

본 발명의 약학 제형은 경구적으로 투여될 수 있다.

본 발명에서 활성 성분으로 사용될 수 있는 화합물의 한 부류는 US-A-5,382,600호, US-A-5,559,269호 및 US-A-5,686,464호(이들의 전체 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다)에 개시되고 하기 화학식 1을 갖는 3,3-디페닐프로필아민, 생리학적으로 허용가능한 산과의 이들의 염 및, 이러한 화합물이 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있을 경우, 이들의 라세미체 혼합물 및 각각의 거울상이성체를 포함한다:

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 메틸이고; R₂, R₃및 R₄은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 카바모일, 설파모일 또는 할로겐이고; X는 3급 아미노 기 -NR₅R₆이고, 이때 R₅및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있는 비방향족 하이드로카빌 기로서, 특히 C_1-6-알킬 또는 아다만틸이고, 이들은 함께 3개 이상, 바람직하게는 4개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 이들 각각은 하이드록시 치환체를 가질 수 있으며, R₅및 R₆은 아민 질소와 함께 고리, 바람직하게는 아민 질소 이외의 헤테로 원자를 갖지 않는 비방향족 고리를 형성한다.

특정 화합물의 일예로는 톨테로딘, 즉 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민 및 상응하는 (S)-거울상이성체, 라세미체 및 활성 5-하이드록시메틸 대사물, 이들의 전구약물 형태 및 약학적으로 허용가능한 염이 있다.

상기 화합물에 대한 유용한 유사체가 WO 98/43942호(이의 전체 개시내용은 본원에 참고로 인용되어 있다)에 개시되어 있다.

이후의 화합물들 뿐만 아니라 상기 화합물들은 항콜린효능 활성을 갖고, 무엇보다도 과작용(overactive) 방광을 비롯한 비뇨기계 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 과작용 방광 증상은 빈뇨, 요의빈삭 및/또는 절박 실금을 일으킨다. 과작용 방광 장애는 또한 야뇨증, 즉 밤중에 소변을 보기 위해 잠에서 깨는 증상을 포함한다. 과작용 방광이 종종 압박근 불안정성과 관련되지만, 방광 기능 장애는 척수 및 뇌 병변을 포함하는 중추신경계의 신경장애(압박근 반사이상항진), 예컨대 다발성경화증 및 발작에 기인할 수도 있다. 과작용 방광 증후는 예를 들면 남성 방광 배출 폐색(통상 전립선 비대증에 기인함), 간질성(間質性) 방광염, 병소 방광암에 기인한 국부 부종 및 염증, 골반에 대한 방사선 치료에 의한 방사선 방광염, 및 방광염에 의해 일어날 수도 있다. 또한, 이 화합물들은 진경(鎭痙) 활성을 갖고, 위장관 과활동항진을 비롯한 위장관 질환의 치료에 유용할 수 있다.

구체적으로, 본 발명에 따른 비이드 및 다중 유닛 제형은 각각 상기 언급된 약물인 톨테로딘[화학명: (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민]을 투여하는데 매우 적합한 것으로 입증되었고, 마찬가지로 그의 관련 화합물, 즉 톨테로딘의 주요 활성 대사물인 (R)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록 시-5-하이드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 톨테로딘에 상응하는 (S)-거울상이성체, 즉 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민; (S)-거울상이성체의 5-하이드록시메틸 대사물, 즉 (S)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-하이드록시메틸페닐)-3-페닐프로판아민, 뿐만 아니라 톨테로딘에 상응하는 라세미체, 즉 (R,S)-N,N-디이소프로필-3-(2-하이드록시-5-메틸페닐)-3-페닐프로판아민; 및 이들의 전구약물 형태 및 약학적으로 허용가능한 염도 적합할 것이다.

톨테로딘은 절박 실금, 요의빈삭 및 빈뇨를 비롯한 증후를 갖는 불안정하거나 과작용성인 방광의 치료를 위해 시판된다. 전술된 톨테로딘의 5-하이드록시메틸 대사물은 톨테로딘의 치료 효과에 크게 기여한다. 톨테로딘의 두드러진 특징은, 특히 구강 건조증을 일으키는 경향과 관련하여 이전에 통상적으로 사용된 약물인 옥시부티닌에 비해 부작용이 상당히 적다는 것이다.

톨테로딘이 방출 조절된 비이드의 활성 성분인 경우, 시험관내에서 방출되는 활성 성분의 분율은 1시간 후에 약 30%(중량/중량) 이하이고, 3시간 후에 약 40 내지 85%(중량/중량)이며, 7시간 후에 약 80%(중량/중량) 이상인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 방출 조절된 제형을 투여하면 톨테로딘이 잘 조절되어 방출될 수 있게 되고, 이에 의해 활성 부분(moiety) 또는 부분들의 실질적으로 일정한 혈청 수준이 24시간 이상 동안 환자에서 유지된다.

"활성 부분 또는 부분들"이란 용어는, 톨테로딘 및 그의 관련 화합물의 경우에 있어서, (i) 톨테로딘(또는 전구약물 형태)이 투여되는 경우 톨테로딘 및 이의 활성 대사물; (ii) 상응하는 라세미체(또는 전구약물 형태)가 투여되는 경우 톨테로딘 및 이의 활성 대사물 및/또는 톨테로딘과 그의 활성 대사물의 (S)-거울상이성체; (iii) 톨테로딘의 (R)-5-하이드록시메틸 대사물(또는 전구약물 형태)이 투여되는 경우 활성 대사물; (iv) (S)-거울상이성체(또는 전구약물)가 투여되는 경우 톨테로딘 및 이의 활성 대사물의 (S)-거울상이성체; 또는 (v) (S)-5-하이드록시메틸 대사물이 투여되는 경우 활성 (S)-대사물의 자유 농도 또는 미결합(즉, 단백질 결합되지 않은) 농도의 합을 의미한다.

활성 부분 또는 부분들의 혈청 수준과 관련하여 "실질적으로 일정한"이란 용어는 방출 조절된 제형을 투여한 후 혈청 프로파일이 임의의 피크 값을 본질적으로 나타내지 않음을 의미한다. 이는 또한 (미결합) 활성 부분(또는 관련될 경우 활성 부분들의 합)에 대한 "변동 지수(fluctuation index: FI)"를 참조하여 수학적으로 표시될 수 있는데, 이때 변동 지수(FI)는 하기 수학식 1로서 계산될 수 있다:

FI=(Cmax-Cmin)/AUCτ/τ

상기 식에서,

Cmax 및 Cmin은 각각 활성 부분의 최대 농도 및 최소 농도이고, AUCτ는 혈청 농도 프로파일(농도 대 시간 곡선)하의 면적이며, τ는 시간 τ 동안의 투여 간격의 길이이다.

본 발명에 따른 방출 조절된 제형은 약 2.0 이하, 보다 바람직하게는 약 1.5 이하, 특히 약 1.0 이하, 예를 들면 약 0.8 이하인 평균 변동 지수(30이상인n에 대해)를 허용한다.

톨테로딘 및 그의 5-하이드록시메틸 대사물의 경우, AUC 미결합 활성 부분(톨테로딘과 대사물의 합)으로 표시되는 24시간 노출량은 특정 환자에게 요구되는 투여량에 따라 통상 약 5 내지 약 150nM*h, 바람직하게는 약 10 내지 약 120nM*h이다. 지시된 한계는 톨테로딘의 경우 3.7%(중량/중량)의 미결합 분획 및 5-하이드록시메틸 대사물의 경우 36%(중량/중량)의 미결합 분획을 추정하여 활성 부분의 미결합 농도를 계산한 것에 기초한다[닐베브란트(Nilvebrant, L.) 등의 문헌 "Life Sciences, Vol. 60, Nos. 13/4(1997) 1129-1136].

상응하게, 톨테로딘 및 그의 5-하이드록시메틸 대사물의 경우, 활성 부분(톨테로딘과 대사물의 합)의 평균 미결합 (혈액) 혈청 또는 혈장 수준은 일반적으로 약 0.2 내지 약 6.3nM, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 5.0nM이다.

톨테로딘, 그의 상응하는 (S)-거울상이성체 및 라세미체, 및 이들의 제조 방법은 예를 들면 전술된 US-A-5,382-600호에 기재되어 있다. 톨테로딘의 활성 (R)-5-하이드록시메틸 대사물(뿐만 아니라 (S)-5-하이드록시메틸 대사물)을 설명하기 위해, 전술된 US-A-5,559,269호를 참조할 수 있다. (S)-거울상이성체, 그의 비콜린효능성 진경 활성, 및 비뇨기계 질환과 위장관 질환의 치료에서의 용도가 WO98/03067호에 기재되어 있다.

실시예 1

톨테로딘 L-타르트레이트를 활성 성분으로서 함유하는 비이드의 한 예는 하기 구조를 갖는다:

코어: 약 0.8mm 직경의 전분-함유 당 구형체(시판됨); 최종 비이드의 73%(중량/중량)를 구성함;

목적: 기판의 피복;

제 1 층: 슈어리아제(Surelease; 등록상표) "밀봉막"[슈어리아제는 필름-피복 수분산액으로서, 약 25%(중량/중량)의 고형분을 가지며, 주로 분별증류된 코코넛유로 가소화된 에틸셀룰로즈로 이루어짐, 미국 소재의 콜로르콘 인코포레이티드(Colorcon Inc.)의 제품임]; 최종 비이드의 약 12%(중량/중량)를 구성함.

목적: 보다 일관된 코어 표면을 제공하고; 약물 방출 상 동안 약물이 비이드 내부에서 포화되는 시간을 최대화하고 삼투 효과를 최소화하며; 제 3 층과 함께 약물 방출 속도를 조절하기 위함.

제 2 층: 톨테로딘 L-타르트레이트/하이드록시프로필메틸셀룰로즈(HPMC);

최종 비이드의 약 3%(중량/중량)를 구성함; 톨테로딘:HPMC의 비는 5:1(중량/중량)임;

목적: 약물 공급;

제 3 층: 슈어리아제/HPMC; 최종 비이드의 약 12%(중량/중량)를 구성함; 슈어리아제:HPMC의 비는 6:1임(중량/중량);

목적: 약물 방출 속도 조절.

상기 특징을 나타내는 3개의 피복 층을 갖는 비이드를 다음과 같이 제조하였다:

미국 소재의 에드워드 멘델 코포레이션(Edward Mendell Co.)에서 시판하는 20 내지 25메쉬의 1200g의 당 구형체를 우르스터(Wurster) 유동층내로 투입한 후 하기 3가지 피복액으로 36 내지 40℃의 호칭 제품 온도에서 피복하였다:

-(1) 788g의 슈어리아제와 563g의 정제수를 혼합하여 제조된 슈어리아제 밀봉막 액체

-(2) 우선 35.0g의 톨테로딘 L-타르트레이트를 2190g의 정제수에 용해시킨 후 이 용액을 6.6g의 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC) 5cP와 혼합하여 제조된약물-함유 용액; 및

-(3) 29g의 HPMC 5cP를 375g의 정제수와 혼합한 후 695g의 슈어리아제와 혼합하여 제조된 방출 지연 피복액.

3시간 동안 70℃에서 트레이 건조시킨 후, 피복된 구형체를 #4 또는 #3 크기의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시켜 각각 조성물의 2mg 및 4mg의 톨테로딘 L-타르트레이트 캡슐을 수득하였다:

	2mg 캡슐	4mg 캡슐
톨테로딘 L-타르트레이트	2.0mg	4.0mg
당 구형체, 20 내지 25 메쉬	68.6mg	137.2mg
슈어리아제	21.2mg	42.4mg
HPMC 5cP	2.0mg	4.0mg

선택적으로, 제 4 층은 건조시키기 전에 우르스터 피복에 의해 비이드에 도포될 수 있다.

제 4 층: HPMC; 최종 비이드의 약 1%(중량/중량)를 구성함;

목적: 후속적인 가공(경화 및 캡슐 충전)을 위해 비이드의 점착성을 감소시킴.

상술된 비이드의 경우, 이러한 제 4 층은 234g의 물에 16.4g의 HPMC를 용해시켜 제조된 피복액으로 도포될 수 있다.

밀봉막 두께의 효과에 대한 연구

밀봉막 두께가 약물 방출에 미치는 효과를 다음과 같이 시험하였다.

(i) 0, 2, 10 또는 14%(중량/중량) 수준의 슈어리아제 밀봉막 층, (ii) 4%(중량/중량) 수준의 HPMC/약물(톨테로딘 L-타르트레이트) 층(약물:HPMC의 비=5:4(중량/중량)), (iii) 10%(중량/중량) 수준의 슈어리아제/HPMC 층(슈어리아제:HPMC의 비=6:1(중량/중량)), 및 (iv) 1%(중량/중량)의 최종 HPMC 층을 함유하는 20 내지 25메쉬 비이드(미국 소재의 에드워드 멘델 코포레이션 제품)의 4개의 라트(lot)를 제조하였다. 이들을 본질적으로 상술된 바와 같이 제조하였고, 70℃에서 1시간 경화시켰다.

층 (i)에 대한 피복 수준은 코어와 밀봉막의 합에 비례하여 표시된 반면, 층 (ii) 내지 (iv)에 대한 피복 수준은 최종 피복된 비이드 중량에 비례하여 표시됨을 주지한다.

또한, 초기 약물 방출 속도가 상술된 14%(중량/중량) 밀봉막 제형과 유사하도록 제 3 피복 층을 변형시킴(슈어리아제:HPMC 층의 비가 6:1(중량/중량)에서 11:1(중량/중량)로 증가함)을 제외하고 상술된 0%(중량/중량) 밀봉막 라트와 동일하게 비이드의 제 5 라트를 제조하였다.

37℃에서 0.22M 염화칼륨이 첨가된 포스페이트 완충액(pH 6.8)중에서 시험관내 약물 방출을 측정하였다. USP 용해 시험 장치(1)를 사용하였다. 결과를 도 1 및 도 2의 도표에 도시하였다. 도 1에서 볼 수 있듯이, 밀봉막 층이 두꺼워질수록, 약물 방출 속도는 둘다 감소하고 보다 0차에 가까워진다.

도 2는 0%(중량/중량) 밀봉막 제형(11:1(중량/중량)의 슈어리아제:HPMC)과 14%(중량/중량) 밀봉막(6:1(중량/중량)의 슈어리아제: HPMC)의 비교를 나타낸다. 0%(중량/중량) 밀봉막 비이드에 의해 관찰된 약간의 지체 기간 이후에, 초기 약물 방출 속도들은 유사한 것으로 볼 수 있다. 그러나, 약 15 내지 20%(중량/중량)의 약물이 방출된 후, 0%(중량/중량) 밀봉막 비이드에 의한 비이드로부터의 방출 속도는 감소한 반면, 14%(중량/중량) 밀봉막으로부터의 방출 속도는 거의 0차로 남아있다. 사실, 0%(중량/중량) 밀봉막 비이드의 경우 45 내지 60%(중량/중량) 범위의 방출 속도는 단지 초기(처음 20%(중량/중량)) 방출 속도의 대략 반이다. 대조적으로, 14%(중량/중량) 밀봉막의 경우 45 내지 60%(중량/중량) 범위의 방출 속도는 처음 20%(중량/중량) 동안의 방출 속도와 동일하다.

상기 실시예 1에 기재된 절차와 유사한 방식으로, 톨테로딘 L-타르트레이트를 활성 성분으로서 함유하는 비이드 제형의 다른 예를 하기 실시예 2 및 3에 기재한 바와 같이 제조하였다.

실시예 2

400g의 당 구형체[20 내지 25메쉬, 미국 소재의 에드워드 멘델 코포레이션 제품]를 탑-스프레이(top-spray) 유동층 피복기[스웨덴 소재의 니카(Nica) 제품]에 투입하고, 슈어리아제로 피복한 후 70℃에서 5시간 동안 건조실에서 경화시켰다.

수중 톨테로딘-L-타르트레이트 및 하이드록시프로필 셀룰로즈(HPC)의 용액을 피복된 코어에 분무하였다.

이어, 수득된 구형체를 에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 트리에틸시트레이트(가소제)의 혼합물로 피복하였다. 피복 물질을 디클로로메탄 및 에탄올의 혼합물에 용해시켰다.

생성된 비이드는 %(중량/중량)으로 표시되는 하기 조성을 가졌다:

당 구형체	75.7
슈어리아제	13
톨테로딘 L-타르트레이트	4.9
HPC	1.5
에틸셀룰로즈	4.3
트리에틸 시트레이트	0.6

수득된 구형체는 10시간 이상 동안 톨테로딘 L-타르트레이트의 연장된 방출을 나타내었다. 방출 속도는 본질적으로 일정하였다.

실시예 3

4800g의 당 구형체[18 내지 20메쉬, 미국 소재의 에드워드 멘델 코포레이션 제품]를 우르스터 유동층에서 슈어리아제로 피복하여 10%의 이론적 중량을 수득한 후 60℃에서 6시간 동안 건조실에서 경화시켰다.

수중 톨테로딘 L-타르트레이트 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈(HPMC)의 용액을 1200g의 경화된 구형체 코어상으로 분무하였다.

이어, 1000g의 수득된 구형체에 하이드록시-말단 차단된 폴리디메틸실록산 [PDMS, 미국 소재의 다우 코닝(Dow Corning) 제품] 및 콜로이드성 실리카(미국 소재의 다우 코닝 제품)의 가교결합된 라텍스의 수분산액을 분무하여 15%의 이론적 중량을 수득하도록 상기 구형체를 코팅시켰다.

당 구형체	76
슈어리아제	7.8
톨테로딘 L-타르트레이트	2.8
HPMC	0.4
PDMS	8.7
콜로이드성 실리카	4.3

수득된 구형체는 11시간 이상 동안 톨테로딘 L-타르트레이트의 연장된 방출을 나타내었다. 방출 속도는 본질적으로 일정하였다.

본 발명은 상기에서 이의 특정 양태에 대하여 기재되었지만, 이는 어떠한 방식으로도 이에 한정되지 않는다. 오히려, 당 분야의 숙련가라면 하기 청구의 범위에서 정의된 바와 같은 본 발명의 기본 개념으로부터 벗어나지 않고 다양하게 변화시키고 변형시키며 대체하고 생략할 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

(i) 수용성 또는 수팽윤성인 불활성 물질의 코어 유닛(core unit);

(ii) 코어 유닛상의, 수불용성 중합체의 제 1 층(이는 코어내로의 물의 투과를 조절하는데 적합하다);

(iii) 제 1 층을 덮고 활성 성분을 함유하는 제 2 층; 및

(iv) 제 2 층상의, 활성 성분의 방출을 조절하는데 효과적인 중합체(이 중합체는 상기 제 1 층의 중합체와 동일하거나 상이할 수 있다)의 제 3 층을 포함하는

방출 조절된 비이드(controlled release bead).
삭제
삭제
제 1 항에 있어서,

제 1 층의 양이 최종 비이드 조성의 2 내지 80%(중량/중량)를 구성하는 비이드.
제 1 항에 있어서,

제 2 층의 양이 최종 비이드 조성의 0.05 내지 60%(중량/중량)를 구성하는 비이드.
제 1 항에 있어서,

제 3 층의 양이 최종 비이드 조성의 1 내지 50%(중량/중량)를 구성하는 비이드.
제 1 항에 있어서,

제 3 중합체 층이 수용성 중합체 또는 추가의 기능성 피복물의 제 4 층으로 피복된 비이드.
제 1 항에 있어서,

활성 성분이 하기 화학식 1의 화합물, 생리학적으로 허용가능한 산과의 이들의 염 및, 이러한 화합물이 광학 이성체의 형태로 존재할 수 있는 경우, 이들의 라세미체 혼합물 및 각각의 거울상이성체로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이드:

화학식 1

상기 식에서,

R₁은 수소 또는 메틸이고; R₂, R₃및 R₄은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 하이드록시메틸, 카바모일, 설파모일 또는 할로겐이고; X는 3급 아미노 기 -NR₅R₆이고, 이때 R₅및 R₆은 동일하거나 상이할 수 있는 C_1-6-알킬 또는 아다만틸이고, 이들은 함께 3개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 이들 각각은 하이드록시 치환체를 가질 수 있으며, R₅및 R₆은 아민 질소와 함께 고리를 형성한다.
제 8 항에 있어서,

활성 성분이 톨테로딘, 톨테로딘의 5-하이드록시메틸 대사물, 톨테로딘의 (S)-거울상이성체, 톨테로딘의 (S)-거울상이성체의 5-하이드록시메틸 대사물, 톨테로딘의 라세미체, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이드.
제 9 항에 있어서,

활성 성분이 톨테로딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 비이드.
제 10 항에 있어서,

시험관내에서 방출되는 활성 성분의 분율이 1시간 후에 30%(중량/중량) 이하이고 3시간 후에 40 내지 85%(중량/중량)이며 7시간 후에 80%(중량/중량) 이상인 비이드.
제 1 항에 있어서,

제 1 층의 중합체 물질이 에틸 셀룰로즈를 포함하는 비이드.
제 1 항에 있어서,

제 2 층이 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈를 결합제로서 포함하는 비이드.
제 1 항에 있어서,

제 3 층의 중합체 물질이 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 및 에틸 셀룰로즈의 배합물을 포함하는 비이드.
제 1 항에 있어서,

코어 유닛이 0.05 내지 2mm의 크기를 갖는 비이드.
제 1 항, 및 제 4 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 방출 조절된 비이드를 포함하는 다중 유닛 제형(multiple unit formulation).
제 16 항에 있어서,

캡슐인 다중 유닛 제형.
a) 수용성 또는 수팽윤성 물질의 코어 유닛을 제공하는 단계;

b) 상기 코어에 코어내로의 물의 투과를 조절하도록 수불용성 중합체의 제 1 층을 도포하는 단계;

c) 상기 제 1 층상에 활성 성분 및 선택적으로 중합체 결합제를 포함하는 제 2 층을 도포하는 단계; 및

d) 상기 제 2 층상에 활성 성분의 방출을 조절하는데 효과적인 제 3 중합체 층을 도포하는 단계를 포함하는,

방출 조절된 비이드의 제조 방법.
제 8 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 비이드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 과작용(overactive) 방광을 치료하기 위한 약학 조성물.
제 19 항에 있어서,

활성 성분이 톨테로딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
제 8 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 비이드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 야뇨증을 치료하기 위한 약학 조성물.
제 21 항에 있어서,

활성 성분이 톨테로딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 조성물.
제 8 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 따른 비이드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 위장관 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,

제 1 층의 양이 최종 비이드 조성의 3 내지 80%(중량/중량)를 구성하는 비이드.
제 5 항에 있어서,

제 2 층의 양이 최종 비이드 조성의 0.1 내지 30%(중량/중량)를 구성하는 비이드.
제 6 항에 있어서,

제 3 층의 양이 최종 비이드 조성의 2 내지 25%(중량/중량)를 구성하는 비이드.
제 8 항에 있어서,

R₅및 R₆이 함께 4개 이상의 탄소 원자를 함유하는 비이드.
제 8 항에 있어서,

R₅및 R₆이 아민 질소와 함께 아민 질소 이외의 헤테로 원자를 갖지 않는 비방향족 고리를 형성하는 비이드.